LEUCEMIA

GRANULOCITARĂ
CRONICĂ
(LGC)

LEUCEMIA
LIMFOCITARĂ
CRONICĂ
(LLC)
LEUCEMIA GRANULOCITARĂ CRONICĂ-LGC

Reprezintă o afecţiune monoclonală, aparţinând sindromului

mieloproliferativ cronic, în care stimulul leucemic acţionează la nivelul
celulei progenitoare pluripotente, având ca rezultat proliferarea
autonomă a liniei granulocitare.
Se caracterizează prin anemie, leucocitoză cu granulocite aflate
pe toate treptele de maturaţie, bazofilie, trombocitoză şi splenomegalie.
Markerul citogenetic specific este reprezentat de cromozomul
Philadelphia ( constând într-o translocaţie reciprocă între cromozomii 9 şi
22), iar markerul citoenzimatic de fosfataza alcalină leucocitară (FAL) care
în faza cronică a bolii este scăzută sau 0.
 Frecvenţa maximă a bolii este între 30-60 ani, cu o uşoară prevalenţă
la sexul masculin.
Etiologia bolii este necunoscută, câţiva factori crescând incidenţa bolii:
a.Radiaţiile ionizante - argumentele în sprijinul acestei ipoteze :
- incidenţa crescută a LGC la japonezii supuşi bombardamentului
atomic de la Hiroshima şi Nagasaki (incidenţa maximă a bolii a fost la 7 ani
de la eveniment);
- incidenţa crescută la bolnavii iradiaţi pentru spondilită anchilopoietică
şi cancer uterin;
- incidenţa crescută la medicii radiologi.
Experimental, in vitro, prin iradiere cu raze X s-a observat apariţia
genei hibride BCR/ABL , având rol în patogenia bolii.
b. Factori leucemogeni chimici : solvenţii organici (benzen, toluen), insecticidele
- rol discutabil.
c. Predispoziţia genetică : bolnavii cu LGC au o frecvenţă crescută a antigenelor
HLA CW3 şi HLA CW4. Nu se observă totuşi o agregare familială a bolii.
 Stimulul leucemogen acţionează asupra CSP producând mutaţii
genetice în urma cărora se dezvoltă o clonă anormală de celule stem Ph1+.
Această clonă anormală proliferează în teritoriile intra- şi extramedulare ale
hematopoiezei, diferenţiindu-se predominant către seria granulocitară
(cromozomul Ph1+ este prezent în mitozele tuturor granulocitelor, dar şi la
nivelul monocito-macrofagelor, eritroblaştilor, megacariocitelor şi
limfocitelor B).
Rezultatul creşterii masei granulocitare totale este apariţia
splenomegaliei şi hepatomegaliei cât şi eliberarea precoce în sângele
periferic a unui procent însemnat din granulocitele produse în exces ( cu
apariţia leucocitozei, bazofiliei, eozinofiliei). In acelaşi timp are loc o
distrugere exagerată de granulocite, cu apariţia hiperuricemiei,
hiperhistaminemiei, creşterea lizozimului seric, LDH-ului şi transcobalaminei
I şi III.
 Rolul patogenic al cromozomului Philadelphia (Ph1) nu este încă deplin stabilit
în patogenia bolii. Cromozomul Philadelphia este rezultatul unei translocaţii reciproce,
echilibrate între braţul lung al cromozomului 9 şi braţul lung al cromozomului 22,
t(9;22)(q34;q11). La examenul cariotipului se observă un cromozom 22 mai scurt,
acesta fiind identificat drept Ph1.
Translocaţia interesează 2 oncogene celulare: c-abl şi c-sis. Oncogena c-abl
este localizată la nivelul 9q34.
Produsul acestei gene, o proteină cu greutatea moleculară de 145 kd are
