Antibiotice (AnB)

Chimioterapice antimicrobiene
Partea 1: Generalități

Dr. Ana Segarceanu


Definiții

Caracteristicile AnB

Mecanisme de acțiune ale AnB

Factori care influențează alegerea AnB
 Spectru antimicrobian
 Farmacocinetica și pătrunderea la nivelul țesuturilor
 Reacții adverse
 Rezistența la AnB
 Antibiograma
 Indicațille AnB
 Considerații privind antibioterapia
Definiții

Antibiotice = compuşi naturali, produşi de microorganisme
(mucegaiuri tip Penicillium sau Streptomyces)

Chimioterapice de sinteză = compuși produși prin sinteză
chimică

Antiseptice = molecule cu proprietăţi antimicrobiene cu
acțiune neselectivă utilizate pentru distrugerea microbilor de
pe suprafeţele corpurilor vii (alcoolul etilic, tinctura de iod,
apa oxigenată, etc)

Dezinfectante = substanțe antimicrobiene cu toxicitate
crescută și acțiune neselectivă utilizate pentru distrugerea
germenilor microbieni numai de pe obiecte (fenolul,
formaldehida, cloraminele etc.).
Caracteristicele AnB

Grup de medicamente ce combate infecțiile prin inhibarea
creșterii și reproducerii bacteriene.

Mecanismul de acțiune exploatează diferențele semnificative
existente între celula umană și celula bacteriană.

Conceptul de chimioterapice - în 1903 de Paul Erlich -“glonţ
fermecat” care să treacă printre celulele organismului, să nu
le influenţeze, să găsească microbii şi să-i omoare.

AnB au acțiune toxică:
 specifică
 selectivă
Caracteristicele AnB
 Selectivitatea de acțiune: este determinată de afinitatea
chimioterapicului faţă de o anumită structură microbiană,
care trebuie să fie diferită de ceea ce există în celulele
macroorganismului.
 Specificitatea de acțiune: acțiunea AnB asupra unei
structuri bacteriene specifică pentru o anumită specie
bacteriană, structură foarte importantă pentru
supraviețuirea bacteriei astfel încât Anb să omoare
bacteria sau măcar să-i împiedice multiplicarea.
Caracteristicele AnB
 BACTERICIDE – omoară bacteriile

Bactericide de tip absolut – omoară toţi germenii (atât pe cei în repaus cât
şi pe cei în multiplicare) – aminoglicozide, polimixine

Bactericide de tip degenerativ - omoară doar germenii aflaţi în
multiplicare, cu metabolism activ – peniciline, cefalosporine

 BACTERIOSTATICE – împiedică multiplicarea bacteriană

fără să omoare germenii - tetraciclinele, cloramfenicolul, eritromicina,
lincomicina, clindamicina
 favorizează distrugerea microbilor de către sistemul imun al organismului
 Caracteristicele AnB

un antibiotic este clasificat bactericid sau bacteriostatic, în funcţie de
efectul pe care îl are la dozele obişnuite folosite în terapeutică..

CMB – concentrația minimă bactericidă (omoară bacteria)

CMI – concentrația minimă inhibitorie (inhibă multiplicarea)

CMI / CMB – toleranța față de antibiotic

AnB bactericide – toleranță mică – CMI ~ CMB

AnB bacteriostatice – toleranță mare – CMI > CMB

Toleranța este influențată și de specia bacteriană – Ex. stafilococii au
toleranță mare față de unele AnB bactericide – penicilina G.
Mecanism de acțiune:
1. Inhibarea sintezei peretelui
bacterian
2. Acțiune asupra membranei
celulare
3. Inhibarea sintezei de proteine
4. Interferarea proceselor
metabolice bacteriene
1. Inhibarea sintezei peretelui bacterian

Majoritatea bacteriilor prezintă un perete celular care le
protejează de variațiile presiunii osmotice

Multiplicarea bacteriană – sinteza peretelui bacterian
 AnB împiedică formarea peretelui bacterian =>
“spargerea” bacteriei

penicilinele, cefalosporinele, bacitracina, vancomicina

AnB de tip bactericid degenerativ

Bacteriile lipsite de perete celular sunt rezistente la aceste
AnB – Mycoplasme

Nu se asociază cu AnB bacteriostatice

Sunt puțin toxice deoarece celulele umane nu au perete
celular.
2. AnB cu acțiune pe membrana celulară

modifică permeabilitatea şi distrug membrana celulară =>
bacteria pierzând componente importante ale citoplasmei,
=> moartea bacteriei respective.

AnB de tip bactericid absolut

polymixine, colistin, AnB polienice

Aceste AnB au numeroase reacții adverse comparativ cu

celelalte clase datorită selectivității reduse.
!!! Celulele umane au membrană celulară.
3. AnB ce interferă sinteza de proteine

Proteinele sunt vitale pentru creșterea și dezvoltarea
bacteriilor

Loc de acțiune:
 Ribozomi – structuri responsabile de sinteza proteinelor
 La nivel nuclear – prin inhibarea sintezei acizilor nucleici

Replicarea ADN sau sinteza ARN – influențand TRANSCRIPTIA

Selectivitatea de acțiune?
 structurile asupra cărora acţionează au o configuraţie spaţială deosebită, care se
potriveşte perfect cu cea a antibioticului şi care este deosebită de configuraţia
în spaţiu a structurilor analoage din alte celule ale macroorganismului.
3. AnB ce interferă sinteza de proteine
RIBOZOMI

A. Se leagă reversibil de unele structuri ale acestor ribozomi

(componentele 50S sau 30S) şi afectează sinteza proteinelor în
perioada cât sunt legate de structurile respective –
BACTERIOSTATICE (tetraciclinele, cloramfenicolul,
eritromicina, lincomicina, clindamicina).

B. se leagă ireversibil de anumite structuri proteice ale acestor

organite şi împiedică definitiv sinteza proteinelor bacteriene -
BACTERICID DE TIP ABSOLUT (aminoglicozide)
3. AnB ce interferă sinteza de proteine
Metabolismul acizilor nucleici

A. inhibă ARN-polimeraza ADN-dependentă – implicată în

sinteza ARN care ulterior determină sinteză de proteine -
BACTERICIDE DE TIP ABSOLUT – rifampicina.
Selectivitate: ARN-polimeraza ADN-dependentă bacteriană este
diferită de cea umană.

B. acţiunea asupra ADN-girazei bacteriene (topoizomeraza de tip

II) – nu este prezenta în celule umane – quinolone, acidul
nalidixic
4. Interferarea unor procese metabolice

Interferarea sintezei acidului tetrahidrofolic - sulfamidele şi
trimetoprimul - molecule asemănătoare chimic cu acidul
paraaminobenzoic (PABA), factor important de creştere
pentru microbi.

Microbii nu reuşesc să facă diferenţa între acidul

paraaminobenzoic şi sulfamidă, şi în loc să-şi sintetizeze acid
folic plecând de la factorul natural de creştere, îşi sintetizează
un analog al acidului folic plecând de la sulfamide.

Analogul este inactiv din punct de vedere metabolic şi efectul

este BACTERIOSTATIC.
Spectrul antimicrobian

• numărul tulpinilor sau speciilor microbiene sensibile

la substanţa respectivă
 Spectrul antimicrobian

Bacterii Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili G(-) Chlamidii/
Rickettsii/
Mycoplasme
SPECTRU
Penicilina G / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / / /
Streptomicina /////////// /////////// ///////////
Tetracicline /////////// /////////// /////////// /////////// ////////
 sulfamidele, cefalosporinele – AnB cu spectru larg
 aminoglicozidele au spectru de tip streptomicină
 eritromicina are spectru de tip penicilină G dar este activă şi
asupra unor germeni de tranziţie
 penicilinele cu spectru larg (amoxicilina, ampicilina) au spectrul
de activitate antibacteriană uşor lărgit spre dreapta (include şi unii
bacili bacili Gram-negativ).
FARMACOCINETICĂ
Calea de administrare – în funcție de proprietățile AnB
 Molecule polare – se administrează injectabil – AG
Absorbția
 Absorbția din intestin – eficacitatea în infecțiile digestive
(tetraciclina se absoarbe puțin – eficace în diareea infecțioasă)
Distribuția
 Traversarea BHE – eficacitatea în meningite
Metabolizarea
 Metabolizarea hepatică – unele AnB sunt inactivate prin
glucurono-conjugare => nu sunt eficace în infecții biliare sau
urinare de ex.
 FARMACOCINETICĂ

PĂTRUNDEREA ÎN ȚESUTURI

Cloramfenicolul se concentrează în ganglionii limfatici mai mult
decât ampicilina (Salmonella tiphi, microbul cauzator al bolii, se
multiplică tocmai în acest loc).

Ampicilina este foarte eficientă în infecţiile biliare: realizează în bilă
concentraţii de cca. 200 de ori mai mari decât în sânge.

În urină se concentrează mult ampicilina, aminoglicozidele şi
sulfamidele => utile în unele infecţii urinare.

Aminoglicozidele se concentrează mult în urechea internă şi în urină
şi din acest motiv sunt ototoxice şi nefrotoxice.

Sulfamidele se concentrează atât de mult în urină încât pot precipita
sub formă de cristale care să lezeze structurile acestui organ şi să
producă hematurie sau chiar insuficienţă renală.
 FARMACOCINETICĂ - Dozaj
 Insuficiența renală
 Ajustarea dozelor în IR este foarte importantă în cazul:
 AnB cu IT mic
 Tratament concomitent cu alte medicamente nefrotoxice
 Regula generală: doza inițială de AnB nu se modifică dar se
modifică dozele ulterioare sau intervalele dintre administrări
 Cl creatinină = 50-80 ml/min – se reduce doza la 1/2 și nu se
modică intervalul dintre administrări
 Cl creatinină = 10-50 ml/min – se reduce doza la 1/2 și se
dublează durata intervalului dintre administrări
 dacă este posibil se înlocuiește cu un AnB eliminat prin
metabolizare hepatică
 Aminoglicozidele - obligatorie ajustarea dozelor în IR
 FARMACOCINETICĂ - Dozaj
 Insuficiența hepatică
 Funcția hepatică nu poate fi monitorizată la fel de corect ca
cea renală ceea ce ridică probleme în aprecierea gradului de
IH
 Regula generală: IH ușoară și moderată nu impune
reducerea dozelor de AnB eliminat hepatic; IH severă
impune ajustarea dozelor de AnB cu potențial hepatotoxic
 Se înlocuiește cu AnB eliminat predominant renal.
 Cloramfenicolul – eliminat predominant hepatic – nu se
utilizează la pacienții cu afecțiuni hepatice.
 FARMACOCINETICĂ - Dozaj
 IH + IR
 Nu există reguli prestabilite

 Dacă IR > IH – se administrează un AnB metabolizat

hepatic cu reducerea la 1/2 a dozelor

 Dacă IH > IR – se administrează un AnB eliminat renal cu

ajustarea dozelor în funcție de Cl creatinină.
 !!! Tetraciclinele se elimină atât prin metabolizare hepatică
cât și renal – nu se recomandă la pacienții cu IH+IR
 FARMACOCINETICĂ –
Interacțiuni medicamentoase

AnB determină numeroase interacțiuni medicamentoase.

Contraceptive orale
 Unele antibiotice scad eficacitatea contraceptivelor orale –
rifampicina

Macrolidele sunt inhibitoare enzimatice ceea ce duce la

creșterea concentrației plasmatice a altor medicamente:
digoxina, anticoagulante, etc.

Nu se recomandă administrarea concomitentă i.v. a AnB cu
alte medicamente – ex. insulina administrată concomitent cu
gentamicina anulează efectul antimicrobian al gentamicinei.
 Reacțiile adverse ale AnB

Reacții adverse de tip toxic

Reacții alergice

Reacții adverse tip biologic / microbiologic
 Reacțiile adverse de tip toxic

Sunt reacţii toxice - dependente de doză.

Doze mari: infecţii severe, bolnavi cu apărare
deficitară etc.

În asemenea situaţii însă tratamentul se face în
condiţii de spitalizare şi se vor supraveghea atent
şi ţintit posibilele reacţii adverse, iar când este
cazul, dozele se vor ajusta în funcţie de nivelele
bactericide din ser.

IH / IR
 REACȚII ADVERSE ALE ANTIBIOTICELOR

Loc Antibiotic Precauții

SNC: Peniciline Atenție la pacienții cu istoric de
Convulsii Cefalosporine convulsii +/- IR
Confuzie Quinolone Atenție la asocierea quinolone – AINS
Aminoglicozide

Nervi Aminoglicozide Monitorizarea pacientului

periferici:
Durere,
parestezii
Ureche internă Gentamicina De evitat asocierea cu alte medicamente
Auz Vancomicina ototoxice (ex. furosemid) Monitorizarea
Echilibru Rar: Eritromicina pacientului
Monitorizarea tinnitusului – dacă apare
Atenție la admin i.v.
Oase și dinți Tetracicline Nu se administrează la gravide și copii

Ficat Eritromicina Monitorizarea funcției hepatice dacă se

Rifampicina administrează pe perioade lungi de timp
Izoniazida
Rar: Se evită la pacienții alcoolici
Tetracicline
Cefalosporine
Augmentin
Pancreas Co-trimoxazol Atenție dacă pacientul prezintă vărsături
(Biseptol) și dureri abdominale cu iradiere
posterioară.
Atenție la glicemie.
Rinichi Aminoglicozide Evaluarea functiei renale înainte și
Vancomicina în timpul tratamentului
Co-trimoxazol
Rar:
Cefalosporine
Peniciline
Tetracicline
Tegument Tetracicline Evită expunerea la soare.
(fotosensibilitate) Quinolone
Măduvă osoasă: Cloramfenicol Se evită la pacienții cu antecedente
Reacții hematologice Co-trimoxazol de tulburări hematologice.
Rar: Se evită asocierea cu alte
Cefalosporine medicamente potențial toxice
Aminoglicozide asupra măduvei hematogene:
carbamazepina, antipsihotice.

Monitorizare funcției
hematologice.
Reacții adverse alergice

Nu depind de doză

contact sensibilizant - nu determină nici un fel de
manifestări patologice

După 5-14 zile individul poate deveni alergic și orice
alt contact cu medicamentul va determina reacţii
alergice la bolnavul respectiv

alergia se menţine, de regulă, toată viaţa, dacă nu s-a
efectuat un tratament de desensibilizare şi că, cel mai
adesea, este de tip încrucişat: o persoană alergică la
o substanţă, este alergică la multe substanţe cu
structură chimică asemănătoare.
Reacții adverse alergice

Alergia la sulfamide este încrucişată nu numai
pentru sulfamidele antibacteriene, dar şi pentru alte
medicamente cu structură sulfamidică, cum ar fi
unele antidiabetice (sulfamidele antidiabetice), unele
diuretice (furosemidul, acetazolamida).

Cea mai puţin sensibilizantă este calea digestivă,
fiind calea de administrare preferată a
medicamentelor (când condiţiile o permit).

Cea mai alergizantă cale de administrare a
medicamentelor este aplicarea direct pe mucoase
și tegumente.
Reacții adverse alergice

Reacţiile alergice la chimioterapice se manifestă
foarte variabil.

Cel mai adesea apar erupţii cutanate, prurit,
inflamaţia mucoaselor, febră.

O manifestare comună tipică pentru reacţiile alergice
este erupţia urticariană.

