ONCOLOGIE CURS 1

CANCEROGENEZA

FENOTIPUL TUMORAL este caracterizat prin:

1.proliferare

2.comportament migrator anormal

3.invazia locala a organului gazda

4.metastazarea

DEFINIŢIA CANCERULUI

Cancerul este o boala genetic a celulelor somatice manifestata prin aglomerare de cellule cat si o
boala a diferenţierii celulare in care celulele continua sa prolifereze si raman relativ imature
funcţional ieşind de sub controlul mecanismelor care regleaza funcţia si structura tesuturilor din
organism.

TEORIILE CANCEROGENEZEI

1.teoria mutatiei genetice:anomaliile cromozomiale sunt associate mai des cu tumori maligne

-de exemplursîndrom Down/sindrom Klinefelter(XXY) + leucemii

tcancerele ereditare=exista susceptibilitatea pentru o serie de localizari tumorale de a fi

moştenite ca o dominanta ereditara,astfel la membrii fmiliei afectate genetic tumorile tind sa apara
mai precoce

-tumora poate fi rezultatul unei duble mutatii: muţatia genetic moştenită si mutatia dobandita prin
expunere la factori externi

2.teoria diferenţierii aberante= cancerul este rezultatul unor tulburări funcţionale ale mecanismelor
de reglare a funcţiei organelor fara modificări structurale incipiente

3.teoria virala =infectia virala ajuta la exprimarea modificărilor genetice

4.teoria selecţiei celulare=cellule cu autonomie si malignitate crescanda sunt selectate si ele se

adapteaza condiţiilor mediului in care se dezvolta

5.teoria multistadiala a dezvoltatii tumorilor maligne=exista 3 etape mari în formarea unei tumori:

a.-INITIEREA: etapa cea mai lunga ce cuprinde mai multe stadii;presupune iniţierea modificării
materialului genetic prin acţiunea directa a virusurilor, a radiaţiilor, a substanţelor chimice cat si prin
erori de transcriere a AND originar.Celula gazda normala initiafdobândeşte caracteristici aparte:
independenta fata de factorii de creştere,modificări antigenice ale membrane celulare, capacitate de
diviziune la infinit ,adica nemuri re. Acţiunea iniţiatorului modificării genetice {viruşi, — —
chîmioterapîce)este dependenta de metabolismul celular si de faza diviziunii celulare;Modificarîle
genetice din celula iniţiala modificata tumoral nu pot fi identificate si r? r. 2 L ; Tiamoria
 genetica" a celulelor acelui tesut.Infecţia virala sau una si aceeaşi doza de chimioterapice in aceasta
etapa poate genera răspunsuri variate de la o persoana la alta, adica transformări mai mari sau mai
mici ale AND cellular.

b.~PROMOTIA=aparitia de noi si noi ceilule tumorale sub acţiunea unor factori externirfumat,
traumatisme, alimentatîe,hormoni;agentîi externi nu pot genera un nou tip de tumora.

Etapa de promoţie este reversibila deoarece neoplasmul este identificabil si dezvoltarea este
limitata prin identificarea si eliminarea factorilor externi.

c.-PROGRESiA=stadiile de dezvoltare ale unei tumori maligne pana la moartea gazdei sau pana la
eradicarea tumorii.Se continua modificările materialului genetic al celulelor tumoralefapt ce le
conferă caracteristicile fenotipului tumorakritm rapid de proliferare, invazia tesuturilor învecinate
cat si a structurilor organului gazda, metastaze.

TUMORI PENTRU CARE EXISTA PREDISPOZIŢIE GENETICA:

1.adenocarcinom de prostata /pulmonar/de colon

2.sarcom: liposarcomul

3.tumorile embrîonarertumora WILMS, neuroblastomul

4.leucemii:leukemia mieloida cronica; leukemia limfocitara cronica

5.limfoame:limfomul Burkît

CURS 2

CARACTERISTICILE FENOTIPULUI MALIGN

1.PROLIFERAREA INFINiTA=cresterea continua a numărului de ceilule "nemuritoare" ce duce la

creşterea progresiva a volumului tumoral pana moartea gazdei

Proliferarea celulara este haotica pentru ca depăşeşte net pierderile celulare.

