TERAPIE ANTIBIOTICĂ - PRINCIPII

Decizia terapeutică... un mod de a gândi!

În acest caz trebuie să răspundă la două întrebări:

a.Este nevoie de AB?
b.Dacă este nevoie de AB, care este AB potrivit?
  UN MEDIC BUN ŞTIE CE AB SĂ
PRESCRIE…
 UN MEDIC ŞI MAI BUN ŞTIE ŞI CE
AB SĂ NU PRESCRIE…
ALEGEREA AB
CEL MAI BUN MEDIC ESTE CEL

CARE ŞTIE ŞI CÂND SĂ NU PRESCRIE
AB..!
INDICAȚIA DE AB
Planul cursului

1. Când recurgem la antibiotice?

2. Paşii premergători administrării de antibiotice

3. Strategia utilizării antibioticelor

a. Stabilirea schemei iniţiale
b. Evaluarea eficienţei terapeutice

4. Parametrii terapiei antibiotice: durata, doza,

ritm/cale de administrare, locul îngrijirii
1. CÂND UTILIZĂM ANTIBIOTICELE?
 Dilema prescriptorului
Ce se întâmplă dacă nu
prescriu AB când pacientul ar
avea nevoie?
Există un risc de evoluţie
complicată, deces
RĂSPUNDERE DIRECTĂ
Ce se întâmplă dacă prescriu
AB când pacientul nu ar avea
nevoie?
Risc minim efecte adverse
Contribuţie minimă la AB-R
Creştere a costurilor (infimă la
nivel global, nu?!)
RĂSPUNDERE COLECTIVĂ!
 Antibioticele se utilizează în exces!

administrare de antibiotice când

nu sunt indicate (30-50% dintre Asocieri când ar fi
prescripţii sunt inutile!) suficientă monoterapie

Exemple:
• infecţiile virale tratate drept infecţii bacteriene
• Colonizări bacteriene tratate drept infecţii
• Febre neinfecţioase tratate drept infecţii
 Deşi...
ANTIBIOTIC ≠ ANTITERMIC
 Nu necesită tratament antibiotic sistemic unele sindroame
IACRS
Guturai
Angine roşii (unele)
Laringotraheite Diaree
Bronşite acute toxigenă
Bacteriurie
Infecţii ORL asimptomatică
Sinuzită <7d
(- gravide, preop urologică)
Otită externă
Otită medie < 3d

aprox 50% din consultaţiile

ambulatorii!
 Sindromul biologic inflamator permite diferenţierea dintre
infecţii bacteriene şi infecţii virale?

Rep: Probabil că da, pentru majoritatea cazurilor, dar...

- o proporţie de 12-20% chiar din febrele de durată (> 3
săpt) rămân neelucidate
- acurateţe cât mai bună a diferenţierii: procalcitonina!

Nu tratăm cu AB valori crescute ale testelor de inflamaţie

(VSH, fibrinogen, proteina C reactivă...) !
2. Iniţierea terapiei – paşi premergători
a. Dacă decizia de a trata cu AB a fost luată, ai
efectuat prelevări pentru teste microbiologice (în
cazul în care sunt indicate)?

... ai o ultimă şansă bună acum (ulterior rata pozitivităţii

probelor va scădea cu fiecare doză de AB administrată)!

“ECONOMIA LA METODE DIAGNOSTICE POATE COSTA

ÎNZECIT LA TERAPIA ANTIBIOTICĂ!”
 b. Controlul procesului infecţios necesită şi
asanare invazivă a unui/unor focare septice?

Dacă DA:

SUPERFICIAL PROFUND

Incizie şi drenaj Drenaj

sau
Intervenţie chirurgicală deschisă

1. De preferat după stabilizare funcţii vitale şi după iniţiere AB

2. Amploarea minimă suficientă

Dacă NU: continuă supravegherea - indicaţia de drenaj

poate să apară!
 În cazul infecţiilor severe, drenarea colecţiilor septice
• creşte rata supravieţuirii
• reduce durata spitalizării
• reduce consumul de antibiotice

Exemple:
* Supravieţuirea în endocardite infecţioase creşte cu 30-40%
prin intervenţii “la cald” pentru eliminarea focarului septic
* Durata terapiei abceselor cerebrale/hepatice/spondilodiscitei se
reduce semnificativ prin drenarea colecţiilor existente

PENTRU PUROI – CEL MAI BUN AB ESTE BISTURIUL

(ACUL)!
c. Dacă ai decis să tratezi cu AB o infecţie
acută – de ce mai întârzii?