Alte reacţii adverse severe de tip alergic, cum sunt
şocul anafilactic, sindromul Lyell, sindromul
Stevens-Johnson sau hemopatiile imun-alergice sunt
rare, dar posibile.
Reacții adverse alergice - Profilaxie

Anamneza

Medicamentele puternic alergizante nu se aplică pe
tegumente sau mucoase

Monitorizarea atentă a pacientului pe durata
tratamentului

Apariția semnelor de alergie => oprirea imediată a
tratamentului

Tratarea alergiei

Informarea pacientului despre medicamentul
alergizant și alți compuși înrudiți care trebuie evitați
în viitor
 Reacţiile de tip biologic sau
microbiologic

Sunt caracteristice chimioterapicelor antimicrobiene

distrugerea florei saprofite de la nivelul colonului are
diferite consecințe:
 Multiplicarea germenilor rezistenți (dismicrobisme intestinale)
 Hipovitaminoze B sau K (suplimentarea acestor vitamine sau
repopularea colonului cu microbi saprofiţi - iaurt)
 Suprainfecții bacteriene
 Reacții adverse microbiologice
- eliberare de endotoxine

Apar în cazul germenilor producători de endotoxine prin
administrarea unei doze mari de antibiotice bactericide care
determină o distrugere în masă a microbilor cu eliberarea
unor mari cantităţi de endotoxine.

În consecinţă, după primele doze de antibiotic are loc o
agravare brutală a simptomatologiei bolii tratate, care poate
merge uneori până la stare de şoc (şoc endotoxinic, reacţia
Herxheimer).

sifilis, leptospiroză, febră tifoidă, tuse convulsivă,
septicemii, bruceloză, lepră.
 Reacții adverse prin
diminuarea răspunsului imun

Pentru a forma anticorpi împotriva unui microb,
organismul are nevoie de un timp de contact cu microbul
respectiv.

Omorârea rapidă a germenilor prin antibiotice scade acest
timp de contact şi astfel nu se mai formează un răspuns
imun de calitate.

febra tifoidă, rickettsioze, tularemie, bruceloză, scarlatină.

 Rezistența la AnB
 Rezistenţă naturală - anumite specii microbiene nu au fost
niciodată sensibile la anumite antibiotice. (ex.
Mycoplasmele nu au fost niciodată sensibile la peniciline
pentru că nu au perete celular şi deci le lipseşte tocmai
substratul de acţiune al penicilinelor. Rezistenţa naturală
rezultă din însăşi specificitatea de acţiunea a antibioticelor.

 Rezistenţa dobândită - apare pe parcursul folosirii

antibioticelor (ex. stafilococul auriu care iniţial era foarte
sensibil la penicilina G iar astăzi 90% din tulpini sunt
rezistente).
 Rezistența la AnB
 Rezistența dobândită
 Într-un singur pas – la primul contact cu AnB
 În mai mulți pași – iniţial apar microbi toleranţi la antibioticul
cu care au venit în contact, iar apoi dintre ei se vor selecţiona, în
etape succesive, germeni tot mai rezistenţi. În acest caz frecvenţa
de apariţie a rezistenţei depinde de concentraţia antibioticului la
locul de acţiune.
 Antibioterapie incorectă:
 Doze mici de AnB
 Nerespectarea intervalelor dintre administrări
 Nerespectarea duratei tratamentului cu AnB
 Rezistența dobândită – mutații

Rezistenţa microbiană produsă prin mutaţii genetice este înscrisă în
codul genetic al bacteriei şi se transmite ereditar de la o generaţie
la alta, iar generaţiile de bacterii se succedă foarte rapid -
transmitere pe verticală a informaţiei genetice în cadrul aceleiaşi
tulpini
 Rezistența dobândită – transfer
genetic

transmitere pe orizontală a informaţiei genetice privind rezistenţa
la antibiotice, între bacterii din tulpini diferite - plasmide
Antibiograma
Utilizarea AnB

Tratamentul etiologic al infecțiilor

Tratamentul profilactic pentru prevenirea recidivelor sau

complicaţiilor unor afecţiuni de etiologie bacteriană:
 reumatismul poliarticular acut
 endocardita bacteriană
 tratamentul contacţilor de meningită meningococică,
scarlatină sau sifilis.
 infecţii cronice recidivante – ex. infecţiile urinare recurente
cu E. coli.
Asociații de AnB / chimioterapice de
sinteză
Durata tratamentului cu AnB

1- 2 săptămâni pentru cele mai multe infecții

Durata tratamentului crește:
 La pacienții cu imunitate redusă:

Diabet zaharat

Alcoolism

 Infecții acute:

Endocardita bacteriană acută – 6 săptămăni

 Infecții cronice:

Abcese pulmonare – 3 luni

Osteomielită cronică – 6 luni

Tuberculoză – 6 luni

Lepră > 12 luni

Terapia antibiotică empirică

De multe ori înainte de începerea terapiei AnB nu se testează
sensibilitatea germenului la AnB (antibiograma ~ 48 ore,
scumpă, severitatea infecției nu permite așteptarea
rezultatului, etc.)

Terapia empirică se bazează pe datele privind tipul de bacterii
implicate de obicei în etiopatogenia afecțiunii respective și se
încearcă acoperirea antibiotică a celor mai mulți germeni
implicați.

Trebuie analizați si alți factori: statusul imunitar al
pacientului, funcția hepatică / renală, posibilele reacții
adverse, posibila rezistență bacteriană, costul tratamentului.
Terapia antibiotică empirică

Ex. otită medie acută - în general determinată de S.
pneumoniae, H. influenzae, Moraxella catarrhalis – se alege
un AnB care acoperă acești germeni (peniciline cu spectru
larg – amoxicilină, cefalosporine – ceftriaxonă sau macrolide
– claritromicină.

În majoritatea cazurilor antibioticul ales va fi eficace în
tratamentul infecției.
 atenție la durata tratamentului ~ 7 zile.
 Pentru antibiogramă se recomandă recoltarea de probe
biologice înainte de începerea terapiei AnB.
 După primirea rezultatului se poate modifica terapia AnB
doar dacă este necesar.
 Antiagregante plachetare, anticoagulante, fibrinolitice
Recapitulare mecanisme de formare a trombusului

Lezarea peretelui vascular => expunerea proteinelor subendoteliale – colagen + factor von
Willebrand (vonW) care determina aderarea trombocitelor si activarea acestora => secretie de
substante vasoconstrictoare si substante care recruteaza si activeaza alte trombocite => agregare
plachetara.

Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition Copyright ã 2007 by The McGraw-Hill Companies, Inc.

Pe suprafata trombocitului se gasesc:

• gp Ia care formeaza legaturi cu colagenul expus

• gp Ib/IX care se leaga de factorul vonW. Aderarea trombocitelor

Formarea acestor legaturi duce la activarea trombocitului =>

• modificarea conformationala a gp IIb/IIIa care leaga fibrinogenul

• eliberare de

TxA2 – vasoconstrictor si activator trombocitar

ADP – induce agregarea trombocitelor

serotonina – stimuleaza agregarea trombocitelor + vasoconstrictie

PAF – factorul de activare plachetara activarea altor

trombocite – ADP, TxA2, PAF se leaga de receptorii specifici de pe alte trombocite
 determinand modificari conformationale ale gp IIb/IIIa care va lega fribrinogenul =>
agregarea plachetara

In paralel cu procesul de aderare si agregare plachetara se declanseaza cascada coagularii care

stabilizeaza trombusul plachetar prin formarea de trombina si fibrina.
Cascada coagularii are ca rezultat final transformarea fibrinogenului in fibrina. Se desfasoara pe 2
cai:
• calea extrinseca – declansata de expunerea factorului tisular / tromboplastina tisulara
• calea intrinseca – declansata de colagenul expus si trombocitele care au aderat la locul leziunii –
activare de contact

Calea extrinseca

Factorul tisular (TF – exprimat de fibroblaste) formeaza complexe cu factorul VII al coagularii; aceste
complexe vor activa factorul X; factorul Xa (impreuna cu factorul V, factorul 3 plachetar si Ca2+) va
transforma protrombina (factorul II) in trombina (factorul IIa); trombina catalizeaza transformarea
fibrinogenului in fibrina.
Calea intrinseca – incepe in zona endoteliala lezata unde trombocitele aderate, colagenul expus si
kalikreina activeaza factorul XII; factorul XIIa activeaza factorul XI; Factorul XIa activeaza factorul IX;

• factorul IXa + factorul VIII + factorul 3 plachetar si Ca2+ => un complex ce activeaza factorul X;
• factorul Xa + factorul V + factorul 3 plachetar + Ca2+ => complexul protrombinic care va
transforma protrombina in trombina = > fibrinogenul in fibrina.

Procesul de coagulare a sangelui este controlat de antitrombina III (AT III) – anticoagulant
endogen care inactiveaza factorii IIa, IXa, Xa si XIIa. Proteinele C si S inhiba procesul coagularii prin
hidroliza co-factorilor Va si VIIIa.

Fibrinoliza – este un proces determinat de plasmina. Tesuturile lezate elibereaza t-PA = factorul
tisular al plasminogenului care va converti plasminogenul in plasmina. Plasmina remodeleaza
trombusul si impiedica extinderea acestuia prin proteoliza fibrinei.
Celulele endoteliale sintetizeaza si elibereaza PAI – inhibitor de t-PA cu rol in reglarea procesului
de fibrinoliza.
 Number and/or name
I (fibrinogen)
II (prothrombin)
Tissue factor – factorul 3/III
Calcium – factorul IV
V (proaccelerin, labile factor)
VI
VII (stable factor)
VIII (antihemophilic factor)
IX (Christmas factor)
X (Stuart-Prower factor)
XI (plasma thromboplastin
antecedent)
XII (Hageman factor)
XIII (fibrin-stabilizing factor)
von Willebrand factor
prekallikrein
high-molecular-weight kininogen
(HMWK)
fibronectin
antithrombin III
heparin cofactor II
Function
Forms clot (fibrin)
Its active form (IIa) activates I, V, VII, VIII, XI, XIII, protein C,
platelets
Co-factor of VIIa (formerly known as factor III)
Required for coagulation factors to bind to phospholipid (formerly
known as factor IV)
Co-factor of X with which it forms the prothrombinase complex
Unassigned – old name of Factor Va
Activates IX, X
Co-factor of IX with which it forms the tenase complex
Activates X: forms tenase complex with factor VIII
Activates II: forms prothrombinase complex with factor V
Activates IX
Activates factor XI and prekallikrein
Crosslinks fibrin
Binds to VIII, mediates platelet adhesion
Activates XII and prekallikrein; cleaves HMWK
Supports reciprocal activation of XII, XI, and prekallikrein
Mediates cell adhesion
Inhibits IIa, Xa, and other proteases;
Inhibits IIa, cofactor for heparin and dermatan sulfate ("minor
antithrombin")
protein C Inactivates Va and VIIIa
Cofactor for activated protein C (APC, inactive when bound to C4b-
protein S
binding protein)
plasminogen Converts to plasmin, lyses fibrin and other proteins
alpha 2-antiplasmin Inhibits plasmin
tissue plasminogen activator (tPA) Activates plasminogen
urokinase Activates plasminogen
plasminogen activator inhibitor-1
Inactivates tPA & urokinase (endothelial PAI)
(PAI1)
plasminogen activator inhibitor-2
Inactivates tPA & urokinase (placental PAI)
(PAI2)
cancer procoagulant Pathological factor X activator linked to thrombosis in cancer

ANTIAGREGANTELE PLACHETARE

Sunt medicamente care impiedica aderarea si agregarea plachetara.

Sunt indicate in:

• profilaxia trombozelor arteriale
• profilaxia trombozelor pe materiale protetice
• BCI
• post-IMA
• post – AVC

Exista 3 categorii de antiagregante plachetare:

1. acidul acetilsalicilic – ASA (aspirina)

2. inhibitori ai agregarii plachetare determinate de ADP
3. blocanti ai gp IIb/IIIa
4. dipiridamolul

1. ASA – acidul acetilsalicilic

Este un inhibitor ireversibil de COX 1 si COX2. Scade formarea TxA2 (proagregant) la nivel
plachetar in conditiile mentinerii sintezei de prostaciclina PGI2 (antiagregant) la nivel endotelial.
Efectul este prezent la doze mici de pana la 325 mg/24 ore. Dozele mai mari inhiba si COX 2
endotelial cu scaderea PGI2.
Reactiile adverse sunt putine datorita dozelor mici utilizate. Daca apar, cele mai frecvente reactii
adverse sunt cele gastro-intestinale si cele alergice.
ASA este contraindicata la pacientii cu ulcer g-d, sangerari digestive sau alergie la ASA.
- pentru completari vezi cursul de AINS!!!
 2. Inhibitorii agregarii plachetare determinate de ADP

Ticlopidina si clopidogrelul – blocheaza receptorii plachetari pentru ADP ceea ce are ca efect
scaderea exprimarii gpIIb/IIIa => scade formarea de legaturi de fibrinogen intre trombocite => scade
procesul de agregare plachetara.
Reprezinta tratamentul standard la pacientii cu stenturi coronariene. Se utilizeaza si in
tratamentul AVC, anginei instabile, post-IMA.

Ticlopidina – se administreaza oral (250 mg de 2 ori pe zi). Provoaca frecvent reactii adverse:
• gastro-intestinale – diaree, greata, dureri abdominale, rar ulcer g-d, sangeri g-i
• neutropenie – in primele 2-3 luni de tratament – obligatoriu HLG din 2 in 2 sapt in primele 3
luni de tratament – reversibila la oprirea medicatiei
• trombocitopenie, purpura trombocitopenica
• Nu se administreaza la pacientii cu afectiuni cu risc hemoragic: ulcer g-d sau la pacientii cu IH
severa.
• Se prefera la pacientii care au alergie la ASA.
Clopidogrelul – PLAVIX – medicamentul de electie post-angioplastie de stent. Are mai putine reactii
adverse decat ticlopidina (rar neutropenie, trombocitopenie) dar este mai scump. De asemenea este
contraindicat la pacientii cu sangerari active. Se administreaza in doza unica zilnica de 75 mg.

3. Blocantii gpIIb/IIIA – abciximab, eptifibatide, tirofiban

Se administreaza doar i.v. in sdr.coronariene acute (nu IMA transmural) si in angioplastiile

coronariene percutane dificile. Prezinta un risc crescut de sangerare si trombocitopenie severa.

4. Dipiridamolul – inhiba fosfodiesteraza plachetara cu cresterea AMPc in trombocite. Creste

durata de viata a trombocitelor. Se administreaza in asociere cu acidul acetilsalicilic in profilaxia AVC.
Reactiile adverse sunt reprezentate de cefalee, greata, varsaturi.
ATENTIE!!!!
TROMBOZA ARTERIALA TROMBOZA VENOASA

Circulatia arteriala = flux sanguin cu viteza si presiune Circulatia venoasa = flux sanguin cu presiune si viteza
mari. Trombozele arteriale apar datorita unor scazute.
anomalii vasculare, cel mai frecvent intalnite fiind
Trombusul venos – rosu – este alcatuit in principal
placile aterosclerotice. Ruptura sau fisura unei placi
dintr-o retea de fibrina in care se gasesc elemente
aterosclerotice determina expunerea factorilor
celulare – inclusiv eritrocite. Trombozele venoase apar
trombogenici care determina aderarea si agregarea
in de obicei in una sau mai multe din urmatoarele
plachetara cu activarea cascadei coagularii. Trombusul
conditii:
arterial este alb fiind alcatuit in principal de
trombocite si fibrina. Triada Virchow:

Deoarece primul eveniment in declansarea formarii 1. leziuni ale peretilor venosi (traume, infectii)
unui trombus arterial este aderarea si agregarea 2. staza venoasa (repaus prelungit, IC)
trombocitelor, tratamentul trombozelor arteriale
3. hipercoagulabilitate (hipovolemie, sdr.nefrotic,
presupune administrarea de antiagregante
traume severe, interventii chirurgicale, cancer, sarcina,
plachetare.
fumat, obezitate – echilibrul procesul de coagulare este
perturbat in sensul hipercoagularii)
Deoarece in formarea trombusului venos, principalul
proces implicat este coagularea, tratamentul
trombozelor venoase presupune administrarea de
anticoagulante.