Evoluţia focarelor tumorale cuprinde 2 faze:

a.-faza avasculara=etapa alba a neoplaziei sau faza tumorala "in situ",o faza neinvazîva cand celula
tumorala nu are legaturi vasculare cu organul gazda.Focarul tumoral este mic de diametru de 1-
2mm.Aceasta forma se descoperă cel mai frecvent la nivelul colului uterin /san/prostate/vezîca
urinara.

b.-faza vasculara= angiogeneza tumorala cu dezvoltarea unor reţele capilare proprii care asigura
vascularizatia tumorii si care stabilesc conexiuni(legaturi) cu vasele organului gazda.Din momentul
formarii conexiunilor profiliferarea celulelor tumorale devine intense.

CREŞTEREA TUMORALA se masoara prin TIMPUL DE DEDUBLARE=numarul de zile in care tumora isi
dubleaza volumul; depinde de compotamentul proliferative al tumorii.

— 77ZrK7TTTT
 COMPORTAMENTUL PROLiFERATIV =este reglat de numărul de CELULE SUSE, care sunt ceilule tinere
nediferentiate singurele ceilule cu capacitate proliferative, dar si de autoreplicare prin
scindare.Unele dintre aceste ceilule se afla în repaos relativ si astfel dupa iradierea unei tumori ele
se pot reactiva daca doza a fost prea mica.

LIMITA LETALA PROLIFERĂRII CELULELOR DINTR-0 TUMORA=10 la puterea 12

PRAGUL DE DETECTABILITATE CLINICA A TUMORII=cand conţine 10 la puterea 9 celule tumorale,

adica are lg/lm l/lcm diametru.Pentru a ajunge in aceasta faza celula iniţiala a trecut prin 30
dedublari.Pentru tumora letala sunt necesare 45-47 dedublări.

PROLIFERAREA celulelor tumorale nu se desfsoara in ritm constant .Exista EVOLUŢIE IN PUSEE a

tumorilor cat si REGRESIUNI SPONTANE ca de exemplu in limfoamele non-Hodgkiniene.

2.MIGRAREA ANORMALA=capacitatea de a depasi barierele anatomice cu fixare si dezvoltare in

locuri diferite de tesuturile de origine fapt ce se manifesta clinic prin invazia locala mai ales a
ganglionilor limfatici locali si a organelor învecinate si metastaza, dezvoltatarea la distanta .

Migrarea ,adica metastaza este mai precoce la tumorile formate din număr mic de cellule{cateva
sute sau mii)

Factorii de care depinde frecventa metastazelor sunt:

a.-marimea tumorii primare

b.-gradul de malignitate histologica

c.-numarul de ganglioni locali invadaţi

De exemplu în cancerul mamar agresiv in care peste 4 ganglioni axîlari sunt invadaţi metastazele apar
ia un diametru mic al tumorii de lcm,pe cand tumorile mamare fara înteresare ganglionara
metastazeaza doar la un diametru de 10,5cm.

Deci riscul si volumul metastazelor se poate corela cu numărul de ganglioni regionali invadati.Aceasta
corelaţie se observa des în cancerul mamar / in carcinomul rectocolic/in carcinoamele capului si
gatului / in melanoma

FEREASTRA DE CONTROL A CANCERULUMntervalul dintre pragul de detectare clinica a tumorii si

limita incompatibila cu viata .Este intervalul in care se intervine therapeutîc.

Durata deviata a bolnavului depinde de timpul de dedublare al tumorii.

3.VARIABILITATEA GENETICA=cariotip anormal, instabil( cariotip =modifîcari ale AND tumoral) ce

