Tratamentul tuberculozei

= Administrarea de antibiotice cu efect asupra MTB

(chimioterapie antituberculoasa)

— Decizia administrarii tratamentului – argumente:

— epidemiologice
— clinice
— radiologice
— examenul microscopic al sputei
— Necesitatea de a asocia mai multe antibiotice pentru
tratamentul tuberculozei deriva din caracteristicile de
crestere a MTB si a evolutiei populatiilor bacteriene
 Populatiile micobacteriene
— Localizare
— intracelular
— Extracelular
— Ritm de multiplicare
— rapida
— lenta
— Intermitenta
— Rezistenta la tratament
— Mutatii somatice care survin aleator cu o frecventa
constanta in functie de zona chromozomica
 Efectul medicamentelor antiTB
— Efect bactericid - pe populatii cu multiplicare rapida
— ↓ rapida a populatiilor micobacteriene (dispare contagiozitatea)
— ↓ durata tratamentului
— favorizeaza trecerea in faza de multiplicare lenta/intermitenta

— Efect sterilizant - pe populatii cu multiplicare lenta/intermitenta

— preventia recidivelor
— contribuie la ↓ duratei trat.
— trebuie administrate de la inceput

— Postefectul = permite administrarea la intervale mai mari de

3-4 ori timpul de 1/2
Efectul medicamentelor antiTB
— Dinamica lenta a multiplicarii micobacteriene
+
— Postefectul antibiotic al medicamentelor antiTB
ß

— Administrare medicamentelor
— in priza unica zilnica
— intermitenta (de 3 ori pe saptamana)
 Chimiorezistenta
— apare prin mutatie genica spontana in populatiile
micobacteriene salbatice (1 la 105-108)

— mutant rezistent la 2 antiTB – 1010 la -1013 (mutatii

independente intre ele)

— leziunile cavitare - 108-109 Þ populatie micobacteriana

insuficienta pentru aparitia spontana a mutantilor
multirezistenti daca sunt utilizate cel putin 2 ATB

— DAR durata tratamentului fiind de aprox 200 zile =>

riscul rezistenta = 108 x 100 = 1010 => 3 antituberculoase
 Chimiorezistenta
— Chimiorezistenta dobandita – monoterapie cu un
medicament antiTB

— Chimiorezistenta initiala – infectare cu o tulpina deja

rezistenta - creste riscul esecului pentru ca numarul
de antituberculoase scade => dezvoltarea seriala de
rezistente la tratament
Cerinte tratament antituberculos

Asociere de minim trei antituberculoase eficiente

+
Efect bactericid + Efect sterilizant
+
Durata suficienta
ß
Sterilizarea organismului Þ prevenirea recidivelor
 Istoricul tratamentului
— Tuberculoza a impus PRIMUL trial randomizat din istorie
: Streptomicina versus repaus
— De-a lungul timpului au fost testate multiple combinatii
ale drogurilor disponibile
— 1982: Primul tratament standard: 6 luni de rifampicin +
isoniazida + pirazinamida si etambutol in primele 2 luni
 Medicamente antiTB
— De prima linie Izoniazida
Rifampicina
— eficienta ­ Pirazinamida
— toxicitate ↓ Etambutol
Streptomicina
— utilizate in regimurile standard

— De rezerva
— eficienta ↓
— toxicitate ­
— utilizate in regimuri individualizate in TB
multichimiorezistenta (MDR)
Izoniazida (INH, I)
— Activitatea bactericida cea mai intensa
— Actioneaza in special pe populatiile
— cu multiplicare rapida
— Extracelulare

Rifampicina (RMP, R)
— Intens bactericida
— Efect sterilizant potent
— Activa pe toate populatiile micobacteriene
 INH + RMP
— Antituberculoase majore
RMP

— Asocierea lor timp de 9 luni

— vindecarea TB cu germeni sensibili
— previne aparitia chimiorezistentei si recidivelor

INH INH INH INH INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP

Pirazinamida (PZM, Z)
— Modest bactericida
— Efect sterilizant potent
— Actioneaza pe populatii intracelulare, la pH acid

— Asocierea PZM in primele 2 luni de tratatament

permite scaderea duratei la 6 luni
INH + RMP + PZM
INH INH INH INH INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP

ß
INH INH INH INH INH INH
IN
RMP RMP RMP RMP RMP RMP H
RM
PZM PZM P IN
H
RM
P IN
H
RM
P
Streptomicina (SM, S)
— 1943 de catre Albert Schatz
— Efect bactericid modest
— Nu are efect sterilizant

Etambutol (EMB, E)
• Efect bacteriostatic modest
• Nu are efect sterilizant
INH + RMP + PZM + EMB/SM
INH INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP RMP

PZM PZM

ß
INH INH INH INH INH INH

RMP RMP RMP RMP RMP RMP

PZM PZM

EMB/SM EMB/SM
Dozele medicamentelor antiTB la adult
Administrare
zilnica (7/7) intermitenta (3/7)
Doza uzuala Doza max. (mg) Doza uzuala Doza max.
(mg/kC/priza) (mg/kC/priza) (mg)
H 5 300 10 600