activitate tirozinkinazică (transductor de mesaj de pe suprafaţa celulei spre nucleu); c-
abl este translocată pe braţul lung al cromozomului 22 pe o zonă relativ restrânsă (5-6
perechi de baze) numită bcr (breakpoint cluster region).
Prin fuzionarea bcr-abl rezultă o genă hibridă care dă naştere unui ARNm de
fuziune, responsabil de sinteza unei proteine cu greutatea moleculară de 210 kd
numită P210-bcr-abl. Această proteină are activitate tirozinkinazică intensă.
Gena bcr-abl are şi efect antiapoptotic, celulele Ph 1+ scăpând într-o oarecare
măsură procesului natural de moarte celulară programată.
Oncogena c-sis este translocată de pe 22q pe 9q; c-sis codifică factorul de
creştere derivat trombocitar, un stimulator al fibroblastului. Clona leucemică Ph1+
prezintă un avantaj de creştere faţă de celelalte elemente, celulele Ph1+ prezentând o
aderenţă scăzută la matricea stromală, scapă temporar semnalelor de maturare stând
mai mult timp în faza proliferativă . De asemenea , progenitorii bcr-abl au un oarecare
grad de autonomie, nefiind supuşi mecanismelor reglatorii normale.
Frotiu de sange periferic al
unui pacient
diagnosticat cu leucemie
granulocitara cronica
(LGC)
-se observa devierea la
stanga a seriei
granulocitare si prezenta
bazofilelor
 Un aspect controversat în patogenia LGC este rolul hematopoietic
al splinei. Exista ipoteze care sustin ca splina este sediul transformării
blastice iniţiale în majoritatea cazurilor şi că blaştii proveniţi din splină
colonizează ulterior măduva.
Evoluţia LGC este bifazică: există o fază cronică, oligosimptomatică,
controlabilă terapeutic, care durează în medie 3-5 ani, şi o fază acută
(blastică), în care tabloul clinic şi de laborator este asemănător unei
leucemii acute. Trecerea spre faza blastică se poate face brusc sau
progresiv, prin intermediul unei etape de tranziţie = faza accelerată.
Criterii pentru faza cronică:
- cromozom Ph+ şi/sau Bcr/Abl +;
- sânge şi/sau MOH : blaşti < 15% sau blaşti + promielocite < 30%;
- leucocitoză cu formula leucocitară deviată la stânga;
- bazofilie absolută < 20%;
- monocite <3%;
- trombocite N sau > 400.000/mmc;
- modificări displazice minime sau absente.
LGC în faza cronică impune uneori diagnosticul diferenţial de reacţia
leucemoidă.
Criterii pentru faza accelerată:
- ≥ 15% blaşti în sângele periferic;
- ≥ 30% blaşti + promielocite în sângele periferic;
- ≥ 20% bazofile în sângele periferic;
- anomalii citogenetice adiţionale: trisomie 8, dublu cromozom
Ph1, izo 17q.
- anemie şi trombocitopenie;
- trombocitoză rebelă;
- displazii celulare;
- mielofibroză gr.I/II;
- splenomegalie progresivă rebelă;
- febră neinfecţioasă.
Criterii pentru faza blastică:
- blaşti > 30% în sânge şi/sau MOH sau tumori blastice
extramedulare;
- +/- anomalii citogenetice adiţionale;
- anemie , trombocitopenie severe;
- febră > 38⁰C peste 7 zile;
- deficit ponderal > 10%;
- creşterea splinei cu 25%;
- fibroză reticulinică în MOH.
Leucemia granulocitară cronică trebuie diferenţiată de celelalte
entităţi ale sindromului mieloproliferativ cronic: policitemia vera,
metaplazia mieloidă cu mieloscleroză, trombocitemia esenţială.
 LEUCEMIA LIMFOCITARĂ CRONICĂ

