În arhivele din 1476 ale tribunalului din Florența s-a descoperit un denunț anonim,

în urma căruia patru tineri, printre care și Leonardo da Vinci, erau acuzați de
sodomie. Deoarece denunțul nu era semnat iar acuzațiile n-au putut fi probate,
dosarul a fost clasat. (Procesul Saltarelli) În Evul Mediu, pe tot teritoriul
actualei Italii, în republicile italiene și pe tot cuprinsul statelor papale,
actele de sodomie erau categoric interzise, delictele fiind instrumentate de
Inchiziție, iar vinovații fiind pedepsiți prin ardere pe rug. Nu există informații
privind viața și activitatea sa în următorii doi ani (până în 1478).[27] Cert este
că în 1478 a părăsit atelierul lui Verrocchio, dar și casa părintească. Un anume
"Anonimo" Gaddiano, afirmă că în 1480, Leonardo da Vinci locuia în palatul familiei
Medici, și că lucra în grădina pieței San Marco, care găzduia un fel de academie de
artiști, poeți și filozofi înființată și finanțată de aceeași familie. În ianuarie
1478, a primit deja prima comandă în calitate de artist independent, pictura unei
bucăți din altarul Capelei Sf. Bernard din Palazzo Vecchio, urmată de a doua, în
martie 1481, Adorația magilor, pentru călugării de la San Donato a Scopeto.[28]
Nici una din comenzi nu a fost finalizată, cea de-a doua fiind abandonată datorită
plecării artistului la Milano. Vasari povestește că Leonardo ar fi fost extrem de
talentat ca muzician. În 1482, acesta ar fi realizat o liră din argint cu corpul de
forma unui cap de cal,[29] și că Lorenzo de Medici l-ar fi trimis la Milano, pentru
a dărui această liră Ducelui de Milano, Ludovico Sforza, cu scopul de a întări
legăturile cu acesta.[30] Cu această ocazie, Leonardo da Vinci a compus o
scrisoare, citată adesea, adresată ducelui Sforza, prin care îl informa despre
aptitudinile sale inginerești și artistice.[31] Artistul a petrecut în Milano
următorii 17 ani, din 1482 până în 1499. Printre primele lucrări importante care i-
au fost comandate, se remarcă pictura Fecioara pe stânci, pentru Confreria
Imaculatei Concepții și fresca intitulată Cina cea de Taină pentru mânăstirea Santa
Maria delle Grazie.[32] În primăvara lui 1485, Leonardo da Vinci a călătorit în
Regatul Ungariei, trimis de Sforza la principele Matei Corvin. Se presupune că ar
fi pictat pentru acesta un tablou intitulat Sfânta Familie, căruia i s-a pierdut
urma.[33] Între 1493 și 1495, în notele de socoteli zilnice ale artistului apare o
femeie cu numele de Caterina. Atunci când aceasta a murit în 1495, lista
cheltuielilor de înmormântare sugerează că ar fi vorba despre mama sa