ANTICOAGULANTELE - AC

Sunt medicamente care inhiba procesul coagularii.

Indicatii:
• profilaxia primara a trombozelor venoase - impiedicarea formarii trombusului
• profilaxia secundara – impiedicarea extinderii cheagului (extinderea => ruperea cheagului =>
embolii)

Reactiile adverse ale AC: hemoragiile.

Contraindicatiile AC: absolute - deficit primar sau secundar de hemostaza; relative: ulcer g-d,
interventii chirurgicale, traumatisme, IH, IRC.
 AC INJECTABILE – HEPARINELE

Heparina = polizaharid acid complex legat de o proteina care elibereaza fragmente polizaharidice
active biologic; se gaseste in mastocite.

A fost descoperita in 1916 de 2 cercetatori americani care au identificat un polizaharid

hidrosolubil cu proprietati anticoagulante in celulele hepatice canine in timp ce studiau diferite
preparate pro-coagulante. Primul studiu clinic a fost efectuat in 1935 iar din 1937 heparina standard a
intrat pe piata sub forma heparina sodica.

Heparina standard – nefractionata

Efectul anticoagulant se datoreaza legarii heparinei de AT III careia ii creste activitatea de 1000 de
ori. AT III inhiba factorii IIa, Xa si IXa.
Activitatea heparinei se datoreaza unei secvente pentazaharidice din structura sa care are o
afinitate mare pentru AT III. Heparina functioneaza ca un co-factor pentru formarea complexelor AT III
– factor de coagulare fara a fi consumata. Dupa formarea complexelor AT III – factor de coagulare,
heparina este eliberata si disponibila pentru a se lega de alte molecule de AT III.
Pentru inactivarea IIa (trombinei) este necesar ca heparina sa se fixeze atat de AT III cat si de
trombina (adica lungimea catenei polizaharidice sa aiba cel putin 10 unitati zaharidice).
Inactivarea factorului Xa necesita doar legarea heparinei de AT III – fiind necesara doar secventa
pentazaharidica.

Alte efecte ale heparinei:

• dozele mari – scad agregarea plachetara
• clarifica plasma lipemica prin eliberarea de lipoproteinlipaza din tesuturi

FC – nu se administreaza oral; este polara si nu se absoarbe; in plus este degradata in intestin.

Se administreaza i.v. / s.c. (Bd=30%)
Eliminare: celulele endoteliale capteaza heparina si o depolimerizeaza iar macrofagele o
desulfateaza. Metabolitii inactivi se elimina pe cale urinara.
Nu trece BFP.

Pentru verificarea eficacitatii si sigurantei tratamentului cu heparina nefractionata se masoara APTT-

ul (normal este 25-40 sec.). Heparina creste de 1.5-2.5 ori valoarea APTT.

Indicatiile heparinei nefractionate:

• profilaxia si tratamentul TVP
• profilaxia si tratamentul TEP
• sdr.coronariene acute (in asociere cu acidul acetilsalicilic)
• sdr.ischemice periferice acute
Reactiile adverse:
• hemoragiile favorizate de IRC, asocierea cu ASA
• trombocitopenie – apare la pacientii tratati minim 7 zile cu heparina datorita unei reactii
alergice (de obicei heparina este de origina bovina/porcina)
• pentru evitarea trombocitopeniei – monitorizarea nr. de trombocite
• reactii alergice
• osteoporoza – daca se administreaza timp indelungat
• scade rapid hiperlipemia postprandiala

Contraindicatiile heparinei nefractionate:

• hipersensibilitate la heparina
• hemoragii active
• hemofilie
• trombocitopenie
• purpura tromobocitopenica
• hemoragie cerebrala
• ulcer g-d
• IH/ IRC severa

Supradozajul cu heparina nefractionata se trateaza cu protamin sulfat = peptid bazic ce neutralizeaza

heparina.

100 u heparina nefractionata = 1 mg

Heparinele cu greutate moleculara mica/ fractionate

Sunt fragmente de heparina produse prin depolimerizare chimica sau enzimatica a acesteia.
Inhiba predominant factorul Xa => se mai numesc heparine anti factor Xa.
• Enoxaparina – Clexane
• Nadroparina – Fraxiparina
• Dalteparina – Fragmina
• Fondaparina – secventa pentazaharidica responsabila de efectul heparinei.

Au aceeasi eficacitate ca heparina standard dar au o Bd mai mare dupa administrare s.c. si se
administreaza de 1-2 ori /zi (heparina standard se administreaza o data la 4-6 ore). Se administreaza
doar s.c.
Deoarece inactiveaza specific factorul Xa, nu modifica APTT-ul. Administrarea heparinelor
fractionate se face functie de greutate pacientului, parametrii farmacocinetici fiind usor predictibili.
Pot fi utilizate si la gravide.

Indicatii:
• Profilaxia trombozelor venoase si a emboliilor de cauza medicala / chirurgicala
• Tratamentul TVP + sdr.coronariene acute ca alternativa la heparina standard
Reactii adverse:

- Mai limitate comparativ cu cele determinate de heparina standard

- Risc mai redus de hemoragii comparativ cu heparina standard
- F.rar trombocitopenie

Inhibitorii directi ai trombinei

Sunt substante care se leaga direct de trombina pe care o blocheaza.

Hirudina (saliva lipitorilor), lepirudina, bivalirudina

ANTICOAGULANTELE ORALE – AO - CUMARINICE

Cumarinicele = antivitamine K – acenocumarol (Trombostop, Sintrom), warfarina.

Descoperire

In 1920, in America de Nord a aparut o maladie necunoscuta la bovinele hranite cu furaje

concentrate din trifoi dulce. Animalele prezentau sangerari incontrolabile dupa traumatisme minore
pana la hemoragii interne severe. In 1929, un veterinar, L.Roderick a demonstrat ca aceasta maladie se
datora unui deficit de functie a protrombinei. In 1940, un grup de chimisti de la Universitatea
Wisconsin au identificat substanta anticoagulanta: dicumarol. Ulterior, au fost sintetizate mai multe
substante inrudite cu dicumarolul.
Warfarina a fost utilizata initial ca rodenticid. In 1951, dupa o tentativa de sinucidere cu
warfarina în urma căreia pacientul s-a recuperat complet, au inceput studiile la om si din 1954 a
început utilizarea clinică a warfarinei ca anticoagulant. A fost utilizata în tentative de omor deoarece
este incolora, inodora si insipida, persoana vizată prezentând sângerări incontrolabile în urma unor
traumatisme minore, inclusiv hemoragii interne care pot duce la deces.

Mecanism de actiune: inhiba sinteza hepatica a factorilor de coagulare dependenti de vitamina

K: factorii II, VII, IX si X.
Vitamina K este activa in forma sa redusa. Oxidarea ei determina forma epoxid inactiva. Aceasta
reactie este asociata cu sinteza factorilor II, VII, IX si X (reactia de gama-carboxilare a resturilor
glutamat ale factorilor II, VII, IX si X.
Ulterior, vitamina K este reactivata de catre epoxireductaza vitaminei K cu refacerea vitaminei
K – forma redusa.

AO blocheaza epoxireductaza vitaminei K => deficit de vitamina K forma redusa – activa =>
sinteza de factori ai coagularii incompleti = PIVKA = proteine sintetizate in absenta vitaminei K.
 Farmacocinetica:
Se administreaza doar oral. Initial se administreaza dozei mai mari – de atac pentru 2-3 zile –
dupa care se continua cu dozele de intretinere.
Se leaga peste 90% de proteinele plasmatice si sunt metabolizate hepatic de citocromul P450.
Controlul efectului se face prin masurarea timpului Quick / INR.
Acenocumarolul – efectul apare in 24-48 de ore (se consuma factorii de coagulare sintetizati
pana la administrare acenocumarolului) si se mentine 3-4 zile dupa oprirea administrarii. Initial se
administreaza 4 mg/zi apoi 1-2 mg/zi functie de INR.

Indicatii:
• Tratamentul profilactic si curativ la TVP, TEP – dupa administrarea de heparine
• IMA – profilaxia complicatiilor tromboembolice
• Profilaxia trombozelor pe proteze valvulare mecanice
• Fia – profilaxia tromboemboliilor cu origine atriala.

Reactii adverse:
1. Hemoragiile – determinate de supradozaj / interactiuni medicamentoase – se trateaza prin
administrarea de fitomenadiona – vitamina K
2. Eruptii cutanate, febra, leucopenie

Contraindicatii:
1. Sdr.hemoragice
2. Interventii chirurgicale / stomatologice
3. Ulcer g-d
4. HTA maligna
5. AVC hemoragice
6. Injectii i.m.
7. Sarcina – trec BFP si produc hemoragii la fat
8. Lipsa posibilitatii de a controla timpul Quick / INR.

Interactiuni medicamentoase ale AO:

1. Fenobarbitalul – scade efectul AO deoarece are efect de inductor enzimatic
2. ASA – creste riscul de sangerare prin sumarea efectelor
3. Fenilbutazona – creste riscul de sangerare prin deplasare cumarinicelor de pe proteinele
plasmatice
4. Sulfamide antidiabetice – AO favorizeaza hipoglicemia prin deplasarea sulfamidelor
antidiabetice de pe proteinele plasmatice.
 FIBRINOLITICELE – FB - TROMBOLITICE

Lizeaza fibrina prin catalizarea transformarii plasminogenului in plasmina.

Indicatii:

1. IMA
2. TEP
3. TVP
4. Ocluzia arterială periferică

Cu cât tratamentul este mai precoce, cu atât probabilitatea recanalizării vasului creste. Reacții
adverse: hemoragiile.

Tromboliticele se administrează numai în p.i.v. pentru ca au un T1/2 scurt.

1. Streptokinaza – proteina sintetizată de streptococi. Formează un complex enzimatic cu

plasminogenul transformand plasminogenul liber in plasmina. Frecvent determina reactii
alergice si hipoTA (prin vasodilatatie).
2. Anistreplaza – APSAC = complex activator format din streptokinaza si plasminogen uman
acilat
3. Urokinaza – proteină sintetizată de rinichi = activator direct al plasminogenului.
4. Alteplaza / t-PA – activatorul tisular al plasminogenului – foarte eficace asupra fibrinei din
trombus dar foarte scumpă.
 LUCRAREA PRACTICA NR. 3
ANTIANGINOASE

Antianginoasele = medicamente capabile să oprească sau să împiedice apariția crizelor de angină

pectorală (principala manifestare a BCI).

Crizele anginoase apar atunci când există un dezechilibru între consumul de O2 al miocardului și fluxul
sanguin coronarian.

CONSUMUL DE O2 (CERERE) APORTUL DE O2 (FLUXUL

CORONARIAN)
Frecventa cardiaca Presiunea aortica diastolica
Contractilitatea
Marimea ventriculilor Fluxul sanguin coronarian
Tensiunea parietala • Fluxul endocardiac-epicardiac
Presarcina • Fluxul sanguin coronarian colateral
Postsarcina • Diametrul arterelor coronare

CAUZE DE BCI

1. Ateroscleroza coronariana

2. Vasospasm focal coronarian (angina

Prinzmetal) – disfunctie endoteliala

Page 1 of 10
OBIECTIVELE TRATAMENTULUI BCI

1. Profilaxia si tratamentul crizelor anginoase – cu ANTIANGINOASE

2. Reducerea formarii placilor de aterom – cu HIPOLIPEMIANTE
3. Reducerea riscului de formare de trombus pe placa de aterom – cu ANTIAGREGANTE
PLACHETARE (aspirina)

MODUL DE ACȚIUNE AL ANTIANGINOASELOR

CREȘTEREA APORTULUI DE O2 SCĂDEREA CONSUMULUI DE O2

a. CORONARODILATATIE – nitrati a. DEPRIMAREA CORDULUI (bradicardie

organici + blocante de canale de Ca2+ + scaderea contractilității) – beta-blocante +
blocante de canale de Ca2+

b. ameliorarea presiunii de perfuzie - b. Ameliorarea condițiilor de lucru ale

inimii – nitrați organici + blocante de canale
↑ DIASTOLEI – beta-blocante + blocante de de Ca2+
canale de Ca2+

Page 2 of 10
CLASE DE ANTIANGINOASE

1. NITRAȚII ORGANICI
2. BETA-BLOCANTELE
3. BLOCANTELE CANALELOR DE Ca2+

NITRAȚII ORGANICI
Nitrații organici = esteri polialcoolici ai acidului azotic sau azotos (Nitroglicerina – NTG).

Descoperire.
1847 – muncitorii care lucrau la fabricile de dinamită prezentau cefalee intensă în timpul zilelor de lucru
(cefaleea de Luni care scădea treptat în intensitate până Vineri) în timp ce în week-end cefaleea dispărea
complet. Muncitorii cu angină se simțeau mult mai bine la lucru în timpul săptămânii deoarece nu mai
prezentau crize anginoase, crize care reapăreau în week-end. De la această observație, în 1851 Alfred
Nobel a propus utilizarea NTG pentru tratarea pacienților cu angină / BCI.

FD: Mecanismul de acțiune și efecte.

Nitrații prezintă efect vasodilatator ce se datorează eliberării de NO. Nitrații se fixează pe grupări tiolice
=>NITROZO-TIOLI => NO => stimulează guanilat-ciclaza => crește producția de GMPc => proces de
defosforilare a complexului acto-miozinic => relaxare musculară.

Page 3 of 10
 Musculatura netedă (în special cea vasculară) este cea mai sensibilă la acțiunea nitraților datorită
numărului mare de grupări tiol disponibile la acest nivel. Numărul de grupări –SH este însă finit ceea ce
duce la fenomenul de toleranță dacă se administrează doze mari la intervale scurte. Fenomenul de
toleranță apare repede (imediat ce au fost ocupate toate grupările tiol), dispare repede (imediat ce nitratul
s-a eliminat) și este caracteristic nitraților cu durată lungă de acțiune.

EFECTELE NITRAȚILOR ASUPRA INIMII

NTG determină vasodilatație atât la nivelul sistemului venos (vase de capacitanță) cât și pe vasele de
rezistență (arteriole) dar venodilatația este mult mai intensă decât arteriodilatația. Venodilatația => scade
marcat întoarcerea venoasă => reducerea marcată a preS => scade volumul ventricular diastolic + scade
tensiunea parietală ventriculară necesară generării unei presiuni de ejectie eficace => scade consumul de
O2 miocardic la care se adauga coronarodilatația (inclusiv pe vascularizația colaterală) ce
îmbunătățește fluxul sanguin către miocard.

Page 4 of 10
Deoarece irigarea subendocardului are loc în diastolă, reducerea presiunii telediastolice determinată de
NTG reduce compresia extravasculară asupra vaselor subendocardice și favorizează fluxul sanguin
subendocardic.
La doze foarte mari, NTG produce arteriolodilatație cu reducerea RVP și scăderea postS.
NTG ameliorează simptomele de angină prin reechilibrarea necesarului de O2 cu consumul de O2
miocardic. Necesarul de O2 este redus prin reducerea preS în principal și postS secundar ceea ce reduce
tensiunea parietală miocardică. Aportul de O2 către subendocard este favorizat de reducerea compresiei
extravasculare din jurul vaselor subendocardice. NTG poate crește fluxul coronarian pe coronarele cu
plăci de aterom excentrice și fluxul în vasele colaterale.

FC:
Nitrații sunt substanțe foarte liposolubile:

se absorb foarte bine indiferent de calea de administrare

se elimină prin metabolizare hepatică

dozele mici de nitrați sunt metabolizate la prima trecere prin ficat – fenomenul de prim pasaj
hepatic

admin. s.l. => efectul durează minute

admin. transdermică => durata efectului = durata de menținere a dispozitivului transdermic
(patch – plasture)

dozele foarte mari depășesc capacitatea de metabolizare a ficatului => efect de durată mai lungă
(4-6 ore).

