TRATAMENTUL ANTIVIRAL IN

INFECTIA CU VIRUS HEPATITIC C

 Importanta problemei

Problemă de sănătate publică

-peste 200 mil infectati (3%)
-risc de ciroză hepatică si HCC

Boală care poate fi VINDECATĂ

- o bună cunoastere a managementului
pacientului infectat cu HCV
1. INTERFERONUL ALPHA

-Impiedică infectarea celulelor hepatice neinfectate

-Efecte imunomodulatoare multiple
-Efecte antiinflamatorii prin inhibitia producției periferice
de IL1, IL8, TNF alfa
-Induce producția unor proteine antivirale
1. INTERFERONUL ALPHA

a. Interferon standard alfa 2a si alfa 2b

Absorbtie rapidă după administrare subcutanată
Distributie sistemică bună

Timp de injumatatire scurt – 2-5 ore

Eliminare renală crescută

DEZAVANTAJ: fluctuatii foarte mari ale concentratiilor serice de la

- concentratii mari, cu importante efecte adverse la
- concentratii mici, insuficiente pentru supresia virală
b. Interferon pegylat
Imbunatatirea profilului farmacologic, prin legarea de
molecule inerte de polietilenglicol
Avantaje: eliberare lentă cu realizarea de concentratii
serice constante si eficiente terapeutic
 Permite administrarea in doză unică săptămânală
 Profil de sigurantă imbunătătit

Peginterferon alfa 2a – Peginterferon alfa 2b –

40 KD 12 KD
2. RIBAVIRINA
Analog nucleozidic purinic
Efect antiviral – participă la inhibarea sintezei ARN viral
inhibă ARN polimeraza ARN dependentă
- efect imunomodulator

! Efect neglijabil asupra cineticii virale insă,

asocierea la interferon creste semnificativ rata
de răspuns terapeutic
 3. Inhibitorii de protează - …previr
 Interferă cu replicarea virală prin inhibarea proteazei NS3/4A

 se administrează în combinatie cu peginterferon si ribavirină

 imbunatateste rata de raspuns virusologic atât la pacientii naivi cat si la
cei antetratati

BOCEPREVIR Simeprevir
TELAPREVIR Faldaprevir
-Inregistrate atat in SUA cat si in UE Asunaprevir
-Aprobat din iulie 2011 in EU
-Nu s-au utilizat in Romania Paritaprevir
-Au fost deja abandonate in SUA
+ multe alte molecule in studiu
3. Inhibitorii de polimeraza
NS5A ….. ASVIR NS5B ….. BUVIR

Daclatasvir Sofosbuvir
Ombitasvir Dasabuvir
Ledipasvir
 Factori ce influentează rata de RVS*

BOALĂ PACIENT VIRUS

-Gradul de fibroză -IL28b -genotip

-Nivelul initial al viremiei -Indice de masă

corporală
-Boli asociate
-Compliantă, aderenta,
efecte adverse
-Varstă, sex, etnie

COMPETENTA MEDICULUI CARE MONITORIZEAZĂ PACIENTUL

* RVS = raspuns virusologic sustinut

GENOTIP 1
- cel mai dificil de tratat (cea mai scăzută rată a RVS)
- peste 95% dintre cazurile din România

100
90
80
69
70
60
50
40 33
30 27
20
10
0
CC CT TT

RVS în raport cu alelele IL-28B pentru HCV genotip 1

Thompson AJ et al – Gastroenterology, 2010; 139: 120-9

 Probleme privind terapia antivirală
in infectia acută cu virus C

Momentul optim al
initierii terapiei
antivirale
Schema terapeutica utilizata

Durata terapiei antivirale

-Numar mic de studii in infectia acuta HCV

-Număr mic de pacienti diagnosticati cu infectie acută HCV
-Heterogenitatea pacientilor tratati
1. Momentul optim al initierii terapiei antivirale
Initiere imediat
dupa diagnostic
Infectie acută asimptomatică, mai
ales cu genotip 1 si/sau IL28b
“nefavorabil” (CT, TT)
Amanarea initierii
terapiei cu 2-3
luni
15-40% dintre pacientii cu infectie acuta
HCV realizeaza clearence viral spontan (mai
ales daca infectia acuta este simptomatica)
Intarzierea initierii tratamentului antiviral cu
2-3 luni nu compromite rata de raspuns
virusologic sustinut
 2. Schema terapeutică utilizată
CONTROVERSE
Cu sau fara ribavirina
-Asocierea ribavirinei la interferon nu creste ratele de raspuns virusologic
-Asocierea ribavirinei creste rata de efecte adverse