conferă rezistenta la chimioterapice.
 Oncoloeie
D IAG NO STIC U L PRECOCE A L CANC ERU LU I
E T A P A STĂRILO R PRECANCEROASE
=inainte de manifestarea clinica : cancerul poate fi evidentiat iniţial doar biologic, apoi
microscopic si in final macroscopîc.
Stările precanceroase sunt dezordini tisulare care dupa un interval mai scurt sau mai lung
predispun la cancer invaziv, fara ca aceasta evoluţie sa fie obligatorie.
Conform OMS se disting: 1.condiţiile precanceroase = risc genetic si congenital crescut,
adica o stare biologica, histological sau clinica care prezintă tendinta anormal de ridicata
de a evolua spre un cancer, fara a exista o relaţie cunoscuta cu factori cancerigeni
specifici; exemple: unele tumori benigne(adenoma, polipi)disgenezia testiculara din
criptorhidie, polipoza rectocolica familiala
: 2.1eziunile precanceroase sau precursorii tumorali care sunt
rezultatul acţiunii factorilor cancerigeni externi si intemi(endogeni)Eie se definesc
histologic. Astfel distingenrhiperplazii atipice(dezvoltare exagerata a numărului de
ceilule fara modificări; metaplazii(transformari morfologice celulare ale unui tesut bine
diferentiat in ceilule specifice aitui tip de tesut) ; displazia(leziuni constituite din ceilule
anormale cu neregularitati ale nucleului.Iniţial displaziile au fost descries la nivelul
colului uterin , dar in prezent se folosesc pentru toate epitelioamele si chiar unele tipuri
de tesut conjunctiv.Dispiaziile suntcu grad scazurt sau cu grad ridicat-acestea include si
carcinomul in situ(CIS) care reprezintă cea mai avansata forma de leziune precanceroasa
epiteliala(aspectul macroscopic este normal, dar exista modificări microscopiceafe
frotiului sau biopsiei din zona suspecta. "
Precursorii tumorali nu sunt unnati in mod obligator de malignitate!! i

PRECURSORII T U M O R A LI
P IE L E A SI ORGANELE G E N ITALE EXTERNE
1.Condiţii precanceroase: afecţiuni genetice rare.XERODERMA PIG M E N TO S U M
:procese iritative:ulcer cronic de gamba, cicatrici actinice
radiodermite.
2. Leziuni precanceroase: lceratoze actinice, leucoplazii si eritroplazii vulvare, boala
Bowen = carcinoma epidermoid intraepithelial al pielii sau mucoaselor genitale 5boala
Paget a mamelonului = placi eritematoase descuamative mai ales central, descuamare
fiirfuracee( ca si faina).
Precursorul cel mai obişnuit al melanomului malign este nevul displazic congenital sau
dobândit. Virajul culorii nevului mai ales spre roşu sau aspectul palid cu halou inflamator
, creşterea in dimensiuni si modificarea suprafeţei: aspect conopidiform, sensibilitate
locala sunt semne de malisnizare.

C O LU L U TE R IN
1.Condiţii precanceroase: cicatrici cervicale, infecţii virale locale
2.Leziuni precanceroase:displazia si carcinomul in situ diagnosticate in jurul vârstei de 35
ani.In lipsa tratamentului 2/3 din carcinoamele in situ evolueaza spre cancer invazivin 1-
10 ani .Leziunule precanceroase se depisţeaza prin examen citdlogic.
 C A ILE RESPIR A T O R II SI DIGESTIVE SUPERIOARE SI ARBORELE TRHEO-
BRONSIC
1.Condiţii precanceroase: fibroza submucoasa produsa de fumat. carenţa de fie r .
2. Leziunile precanceroase: leucoplazia si eritroplazia.Leucoplazia apare mai ales la
barbate de 40-70 ani ca si deposit albicios 1a nivelul planseului bucal, fata ventrala a
limbii . Eritroplazia numita si eritroplazia Queart reprezintă modificări de culoare roşie Ia
nivelul planseului bucal, lim b ii, buza.
La nivelul mucoasei traheobronsice apare un process de metaplazie pavimentoasa ce
intretine procesele inflamatorii comice locale fara a avea semne proprii .se evdentiaza
prin examenul histopatoloeic al materialului recoltat la endosconia bronsîca.