INDICAȚIILE NITRAȚILOR ORGANICI

♣ tratamentul crizelor de angină inclusiv angină vasospatică – NTG cp s.l. sau spray

♣ profilaxia crizelor de angină – NTG patch, izosorbid dinitrat (Maycor / Isodinit), izosorbid
mononitrat (Olicard), pentaeritritol tetranitratul (Nitropector)

♣ IMA / IC ac – p.i.v. cu NTG – risc crescut de hipoTA cu tahicardie consecutivă

RA:
1. cefalee intensă – mai ales la începutul tratamentului în primele săptămâni după care se
ameliorează
2. flush – înroșirea tegumentelor prin vasodilatație tegumentară
3. tahicardie (palpitații) – prin activarea SNS datorită scăderii TA
Page 5 of 10
 4. hipoTA
5. methemoglobinemie – după doze foarte mari administrate accidental

BETA-BLOCANTELE

Beta-blocantele sunt utile în terapia tuturor tipurilor de angină pectorală CU EXCEPȚIA

ANGINEI VASOSPASTICE.
Administrarea de beta-blocante în IMA și în tratamentul de fond al BCI scade mortalitatea prin
evenimente cardiovasculare și reduce riscul de reinfarctizare. De asemenea beta-blocantele reduc
mortalitatea pe termen lung dacă sunt administrate în tratamentul IC.

EFECTELE BETA-BLOCANTELOR ASUPRA INIMII

Page 6 of 10
 Beta-blocantele reduc toate proprietățile cordului:

♥ reduc frecvența cardiacă – cronotrop negativ

♥ reduc conducerea A-V – dromotrop negativ
♥ scad contractilitatea miocardică – inotrop negativ
♥ reduc excitabilitatea miocardică – batmotrop negativ
♥ reduc consumul de O2 al miocardului

In plus, beta-blocantele ameliorează și aportul de O2 prin prelungirea diastolei și favorizarea

perfuziei coronariene.
Beta-blocantele nu se utilizează în angina vasospastică datorită lipsei de eficacitate – nu au efect
vasodilatator.

INDICAȚIILE BETA-BLOCANTELOR

♣ tratamentul profilactic al crizelor de angina

♣ tratamentul IMA
♣ HTA
♣ aritmii cardiace
♣ IC

RA:
1. bradicardie excesivă
2. BAV
3. agravarea IC
4. hipoTA
5. cresc riscul reacțiilor hipoglicemice prin mascarea simptomelor de hipoglicemie
6. pot modifica profilul lipidic (↑ TG și ↓HDL)
7. beta-blocantele neselective agravează AB și bolile vasculospastice.
8. cele foarte liposolubile pot agrava depresia sau pot determina fenomene depresive la
vârstnici

Page 7 of 10
 CI:
1. bradicardie
2. hipoTA
3. BAV
4. DZ
5. pentru neselective:AB și bolile vasculospastice

Tratamentul cu beta-blocante nu se întrerupe brusc pentru că poate apare o agravare a anginei

prin creșterea frecvenței și intensității crizelor anginoase (creșterea sensibilității cordului la CA ca
urmare a denervării chimice realizate de beta-blocante.

BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Blocantele canalelor de Ca2+ se folosesc ca antianginoase deoarece cresc aportul de O2 către miocard
(CORONARODILATAȚIE) și reduc consumul de O2 (DEPRIMARE MIOCARDICĂ).

EFECTELE BLOCANTELOR DE CALCIU ASUPRA INIMII

Page 8 of 10
Blocantele canalelor de Ca2+ determină:

vasodilatație coronariană

vasodilatație sistemică => scad postS în principal și mai putin preS (acționează mai mult pe
arteriole decât pe vene)

deprimare miocardică – scad contractilitatea și frecvența cardiacă

CLASE DE BLOCANTE DE CANALE DE CALCIU

1. DIHIDROPIRIDINELE – DHP – nifedipina, amlodopina (Norvasc), nicardipina, felodipina (Plendil)

• acționează predominant pe vase FĂRĂ a avea efecte pe cord

2. FENILALCHILAMINELE – verapamilul – vasodilatație și deprimare miocardică

3. BENZOTIAZEPINELE – diltiazemul - vasodilatație și deprimare miocardică

INDICAȚII:
1. toate tipurile de angina, inclusiv angina vasospastică – tratamentul de fond al BCI
2. anti-HTA
3. antiaritmice – verapamilul și diltiazemul
4. de ales la pacienții cu BCI / HTA și AB deoarece produc ușoară bronhodilatație
5. efect tocolitic – utile la gravide pentru profilaxia nașterii premature sau în cazuri de dismenoree
severă

RA:
1. Verapamil și diltiazem – bradicardie excesivă, BAV, efect proaritmogen, hipoTA, decompensarea
unei IC; contraindicație: asocierea cu beta-blocantele
2. toate blocantele canalelor de Ca2+ - arteriolodilatație excesivă => edeme gambiere, cefalee, hipoTA
cu tahicardie reflexă ușoară

Page 9 of 10
Page 10 of 10
 CLASA I – BLOCANTELE CANALELOR DE Na+
Subclasa IA – cuprinde AA care deprimă moderat viteza depolarizarii sistolice și alungesc durata
potențialului de acțiune.

Principalul reprezentant al clasei este CHINIDINA, un alcaloid obținut din diferite specii de Cincona.
Este izomerul dextrogir al chininei, substanță folosită în tratamentul malariei.

Chinidina influențează proprietatile electrofiziologice ale miocardului

astfel:
1. Scade moderat viteza depolarizarii sistolice ceea ce determina
scaderea conductibilitatii
2. Scade excitabilitatea prin ingreunarea deschiderii canalelor de Na+
3. Creste durata PA, durata PRE si raportul PRE/PA.

Astfel chinidina este eficace in aritmii atriale si ventriculare care au la baza mecanisme de reintrare
sau un focar ectopic.

In afara principalului mechanism de actiune, blocarea canalelor de Na+, chinidina are si efecte
parasimpatolitice – de tip atropinic, efecte care sunt evidente la doze mici de chinidina. La doze mari efectele
parasimpatolitice dispar fiind depasite in intensitate de efectele directe.

Astfel la doze mici, prin efect parasimpatolitic, chinidina produce tahicardie si cresterea vitezei de
conducere atrio-ventriculara. Dar viteza de conducere atrio-ventriculara nu se modifica la doze mici, deoarece
efectul parasimpatolitic de crestere a conducerii atrio-ventriculare este contracarat de efectul direct al
chinidinei, de scadere a acesteia.

La doze mari, prin actiune directa, chinidina determina intotdeauna bradicardie si scaderea
conductibilitatii atrio-ventriculare.

Efectele chinidinei pot fi monitorizate prin modificarile EKG pe care le determina si anume:
alungirea intervalului PQ sau PR si QT. Intensitatea modificarilor EKG sunt dependente de concentratia
plasmatica a chinidinei.

In plus chinidina mai prezinta unele efecte hemodinamice:

1. Scade contractilitatea miocardica – efect care este important la cei cu IC la care chinidina este de
evitat.

2. Relaxeaza musculatura neteda a vaselor, atat direct, cat si indirect prin blocarea receptorilor alfa 1
adrenergici ceea ce poate determina o scadere marcata a TA.

Efectele deprimante cardiovasculare apar mult mai frecvent si sunt mult mai intense dupa administrarea
i.v. a chinidinei. Din acest motiv administrarea i.v. a chinidinei este contraindicate.

1|Page
FC – din punct de vedere farmacocinetic

Chinidina se administreaza numai pe cale orala; se absoarbe aproape complet din tubul digestive;
efectul se instaleaza dupa 1-3 ore de la administrare si dureaza aproximativ 6-8 ore; 10-50% se elimina ca
atare pe cale renala iar restul de chinidina este metabolizata hepatic.

Initial se administreaza doze mai mari, 200-600 mg la 6 ore, iar apoi doze de 200-400 mg la 8 ore.

Indicatiile terapeutice ale chinidinei:

Chinidina este un AA cu spectru larg. Este utilizata in aritmii atriale si ventriculare: extrasistole
supraventriculare sau ventriculare, tahicardie paroxistica supraventriculara sau ventriculara, flutter atrial,
fibrilatie atriala, tahicardia repetitive din sindromul WPW – Wolf Parkinson White. Eficacitatea chinidinei
este de aproximativ 75%.

Reactiile adverse ale chinidinei sunt frecvente, 25% din pacienti prezentand cel putin o reactie adverse.

Cele mai frecvente sunt reactiile adverse digestive: 35% din pacienti prezinta diaree, aproximativ 25%
acuza greata, varsaturi, crampe abdominal.

Reactiile adverse la nivel SNC sunt reprezentate de: cefalee, tulburari de vedere si auz.

La nivel cardiovascular, chinidina poate agrava un BAV prin scaderea vitezei de conducere AV,
scade functia de pompa a cordului si tensiunea arterial.

Aceste reactii adverse de tip toxic (dependente de doza) sunt cunoscute sub numele de cinconism.
Uneori cinconismul poate apare si la doze mici la persoane sensibile. Clasic, cinconismul cuprinde: tinnitus,
cefalee, greata, tulburari de vedere si vertij.

Mai rar, chinidina poate determina reactii de tip allergic si trombocitopenie. Dozele foarte mari de
chinidina pot produce delir, halucinatii, psihoze.

Contraindicatiile chinidinei:

1. BAV complet – deoarece poate opri activitatea focarului idioventricular -> asistolie

2. BAV gradul II – deoarece il poate transforma in BAV complet iar focarul idioventricular nu poate
intra in functie datorita efectului antiaritmic al chinidinei

3. FIA cronica veche – deoarece poate produce conversia la ritm sinusal cu mobilizarea cheagurilor de
sange cu aparitia de emboli

4. Insuficienta cardiaca congestive si hipotensiunea arteriala

5. Pacienti cu antecedente de trombocitopenie indusa de chinidina

2|Page
Interactiuni medicamentoase:

Chinidina poate creste concentratia plasmatica a digoxinei determinand semne de intoxicatie digitalica. Daca
se administreaza concomitant chinidina si digoxina, trebuie scazuta doza de digoxina.

Inhibitoarele enzimatice (cimetidina) cresc concentratia plasmatica a chinidinei, in timp ce inductoarele

enzimatice (barbituricele) scad concentratia plasmatica a chinidinei.

PROCAINAMIDA

Este un derivat al procainei, folosita ca anestezic local.

Are aceleasi proprietati farmacodinamice ca chinidina dar proprietatile parasimpatolitice sunt putin
exprimate. Astfel procainamida nu determina tahicardie si intotdeauna scade viteza de conducere atrio-
ventriculara.

FC – se poate administra oral dar de obicei se administreaza i.v. fiind folosita in tratamentul de
urgenta al aritmiilor.

Reactiile adverse apar in cazul administrarii orale fiind asemanatoare cu cele ale chinidinei dar
procentul de pacienti care prezinta reactii adverse este foarte mare: aprox. 80% din pacienti. Administrata pe
termen lung procainamida produce reactii adverse imunologice si anume sindrom lupoid care dispare in
cateva zile dupa oprirea tratamentului.

Contraindicatiile procainamidei sunt asemanatoare cu ale chinidinei: BAV de gradul II sau III si in
plus hipersensibilitate la procainamida.

DISOPIRAMIDA

Este eficace in aritmii ventriculare atriale sau ventriculare fiind o alternative la chinidina si
procainamida. Efectele disopiramidei asupra cordului sunt determinate de suma efectelor directe si
parasimpatolitice pe care le determina disopiramida.

Spre deosebire de chinidina si procainamida, disopiramida are un important efect inotrop negativ si
poate produce vasoconstrictie periferica.

Reactiile adverse ale disopiramidei sunt de tip parasimpatolitic, cele mai frecvente fiind reactiile
adverse de tip atropinic la nivel digestive si ocular.

3|Page
Subclasa IB cuprinde blocante ale canalelor de Na+ care disociaza foarte repede de pe situsul lor de legare.
Prototipul clasei este reprezentat de LIDOCAINA care se fixeaza de canalele de Na+ la o prima
depolarizare si se desprind de acestea la urmatoarea depolarizare.

Astfel lidocaina determina:

1. Scaderea amplitudinii PA

2. Deprima putin viteza depolarizarii sistolice cu

scaderea conductibilitatii

3. Scade putin excitabilitatea

4. Scade durata PA prin deschiderea unor canale de K+ si scade putin PRE astfel incat raportul PRE/PA
creste putin.

Toate aceste efecte fac ca lidocaina sa nu actioneze asupra miocardului normal ci doar in conditii
patologice cand fibrele miocardice sunt partial depolarizate si canalele de Na+ sunt deschise mai mult timp
fiind eficace in anularea mecanismelor de reintrare.

Efectele lidocainei sunt prezente in principal la nivel ventricular si mai putin la nivel atrial (unde canalele
de Na+ stau foarte putin timp in stare inactivabila).

Lidocaina se utilizeaza in tratamentul aritmiilor ventriculare; cel mai adesea in cazul aritmiilor
ventriculare care apar dupa un IMA recent instalat.

FC – din punct de vedere farmacocinetic lidocaina prezinta cateva particularitati.

Administrata oral, lidocaina este metabolizata aproape in totalitate la prima trecere prin ficat astfel
incat administrarea orala nu se justifica Se administreaza in p.i.v. durata efectului fiind egala cu durata
perfuziei. Initial se administreaza i.v. o doza de 50-100 mg si daca aritmia raspunde la lidocaina se instaleaza
o perfuzie i.v. pentru 24-48 de ore.

Reactiile adverse ale lidocainei – cel mai frecvent, lidocaina afecteaza SNC determinand confuzie, ameteli,
somnolent, parestezii, convulsii, deprimare SNC.

Contraindicatiile lidocainei:

1. BAV gradul III – risc de asistolie

2. Pacienti cu IH sau IC severa

3. Pacienti cu hipersensibilitate la anestezice locale de tip amidic

4|Page
FENITOINA

Seamana cu lidocaina dpdv FD dar difera dpdv FC.

Fenitoina poate fi administrata oral, se absoarbe aproape complet din tubul digestive; efectul apare in 1-2 ore
de la administrare; este metabolizata hepatic.

Spre deosebire de AA de clasa IA, fenitoina nu scade viteza de conducere atrio-ventriculara si poate fi
utilizata in tratamentul aritmiilor ventriculare induse de digitalice. Lidocaina este eficace in aritmiile
ventriculare digitalice dar nu se foloseste datorita farmacocineticii.

Reactiile adverse ale fenitoinei se manifesta la nivel digestiv si SNC. Rar determina eruptii cutanate si reactii
adverse imunologice: sdr.lupoid.

MEXILETINA

Este un antiaritmic cu actiune intermediara intre lidocaina si chinidina: scade durata PA ca lidocaina si
scade durata vitezei depolarizarii sistolice ca chinidina. Dar dpdv al efectului antiaritmic, mexiletina se
comporta ca un AA de clasa IB fiind eficace in aritmii ventriculare. Poate fi administrate oral pentru
tratamentul aritmiilor ventriculare digitalice sau p.i.v. pentru tratamentul aritmiilor ventriculare post IMA.

Subclasa Ic – cuprinde AA care disociaza foarte greu de canalele de Na+, prototipul clasei fiind encainida.
ENCAINIDA

1. Deprima mult viteza depolarizarii sistolice, reducand

semnificativ conductibilitatea

2. Scade mult excitabilitatea deoarece disociaza greu de pe canalele de Na+

3. Nu modifica semnificativ durata PA si PRE, respectiv raportul PRE/PA.

Prin aceste modificari, encainida determina un dezechilibru important intre conductibilitate care scade
mult si PRE care nu este modificata semnificativ ceea ce explica eficacitatea encainidei in aritmiile prin
mechanism de reintrare prin anularea blocului unidirectional.

De asemenea prin scaderea marcata a excitabilitatii, encainida este eficace in aritmiile prin focar ectopic.