Interferon standard sau interferon pegylat

-Interferon standard 5MU x 3/ spt  75% SVR

-Interferon standard 5 MU zilnic timp de 4 spt, apoi 5MU x 3/spt  90% SVR
-Interferon standard 6 MU zilnic timp de 4 spt  87% SVR

-Interferonpegylat - 24 spt  95% SVR,

administrare mai comoda
3. Durata terapiei antivirale

4 saptamani daca se utilizeaza

doze mari de interferon

24 săptămâni de
interferon pegylat

Interferon pegylat, 24 saptamani

Imediat la pacienti cu Amanare 2-3 luni dacă infectia e

infectie acută simptomatică, IL28b CC
asimptomatică, genotip
I, IL28b CT/TT

Viremie in spt 24
NEG POZ Va fi tratată ca o
Viremie după incă 24 spt hepatită cronică
NEG POZ

VINDECARE
 EVOLUTIA SCHEMELOR TERAPEUTICE
IN INFECTIA CRONICĂ HCV

IFN free 95
PEG-RBV-PI 80
PEG-RBV 12 l 54
PEG 12 l 39
IFN-RBV 12 l 42 RVS
IFN-RBV 6 l 34
IFN 12 l 16
IFN 6 l 6

0 20 40 60 80 100
 Standard of care actual in
Romania
PEGINTERFERON + RIBAVIRINĂ
cu durată de tratament dependentă de evolutie
(response - guided therapy)
la cei fara F4

Inhibitor proteaza/ritonavir + Inhibitor polimeraza NS5A +

Inhibitor de polimeraza NS5B + Ribavirina
la cei cu F4
Scopurile terapiei antivirale

Scopul
 Eradicarea infecției HCV
principal

 Încetinirea progresiei bolii

 Ameliorarea leziunilor
Scopuri histologice
adiționale  Reducerea riscului de HCC
 Criterii de initiere a terapiei antivirale la pacientul
naiv
1. Boală cronică de ficat compensată, evidentiată prin
PBH – minim F1
Fibroscan – minim F2
Fibromax/Fibrotest – minim F1
2. Viremie HCV detectabilă
3. Absenta contraindicatiilor pentru interferon respectiv ribavirină

 valoarea normală a transaminazelor nu exclude pacientul de la tratament

 stadiile avansate de fibroză vor fi tratate urgent
 se poate trata ciroza compensată
FIBROMAX
LIMITE
TGP > 10 x VMN
Dislipidemia severa
FIBROSCAN

LIMITE
Pacientul obez
 Criterii de initiere a terapiei antivirale la pacientul F4

1. Ciroza hepatica VHC Child A, evidentiată prin Fibromax

2. Viremie HCV detectabilă
3. Absenta contraindicatiilor pentru moleculele utilizate
CONTRAINDICATII ALE TERAPIEI
Interferon
-Boala hepatică decompensată
-Boli autoimune severe
-Boli cardiace severe
-Epilepsie sau alte boli severe de SNC
-Boli
tiroidiene severe ce nu pot fi controlate cu terapie
conventională
-Boli psihiatrice severe ce pot predispune la tendintă la suicid
-Alergie cunoscută la interferon
Ribavirină
-Sarcină

-Thalasemia majoră sau alte anemii hemolitice severe

-Insuficienta renală cronică cu Cl creatinină sub 50ml/min

IFN free
Boala hepatica decompensata
Monitorizarea eficientei terapiei antivirale

HCV-RNA (VL)

Spt 0 Spt 4 Spt Spt

12 24
NEG POZ NEG POZ < 2log Non R STOP

POZ > 2log NEG POZ

RVR
EVR Slow R
72 SPT
Breakthrough
POZ
24 spt dacă V initială 48 SPT
< 600.000 ui/ml
VL
NEG
Follow-up
 FOLLOW-UP 24 SPT

VL

NEG POZ

SVR RELAPSER
Definitii ale răspunsului
la tratament
Încadrare pacient
HCV – RNA (ui/ml)