Leucemia limfocitară cronică este o afecţiune clonală caracterizată prin

acumularea de limfocite mici, aparent mature, în măduva osoasă hematogenă,
ganglionii limfatici,splină, ficat şi uneori şi în alte organe. In peste 95% din cazuri
există o expansiune clonală a liniei B; în mai puţin de 5% din cazuri celulele
tumorale au fenotip T.
Este cel mai frecvent tip de leucemie reprezentând aproximativ 30% din
totalul leucemiilor. Frecvenţa este mai mare la persoane peste 50 ani, raportul
B/F fiind 2/1.
 Etiologia este necunoscută. Se pare că radiaţiile ionizante nu
au rol etiologic în LLC. Implicarea factorilor genetici în apariţia bolii
este dovedită de :

 incidenţa familială crescută (descendenţii de gradul I ai bolnavilor

cu LLC au un risc de îmbolnăvire de 3 ori mai mare pentru LLC sau
alte limfoproliferări maligne);

 în familiile bolnavilor cu LLC se constată şi o incidenţă crescută a

bolilor autoimune şi cancerelor solide.

Rolul virusului HTLV1 a fost de asemenea dovedit ( în Asia de

sud-est, Japonia, zona Mării Caraibilor există o endemie de ATLL).
 In LLC celulele seriei limfocitare îşi păstrează capacitatea de
maturaţie realizându-se o acumulare progresivă de limfocite adulte,
imunologic incompetente, cu o durată lungă de viaţă (în mod normal
limfocitele B răspund la trigger-ul antigenic prin transformarea lor în
plasmocite şi secreţia de imunoglobuline specifice, moment în care rolul
lor în organism se încheie, fiind epurate de sistemul monocito-macroagic).
In LLC, limfocitele nu mai răspund adecvat la antigen ,acestea nu se
vor mai transforma în plasmocite ( se pierde mecanismul morţii
fiziologice) şi se acumulează în sânge şi ţesuturi. Se produce infiltraţia
măduvei osoase cu celule maligne (cu apariţia insuficienţei medulare şi a
pancitopeniei în periferie) dar şi alterarea imunităţii umorale şi celulare.
Apare o reducere a numărului total de limfocite B urmată de scăderea
producţiei de anticorpi. Există şi o creştere a populaţiei de limfocite T
supresoare şi o reducere a limfocitelor T helper care induc alterarea
imunităţii mediate celular.
In LLC se dezvoltă şi numeroase fenomene de tip autoimun (
autoanticorpi antieritrocitari, antitrombocitari).
 Examenul morfologic al sângelui periferic:
- Seria leucocitară : limfocitoză peste 10.000/mm3 (peste
5000/mm3dacă este dovedit componentul monoclonal), cu limfocite
aparent normale morfologic.
Examenul frotiului relevă aspectul monoton, monomorf,
predominând limfocitele leucemice ( de obicei mici, mai rar mijlocii) şi
umbrele nucleare Gumprecht ( resturi ale nucleilor limfocitari).
Limfocitele leucemice au nucleul mai sărac în cromatină şi mai
metacromatic decât limfocitele normale. Aceste celule sunt fragile şi prin
distrugere dau naştere fantomelor celulare. Uneori pe frotiu apare un
procent mic ( sub 10%) de elemente tinere (prolimfocite şi limfoblaşti). Se
constată o dublă populaţie limfocitară (una normală şi una leucemică), care
pot fi diferenţiate funcţional printr-o serie de teste:
- capacitatea blastogenezei limfocitelor în cultura tratată cu
fitohemaglutinină: limfocitele normale se multiplică în procent de 75-80%,
pe când cele leucemice nu depăşesc 5-10%;
- limfocitele normale cultivate în prezenţa serului de cobai sau a
cortizonului supravieţuiesc, pe când cele patologice mor.
 Seria eritrocitară: sindromul anemic apare de obicei tardiv, este moderat
şi lent progresiv. Anemia este hipocromă, cu prezenţa de eritroblaşti
policromatofili şi oxifili, cu nuclei cariorexici sau cu corpi Jolly.
Seria trombocitară -trombocitopenia este tardivă.
Examenul măduvei osoase hematogene: aspect monomorf, de măduvă
limfocitară (infiltraţia cu limfocite fiind peste 40%). Tabloul este dominat de
limfocite mici, mature; rare prolimfocite şi limfoblaşti.
Biopsia osteo-medulară evidenţiază patru tipuri de infiltrat limfocitar:
nodular, interstiţial, difuz şi mixt.
Biopsia ganglionară este necesară în cazul transformării limfomatoase a
LLC ( sindrom Richter); aspectul histologic este de limfom non-Hodgkin cu celule
mari.
Reacţiile citochimice şi citoenzimatice: reacţia PAS este pozitivă, limfocitele
leucemice conţinând o mare cantitate de glicogen (granulele PAS pozitive din
citoplasmă sunt mai numeroase decât în limfocitele normale, dar mai mici decât
în limfocitele din LAL); Reacţia peroxidazelor, cu negru Sudan B, FAL sunt
negative.
Investigaţii imunologice:
- în LLC-B se evidenţiază rozetele cu hematii de şoarece, iar în LLC-T cu hematii de
oaie;
- imunofenotiparea cu anticorpi monoclonali evidenţiază caracteristic prezenţa
antigenului CD5;
- în 95% din cazuri limfocitele aparţin liniei B, prezentând markeri specifici: sIg,
CD19, CD20, CD21; în 5%din cazuri markerii sunt specifici liniei T:CD2, CD3, CD4,
CD7, CD8;
- alterarea răspunsului la mitogeni; anergie cutanată frecventă;
- tulburări ale imunităţii umorale: hipogamaglobulinemie; prezenţa anticorpilor
antieritrocitari,etc;
- tulburări ale imunităţii celulare: raportul Th/Ts (T4/T8) este inversat prin
creşterea T8; procentul celulelor NK este redus;
Studiul cariotipului evidenţiază anomalii citogenetice în 50% din cazuri:
- LLC-B: trisomia 12, 14, t(11;14)(q13;q32);
- LLC-T: inv (14)(q11;q32) şI t(11;14)(p13;q11).
Modificări bioumorale: creşterea LDH-ului seric (izoenzimele 3 şi 5);
creşterea 2-microglobulinei; creşterea bilirubinemiei indirecte; hipoalbuminemie;
hipogamaglobulinemie.
Stadializarea LLC:

1. Stadializarea Rai:
- stadiul 0: limfocitoză periferică > 10.000/μl;
limfocitoză medulară >40%;
- stadiul I : stadiul 0 + adenopatii palpabile
- stadiul II: stadiul 0 + hepato- şi/sau splenomegalie + adenopatii
- stadiul III: stadiul 0 + anemie (Hb< 10g/dl);
- stadiul IV: stadiul 0 + trombocitopenie ( număr trombocite < 100000/ μl)

2. Stadializarea Binet:
- stadiul A: limfocitoză + mai puţin de 3 arii limfatice interesate;
- stadiul B :limfocitoză + mai mult de 3 arii limfatice interesate;
- stadiul C : limfocitoză + anemie şi/ sau trombocitopenie.
Clasificarea se bazează pe existenţa a 5 arii limfatice : ganglionii cervicali,
ganglionii axilari, ganglionii inghinali, splina, ficatul.
 Proliferare extinsă a limfocitelor cu nucleu dens. Umbre nucleare se pot observa
frecvent, semn al fragilității celulare.
Limfocite în LLC cu structură tipică a cromatinei și citoplasmă slab reprezentată.
Proliferare de limfocite atipice mari(1) cu nucleu cu structură neregulată, nucleoli bine
definiți și citoplasmă bine reprezentată.
 Examen citologic al măduvei în LLC: proliferarea în exces a limfocitelor mici
care sunt răspândite difuz.