Encainida este eficace in aritmii prin reintrare sau focar ectopic dar prezinta un risc proaritmogen crescut
putand induce aritmii severe: torsada varfurilor.

Este un antiaritmic de rezerva folosit doar in tratamentul aritmiilor maligne, amenintatoare de viata.

FLECAINIDA este un AA care scade mult viteza depolarizarii sistolice dar spre deosebire de encainida creste
durata PA, ca un AA de clasa III.

5|Page
 Este eficace in aritmii prin reintrare sau focar ectopic dar are un risc proaritmogen f crescut. Este un
AA de rezerva la fel ca si encainida.

Propafenona – actioneaza similar flecainidei, efectul principal fiind scaderea conductibilitatii. Este
considerata un AA cu spectru larg asemanator cu cel al chinidinei. In plus prezinta proprietati beta-blocante
datorita asemanarii structural cu propranololul.

CLASA II – BETA-BLOCANTELE

Toate blocantele receptorilor beta 1 adrenergici deprima activitatea miocardului in ansamblu: scad
excitabilitatea, conductibilitatea , frecventa cardiac si inotropismul.

Scaderea frecventei sinusale permite utilizarea acestor medicamente in tratamentul tahicardiilor

sinusale, in timp ce scaderea excitabilitatii permite utilizarea lor in tratamentul aritmiilor prin focar ectopic.

Eficacitatea acestor AA este cu atat mai mare cu cat in producerea aritmii intervin mai mult
mecanisme simpatoadrenergice.

Indicatiile clinice ale beta-blocantelor ca AA:

1. Tahicardii sinusale

2. Extrasitole la adultul tanar

3. Aritmii cardiace pe fond de hipertiroidism

4. Artimii cardiace datorate unor modificari focale ale inervatiei adrenergice

5. Controlul frecventei ventriculare la pacientii cu tahiaritmii supraventriculare in asociere cu digitalice

atunci cand digitalicele nu reusesc sa controleze satisfacator frecventa ventriculara.

Se apreciaza ca toate beta-blocantele au eficacitate asemanatoare cu exceptia beta-blocantelor cu activitate

simpatomimetica intrinseca.

Propranololul si acebutololul prezinta un efect chinidinic de membrane adica scad putin viteza depolarizarii
sistolice ceea ce ar trebui sa imbunatateasca efectul antiaritmic al acestor beta-blocante, fapt care nu a fost
inca demonstrat.

Reactiile adverse ale beta-blocantelor sunt cele determinate de blocarea receptorilor beta 1:

- Bradicardie excesiva

- BAV

6|Page
 - Scaderea functiei de pompa a cordului si decompensarea unei IC

- hipoTA

la care se adauga reactiile adverse determinate de blocarea receptorilor beta 2 adrenergici pentru beta-
blocantele neselective: agravarea AB sau a bolilor vasculospastice.

De obicei ca AA se folosesc propranololul si esmololul.

Esmololul are o durata foarte scurta de actiune, T1/2 de 9 min si se administreaza i.v. avand un efect usor
controlabil.

CLASA III – AA care cresc durata PA

Este reprezentata de medicamente care cresc mult durata PA fara a modifica viteza depolarizarii sistolice,
efect care se datoreaza blocarii canalelor de K+.

1. Nu modifica semnificativ viteza depolarizarii

sistolice deci nu influenteaza conductibilitatea

2. Cresc durata PA si PRE.

Dezechilibrul dintre conductibilitate si PRE face ca AA de clasa III sa fie eficace in aritmiile prin reintrare
deoarece transforma blocul unidirectional in bloc bidirectional.

Dar AA clasa III prezinta un crescut risc aritmogen si sunt considerate AA de rezerva.

AMIODARONA Pe langa efectul antiaritmic, are si efect bradicardizant si antianginos dar nu se foloseste ca
antianginos datorita riscului aritmogen. Efectul antianginos se explica prin relaxarea musculaturii netede a
coronarelor si cresterea fluxului sanguin coronarian.

FC – de obicei se administreaza oral avand o Bd de 30-70%. Efectul apare dupa 2-3 zile dupa administrare
orala iar efectul maxim se inregistreaza dupa cateva saptamani. Durata efectului dupa oprirea administrarii
este de saptamani deoarece amiodarona se acumuleaza in diferite tesuturi de unde se elimina lent.

Reactiile adverse ale amiodaronei sunt determinate de acumulare sa in tesuturi:

1. Miocard – risc proaritmogen

2. Plamani – fibroza pulmonara

3. Tegumente – fotodermatita si decolorare tegumentara in zonele expuse la soare

7|Page
 4. Microdepozite corneene – tulburari de vedere

5. Ficat – rar hepatita

6. Hipotiroidie prin blocarea conversiei periferice a tiroxinei (T4) in triiodotironina (T3)

SOTALOLUL

Este un beta-blocant care blocheaza si canalele de K+ crescand durata PA.

Este indicat in aritmii amenintatoare de viata si in mentinerea ritmului sinusal dupa reconversia Fia.

Riscul proaritmogen al sotalolului creste parallel cu intensitatea efectului beta – blocant.

BRETILIUL

Este un AA folosit doar in urgent in tratamentul fibrilatiei ventriculare. Determina eliberare de CA in fanta
sinaptica si din acest motiv initial determina tahicardie, efect inotrop pozitiv si poate agrava aritmia
ventriculara.

CLASA IV – BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

In aceasta clasa sunt incluse blocante ale canalelor de Ca2+ cu structura fenilalchilaminica –
verapamilul si benzotiazepinica – diltiazemul care actioneaza la nivelul cordului.

Aceasta grupa de antiaritmice influenteaza in special celulele dotate cu automatism propriu la care
faza 4 si faza 0 sunt dependente de curentii de Ca2+.

Astfel AA de clasa IV:

1. Scad viteza depolarizarii sistolice adica scad conductibilitatea

2. Scad excitabilitatea prin ingreunarea deschiderii canalelor de Ca2+

3. Cresc PRE prin ingreunarea trecerii canalelor de Ca2+ din

stare inactivabila in stare activabila

4. La nivelul celulelor miocardice de lucru, scad intensitatea curentului de Ca2+ in faza 2 a PA ceea ce duce
la scaderea contractilitatii.

In ansamblu AA de clasa IV scad conductibilitatea, excitabilitatea, frecventa cardiac si contractilitatea cu

deprimarea cordului.

8|Page
In plus blocantele canalelor de Ca2+ mai determina si vasodilatatie care impreuna cu deprimarea miocaridica
duc la o scaderea importanta a tensiunii arteriale.

AA de clasa IV sunt eficace in aritmii supraventriculare si sunt in general ineficace in aritmii ventriculare.

VERAPAMILUL

Se utilizeaza in toate tipurile de aritmii supraventriculare: Fia, FA, tahicardie atriala prin focar ectopic.

FC – se administreaza oral sau i.v. in urgent

Dupa administrare orala Bd este de 20-35%. Efectul apare in 1-2 ore si dureaza 8-10 ore. Se elimina in
principal prin metabolizare hepatica 70% iar restul de 30% ca atare la nivel renal.

Reactii adverse:

- Cardiace – bradicardie excesiva, agravarea unui BAV preexistent, scaderea contractilitatii cu

decompensarea unei IC, scaderea TA cu hipoTA.

- Digestive – frecvent verapamilul determina constipatie si discomfort epigastric

- SNC – vertij, cefalee

Contraindicatii: asocierea cu beta-blocante – ambele clase de medicamente au aceleasi efecte asupra cordului
ceea ce poate duce la o deprimare miocardica severa.

DILTIAZEMUL – este asemanator cu verapamilul dar produce vasodilatatie sistemica mai intense decat
verapamilul.

Alte AA
1. DIGITALICE – Fia sau FA pentru scaderea frecventei ventriculare.

2. ADENOZINA – se foloseste in tahiaritmiile supraventriculare prin reintrare. Actioneaza pe receptorii

adenozinici de la nivel atrial si ventricular determinand deschiderea canalelor de K+ dependente de
Ach cu hiperpolarizare membranara de repaus, scaderea duratei PA si scaderea pantei DLD in celulele
dotate cu automatism propriu.

a. Se administreaza doar i.v. in bolus. Efectul apare in 10 sec. si dureaza maxim 20 secunde fiind
metabolizata in special de eritrocite.

b. R.adverse: durata f scurta a efectului limiteaza aparitia reactiilor adverse dar poate produce
oprirea cordului cu reluarea spontana a activitatii cardiace in cateva secunde.

c. Alte r.adverse: durere retrosternala, dispnee si bronhospasm la persoane cu hiperreactivitate

bronsica care dureaza 30 min chiar dc efectul adenozinei dispare in mai putin de 1 min.

9|Page
 ANTIARITMICE – MECANISME DE ACȚIUNE ȘI ALTE INFORMAȚII SUPLIMENTARE

CLASA I – blocante de canale de sodiu

Clasa Ia
1. Scade moderat viteza depolarizarii sistolice ceea ce
determina scăderea conductibilității – prin blocarea
canalelor de Na responsabile de faza 0 (AA
”îngreunează” depolarizarea)
2. Scade excitabilitatea prin îngreunarea deschiderii
canalelor de Na+
3. Creste durata PA, durata PRE si raportul PRE/PA – clasa Ia blochează și unele
canale de K+ - ceea ce întârzie repolarizarea prin reducerea intensității
curentului ”outward” de K+.
Efectul parasimpatolitic al clasei Ia se datorează blocării canalelor de K+ care sunt
deschise prin stimularea vagală a receptorilor M2. La nivelul cordului există canale de K+
muscarinice (IKAch – muscarinic potassium channels) care sunt activate prin receptorii M2
și care determină un curent outward de K+ cu hiperpolarizare membranară (care reduce
panta DLD) și reducerea frecvenței cardiace.
 De obicei, la doze mici (dar efectul este observat în practică și la doze medii) efectul
parasimpatolitic-like al chinidinei determină creșterea conducerii AV ceea ce poate
determina reacții adverse la pacienții cu flutter atrial. La pacientii cu FA frecvența atrială
este de 280-300 bătăi/minut iar rata de conducere către ventriculi este de 2:1 sau 4:1.
Administrarea de chinidină determină reducerea frecvenței de descărcare atrială (prin
scăderea conductibilității și excitabilității) asociată cu creșterea vitezei de conducere AV
(prin efect parasimpatolitic-like) ceea ce permite stabilirea unei rate de conducere AV de
1:1 ceea ce are repercursiuni grave (de ex. la un pacient cu FA de 300 /min la nivel atrial
rata de conducere este de obicei 2:1 =>frecvență ventriculară de 150 care poate fi tolerată
de majoritatea pacienților; administrarea de chinidină scade frecvența atrială la 200 dar
crește rata de transmitere la 1:1 => frecvență ventriculară de 200 / min).

Astfel, la pacienții cu FA se recomandă asocierea chinidinei cu un beta-blocant /

blocant de canale de Ca2+ care să scadă conducerea AV și să prevină creșterea exagerată a
frecvenței ventriculare.

Alte contraindicații ale chinidinei

Este contraindicată asocierea clasei Ia cu alte medicamente care cresc QT (ex.

antidepresive triciclice, unele antipsihotice) datorită unui risc crescut de apariție a torsadei
vârfurilor.

Torsada vârfurilor (ToV) = tahicardie ventriculară polimorfă determinată de depolarizarea circulară a

ventriculilor determinând complexe QRS largi cu modificarea continuă a axei cardiace (intervalele R-R sunt
variabile iar complexele QRS par a se roti în jurul liniei izoelectrice.
Se asociază cu interval QT lung (congenital sau indus de medicamente) sau hipopotasemie / hipomagneziemie.

Tratamentul la pacientul simptomatic (palpitații, amețeli, sincopă): defibrilare și apoi pev cu sulfat de magneziu.
Dacă acestea nu sunt eficace, se administrează antiaritmice (lidocaină sau fenitoină). Deoarece frecvent ToV se asociază
cu QT lung se poate administra izoprenalină care crește conducerea AV. În ultimă instanță se poate administra
amiodaronă, singurul AA de clasă III permis în ToV deoarece chiar dacă crește QT se pare că determină mai rar ToV iar
unele date arată că ar putea fi eficace în ToV.

F. important – nu se administrează antiaritmice folosite uzual in TV (tahicardie ventriculară) pentru că acestea cresc
QT și frecvent grăbesc decesul pacientului (cel mai ”agresiv” AA in ToV este procainamida care determină imediat
decesul pacientului cu ToV).

Tratamentul la pacientul asimptomatic: se pot utiliza beta-blocante care să ”amortizeze” răspunsul la adrenalină
care pe fondul QT lung poate declanșa ToV. Dacă medicația nu este eficientă => pace-maker.
Interacțiunea chinidină – digoxină

Chinidina determină creșterea nivelului plasmatic al digoxinei (prin competiție pentru enzimele cit
P450 responsabile de metabolismul digoxinei). Deoarece digoxina are un indice terapeutic mic,
toxicitatea digitalicului indusă de chinidină apare la un număr semnificativ de pacienți dacă se
administrează concomitent ambele medicamente.

Hipokalemia

Scade eficacitatea chinidinei și exacerbează alungirea QT cu creșterea predispoziției pentru ToV.

!!!! Atenție la asocierea diuretice (care produc hipoK) – clasa Ia.
Datorită numeroaselor reacții adverse și contraindicații, în practica medicală clasa Ia a fost înlocuită
de clasa III (amiodaronă).

PROCAINAMIDA

Este f eficace în numeroase aritmii supraventriculare și ventriculare. Este încă utilizată pentru
conversia Fia nou instalată la ritm sinusal dar eficacitatea ei în această situație este mai mică decât
cea a clasei III. Se poate utiliza în aritmiile prin re-intrare apărute post-IMA chiar în prezența unui
debit cardiac scăzut dar și în TV (tahicardie ventriculară) când se administrează în pev.

Nu influențează nivelul plasmatic al digoxinei.

Administrată cronic produce sdr. lupoid (în prezent nu se mai utilizează cronic).
Este acetilată la nivel hepatic => N-acetil-procainamida (NAPA) care se comportă ca un AA de clasă
III crescând durata PRE și alungind QT.

Clasa Ib
Disociază foarte repede de pe situsul de legare ceea ce permite
stabilirea unei corelații: cu cât un canal de Na+ se află mai mult
timp în stare activă sau inactivabilă cu atât este mai susceptibil
acțiunii AA => clasa Ib va acționa predominant asupra celulelor
depolarizate care prezintă un număr mai mare de canale de Na+
aflate în stare deschisă sau inactivabilă => va acționa
predominant asupra celulelor care se depolarizează frecvent (de
ex. celulele afectate de ischemie care prezintă un potențial
membranar mai electropozitiv – sunt parțial depolarizate, nu mai ajung la -90 mV – mecanismul
este încă studiat).

Scurtarea duratei PA este atribuită fie deschiderii unor canale de K+, fie blocării unor canale
de Na+ care se inactivează tardiv în faza 2 a PA.

F important – clasa Ib nu alungește QT (reduce durata PA) => poate fi utilizată la pacienții cu sdr
de QT lung sau în ToV.
Lidocaina

Fiind metabolizată complet la nivel hepatic, lidocaina poate fi implicată în numeroase interacțiuni
medicamentoase. Inhibitoarele enzimatice (cimetidina) cresc concentrația plasmatică a lidocainei,
în timp ce inductoarele enzimatice (barbiturice, rifampicina) impun utilizarea unor doze mai mari
de lidocaină.

Fenitoina

Se folosește în special ca antiepileptic, mai puțin ca antiaritmic. Se administrează frecvent ca AA la

pacienții cu sdr QT alungit congenital care nu este controlat prin beta-blocante și la
copii/adolescenți cu tahicardie ventriculară.

!!!! Atenție – este inductor enzimatic => interacțiuni medicamentoase.