R 10 600 10 600

Z 30 2000 40 2500

E 25 1500 25 1500
S 20 1000 20 1000
Principii de tratament antiTB
— Asociere de medicamente antiTB active
— 2 faze
— initiala (intensiva) – reducerea rapida a populatiei
micobacteriene
— de continuare – distrugerea micobacteriilor restante
— Durata tratamentului – lunga (sterilizeaza organismul
+ previne recidivele)
— Ritm de administrare:
— zilnic/intermitent
— priza unica, a jeun
Principii de tratament antiTB
— H + R (6 luni) + Z (in primele 2 luni)
— vindeca > 95% din TB cu germeni sensibili
— constituie baza regimurilor de tratament antiTB

— Asocierea de S/E
— protejeaza fata de monorezistenta initiala
 Regimuri terapeutice
Reg Tipuri de cazuri Regim terapeutic
1 TBP BAAR+ (caz INH INH INH INH INH INH
Cat 1 nou) RMP RMP RMP RMP RMP RMP
PZM PZM
TBEP severa EMB/SM

2 TBP BAAR+ INH INH INH INH INH INH INH INH
RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP RMP
Cat 2 (retratament) EMB EMB EMB EMB EMB EMB EMB EMB
PZM PZM PZM
SM SM

3 TBP BAAR+ cu Individualizat

INH INH INH INH INH INH
RMP RMP RMP RMP RMP RMP
Individualizat esecul unui PZM PZM
retratament
TB-MDR
 Adaptarea tratamentului
— Daca la sfarsitul perioadei intensive pacientul este BK + ,
durata acestei faze se prelungeste cu o luna
— Rezistenta la PZM (M Bovis) => 9 luni
— Rar = laptele pasteurizat
— Rezistenta la INH
— Evolutie favorabila => +7 luni de RMP + ETB
— Nefavorabil sau BK +++ de adaugat cel putin un alt
antituberculos (chinolone)
 Adaptarea tratamentului
— MDR = aditia de monorezistente
— Cel putin 3 (preferabil 4-6 antituberculoase active;
40% opresc unul din medicamente din cauza efectelor
secundare)
— Antibiograma +++
— Tratament de atac 3-6 luni (frecvent mai mult)
— Cel putin un an de la negativare
— Complianta +++
 Lista de prioritati
— Aminozid
— Streptomicina> amikacina/kanamicina>capreomicina (nu exista
rezistenta incrucisata)
— Pirazinamida
— Etambutol
— Izoniazida in caz de rezistenta de nivel jos ??
— Chinolona (moxifloxacina>levofloxacina>ofloxacina>ciprofloxacina)
— Etionamida/protionamida (nu daca rezistenta low-level la INH =
mutatie inhA)
— Cicloserina
— PAS
— Tiacetazona (NU HIV)
— Linezolid (oxazolindinone)
— ALTE: Amixocilina/clavulanat, claritromicina, clofazimina
 Noi medicamente
— Diarylquinoline
— Nitroimidazopyrani
— Gatifloxacina
 Locul chirurgiei
— Indicatii exceptionale
— Pentru cei cu rezistente ++ si prognostic nefavorabil
— Chirurgia de rezectie
— Leziuni strict localizate si pacient operabil (functional)
— Ideal la un pacient care s-a negativat la examenul direct
— Urmat de un tratament post operator “normal”
 Corticoterapia
— Obligatorie in meningitele tuberculoase, utila in
pericardite
— Foarte rar cand starea generala este foarte alterata
— Nu modifica succesul tratamentului
— DAR trebuie sa fim SIGURI ca MTB este sensibil
 Adaptarea tratamentului
— Insuficienta renala
— Clearance > 30ml/Kg
— ATENTIE la ETB (efecte secundare +++) = 15 mg/Kg
— Clearance <30 ml/Kg
— ETB 7-10 mg/kG, INH 3-4 mg/Kg, PZM 15 mg/Kg
— Dializati:
— Tratament de 3 ori pe saptamana DUPA fiecare dializa
— ETB doar daca BK ++ (pt protectia RMP si INH)
— ETB= 10 mg/Kg, INH 3-4 mg/Kg
— HIV+
— Conversie mai lenta
— Posibila utila prelungirea tratamentului
— Anti TNF= oprit tratamentul cu anti-TNF, reluat
dupa controlul tuberculozei
— Paciente insarcinate
— INH+ RMP = OK
— PZM = date putine : foarte probabil poate fi administrata
(recomandat in Romania)
— STREPTOMICINA ESTE INTERZISA (surditate la fat)

— Localizari extrapulmonare
— Tratament standard
— Prelungit eventual tratamentul in functie de raspunsul
terapeutic
Evaluarea initiala a pacientului
— Localizarea TB: pulmonara, extrapulmonara
— Tratamente antiTB anterioare
— Alti factori:
— sarcina (H,R,Z,E se pot admin.)
— medicatie concomitenta (anticonceptionale,
anticoagulante orale)
— Boli asociate:
— diabet zaharat
— insuficienta renala cronica
— hepatita cronica
— infectie HIV/SIDA
Monitorizarea tratamentului
1. Aderenta la tratament