Reducerea letalităţii/duratei spitalizării dacă:

- terapie AB iniţiată < 1h în meningite purulente
- terapie AB iniţiată < 4h într-o pneumonie
comunitară
- în șocul septic fiecare oră de întârziere a terapiei
AB înseamnă o creștere cu 6-7% a letalității

“Întârzierea administrării primei doze de AB costă vieţi!”

3. STRATEGIA UTILIZĂRII AB
 UTILIZARE ANTIBIOTICE

PROFILAXIE TERAPIE

INIŢIALĂ
“ŢINTITĂ”
 PROFILAXIE

a. Medicală
- Contacții pacienților expuși la patogeni virulenţi: HIV, meningococ
- Pacienţi la care colonizarea bacteriană are risc sporit de
transformare în infecție (de ex: bacteriuria asimptomatică la gravidă
la care există risc de peste 40% să apară pielonefrită acută pe
parcursul sarcinii)

b. Chirurgicală - perioperatorie (de regulă o doză, iniţiată

cu 30-60 minute înainte de intervenţie)
- Pentru a evita infecția cu germeni colonizatori tegumentari după
incizie (infecții ale plăgii postoperatorii, septicemii)
 INDICAȚII TERAPEUTICE

a) Iniţială – în sindroame infecțioase potențial bacteriene (AB

eficiente pentru etiologiile frecvente); ex: cistita acută – AB
activ asupra E coli

b) Ajustată – în infecții cu etiologie bacteriană certă (AB

eficient pe antibiogramă, care are spectrul cel mai îngust,
toxicitate minimă și cost/eficienţă ridicată); ex: pielonefrita
acută cu etiologie identificată
ALEGEREA SCHEMEI INIŢIALE
Alegerea schemei terapeutice - terapia iniţială

Tip infecție (sindrom)

sever non-sever

NU
Factori individuali de risc Epidemiologia locală
pentru AB-rezistenţă (AB AB-R → terapie de
recent, spitalizări recente) ? primă opțiune (ghid)
DA
AB activ vs germeni rezistenți

+ alergii, IR, IH, sarcină....

 Probleme particulare

1. Verificaţi în ghiduri/tabele... ce AB sunt permise în:

• sarcină
• lactaţie

2. Date de farmacocinetică - penetraţie tisulară:

• pulmonar
- bună: F-chinolone, macrolide şi înrudite, betalactamine
- redusă: aminoglicozide
• LCR:
- excelentă: metronidazol, cloramfenicol, fluconazol, antiTB
- suficientă (la doze mari): ceftriaxonă, ceftazidim, ampicilină
- scăzută: glicopeptide, aminoglicozide, MLSK
 Cum sunt administrate antibioticele?
Trei situații posibile (” abuz, util și eronat”)

1. Indicație și utilizare corectă a unui antibiotic (UTIL)

eficiență clinică + efecte adverse +

2. Schemă antibiotică excesivă în raport cu indicația (ABUZ)

eficiență clinică + efecte adverse ++

3. Schemă antibiotică ineficientă (fără indicație, doze prea

mici…) (ERONAT)
eficiență clinică - efecte adverse + +
(subdozarea crește riscul de
selectare germeni rezistenți)
Terapie iniţială excesivă – factor de risc pentru AB-rezist

Prescrierea unei scheme AB eficientă dar excesiv de

acoperitoare în raport cu situaţia clinică dată.

Erodarea eficienţei unor AB “de rezervă”: carbapeneme,

linezolid, voriconazol... mai repede decât ar fi normal

+ costuri directe
+ risc suplimentar efecte adverse
 MONOTERAPIE SAU ASOCIERI AB?

Monoterapia ar trebui să fie regula, asocierea - excepţia.

…când intervine însă excepţia?