G LAND A M AM AR A
1. Condiţii precanceroase: predispoziţia fam iliala, probabil genetica.
2.Leziuni precanceroase depistate la mamografîe: mastoze fibrochistice, in particular
forma proîiferativa; hiperplazii ductale si lobulare ; carcinoame ductale si Iobulare in
situ. dintre acestea carcinomul ductal in situ este un orecursor real

TUB D IG E STIV
Esofag
1. Condiţii precanceroase esofagiene:megaesofag, esofagite, cicatrici postcaustice,
refluxul gastro- esofagian.
2. Leziuni precanceroase : esofagita cronica. atrofia mucoasei esofagiene.
carcinomul in situ.
Stomac
1. Condiţii precanceroase: aclorhidria gastrica +/- atrofia gastrica, boala Biermer
2. Leziuni precanceroase:metap!azia intestinala dezvoltata pe fondul gastritei atrofîce
cu evoluţie spre displazie si in 8-10% din cazuri spre cancer invaziv.
Colon si rect
1. Condiţii precanceroase: polipoza rectocolica familiala cu peste 100 polipi, colita
ulceroasa, boala Crohn
2. Leziuni precanceroase.polipul adenomatos izolat sau din cadrul unei polipoze ce
presupune displazie si evoluţie spre cancer invaziv
Pot apare Ia nivel colonic cancere de novo fara leziuni polipoide anterioare!!

SEMNE DE A L A R M A IN C IP IE N T E A LE C A N C E R U LU I
1. modificarea tranzitului intestinal(constipatie sau diaree fie alternanta lor + dureri
abdominale = tumora intestinala; eliminare de scaune cu glere sau rectoragia
oculta sau vizibila = cancer rectal)
2. modificarea diurezei:tulburari in emisia si" aspectul jetului urinar, disuria,
hematuria ,3pneumaturia.
3. ulceraţie persistenta care nu se vindeca sau sangereaza: exemplu cavitatea bucala
pe fond iniţial de eritroplazie sau leucopiazie la un potator cronic +/- fumător.
4. hemoragie sau secreţie neobişnuita : de exemplu la nivelul rectului, la nivel
vasinal.Hemoraaia vasinalaintermenstrual sau din menooauza!! !Hematuria +
disurie = cancer vezical sau renal!!!
 5. apariţia Unui nodul la san sau in alta regiune: in carcinomul mamar cexista nodul
iiterent de straturile subiacente + refracţia mamelonului + secreţie mamelonara
+/- sensibilitate locala.
6. disfagia progresiva pentru solide apoi lichide
7. modificarea unui nev cutanat: carcinomul bazoceluiar si carcinomul spinoceiular
sunt vindecabile si evolueaza mâi lent; melanomul malign evolueaza rapid si da
metastaze pulmonare si cerebrale.
8. tuşea persistenta si dîsfonia sunt primele simptome ale cancerului
bronhopulmonar

D IAG N O STIC U L DE M A LIG N IT A T E

Semne directe de suspiciune: creştere tumorala anormala > adenopatia tumorala 60-705
dintre tumori sunt depistate prin adenopatii mai ales tumorile O E L si mamare la care
tumora primara este asimptomatica .Tumora primara este rar palpabila in stadii tratabile.
Un alt semn direct este liDsa sensibilităţii la debut atat la nivelul tumorii primare cat si la >
nivel de metastaze.
Semne indirecte de suspiciune: scurgeri anormale :purulente, hemoragice, seroase la
nivelul mamelonului, fosei nazale, vaginului; semne de compresiune :HTIC ,
compresiunea venei cave superioare cu edem in pelerine; semne neurologice : nevralgii
rebele, paralizii, tulburări sfîncteriene ; sindroame paraneoplazice: degete hipocratice in
cancerul pulmonar, hipercalcemia in cancerul mamar
Semne generale nespecifice: febra sau subfebrilitati rebele la tratament, transpîratii
profuse, prurit, anorexie, scădere nemotivata in greutate, topirea treptata a masei
musculare si in final casexia tumorala.
Examenul clinic: direct prin palpare, inspecţie si indirect prin endoscopie.
Orice leziune persistenta infilirative, indurate, ulceraţie care nu cicatrizeaza, o creştere
burjonata sunt indicii de malignitate .Un nodul mamar poate fi insotit de caractere de
malignitate: duritate. contur neregulat, modificări tegumentare(aderenta, piele in coaja
de portocala) adenopatie palpabila axilar.
Examinaţi paraclinice:
-neinvazive:teste biologice de laborator uzuale: hemograma, V S H ; probe specifice
tumorii respective:beta H C G si A F P pentru tumori germinale, fosfataza alcalina si P S A
pentru cancer de prostate; examinari endoscopice; examinari izotopice.
-învazive:recoltarea prin punctie sau prin biopsie pentru examen citologic (oferă
diagnostic orientativ) si examen histologic9tip cellular, caractere evolutive si prognostic
in funcţie de gradul de diferenţiere .Prin prelevarea de tesut tumoral se pot efectua studii
care stabilesc precis tipul tumoral si tratamentul :se cauta markerii tumorali specifici, se
face studiul immunologic al populaţiei celulare, se evidentiaza receptori hormonali si
factori oncogeni care pot augumenta dezvoltarea tumorii.