Clasa Ic
Disociază foarte greu de pe situsurile de legare cu scăderea
marcată a vitezei de depolarizare și fără afectarea duratei PA.

Sunt foarte eficace în suprimarea contracțiilor ventriculare

premature, TPSV și Fia dar au efecte puternic deprimante asupra
cordului (flecaininda și encainida).

Este o clasă foarte proaritmogenă – studiile clinice arătând că flecainida exacerbează aritmiile la
pacienții cu tahiaritmii ventriculare preexistente și la cei cu aritmii prin focar ectopic post-IMA
(studiul CAST – Cardiac Arrhythmia Supression Tria). Din acest motiv clasa Ic se utilizează doar în
aritmiile severe care nu răspund la alte AA.

Propafenona are același spectru ca și chinidina dar nu crește durata PA. Se utilizează în special în
aritmii supraventriculare.
 ANTIASTMATICELE
Tratamentul AB:
• tratamentul profilactic – prevenirea apariției crizelor de AB
• curativ al crizelor de astm bronşic – tratamentul crizei de AB

AB = crize recurente de dispnee paroxistică; dispneea este expiratorie și însoțită de

tuse și wheezing.
AB se datorează bronhoconstricției urmează 2 faze:
a) activarea mastocitelor și degranularea acestora cu eliberare de histamină,
bradikinină, PGD2, PGF2 și TxA2 = reacția de tip imediat – apare în 1-2 ore de la
contacul cu factorul declanșator
b) activarea eozinofilelor cu apariția de infiltrat inflamator în submucoasă – LTC4,
LTD4, LTE4 – leucotriene responsabile de bronhoconstricție, edem al mucoasei
bronșice și stimularea secreției bronșice prin hiperplazia celulelor secretorii = reacție
de tip întârziat – apare în 2-4 ore de la contactul cu factorul declanșator
 Factorii declanșatori ai unei crize de AB sunt foarte variați:
• alergeni
• AINS – aspirina
• aditivi alimentari
• fumatul
• infecțiile respiratorii virale – exacerbează crizele de AB

În producerea crizei de AB intervin mai mulți factori care determină un status de

hiperreactivitate bronșică (HRB) responsabil de apariția crizelor de AB.
HRB este condiționată de 3 factori:
a) status genetic particular care determină producție de Ig E în exces
b) inflamația mucoasei bronșice cauzată de factorii care determină o reacție alergică
c) exagerarea reflexelor colinergice

2
INERVAȚIA CĂILOR RESPIRATORII - La nivel respirator predomină tonusul PS.
1. Parasimpatică – este realizată de fibre postganglionare ale nv. X care inervează musculatura
netedă bronșică și glandele submucoase (receptori muscarinici M2 și M3); inervația PS este foarte
importantă la nivelul căilor respiratorii mari și diminuă treptat o dată cu reducerea diametrului
căilor respiratorii; din acest motiv efectul antiasmatic al PSL este limitat. Exagerarea reflexelor
colinergice favorizează HRB facilitând răspunsul bronșic la diferiți stimuli. În plus descuamarea ce
apare în AB determină expunerea terminațiilor colinergice cu facilitarea contactului cu diferiți
stimuli.
2. Simpatică – este realizată de fibre din gg. stelat (gg. cervico-toracic rezultat din fuziunea gg.
cervical inferior și primul gg. toracic). Fibre simpatice inervează glandele submucoase, vasele
bronșice dar NU musculatura netedă. Receptorii beta-2 de pe musculatura netedă bronșică sunt
extrasinaptici. Stimularea beta-2 va produce bronhodilatație și scăderea eliberării de mediatori
mastocitari.

SIMPATOMIMETICELE BRONHODILATATOARE

Simpatomimeticele se utilizează atât în tratamentul profilactic cât și în tratamentul crizelor

de astm bronșic.
Stimularea receptorilor β2 adrenergici determină:
• bronhodilataţie
• creşterea clearance-ului mucociliar
3
 • inhibarea neurotransmisiei colinergice
• menţinerea integrităţii vaselor mici
• inhibarea degranulării mastocitelor. Este împiedicată formarea şi/sau eliberarea de
histamină, leucotriene, prostaglandine din mastocite, bazofile şi posibil din alte
celule pulmonare. Aceste acţiuni nu influenţează însă semnificativ inflamaţia
cronică de fond.
Efectele beta2-adrenergice sunt produse ca urmare a stimulării adenilat ciclazei şi creşterii
consecutive a APMc intracelular. Adenilatul ciclic prin intermediul unei proteinkinaze creşte
activitatea Na+, K+ – ATP-azei membranare şi scade nivelul de Na+ citoplasmatic. Consecutiv este
activat schimbul Na+/Ca2+, cu micşorarea disponibilului de Ca2+ intracelular. Scăderea Ca2+
intracelular determină relaxarea musculaturii netede bronşice şi inhibarea degranulării
mastocitelor.
Stimularea α adrenergică, produsă de simpatomimeticele neselective, cu vasoconstricţie şi
descongestionarea mucoasei, de asemenea poate fi utilă în astm, contribuind la dezobstruarea
bronhiilor. Efectul bronhoconstrictor α adrenergic al simpatomimeticelor neselective este
nesemnificativ (la nivelul bronhiilor receptorii β2 sunt predominanţi).

În condiţii clinice, stimularea receptorilor beta-2 înlătura criza astmatică, împiedică

producerea crizelor previzibile şi realizează profilaxia de durată a crizelor de astm bronşic,
micşorând intensitatea şi frecvenţa acestora. Probele spirometrice şi ventilaţia sunt ameliorate,
presiunea CO2 în sângele arterial scade.
Se utilizează simpatomimetice cu acţiuni α şi β adrenergice - de felul adrenalinei -, cu
acţiuni beta, dar lipsite de acţiuni alfa – de exemplu izoprenalina – sau agonişti β2 selectivi – de
exemplu salbutamol, fenoterol, etc. – acestea din urmă au avantajul unui risc redus de reacţii
adverse.
Un alt aspect cu repercusiuni importante în utilizarea terapeutică a bronhodilatatoarelor
simpatomimetice este durata de acţiune a compusului.
• Adrenalina şi izoprenalina, cu durata scurtă de acţiune, sunt folosite numai pentru
tratamentul curativ al crizei astmatice
• salbutamolul, terbutalina şi fenoterolul, cu durată medie de acţiune, sunt
avantajoase atât pentru tratamentul crizelor cât şi pentru profilaxia acestora.
• Salmeterolul, care are durată lungă de acţiune, este folosit exclusiv profilactic.
Bronhodilatatoarele simpatomimetice sunt condiţionate în forme pentru administrare
inhalatorie, internă sau injectabilă.
Administrarea inhalatorie poate fi utilă atât curativ cât şi profilactic, contribuie la
bronhoselectivitate şi micşorează importanţa reacţiilor adverse sistemice. Acesta reprezintă modul
4
cel mai frecvent de administrare a β2 simpatomimeticelor. Se pot folosi: aerosoli presurizaţi dozaţi,
dispozitive cu pulbere uscată sau dispozitive de aerosolizare (nebulizare).
Administrarea internă poate fi utilă în cazul unui tratament profilactic de durată al crizelor
de astm, mai ales la copii mici sau când aesrosolii nu pot fi utilizaţi. În acest caz efectul se
instalează mai lent dar este de durată mai lungă. Dezavantajul principal este reprezentat de riscul
mai mare de reacţii adverse comparativ cu aerosolii (concentraţiile plasmatice realizate sunt mult
mai mari ceea ce poate duce la pierderea β2 selectivităţii).
Injectarea, subcutanat sau intramuscular, este folosită preponderent pentru oprirea crizei
astmatice. De asemenea, poate fi utilă în astmul sever, în scopul realizării bronhodilataţiei maxime
posibile. Reacţiile adverse sunt frecvente şi pot fi severe.
Folosirea simpatomimeticelor în tratamentul astmului poate duce la apariţia unor reacţii
adverse. Numărul, frecvenţa şi intensitatea acestora este cu atât mai mare cu cât substanţa folosită
are un grad mai mic de selectivitate pentru receptorii β2 adrenergici. După cum s-a mai arătat, calea
de administrare a compusului are şi ea importanţă în ceea ce priveşte producerea reacţiilor adverse.
Simpatomimeticele pot produce:
• vasoconstricţie şi hipertensiune arterială (efecte α adrenergice),
• stimulare cardiacă cu tahiaritmii, palpitaţii şi crize anginoase (efecte β1 adrenergice)
• vasodilataţie, relaxarea uterului, stimularea muşchilor striaţi, creşterea glicemiei
(efecte β2 adrenergice).
• simpatomimeticele pot produce stimulare psihomotorie cu anxietate şi nervozitate de
natură β adrenergică. Cefaleea, ameţelile sau tremorul fin al degetelor mâinii sunt
alte reacţii adverse ce pot fi produse de simpatomimetice care uneori pot fi
supărătoare.
Simpatomimeticele β2 selective pot produce un grad de stimulare cardiacă, probabil datorită
creşterii reflexe a tonusului simpatoadrenergic ca urmare a vasodilataţiei sistemice β2 adrenergice.
Aceste reacţii adverse sistemice sunt mult mai slabe în cazul administrării pe cale inhalatorie,
situaţie în care nivelele sistemice de simpatomimetic sunt foarte joase. Practic cele mai frecvente
reacţii adverse ale simpatomimeticelor β2 selective administrate sistemic sau administrate
inhalator în doze mari sunt:
• tremorul extremităţilor
• creşterea excitabilităţii sistemului nervos central.
O problemă a tratamentului cronic cu β2 stimulante este reprezentată de diminuarea duratei
efectului bronhodilatator în timp, mai puţin micşorarea intensităţii acestuia. Toleranţa se datoreşte,
în principal, micşorării cantităţii de receptori adrenergici prin inhibarea sintezei acestora
(fenomen de "down regulation"). CORTIZONII refac cu repeziciune (în 6-8 ore) această
reactivitate.
5
 Reacţiile adverse cardiace sunt de foarte mică intensitate, aceste medicamente neacţionând
asupra receptorilor β1 adrenergici de la nivelul cordului. Totuşi, un grad de stimulare a cordului
se întâlneşte şi în cazul acestor medicamente, deoarece urmare a vasodilataţiei sistemice β2
adrenergice sistemice este stimulat tonusul simpatic prin intermediul căruia este crescută
activitatea cardiacă.
La unii bolnavi cu astm administrarea de simpatomimetice, mai ales cele selective, poate
determina iniţial micşorarea saturării în oxigen a sângelui arterial. Acest efect nedorit este
consecinţa dezechilibrului între ventilaţie şi perfuzie – arteriolele, dilatate prin acţiunea beta2-
adrenergică, furnizează o cantitate sporită de sânge alveolelor, încă insuficient ventilate, dacă
bronhodilataţia nu este suficient de operantă (crize severe).
Prezenţa tahiaritmiilor, anginei pectorale, infarctului miocardic, hipertensiunii arteriale, a
hipertiroidismului, a diabetului zaharat la bolnavii astmatici necesită prudenţă în administrare sau
contraindică administrarea simpatomimeticelor. Vârstnicii reprezintă, de asemenea, o categorie
socială la care aceste substanţe trebuiesc administrate cu precauţie.
Simpatomimeticele antiastmatice folosite actual fac parte în principal din trei grupe
structurale: catecolamine, rezorcinoli şi saligenine.
De asemenea mărimea substituenţilor de la gruparea amino sunt importanţi pentru acţiunea
asupra diferiţilor receptori adrenergici. Creşterea dimensiunii substituentului determină creşterea
selectivităţii pentru receptorii β sau β2 adrenergici.
CATECOLAMINELE – ADRENALINA, IZOPRENALINA – datorită caracterului
polar al substituenţilor, trec greu prin membrane (absorbţia intestinală este slabă, trec puţin bariera
hematoencefalică). Administrate intern catecolaminele sunt în mare parte inactivate prin sulfatare în
intestin, iar cantitatea mică absorbită este practic în totalitate degradată prin metilare la gruparea
oxidril din poziţia 3. Aceasta explică ineficacitatea căii orale. Durata de acţiune este scurtă atât
pentru adrenalina injectată cât şi pentru preparatele introduse prin inhalaţie, datorită inactivării în
organism prin captare tisulară şi metabolizare de către COMT şi MAO.
REZORCINOLII - orciprenalina, terbutalina, fenoterolul; prezintă 2 grupări oxidril
substituite în poziţia 3 şi 5 a nucleului benzenic – au selectivitate mai mare pentru receptorii β2,.
Molecula este mai stabilă ceea ce face ca disponibilitatea după administrare orală să fie mai bună şi
prelungeşte durata efectului.
SALIGENINELE – salbutamol, prezintă un substituent -CH2OH în poziţia 3 şi o grupare -
OH în poziţia 4. Au acţiuni β2 adrenergice intense. Molecula este stabilă, ceea ce conferă
posibilitatea administrării orale şi prelungeşte efectul.
Compuşii catecolaminici sunt actual puţin folosiţi în astmul bronşic, deoarece spectrul
farmacodinamic este prea larg, efectul este de scurtă durată şi riscul reacţiilor adverse este mare.

6
 Stimulantele β2 adrenergice sunt larg utilizate, mai ales în administrare prin inhalaţie.
Compuşii cu efect de durată medie sunt avantajoşi în astmul uşor sau moderat ca tratament curativ
al crizelor şi profilaxia crizelor previzibile. Cei cu efect de lungă durată (salmeterol) sunt
recomandaţi la bolnavii cu astm moderat sau sever, în administrare zilnică, completând la nevoie
(pentru oprirea crizei) cu un β2 stimulant cu efect de durată medie.
ADRENALINA (epinefrina) se foloseşte pentru tratamentul de urgenţă al crizei astmatice
injectabil subcutanat sau în aerosoli. În ambele situaţii efectul se instalează rapid şi este de
durată scurtă.
IZOPRENALINA - catecolamină de sinteză cu acţiuni predominant beta-adrenergice –
administrată inhalator poate fi folosită ca tratament simptomatic al crizei astmatice sau al altor
situaţii de bronhospasm (în bronşite, bronşiectazie cu emfizem). Efectul survine rapid în cazul
administrării inhalatorii, ceva mai lent pentru administrarea sublinguală, şi durează 1/2-2 ore.
Administrată sublingual se absoarbe inegal şi limitat.
ORCIPRENALINA (analogul rezorcinol al izoprenalinei) are un efect mai durabil. Este
folosită pentru profilaxia crizelor administrată inhalator (1-2 pufuri de 3 ori/zi). Beneficiul
terapeutic survine rapid şi se menţine 3-4 ore. Se poate administra şi intern (efectul apare după 15-
30 minute şi durează circa 4 ore).
TERBUTALINA (analog terţiar al orciprenalinei) are o beta2 selectivitate mai mare şi efect
ceva mai durabil. Se poate administra inhalator, efectul se instalează după 5-30 minute şi durează
3-6 ore. În cazul administrării orale efectul apare după 1/2 oră şi durează 4-8 ore. Administrată
injectabil subcutanat efectul se evidenţiază după 6-15 minute şi se menţine 1,5-4 ore.
Administrată inhalator este indicată pentru tratamentul şi profilaxia crizelor în astmul de intensitate
medie. Administrarea orală este adecvată atunci când crizele sunt frecvente sau dispneea este
continuă. Administrarea injectabilă este recomandă pentru tratamentul de urgenţă al crizei
astmatice.
FENOTEROLUL (derivat de rezorcinol) are un efect bronhodilatator mai durabil. Se
administrează inhalator pentru profilaxia crizelor sau intern.
SALBUTAMOLUL (derivat de saligenină) are acţiune β2 selectivă şi efect relativ durabil.
Se poate administra inhalator sau intern. În cazul administrării inhalatorii bronhodilataţia este
evidentă după 15 minute şi se menţine 3-4 ore; după administrarea internă efectul începe în 30
minute şi durează 3-4 ore. Aerosolii sunt utili în astmul de intensitate medie în criză sau pentru
profilaxia crizelor. În astmul cu dispnee continuă se recomandă administrarea internă.
SALMETEROLUL (compus asemănător salbutamolului) are efect relativ lent şi de lungă
durată. Efectul apare după 10-20 minute de la inhalare şi durează circa 12 ore. Este avantajos
pentru profilaxia de durată a crizelor de astm, dar NU pentru înlăturarea crizelor odată produse.