 1. Asocieri de AB în terapia iniţială

Asocierea de AB permite:
• creşterea eficienţei: anumite focare septice (endocardic, osos)
• lărgire spectru acoperit (pneumonii, neutropenic febril...), mai
ales dacă există risc de germeni rezistenţi
 A. Creşterea eficienţei
Betalactamine +...
Un “Partener de profesie” – Aminoglicozid, F-chinolona

1. În rare situaţii: endocardite, osteomielite

2. În schimb, limitele asocierii există, legate de toxicitate:

•Aminoglicozidele: toxicitate renală, difuzie alveolară redusă
•F-chinolonele: inductori importanţi de rezistenţă
 b. Extindere spectru acoperit

Betalactamine +...
“Invitaţii speciali” – Glicopeptide, linezolid

Risc MRSA
Risc VRE

Riscul rezistenţei impune restricţionarea utilizării lor!!!

 Terapie ţintită – asocieri de AB

• eficienţă în cazul anumitor germeni/focare septice

• limitarea selectării rezistenţei: tbc, HIV
 Terapie ţintită – Eficienţa asocierilor

EI cu streptococi viridans:
ceftriaxonă (14 zile) + gentamicină (14 z) = ceftriaxonă (28 z)

EI enterococică:
ampicilină (42 zile) + gentamicină (14 zile) > ampicilină (42z)
 Terapie ţintită – Eficienţa asocierilor

Infecţii severe cu Ps aeruginosa

Rata succes clinic
p=0,01
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
monoterapie asociere adecvata inadecvata
adecvata

Micek ST – Antimicrob Agents Chemother, 2005, 49:1306-11

EVALUAREA TERAPIEI AB - CONDUITA ULTERIOARĂ
 MONITORIZARE PACIENT

zilnic Mai rar : 2/7, 3/7...

Clinic: T, AV, FR, TA, diureză... Teste de inflamaţie

Focare septice - apar indicaţii Hemograma
chirurgicale?
Uree, creatinină, ALAT, ASAT
Creatinină serică
Coagulograma
Hemogramă
Imagistica
Date microbiologice
A monitoriza şi eficienţa (pentru a decide durata
terapiei) şi efectele colaterale ale terapiei!
a. Evoluţie nefavorabilă
 EVOLUŢIE NEFAVORABILĂ

Terapie ineficientă Alte cauze

Germene
rezistent Focar(e)
septic(e)
nedrenate Suprainfecţie
Infecţie
plurimicrobiană
 RELATIVITATEA NOȚIUNII DE GERMENE REZISTENT

Impactul terapiei iniţiale adecvate/inadecvate în infecţii severe

Regula “90 – 60”

S: succes clinic posibil

R: rata de succes mai redusă

De ce “90-60” şi nu “100-0”?
1. Concentrații locale AB, toxine, colecţii septice
2. Imunitatea pacientului
 S de la sensibil

S de la succes clinic/bacteriologic
 EVOLUŢIE NEFAVORABILĂ

Terapie ineficientă Alte cauze

Efecte
adverse Febră neinfecţioasă

Febră de AB
 EFECTE ADVERSE

Nelegate de doză Cumulative

Nefro-, oto-, hepatotoxicitate

Alergie Neutropenie, anemie
Toxicitate hematologică Dismicrobisme (C difficile)

Soluţiile?

Terapie patogenică Înlocuire AB incriminat

Eroare:
A monitoriza doar eficienţa, nu şi toxicitatea!
 Alergie la betalactamine

Alergic la peniciline:
a) incrucişat cu carbapeneme (minim 30%)
b) Rară încrucişare cu cefalosporine: 10% C1G, 1-3%
C2-3G
c) Nu încrucişează cu aztreonam
 FEBRA DE AB

Diagnostic: proba terapeutică!

Diagnostic de excludere
Suspiciune: eozinofilie
nou apărută
Cedează rapid la
întrerupere AB
EVOLUŢIE FAVORABILĂ
 EVOLUŢIE FAVORABILĂ

Trecere iv  po
Dezescaladare (“switch”)
Continuarea
terapiei
Adaptare la etiologia Adaptare la
demonstrată (“ţintit”) severitatea actuală

Reduce costuri (inclusiv rezistenţa la AB)

 a. Dezescaladare

1. Terapie de acoperire rapid instalată – creşte şansa

adecvării la etiologie şi, în consecinţă, a evoluţiei
favorabile

2. Modifică terapia conform diagnosticului etiologic – a

reduce riscuri (toxicitate, inducere rezistenţă) şi costuri
Dezescaladarea poate concilia două tendinţe
aparent contradictorii:

Salvarea pacienţilor cu infecţii severe

şi
Limitarea toxicităţii, costurilor directe şi a
emergenţei rezistenţei la antibiotice
În ce condiţii putem ajusta terapia (dezescalada)?