B IL A N Ţ U L PRETERAPEUTIC
I. Stabilirea extinderii anatomice: extinderea locaîa(avem tumori superficiale, vizibile si/
sau palpabile: tumorile mamare; tumori parţial accesibile clinic: cancerulde coi uterin ce
necesita examen cu valve si tuseu rectal; tumori profunde: extinderea loco-regionala se
stabileste prin examinari paraclinice :bronhoscopie ,CT abdominal, thoracic ,RM N
 .âteBrâl.Extensia limfatica: se palpeaza ganglionii superficiali :axiîari, supracîavicuîarî,
:eivîeaii .Pentru ganglionii profunzi se face CT.Extensia nematogena indica formare de
netasiaze .Este importanta cautatarea metastazelor in cancer mamar. brorihopulmonar.
testicular. prostatic si in melanom malign.
Localizarea metastazelor depinde de tipul de tumora primara:
-metastaze pulmonare pot apare in toate cancereîe cu exceptîatumorflor cerebrale si â
candelelor bazocelulare cutanate
-metastaze iienatice apar in caneere digesive, mamare. bronliopuimonare. meîanoame
eşmcere tesîîculare
-metastaze osoase apar in cancer mamar, prostatic , bronhopuîmonar, tiroidian, renal.
osieosarcom.
-metastaze cerebrale apar in cancer bronhopuîmonarmlanoame, cancer testicular.
mamar. renal
Se dozeaza:fosfataza alcalina ,gamma-GT ._Rx-osoasa scheletica . CT

2.Âprecierea agresivitatii bolii

-date precise privind creşterea tumorii palpabile
-semne inflamatorii locale nespecifice:căldură, fiuctuenta, limitări funcţionale, durere
-masurarea imagistica sau directa a tumorii îa intervale regulate
-examinari de laborator iniţiale si in evoluţie

3. Reactivitatea bolnavului
-scădere in fisreutais
-astenie
-canaeitate limitata de effort:mrs ne ios . igiena personala. lucru

4. Stadializaea cancerului
Clasificarea T N M
T = tumora orimara-
T o =fara
îis = tumora in situ
i i , 2 ,3 / 1 = creştere in dimensiuni si/ sau extensia locala a tumorii primare:în suprafaţa
m promnzime. numărul structurilor invecînate prinse
N = ganglioni limfatici regionali
N o = fara
N I . 2 . 3 = grade crescânde de invazîe(fixare „ localizare ? dirnensiunijaîe ganglionilor
regionali(statia I )
N 4 = invazie sanşlionara la distanta fstafia I I 1
M = metastaza
M o =fara
M l =metasţaza unica localizata in un singur organ
M 2 = metastaze multiple in un singur organ
M3 = metastaze disseminate in mai multe organe

Tx. Nx , M x = nu avem posibilitatea aprecierii tumorii. adenopatlei, metastazei

-nu exclude existenta lor
 CURS 4

URGENTE ONCOLOGICE

1.COMPRESIA MADUVEI SPINĂRII

-apare în:metastaze spinale ale tumorilor solide/ in mielomul multiplu/ limfoame

-tablou clinic:

a.-durere in membrui inferior + slăbiciune progresiva a membrelor + pierderea sensibilităţii

b.-dureri toracice sau abdominal(apar mai ra r)- sunr comprimaţi nervii spinali

c.-tardiv:disfunctîe intestinala si a vezicii urinare

Durerea este agravata de clinostatism , de strănut, de purtarea de greutati.