12 spt 48 spt 72 spt

 sustained responder  relapser

 breakthrough  non-responder
 RATA DE RĂSPUNS

100 pacienti

~ 50 RVS ~ 25 ~20 NR ~5
relapse breakthrough

99% rămân
nedetectabili Esec
la 5 ani Necesită o nouă cură terapeutică
Tripla terapie – PEG-RIBA- IP
URMATOAREA ETAPĂ IN ISTORICUL
TRATAMENTULUI ANTIVIRAL

-indicată atat la naivi cat si la pacientii aflati in esec

-esteutilizată in special la pacientii cu recădere, la care este
imbunătătită rata de răspuns si la care nu avem alte optiuni
terapeutice
-trebuieavut in vedere riscul de selectie de tulpini rezistente,
care pot compromite inhibitorul de proteaza
-s-a renuntat la IP de generatie I
 Direct-Acting Antiviral Agents:
Caracteristici

NS3/4A Inhibitori de proteaza (IP)....PREVIR Inhibitori nucleozidici de polimeraza NS5B

…..BUVIR
Potenta ridicata
Potenta intermediara
Acoperire genotipia limitata Acoperire pangenotipia
Bariera joasa de rezistenta Bariera inalta de rezistenta

Inhibitori de polimeraza NS5A - …… Inhibitori nonnucleozidici de polimeraza NS5B

ASVIR …..BUVIR
Potenta ridicata Potenta intermediara
Acoperire genotipica limitata
Acoperire multigenotipica
Bariera joasa de rezistenta
Bariera joasa de rezistenta
 2015 – Terapie HCV cu medicatie exclusiv
orala cu durata scurta

 Optiuni
 Sofosbuvir + simeprevir

 Sofosbuvir/ledipasvir

 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir

 Observatii
 Ribavirina este uneori asociata (mai ales pt F4)

 Durata variabila 12-24 spt in functie de genotip si gradul

de fibroza
 12 Wks of OMV/PTV/RTV + DSV + RBV in
Noncirrhotic GT1a Pts

Naive Experienced
97 100
100 96 96 95 94
All
SVR12 (%)

80
Null responders
60 Partial responders
Relapsers
40

20
308/ 97/ 166/ 83/ 36/ 47/
n/N =
322 100 173 87 36 50
0
SAPPHIRE-I PEARL-IV SAPPHIRE-II
Outcome for Subjects Without SAPPHIRE-I PEARL-IV SAPPHIRE-II
SVR12, %
Virologic failure <1 1 0
Relapse 2 1 3
Other 2 1 1
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir [package insert].
 12 Wks of OMV/PTV/RTV + DSV Without
RBV in Noncirrhotic GT1b Pts
Naive Experienced
100 100 100 100 100
100
All
Null responders
80
Partial responders
Relapsers
60
SVR12 (%)

40

20

209/ 91/ 32/ 26/ 33/

n/N =
0 209 91 32 26 33
PEARL-III PEARL-II
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir [package insert].
 TURQUOISE II: 12 vs 24 Wks of OMV/PTV/RTV +
DSV + RBV in Cirrhotics

Genotype 1a 12 wks 24 wks Genotype 1b

100 100 100 95 100 100 100 100 100 100 100 99 100
100 92 93 93 93
89
86
80
80
SVR12 (%)

60

40

20
59/ 52/ 14/ 13/ 11/ 10/ 40/ 39/ 124/ 115/ 22/ 18/ 25/ 20/ 6/ 3/ 14/ 10/ 67/ 51/
n/N = 64 56 15 13 11 10 50 42 140 121 22 18 25 20 7 3 14 10 68 51
0
Naive Relapse Partial Null Overall Naive Relapse Partial Null Overall

Treatment Experienced Treatment Experienced

Poordad F, et al. EASL 2014. Abstract O163. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2014;370:1973-1982.
Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir [package insert].

Tratamentul antiviral in infectia cronică cu HCV se
face ideal cu regimuri terapeutice fara interferon
Eficienta terapiei antivirale in termeni de vindecare
virusologică ajunge la 95% in cazul acestor regimuri
Este importantă monitorizarea atentă a efectelor
adverse, cu depistarea si tratarea lor cat mai repede,
pentru a evita oprirea tratamentului.