• identificarea agentului etiologic

• caracterizarea sensibilităţii sale la AB
 Terapia ţintită

Activitate in vitro şi Criterii PK respectate

+
Spectru cât mai îngust = impact minim “colateral”

De regulă – monoterapie!
 b. CRITERII pentru TRECERE LA TERAPIE ORALĂ

1. Manifestările clinice legate de infecţie au diminuat.

2. Pacientul este afebril (de 8-24 de ore).

3. NL în curs de normalizare (eventual şi PCR/PCT).

4. Nu are probleme de deglutiţie/absorbţie intestinală.

5. Nu se aplică dacă avem nevoie de concentraţii mari de

AB seric/în focar (endocardite, meningite…)

Evită terapia parenterală de câte ori este posibil.

Treci la administrare orală cât mai rapid cu putinţă
 Rata posibilităţii de trecere AB iv-po

candidati switch 100%

PCA 80

PCA hemoc+ 70

PNA 50

Sepsis sever 40

0 20 40 60 80 100

Ziua a 7-a
Ramirez JA şi col, Arch Int Med, 2001
 SITUAŢII TRECERE LA TERAPIE ORALĂ

dezescaladare
Terapie iniţială Terapie ţintită

Switch Switch

Terapie Terapie
“empirică” po ţintită po

Externare
Reticenţe - nejustificate:

1. În a efectua trecerea iv – po

2. În a externa pacientul cu evoluţie favorabilă mai repede

faţă de “durată standard”
 4. PARAMETRII TERAPIEI ANTIBIOTICE

a) Durata terapiei
b) Dozele utilizate
c) Ritmul administrării
d) Calea de administrare
e) Locul îngrijirii
A. DURATA TERAPIEI

Clasic
sindrom “X”  durata Y (eventual Z, în raport cu etiologia)

Facil... dar corect?

 ADMINISTRAREA DE AB

Durata optimă

Eşec terapie
Selectare AB-R

Raport optim eficienţă/toxicitate/selectare R

Toxicitate
↑ Selectare AB-R în flora
endogenă

TIMP
Probleme
1. Care este durata optimă a terapiei/profilaxiei?
2. Cum putem reduce această durată?
 MODALITĂŢI DE REDUCERE A DURATEI TERAPIEI AB

Introducerea de
markeri biologici ai
evoluţiei favorabile
(PCT < 0,25 ng/ml) Tatonare durată
minimă eficientă
1 AB/1 sindrom

Introducere de noi AB
 Durata optimă = durata minimă care asigură
eficienţa terapiei
1. Încercare de a utiliza PCT
Pneumonie comunitară (n=200):

•Grup I: tratat “clasic”: 10-14 zile

•Grup II: determinare PCT zile 4, 6, 8: întrerupere
terapie dacă PCT < 0,25 ng/ml

grup II 6,2 ± 6,2 zile

durata medie

grup I 14,2 ± 7,3 zile

0 2 4 6 8 10 12 14 16 zile

Christ-Crain M şi col, P166, ISICEM, Brussels, 2005

 EROARE: O singură durată a terapiei pentru toţi
pacienţii cu o anumită afecţiune !

EROARE: Este greşit să prelungeşti un tratament

ineficient, dar la fel de eronat este să prelungeşti unul
eficient !
 B. DOZA
Pentru fiecare antibiotic există o doză standard zilnică; ea se
modifică în raport cu:

• Focarul septic – rata difuziei (ex: ceftriaxona, meropenem

în LCR – doză dublă)

• Rezistenţa germenului izolat

• Alterarea eliminării AB – cuantificat mai bine pentru

disfuncţii renale (mai puţin pentru cele hepatice)

Un AB: nu aceeaşi doză la toate infecţiile!