Pot apare si deficite neurologice irecuperabile: paralizia

-diagnostic cert: RMN cu substanta de contrast + Rx. si scintigrafii osoase pentru detectarea
metastazelor osoase

-tratament:a.-radoîterapie la nivelul zonei de compresie+ Dexametazona iv.

b.-interventie chirurgicala de urgenta cand nu s-a confirmat malignitatea / cand pacienţii

au dezvoltat deficite neurologice in timpul radioterapîei / cand pacienţii nu răspund nici la doze
maxime de radioterapie

2.HIPERCALCEMIA

-apare in: carcinoamele de san, plamani, de rinichi, ale capului si gatului

:mielomul multiplu

=majoritatea cancerelor complicate cu hipercalcemie dau metastaze în oase

=in serul pacienţilor exista o proteina asemanatoare cu hormonul paratîroîdian;ea este un marker util
care anunţa hipercalcemia inca în faza cu viori normale ale calciului.

-tablou clinic:

-greaţa, vărsături, constipatie + poiiurie+ slăbiciune musculara +hîporeflexie+ confuzie+tremor

-exista sî pacienţi asimptomatici

EKG: scurtarea intervalului QT

-tratament:

a.-hidratare întravenoasa agresiva cu 3-41. ser fiziologic

b.-diuretîc:Furosemîd fara a se întrerupe hidratarea

 c.-Ca!citonîna sintetica cu acţiune imediata de inhibiţie a rezorbtie a masei osoase

d.-chimioterapia:indicate persoanelor cu cancer mamar la care s-a initiat tratament cu estrogeni

3.HIPERURICEMIA SI NEFROPATIA URICA

=complîcatie a neoplasmelor rapid proliferative

-poate apare simultan cu tratamentul unor tumori hematologîcerleucemîe, limfom , mîelom multiplu

-tratament:

a.-profilactic:Alopurinol(inhiba formarea acidului uric)

b.tratamentul hiperuricemiei:hiperhidratare(2-4! Iichîde/zi)+ alcalinizarea urinii prin administrare

orala de bicarbonat de sodium+ Alopurînol

4.SIIMDROMUL CARCINOID MALIGN

-apare in tumori secretante de serotonîna, histamine, catecolamine care sunt substante vasoactive

-apare in tumorile carcinoide ale intestinului subţire cu metastaze hepatice/ in tumorile carcinoide
pulmonare,/tumori carcinoide gastrice

-tablou clinic:

Eritem facial + diaree(simptome frecvente) +crampe abdominal + bronhospasm

-diagnostic cert: creşterea concentraţiei urinare de acid 5-hidroxiindolacetic(5-HIIA)

Tratament:Prednison

5.COLECTIE LICHIDIANA PLEURALA/PERICARDICA/PERITONEALA

-apare la pacienţi cu neoplasm in stadiu avansat

-la pacienţi cu tumori primare dezvoltate direct la nivelul seroaselor pleural, pericardica,
peritoneala

Diagnostic: recoltare de lichid + analiza celulelor continute

-tratament paleativ: diuretice

6. INFECŢII

,
Bacteriene:Klebsiella, Seratia, E.coli, Pseudomonas stafilocococ, streptococ, leginella

Micotice: Aspergilus, candida

-complicaţiile infectioase sunt frecvente la pacienţii cu leucopenie: sub 600iyml, cu neutropenje,

,
dupa transplant de maduva la pacienţi cu neoplaziii hematologice • — *

-tratament:
-daca pacienţii din categoriile amintite sunt febrili se instituie imediat tratament empiric cu antibiotic
, adica nu se asteapta antibiograma.

-drenajul colecţiei

-scleroterapie daca lichidul este in cantitate mare

COMPLETARE curs 3

Sindroamele paraneoplazice= efectele la distant ale ale neoplaziei, nu se refera la

metastaze,Evolueaza în parallel cu tumora .. Pot constitui indicia precoce ale unor forme tumorale.