2. Eficienta tratamentului

3. Monitorizarea efectelor adverse

Aderenta la tratament
— DOT (directly observed therapy) –

— Comprimate cu combinatii fixe de medicamente (HR

/HRZ) – impiedica monoterapia indusa de efectele
secundare
 Eficienta tratamentului
— Monitorizare clinica
— scaderea/disparitia febrei
— reducerea/disparitia tusei
— revenirea apetitului alimentar
— cresterea in greutate

— Monitorizare bacteriologica - cea mai importanta

!!!!!
Tratament eficient
— Negativarea sputei in microscopie la sfarsitul fazei
intensive (absenta negativarii ® prelungirea fazei
intensive la 3 luni)
— Negativarea persistenta in culturi a sputei in cursul
tratamentului, incepand de la sfarsitul a 4 luni de
tratament
— Completarea certa a intregului tratament, chiar in
absenta examenelor bacteriologice
Tratament ineficient
— Examen bacteriologic al sputei pozitiv (microscopie /
cultura) incepand de la sfarsitul a 4 luni de tratament
— Oprirea prematura a tratamentului

— Reluarea tratamentului (retratament)

— confirmare bacteriologica obligatorie
— antibiograma obligatorie (suspiciune mare de
chimiorezistenta)
Monitorizarea efecte adverse
Hepatita medicamentoasa
— principalul efect advers
— determinata de H, R si/sau Z
— mai frecventa la cei cu alcoolism cronic, boli hepatice cronice
— monitorizarea enzimelor hepatice (TGO, TGP) la cei cu factori de risc
sau cu enzime crescute la debutul tratamentului
— depistare: clinica (simptome) sau prin citoliza hepatica
— atitudine: ­5 x Þ oprirea H,R,Z (±S,E la cei gravi sau foarte
contagiosi) urmata de reluarea secventiala pentru identificarea
medicamentului incriminat care va fi oprit definitiv
Monitorizarea efecte adverse
— Eruptii cutanate (S, E)

— Neuropatie periferica (H) – piridoxina

— Surditate, vertij (S)

— Nevrita optica retrobulbara (E)

— Purpura trombocitopenica, anemie hemolitica,

insuficienta renala acuta (R)
 Tratamente adjuvante
— Corticoterapia 0.5 mg/kc/zi, 5-6 sapt.
— meningita TB
— pericardita TB
§ Nu are efecte in TB pulmonara, pleurala, primara

— Tratament chirurgical
– complicatiile TB
– TB cu germeni polichimiorezistenti
Controlul tuberculozei in
comunitate

— Elaborarea unor strategii in cadrul unui Program

National de Control
— Obiective:
1. Vindecarea a 85% din cazurile cu frotiu pozitiv.
2. Diagnosticul a minim 70% din cazurile de tuberculoza
din comunitate
Componentele programului de
control
1. Rolul autoritatilor guvernamentale
2. Rolul diagnosticului bacteriologic
3. Organizarea tratamentului antituberculos
4. Asigurarea necesarului de medicamente
5. Evaluarea periodica a eficientei acestui program
Organizarea tratamentului
— Regimuri standardizate de scurta durata
— Sub directa observare
— Folosirea combinatiilor medicamentoase

Programele DOTS
Evaluarea individuala a
tratamentului
— Vindecat: tratament corect, 2 controale bacteriologice
negative
— Tratament incheiat: tratament corect, fara control
bacteriologic
— Esec terapeutic: BK pozitiv dupa luna 4 de tratament
— Deces: deces prin orice cauza
— Abandon: intrerupere a tratamentului min. 2 luni
— Pierdut: nu poate fi evaluat
Evaluare periodica a
programului
Evaluare prin analiza de cohorta
— Proportia de cazuri confirmate bacteriologic
— Proportia de cazuri vindecate
— Proportia de cazuri negativate la 2 luni de tratament
(indicator precoce de eficienta)
Organizarea depistarii
— Depistare pasiva: printre simptomatici
— Ex. bacteriologic: minim 3 spute
— Examen radiologic
— Depistare activa: in grupurile populationale cu risc
foarte ridicat
Preventia tuberculozei si a
infectiei tuberculoase

— Administrarea gratuita a tratamentului

— Administarea chimioprofilaxiei:
— contacti cu varsta sub 5 ani
— selectiv pentru cei cu varsta 5-25 ani
— Infectati HIV
— Vaccinare BCG
Alte obiective ale programului de
control a tuberculozei

— Supravegherea rezistentei bacteriene

— Supravegherea prevalentei infectiei HIV
— Controlul de calitate a laboratoarelor de
bacteriologie
Concluzii
— Tuberculoza: problema de sanatate publica
— Necesitatea unui program national de control
— Implicarea intregului personal in indeplinirea
obiectivelor
— Necesitatea evaluarii periodice