O fi doza
corectă?
C. Ritm de administrare al AB optimizat PK/PD
 16 Timp în
Time care C >MIC
above CMI 16
Cmax/MIC
Cmax > CMI
Cmax
Concentraţie (mg/l)

Concentraţie (mg/l)
Concentration (µg/mL)
Concentration (µg/mL)

12 12

8 CMI 8 CMI
MIC MIC

4 4

0 0
0 6 12 18 24 0 6 12 18 24
Time
Timp(hours)
(h) Time
Timp(hours)
(h)
t >CMI
t> MIC

16
AUC 24/MIC
AUC 24/CMI
Concentraţie (mg/l)
Concentration (µg/mL)

12

8 CMI
MIC

0
0 6 12 18 24
Time
Timp(hours)
(h)
 Optimizare terapie

AB Parametru PK/PD Obiectiv

de realizat
Timp-dependente
a) Fără efect postAB: T C > CMI A mări timp de
betalactamine (max la 4 x CMI) expunere la conc.
active de AB

b) Cu efect post AB:

glicopeptide, macrolide, AUC/CMI Optimizare
cicline cantitate AB
AB Parametru PK/PD Obiectiv
de realizat

Doză-dependente
AG, daptomicina, Cmax/CMI optimizare conc.
FQ, telitromicina AUC/CMI maximă și doza/zi
• B- lactamine: reducerea intervalului de administrare
(ideal: perfuzie continuă) vs creşterea dozelor
- ex: penicilina G la 4-6 ore, ceftriaxona la 12 ore, piperacilină-
tazobactam la 6 ore
PEV continuă – important: stabilitatea produsului

Adecvată (90-100% pe 24h) :

Cefotaxim Adecvată la t < 25°C:
Piperacilină-tazobactam Cefepim
Flucoxacilin Meropenem

Medie: penicilina G
Slabă: ampicilină, imipenem
 RITM ADMINISTRARE

BL: administrare cât

mai apropiată a dozelor

AG: cât mai spaţiat

Pev continuă
La 24 (48?) h
D. CALEA DE ADMINISTRARE

PARENTERAL ORAL

• infecţii severe • celelate cazuri (aprox 80%)

• switch
• intoleranţă digestivă
• complianţă redusă
• biodisponibilitate redusă AB po
E. LOCUL ÎNGRIJIRII

SPITAL DOMICILIU

• Infecţii severe • celelalte cazuri

• fără alternative la terapia • terapie post-switch
parenterală
• condiţii
economicosociale precare

Outpatient therapy?
 În privinţa terapiei AB…

Atitudinea optimă ≠ a recurge la cel mai nou AB

Nu există un AB bun pentru toate infecţiile; din păcate, nu
dispunem de acel AB care să poată fi acum considerat total-
micină (sau total-ciclină, total-zolid, total-enem…)

Corolar:
Să nu uităm de:
AB cu spectru mai îngust: penicilină, oxacilină, ampicilină…
sau de
AB cu PK particulară: fosfomicină, nitrofurantoin,
neomicină…
 Când să nu administrăm un AB?
Când să schimbăm o schemă AB?
Cât timp să administrăm AB?
În ce doze să administrăm un AB?

vs

Care este cel mai bun AB?

 De reţinut! (mesajele cursului)

1. Antibioticele se utilizează în exces: nu uita să te

întrebi: chiar are nevoie de ele acest pacient?
2. Dacă infecţia este severă, recoltează rapid probe
bacteriologice, află despre alergii şi iniţiază terapia!
3. Există focare septice care necesită asanare
chirurgicală?
4. Criteriile alegerii terapiei iniţiale sunt multiple: nu te
mulţumi cu unul singur!
 De reţinut! (mesajele cursului)

5. Monoterapia antibiotică, asocierile sunt excepţia (ce

trebuie justificată!)
6. Dacă terapia este eficientă: îngustarea spectrului
acoperit, trecere de la iv la po
7. Durata terapiei: variabilă, depinde de evoluţie, cea
minimă care nu compromite succesul terapiei
8. Dozele: ajustate în funcţie de pacient (vârstă, Gc,
funcţiile renală/hepatică...) – nu subdozaţi!
 De reţinut! (mesajele cursului)

9. Calea de administrare: iv în spital, po acasă!

10. Ritm de administrare: funcţie de PD – nu spaţiaţi
când nu e cazul!
11. Terapie în spital: severitate, imposibilitate îngrijire
ambulatorie, absenţa terapiei orale active