Exemple de sindroame paraneoplazice

1.hipercalcemia: din carcinom mamar/ prostatic / bronsic

2.tromboflebita: din cancer pancreatic

3.hipoglîcemia: sarcom, hepatom

4.sindrom Cushingrcarcinoma bronsic, pancreatic, timom

5.policitemie:carcinom renal

6.febra:carcînom renal / limfom/ timom/ hepatom

7.productie ectopica de hormoni

 V
( ? )3 < r — -^ 3 /

s?
J'

-z> fim tr o p c M

-O'j/Ls
/

<S> N
SM&L syn&tre d i <PDq ,
- l — < ^ ^ -? L e e ^ 6
S) &

^ - ^ y y r x j^
7 t e ^ <s
,< yLvr-cr
■{/ C/^" j^yC-Â- J? 'jr —

,-. ' / 4 , ^ « ,
■ '"^ 7 / 0 -, ^ U jo v fa r jfe , •
^ m S

*s £ ( A n c o ^ / '
/ 7 «^ 6 s y t e < jf£

g ^ c JU r- iA ,^ ,n s? /7 Y -& S ik

•ş^g^ ^r»^-;—~r~’;» - '- :-r*. ^ f:ry^ grjpg^Sşrg5

/ T Ik
L^5i -«'îtflv/. . \
 i
vSv.

" i
m ^ / it s r A gr

j6 fz m ^ C j/o -r"

« O Y l& S v T STl< £cf\A-sQ

^ \^ ^ ^ ^ ^ /Jt4 .y rT x2 fi, J '& 4^ 2. <2-£^fe|_^jC~

- X U U â ^ k r- y u ^ * * .

ota-r^â^ <t"3 jkunf

fY tt ^ Y U o ^ l' * £ > :& 0 .___........... .............. ...... ,,,. ..........

(^ x & € siJ& rtt~ 3

' 0U A~ J 'f& tfst& £ & (T rU ^ Â j - Â fr- *

£600^ J

«6 6 a ® & fC U u î&

3 ji / L rft'& vY W cJs /e M r^ i^ ru ^ A

 -3

Xfj _/Jo/iuAot A ' cu- /rruău şm&st

■ Q ^kfryT^U Ki t - e J& s r r L o / n n r u i/ j <%.cz^ / q _

Z -2 . c ^ lL A p J^ ^ A ct ^ o - re .^ th n  & ife J fU 'U ^ s e J U fin ^ L , G rn y i^ £^ -

J f ^ ^ (w 0 H 6 g

JS ^ - % y o <2~ ~~ & V 2& Le@ tf£- a u o t/ o n u n ^ c  J& c u z i& fo f^

^ rc .
.tj^ O vU Ls

- id ib u ir
^./-v

?£■
3 $y ^ y ^ rd ijj- C ^ ^ 6c

4
^ A rd e A ^ Jl d t
I
 M u &J%y <&ttj>7V'- -4h~ o^4J^^y^,Q

j^ b d tu J- s a M c s c^ A c ţy b - ^ ~ ^ t

C lC jX th ^ % rz u js}'y JtM ^ rn ^ L ^ -Â ^ e j~ ^ e -fy n / f Q ~ t ° > a s ° o J

^ - JQ iră X l ^ j^ / a - r / t

^Myn^ AOnrxsn, yorft&Lt\>(X. {/* scÂ'

M /l& u

\ / € ţM ţ/ u JL , . : /o iţh u h < .........

h cM u d ^L ţ yr^ il'lA' G^*~~

,/} z u j— o u ru ).

&<£' >C tcyJC /&4J^ jJ r y ^ y r iJ L -

y o i jn e j) ^ -/ y o L jf if T & fâ ’ ^ 3 c J m t 5 i£ & ~ p £ fy

^ rC u ^ T T k / h V Î^ u A -o S T Ă j I_ -C X U ^ - A ^

a
b o ^ £ A _n & £$

\ J^ / C £ y j£ ^ r ^ ^ y n j} r i£ r înneM.

J
» » W « " * * ' ■— - ■ — ! • ■ - .I T O IU "~ /' )~ "' * """" ' * ■ * * -~~~j] - ~ " - " f W W 1 IW JM »™ » » . » ! ! 1' ' .' 1" < IIW| .I. ,11111 ) * ~ n > l w i i l i l i y M l A » l.-^ V - W -r ' ■ ■- « « l l f W H I W

. ___ < ^ syuZ... 3 7

 l-'yryf

?Jnyzfer*e

( / ‘si j &4t £u J L a& ^ £ /ib sL 0

- - - - - ~ - - - ^ - - . ^ f r! ' ^ "? $ "' ' ’> . i± t w .