7
Durata lungă a efectului se datoreşte fixării stabile a catenei laterale la nivelul unui situs de pe
receptorul β2 adrenergic apropiat de sediul activ al acestuia.
Se administrează inhalator (2 pufuri de 1 - 2 ori/zi).

PARASIMPATOLITICELE BRONHODILATATOARE

Parasimpatoliticele inhibă bronhoconstricţia directă şi cea reflexă mediată vagal, având

predominant efect asupra bronhiilor mari. De asemenea, inhibă degranularea mastocitelor atunci
când este produsă de acetilcolină. Efectele sunt datorate antagonizării receptorilor colinergici
muscarinici cu modificarea echilibrului nucleotizilor ciclici intracelulari în favoarea GMPc.
Atropina este puţin avantajoasă ca antiastmatic deoarece, în condiţii clinice, efectul
bronhodilatator apare la doze mari, greu suportabile.
IPRATROPIUL (un anticolinergic de sinteză asemănător metilatropinei) administrat în
aerosoli are efect bronhodilatator de intensitate moderată, care se instalează ceva mai lent decât
pentru simpatomimetice şi este relativ durabil; clearance-ul mucociliar, volumul şi vâscozitatea
secreţiilor traheobronşice nu sunt modificate semnificativ. Efectele sunt datorate blocării
receptorilor muscarinici la nivel respirator.
Beneficiul terapeutic este evident la astmaticii la care bronhospasmul are o componentă
vagală reflexă importantă. Bolnavii cu răspuns slab la stimulantele β2 adrenergice şi cei cu
contraindicaţii la acestea precum şi bronşiticii cronici (datorită componentei reflexe vagale
importante) reprezintă alte indicaţii ale compusului.
Ipratropiul are o moleculă polară şi se absoarbe puţin prin mucoasa traheobronşică. Este
preluat de escalatorul mucociliar iar la nivelul faringelui este înghiţit. Nu se absoarbe din tubul
digestiv şi se elimină prin scaun. Absorbţia redusă explică limitarea efectului la bronhii şi lipsa
efectelor adverse sistemice de tip atropinic.
Se administrează inhalator sub formă de aerosoli presurizaţi dozaţi. Se poate folosi şi în
soluţie aerosolizată.
Ipratropiul este în general bine suportat. Uscăciunea gurii şi senzaţie de gust amar sunt
printre reacţiile adverse mai frecvente. La bolnavii cu glaucom cu unghi îngust sau cu adenom de
prostată este totuşi necesară prudenţă.
Asocierea fenoterol-ipratropiu este avantajoasă datorită acţiunii bronhodilatatoare sinergice
a celor 2 componente. În această situaţie efectul bronhodilatator interesează atât bronhiile mici (prin
agonistul β2 adrenergic) cât şi bronhiile mari (prin ipratropiu). Preparatele conţinând semenea

8
asociere se administrează în aerosoli şi sunt indicate mai ales pentru înlăturarea crizelor de
dispnee în perioadele de exacerbare a astmului.

BRONHODILATATOARELE MUSCULOTROPE

TEOFILINA (alcaloid xantinic asemănător cafeinei), relaxează musculatura bronhiilor şi

alţi muşchi netezi, stimulează miocardul, stimulează secreţia gastrică acidă, creşte diureza şi excită
sistemul nervos central.
Poate fi folosită în tratamentul astmului bronşic administrată ca atare sau sub formă de
AMINOFILINĂ (un complex de teofilină cu etilendiamină) care este mai solubilă şi are o
disponibilitate mai mare.
Teofilina are efect bronhodilatator (de intensitate mai mică decât pentru
simpatomimetice) putând fi eficace la bolnavii la care simpatomimeticele au devenit inactive.
Relaxarea bronhiilor se datoreşte unei acţiuni directe asupra musculaturii netede. În afara
bronhodilataţiei intervine favorabil prin stimularea clearance-ului mucociliar.
Pe lângă aceste efecte teofilina intervine favorabil în astmul bronşic şi printr-un efect
antiinflamator şi imunomodulator (atribuit micşorării acţiunii LTD4 asupra receptorilor specifici
şi blocării eliberării de substanţe proinflamatorii din mastocite de către adenozină) şi printr-un
efect stimulant central care poate avea consecinţe favorabile în astmul bronşic nocturn (creşte
minut volumul respirator şi reactivitatea centrilor respiratori la bioxidul de carbon). Înlăturarea
oboselii şi creşterea contractilităţii diafragmului pot fi de asemenea avantajoase.
Efectele hemodinamice ale compusului (măreşte forţa contractilă a miocardului, scade
presarcina şi micşorează presiunea venoasă de umplere, dilată arterele pulmonare) pot fi de
asemenea favorabile la bolnavii astmatici.
Mecanismul de acţiune al teofilinei este incomplet elucidat, dar, un rol important par a avea
inhibarea nespecifică a fosfodiesterazelor şi acţiunea antagonistă faţă de adenozină la nivelul
receptorilor membranari ai acesteia.
Efectul bronhodilatator, dilatarea arterelor pulmonare, efectul antiinflamator şi
imunomodulator, stimularea centrală a respiraţiei sunt atribuite inhibării unor diferite tipuri de
fosfodiesteraze. Antagonismul faţă de adenozină este, probabil, responsabil de creşterea ventilaţiei
în timpul hipoxiei, înlăturarea oboselii musculaturii diafragmului şi împiedicarea eliberării
autacoizilor proinflamatori din mastocite.

9
 PROPRIETĂŢILE FARMACOCINETICE ale teofilinei, în contextul unui indice
terapeutic mic şi a unei variabilităţi individuale mari, sunt cu atât mai importante.
• După administrare orală, teofilina şi aminofilina, se absorb repede şi complet din
tubul digestiv. Concentraţia plasmatică maximă se atinge după aproximativ 2 ore.
• Efectul terapeutic este evident la concentraţii plasmatice de teofilină de 10-15 µg/ml.
La concentraţii mai mari de 20 µg/ml reacţiile adverse devin frecvente şi pot fi
severe.
• Teofilina se leagă moderat de proteinele plasmatice.
• Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică cu intervenţia izoenzimelor
citocrom P450. Capacitatea de metabolizare a ficatului este limitată, ceea ce face ca
cinetica epurării să fie dependentă de doză. Timpul de înjumătăţire mediu este de 8-9
ore. Unii din metaboliţii rezultaţi păstrează parte din activitatea farmacodinamică.
Metaboliţii se elimină urinar.
• Ciroza avansată, insuficienţa cardiacă şi hipotiroidismul cresc timpul de înjumătăţire.
• Antibioticele macrolidice (eritromicina) şi cimetidina inhibă metabolizarea teofilinei.
• Fumatul, băuturile alcoolice, fenobarbitalul şi fenilbutazona cresc metabolizarea
compusului.
Utilizarea teofilinei ca antiastmatic este actual controversată. În principiu, se consideră că
eficacitatea teofilinei este similară simpatomimeticelor dar teofilina prezintă mai multe şi mai
frecvente reacţii adverse, cel puţin prin comparaţie cu simpatomimeticele administrate pe cale
inhalatorie. Teofilina poate fi însă utilă la bolnavii care nu răspund la stimulantele β
adrenergice. De asemenea, poate fi avantajoasă asociată glucocorticoizilor inhalatori, în
cazurile de astm care nu răspund la aceştia sau la persoanele care nu îi pot folosi. În general,
teofilina reprezintă o alternativă valabilă în toate situaţiile în care medicaţia orală este de preferat
celei inhalatorii. Administrată injectabil intravenos teofilina este un medicament eficace în oprirea
crizei de astm bronşic precum şi la bolnavii în stare de rău astmatic.
Teofilina este folosită predominant administrată intern sau injectabil.
Administrarea injectabilă intravenoasă poate fi utilă în crizele astmatice care nu
cedează la simpatomimetice şi la bolnavii în stare de rău astmatic.
Injectarea intravenoasă se face lent şi impune multă grijă. Toxicitatea este favorizată de
anoxie şi acidoză.
Reacţiile adverse sunt frecvente:
• anorexie, greaţă, palpitaţii, cefalee, nervozitate, insomnii.
• la dozele excesive pot apărea tahicardie, aritmii, convulsii.

10
 • injectarea intravenoasă rapidă poate fi cauză de congestie a pielii, hipotensiune,
aritmii severe, dureri precordiale, greaţă şi vărsături, nelinişte marcată, convulsii. Au
fost semnalate cazuri de moarte subită.
Teofilina este considerată contraindicată la bolnavii cu epilepsie, infarct miocardic
acut şi la cei cu alergie la teofilină. Ulcerul gastroduodenal reprezintă o contraindicaţie relativă.
Folosirea la cardiaci, hipertensivi, hipertiroidieni, hepatici, la bătrâni şi la nou-născuţi impune
prudenţă.

INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE
• Nu se administrează concomitent cu alte preparate xantinice.
• Asocierea efedrinei sau altor simpatomimetice creşte riscul reacţiilor toxice.
• Administrarea de halotan sub tratament cu aminofilină poate fi cauză de aritmii
ventriculare,
• ketamina creşte riscul convulsiilor
• teofilina scade efectul sedativ al deprimantelor nervos centrale şi se comportă
antagonist faţă de curarizantele antidepolarizante.
• dozele de teofilină sau aminofilină trebuie micşorate sub tratamentul cu eritromicină,
troleandomicină, clindamicină sau cimetidină.
• la fumători sunt necesare, de obicei, doze mai mari.
• teofilina măreşte eliminarea preparatelor de litiu
• teofilina antagonizează efectele propranololului.

INHIBITORII DEGRANULĂRII MASTOCITARE

Această grupă terapeutică include substanţe capabile să împiedice eliberarea şi/sau

producerea de mediatori chimici ai procesului inflamator de către mastocite şi alte celule
implicate în inflamaţia mucoasei bronşice şi care sunt eficace PROFILACTIC în astmul
bronşic, îndeosebi în cel alergic, situaţie în care determină scăderea frecvenţei crizelor.
Inhibitorii degranulării mastocitelor NU sunt utili ca tratament curativ al crizei de astm bronşic
odată declanşată şi NU au efect bronhodilatator.
ACIDUL CROMOGLICIC este folosit ca medicament sub formă de CROMOGLICAT
SODIC (sare disodică), un derivat biscromonic înrudit cu kelina (compus vegetal cu proprietăţi

11
antispastice slabe). Acţionează ca antiastmatic datorită proprietăţilor antialergice şi
antiinflamatorii.
Administrat înaintea contactului antigenic, împiedică declanşarea crizei de astm
alergic. Împiedică, de asemenea, crizele produse de efort, frig şi substanţe iritante.
Administrarea cronică la bolnavii cu astm uşor sau moderat ameliorează funcţia
pulmonară şi evită crizele de dispnee provocate de expunerea la antigen şi crizele la efort.
Frecvenţa şi intensitatea crizelor scade, necesarul de bronhodilatatoare simpatomimetice sau
de glucocorticoizi poate fi redus. Beneficiile terapeutice se obţin la majoritatea bolnavilor cu astm
alergic, îndeosebi la copii. Eficacitatea deplină se manifestă după 3-4 săptămâni de tratament. La
bolnavii cu astm intrinsec sau cu bronşită astmatiformă eficacitatea este mai mică.
Acidul cromoglicic este de asemenea util în rinita alergică şi în conjunctivita alergică,
administrat topic. Administrat intern poate fi util în diferite alergii alimentare, cât şi la bolnavii cu
mastocitoză sistemică şi tulburări gastro-intestinale.
Cromoglicatul stabilizează membrana mastocitelor pulmonare şi inhibă eliberarea de
histamină din acestea precum şi formarea excesivă de leucotriene de către leucocite, mastocite şi
epiteliul traheal, declanşate de IgE în astmul alergic sau de diferiţi stimuli în astmul de altă
patogenie. Aceste efecte sunt puse pe seama scăderii disponibilului de ioni de calciu în mastocitele
sensibilizate, fosforilării unei proteine specifice şi inhibării fosfodiesterazei cu creşterea cantităţii de
adenilat ciclic. Unele acţiuni ale factorului de agregare a plachetelor – PAF – (acumularea
eozinofilelor la nivel pulmonar şi bronhospasmul) sunt de asemenea împiedicate sub acţiunea
cromoglicatului.
Pentru tratamentul astmului bronşic cromoglicatul se administrează inhalator sub formă de
aerosoli presurizaţi dozaţi sau sub formă de pulbere inhalată cu ajutorul unui turboinhalator.
În rinita alergică se foloseşte soluţia pentru instilaţii sau se fac insuflaţii cu pulbere.
Există şi soluţii oftalmice utilizate în afecţiuni alergice ale ochiului.
Cromoglicatul trece puţin prin membranele biologice. După administrare internă se absoarbe
nesemnificativ. După administrare inhalatorie se absoarbe de asemenea puţin. Medicamentul
absorbit se elimină neschimbat prin bilă şi urină. Timpul de înjumătăţire este scurt.
Ca reacţii adverse au fost raportate: greaţă, gust neplăcut, artralgii, urticarie, infiltraţie
pulmonară cu eozinofile, disurie. Administrat inhalator poate produce: bronhospasm trecător,
tuse, wheezing (datorate iritaţiei locale) care cedează la administrarea unui bronhodilatator
parasimpatolitic sau simpatomimetic. Foarte rar se pot produce reacţii anafilactice sau
anafilactoide severe.
NEDOCROMILUL are proprietăţi asemănătoare acidului cromoglicic dar o potenţă mai
mare. Este indicat, asociat, în formele uşoare şi moderate de astm, de asemenea ca o alternativă a
stimulantelor beta-adrenergice sau a teofilinei administrate oral. Se foloseşte şi în rinitele şi

12
conjunctivitele alergice, administrat local. Ca reacţii adverse au fost raportate: cefalee, gust amar,
greaţă, disconfort abdominal, de regulă minore şi trecătoare.
KETOTIFENUL (un derivat de benzocicloheptatiofen) are proprietăţi antianafilactice şi
antihistaminice. La nivel respirator prezintă proprietăţi similare cu acidul cromoglicic la care se
adaugă blocarea prelungită a receptorilor histaminergici de tip H1 care poate contribui la efectul
antiastmatic.
Ketotifenul se absoarbe aproape complet din intestin. Aproximativ jumătate din cantitatea
absorbită este inactivată la primul pasaj hepatic. Este metabolizat în majoritate. Are un timp de
înjumătăţire mediu.
Beneficiul terapeutic deplin necesită 4 săptămâni de tratament.
Medicamentul nu s-a dovedit eficace în astmul intrinsec şi în astmul la efort.
Printre reacţiile adverse raportate se pot enumera: sedare şi somnolenţă, uscăciunea gurii,
greaţă, anorexie, epigastralgii, constipaţie, rareori ameţeli. A fost semnalată, ocazional, o creştere în
greutate. Asocierea cu sedative şi hipnotice nu este recomandată (potenţarea deprimării centrale).
Administrarea simultantă de ketotifen şi antidiabetice orale poate fi cauză de trombocitopenie.