- * ^

/ y ^

3 . ss£&t^.^_ .. c

^ c ~ 4* ' ” * * y ^ y

S4'

T ' '* ? * '* « / * • ~ * a tu £ 4 * , tu *

A C rJf 4 c X ^ r r t- U K k ,

A ™ e ^ rAp t u - ^ — c . cL m J A

^r S a n u z n ,— ~ ?5 & 'v ia a l JU . <? ^ e h SD a^ /

* &P+* .

^ O c a .^ - ■■•;£ ~~~ ţb d & 'fe ă d S te k . - e » ‘A b p / f t . & JL 'fe a * A c^ e& ^ J~ & â> T*

 •i 5 t-fşrcSR-.*iw w r: xV»!".».*■
■ '
«
. -. ■_;- v^-
-f.jyijfEaş'
VTTasTî^ . 'X S iR W ’a S ! , ! ,
?rtS'^rshr-3*ElksESÎsjsK-î&MMn£:
î? ~ “ ~ ? I S * l s S I « Î W s’sî!.” TOsr™3ijF”SBÎlT r r ^ v
I^sfa^î
? ?Jy

5*
... ^ • ;*>%'%• /£✓ ’-''"' ;v'
. /a(jl■
■■ .:.~,s'*...A
-.■ ' , •-- -■A

~;i ■£ *"

/ cr<zy ^ ~ c& ,^ tn ih f j : ;
'ţz & Ă tc a d tf' C
£ - ^ € a ^ ± jr, 6

'Kc , lC ^ yr\J)(^ 'l€ ^ ‘ '_ i . . Ţv .' . -■ : -'' ■•’

Oyv?C j& f* & J \ îe * ^ c'

a2src~ ^"/b^teru" <3d/t ^>^br££

C s > iy - £ c t* t/ ^ £ & ^ /e c ^ D /n ^ '

/ :

^ ° ° ^ - ^ € U r^ c ^ u lu X Y e fS d , '^ i

3 ^ rtc / ^ p ^ ^ c re jv ~ ^ £ ^ , -

3 O — i) ',

h v ^ r^ A n s^ n ^ - ^ JL , â f/^

’^ T ^ - “ îj&afc’^~ s c h w /tf A c& o r,'

 ■ fi ' '' ~" ■ '' • ... ' ' ‘ ‘

y n n ^ r ^ J ^
2" .. f. . I. «;.->. ,\"’l
».«»”'*«?"'»*'*■T- î f . .•-.>'t' “■SETT/^r.
... * ^Zx.~’ «i%■ 'ii' «- kV .; ’

, / O n C t/^ i, A C A s?£&£q - /^ ^ U cr^ n o 4£ ‘

; j$~
d& ^ *^ 2 - *Ct4Jie<eL. C3. {Ârz3*{j j ^; '';& r

07xCi^ > w ^ .

/
T6 C a/ i
C0

/ * ^ ^ r^ la ij^ r& y o s h ••v '

© C - 7 ” cj#jl% rîrrs~ . , /£<’ y g e A h n .

o y & j'e x Jo m / ^

G lf\ c M A ^ £ , ju ^ e jfrm J^

a
J? i 'e M h 9 r ă (£ ,
y ^ k n jre u
u-rthfieh, 4^
A^ h/- 15?.
X
n>^ ( . 'ir t e * - '.
 Lbi Ac+u-c
............ ............ _________ r„ .- r ._ .... ....................... -_______.............................................. .
; ./>*,
n rt-
' ,. ,............/
'U r m c J a
C ...... -
<*cUc ^
' ■ f c ' v ,: ■ ---■ -
J
-„ir .
2- <

*
ţ-s>*-•*—
^ £ 7 /
->••«.*».• *’-■
«•••!.*.•■
~“-.—
/ ” ^e/or££>
Ia %jâb£ ^e^^^lAjrC
y-*--.I.-U -•/'rjnww:*--»- ■
• *niW««i:".'"'r**5«M^
15."••■
•^■
■■^'•- ' ■ ... ^
/
:r~~.

, ă 4-ŞÎ&4\£ Cj '-•

< r c - e jâ & e

't*\ />£c_ *-
/
{ .
-3
/■e*a l4s,
A cm a.

flA 7/y: -C 5/

* nf n ~ * ■ < **
ţ~$& ra u c d io
fr )^M4i _y l

i ' C'C Q *
r
/ ■' Î3sâ^

1.