GLUCOCORTICOIZII ÎN ASTMUL BRONŞIC

Glucocorticoizii sunt foarte eficace în astmul bronşic, dar reprezintă un mijloc terapeutic de
rezervă, considerând riscul mare al reacţiilor adverse.
Provoacă, de regulă, o ameliorare spectaculoasă clinică şi a funcţiei pulmonare, refac
reactivitatea la simpatomimetice. Efectul este evident la bolnavii care nu răspund la
bronhodilatatoare şi în cazurile grave de astm bronşic.
Beneficiul terapeutic se datorează, în principal, acţiunii antiinflamatorii precum şi capacităţii
acestor compuşi de a inhiba formarea a numeroși mediatori importanți în patogenia astmului
bronşic.
PREPARATELE CORTIZONICE PENTRU INHALAŢIE, sub formă de aerosoli, de
felul BECLOMETAZONEI DIPROPIONAT, au acţiune, în mare parte, limitată la bronşii. Sunt
utile pentru profilaxia crizelor de astm şi evitarea exacerbărilor în astmul cronic, permiţând
evitarea cortizonilor pe cale sistemică. Sunt, de regulă, bine suportaţi; favorizează uneori
dezvoltarea candidozei orofaringiene şi pot produce disfonii.
PREPARATELE ADMINISTRATE PE CALE ORALĂ sunt oportune în astmul cronic
refractar la bronhodilatatoare. Se foloseşte obişnuit PREDNISONUL, iniţial 20-60 mg/zi, reducând
apoi câte 5 mg în fiecare săptămână, până la 10 mg. Se încearcă întreruperea medicaţiei prin
reducerea, în continuare, cu l - 2 mg la fiecare 10 zile. Dacă întreruperea nu este posibilă, se
administrează doza de întreţinere, 5-10 mg/zi, într-o singură priză, dimineaţa la sculare; se încearcă,
eventual, introducerea schemei alternative - o zi doză dublă, o zi pauză. Reacţiile adverse şi

13
contraindicaţiile sunt cele obişnuite cortizonilor. Problema principală a tratamentului de durată o
reprezintă deprimarea funcţiei corticosuprarenalelor, care face ca mulţi bolnavi, cărora li se
recomandă glucocorticoizi cu intenţia unei cure limitate, să devină corticodependenţi..
PREPARATELE INJECTABILE INTRAVENOS, cu acţiune relativ rapidă, sunt indicate
în crizele de astm severe, în starea de rău astmatic. Probele respiratorii încep să se amelioreze după
cea. 2 ore de la injectare şi efectul este evident clinic după 6-12 ore. Se recomandă doze mari,
administrate precoce şi pentru scurt timp. Se folosesc preparate hidrosolubile, de felul
HEMISUCCINATULUI DE HIDROCORTIZON.
PREPARATELE INJECTABILE INTRAMUSCULAR, cu acţiune lentă şi prelungită,
sunt avantajoase pentru cure de câteva săptămâni, atunci când boala se agravează sau la bolnavii
care necesită un tratament oral, dar nu cooperează. Se pot utiliza metilprednisolonul acetat sau
triamcinolona acetonid, în suspensie apoasă, câte 40-80 mg la fiecare l - 4 săptămâni. Aceşti
glucocorticoizi provoacă reacţiile adverse obişnuite medicaţiei cortizonice (a se vedea 28.1.
Glucocorticoizii). Deoarece realizează concentraţii sanguine active timp îndelungat, pericolul
deprimării funcţiei hipofizocorticosuprarenalei este mare, de aceea curele de acest fel trebuie să aibă
un caracter ocazional (fac excepţie bolnavii deja corticodependenţi).

ANTAGONIŞTII LEUCOTRIENELOR ŞI INHIBITORII

LIPOOXIGENAZEI

Leucotrienele, mai ales LTD4 şi LTE4 (peptidiloleucotriene cunoscute ca SRS-A, substanţa

lent reactivă a anafilaxiei) sunt autacoide importantre în patogenia astmului bronşic, având efecte
proinflamatorii şi bronhoconstrictoare.
Împiedicarea sintezei sau a acţiunii unor asemenea substanţe apare ca o posibilitate
importantă în controlul medicamentos al astmului bronşic.
MONTELUKASTUL şi ZAFIRLUKASTUL sunt antagonişti competitivi ai
leucotrienelor, blocând receptorii acestora. Sunt recomandate, administrate intern, pentru
profilaxia de durată a crizelor de astm uşor sau moderat. Eficacitatea şi riscul reacţiilor adverse
nu sunt complet evaluate.
ZILEUTONUL inhibă 5-lipooxigenaza, enzimă ce intervine în sinteza leucotrienelor.
Substanţa inhibă producerea leucotrienelor implicate în apariţia bronhospasmului (LTC4 şi LTD4)
precum şi a LTB4, autacoid cu acţiune chemotaxică şi de activare a leucocitelor la nivelul mucoasei
bronşice. Este indicat ca tratament profilactic de durată în astmul uşor-moderat. Se
administrează intern.

14
 Digitalicele şi alte inotrop pozitive

IC = scaderea DC astfel incat necesarul de oxigen al organismului nu este asigurat. FE<40%.

Cauze: BCI, HTA, boli valvulare, cardiomiopatii (infectii, alcoolism, droguri, boli sistemice,
etc.), miocardite (cel mai frecvent determinate de virusuri), defecte congenital, aritmii (care
suprasolicita cordul), alte boli.

Simptome si semne:
IC cronica: oboseala, scaderea capacitatii de efort, palpitatii, dispnee, edeme, ascita,
crestere brutala in greutate, anorexie, scaderea performantelor intelectuale, etc.
IC acuta: instalare brusca a simptomelor de IC (de ex. In IMA), simptome mult mai
severe; palpitatii, dispnee, durere precordiala, EPA, retentive hidrosalina, etc.
Simptomele si semnele sunt determinate de incapacitatea cordului de a pompa sangele si
de activarea unor mecanisme compensatorii:

Cresterea presiunii sanguine in Plamani => dispnee, oxigenare ineficienta

unele teritorii => Ficat => durere in hipocondrul drept si afectarea functiei
hepatice

Vene => edeme, jugulare turgescente, ascita

Scaderea presiunii in alte Creier => ameteli, confuzie

teritorii => Rinichi => secretie de renina => angiotensina => aldosteron
=> retentie hidrosalina

Cord => accentuarea disfunctiei cardiace

Muschi => oboseala musculară

Mecanisme compensatorii Tahicardie, dilatatie si hipertrofie ventriculara

cardiace
Mecanisme compensatorii Stimulare simpatica si activarea SRAA (sistem renina-
angiotensina-aldosteron) => vasoconstrictie sistemica, retentie
extracardiace
hidrosalina,

suprasolicitarea cordului (tahicardie)=>accentuarea ischemiei,

favorizarea fibrozei si remodelarii miocardice.

IC sistolica – VS nu se poate contracta corespunzator = disfunctie de pompa

IC diastolica – VS nu se poate relaxa sau umple corespunzator = disfunctie de relaxare

DC (debitul cardiac) este determinat de:

1. Frecventa cardiaca
2. Presarcina = tensiunea parietala telediastolica influentata de proprietatile diastolice
ventriculare, volumul sanguine circulant si tonusul venos
3. Postsarcina = rezistenta pe care trebuie sa o invinga ventriculul in sistola = impedanta
aortica (distensibilitatea aortei), volumul si vascozitatea sangelui, factori parietali
ventriculari.
4. Contractilitatea – capacitatea fibrelor musculare de a genera presiune.

Inotrop = crește forța de contracție a miocardului

Inotrop pozitive = digitalice

Alte medicamente inotrop pozitive = alte medicamente care cresc forța de contracție
a miocardului decât digitalicele

Digitalicele

Digitalicele = tonicardiace, cardiotonice sau glicozide tonicardiace = substanţe de

origine vegetală care cresc forţa de contracţie a miocardului.

Sunt substante de origine vegetala:

Din frunzele de Digitalis lanata se extrag:

- Digoxina

- Lanatozida C
Digitalis lanata – degeţelul lânos
- deslanozida
 Din semintele de Strophantus gratus se
Din frunzele de Digitalis purpurea extrage strofantina G (ouabaina).
(degetarul roşu) se extrage digitoxina.

Digitalicele sunt utilizate în terapie de aproximativ 200 de ani. In 1785 W. Withering a

întâlnit o “vrăjitoare” care trata pacienţii cu edeme massive cu un amestec de plante care le
ameliora simptomatologia de IC.
Withering a identificat digitala ca fiind principiul activ al amestecului dar nu a reusit sa
elucideze mecanismul de acţiune, afirmând că efectul benefic al digitalei s-ar datora vărsăturilor
pe care aceasta le determină; (in acel moment se considera că vărsăturile ar ameliora
edemele!!!!); de fapt greaţa şi vărsăturile sunt reacţii adverse ale terapiei cu glicozide digitalice.
În momentul de faţă cele mai utilizate digitalice în terapie sunt digoxina şi digitoxina.
Termenul de digitalice provine de la faptul că aceste substanţe sunt alcaloizi care se
găsesc într-o serie de plante din genul Digitalis. În planta Digitalis purpurea, numită la noi
degeţelul roşu, se găsesc digitalicele numite purpureaglicozide, cea mai importantă substanţă
fiind digitoxina, în planta Digitalis lanata, numită la noi degeţelul galben, se găsesc digitalicele
numite lanatozide, cea mai importantă substanţă fiind digoxina, iar într-o serie de liane din genul
Strophantus se găsesc digitalicele numite strofantine.

Din punct de vedere chimic, aceste substanţe sunt constituite dintr-o:

• parte glucidică, cu structură ozidică, de unde termenul de glicozide, şi
• o parte neglucidică, cu structură sterolică, numită aglicon sau genină.
 FARMACODINAMIA DIGITALICELOR

Toate digitalicele au aceleaşi proprietăţi farmacodinamice, ele fiind diferite între ele
numai din punct de vedere farmacocinetic.

Dacă se administrează la omul sănătos, în doze terapeutice, au puţine efecte. Pot să

producă o uşoară bradicardie şi o uşoară scădere a conductibilităţii atrio-ventriculare, iar în
periferie pot să producă vasoconstricţie.

La bolnavul cu insuficienţă cardiacă, efectul lor este însă spectaculos:

• prin creşterea contractilităţii cordului aceste medicamente cresc debitul-bătaie şi

minut-volumul cardiac

• dacă este o insuficienţă cardiacă stângă, aceasta face să dispară staza pulmonară,
dispneea se ameliorează, dispar ralurile de stază de la baza plămânilor.

• dacă este o insuficienţă cardiacă dreaptă sau o insuficienţă cardiacă globală,

dispare staza sistemică, dispare turgescenţa jugularelor, scade hepatomegalia,
dispar edemele gambiere.

• creşterea debitului cardiac determină creşterea fluxului plasmatic renal cu

creşterea filtrării glomerulare. Diureza se reia, iar creşterea diurezei contribuie la
mobilizarea edemelor.

În condiţii de insuficienţă cardiacă, organismul reacţionează printr-o serie de

mecanisme compensatorii:

• unul din primele mecanisme compensatorii care intră în funcţie la bolnavul cu

insuficienţă cardiacă este o hipertonie simpato-adrenergică generalizată.
Aceasta face ca bolnavul cu insuficienţă cardiacă să fie tahicardic, să aibă o
vasoconstricţie generalizată şi să aibă, în general, o tensiune arterială cu
diferenţială mică. Tensiunea arterială sistolică este scăzută prin scăderea forţei
de contracţie a miocardului, iar tensiunea arterială diastolică este crescută prin
creşterea rezistenţei vasculare periferice ca urmare a vasoconstricţiei generalizate.
Prin creşterea debitului cardiac digitalicele scad hipertonia simpato-adrenergică
ceea ce are consecinţe importante. Frecvenţa cardiacă scade mult, până la valori
apropiate de 60 bătăi pe minut. Înlăturarea vasoconstricţiei generalizate este
echivalenţă cu o vasodilataţie sistemică (invers decât la omul sănătos). Tensiunea
 arterială se modifică şi ea corespunzător. Prin creşterea forţei de contracţie a
mocardului creşte tensiunea arterială sistolică iar prin vasodilataţia sistemică şi
scăderea rezistenţei periferice scade tesniunea arterială diastolică ceea ce face să
crească diferenţiala. Digitalicele nu agravează însă o hipertensiune arterială.

Digitalicele inhibă ATP-aza Na+/K+ (pompa Na+/K+).

La nivel cardiac digitalicele au urmatoarele efecte:
• INOTROP +
• BATMOTROP +
• CRONOTROP –
• DROMOTROP –

Din punct de vedere al mecanismului molecular de acţiune, digitalicele se fixează în

mod specific de Na+/K+ ATP-aza membranară, căreia îi inhibă activitatea. Au fost descrise
mai multe tipuri de de Na+/K+ ATP-ază membranară, cu afinităţi diferite pentru digitalice,
prezente în membranele variatelor tipuri de celule din organism. În orice caz, cel puţin în
membranele celulelor miocardice, ale celulelor musculare striate şi ale hematiilor, pare să fie
acelaşi tip de Na+/K+ ATP-ază membranară cu mare afinitate pentru digitalice. De asemenea, au
fost descrise şi digitalice endogene al căror rol nu este însă foarte clar precizat.

MECANISMUL EFECTULUI INOTROP POZITIV

Inhibarea Na+/K+ATP-azei membranare scade fluxurile active transmembranare de sodiu
şi potasiu, ceea ce permite o creştere a fluxurilor pasive transmembranare ale acestor ioni.

Are loc o creştere a influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, o creştere a
efluxului net de potasiu (gradientul electrochimic al sodiului este mai mare decât gradientul
electrochimic al potasiului).

Aceasta face să crească concentraţia intracelulară a sodiului, ceea ce afectează

funcţionarea schimbătorului sodiu calciu (NCX).

Schimbătorul sodiu calciu este un transportor care scoate calciul din interiorul celulelor la
schimb cu sodiul, utilizând ca sursă energetică energia potenţială a gradientului electrochimic
transmembranar al sodiului rezultat în urma activităţii Na+/K+ATP-azei membranare.
 Scăderea gradientului electrochimic al sodiului scade activitatea NCX. Consecutiv,
ionii de calciu nu mai pot fi expulzaţi eficient din citoplasma celulei prin eflux de calciu.

Pentru menţinerea homeostaziei intracitoplasmatice a calciului, creşte captarea ionilor de

calciu în reticulul sarcoplasmic (depozitele intracelulare de calciu) prin intermediul Ca2+ATP-
azei reticulului sarcoplasmic (sarcoplasmic endoplasmic reticulum Ca2+ATP-ase, SERCA).
Cresc astfel depozitele intracelulare de calciu.

Contracţia fibrei miocardice este declanşată de creşterea bruscă a concentraţiei

intracelulare a calciului prin eliberarea acestui ion din reticulul sarcoplasmic printr-un
canal de calciu special numit receptor pentru ryanodină (RyR).

Acest receptor ryanodinic este sensibil la creşterea intracelulară a calciului produsă prin
creşterea influxului transmembranar de calciu în faza de platou a potenţialului de acţiune, astfel
încât, calciul, pătruns astfel în celulă, declanşează o eliberare bruscă a calciului din depozitele
intracelulare, fenomen cunoscut sub numele de Ca2+ trigger. Calciul intracelular crescut brusc,
declanşează contracţia actino-miozinică. Contracţia este cu atât mai intensă cu cât depozitele
intracelulare de calciu sunt mai mari (şi cu cât sistemul troponinic are o sensibilitate mai mare la
calciu). Creşterea depozitelor intracelulare de calciu produsă sub efectul digitalicelor creşte
astfel contractilitatea fibrelor miocardice.

MECANISMUL EFECTULUI BATMOTROP POZITIV

Pe de altă parte, umplerea excesivă a depozitelor intracelulare de calciu poate fi
cauză de descărcare spontană a acestora, fenomen care se consideră că stă la baza unor
depolarizări produse precoce după declanşarea unui potenţial de acţiune normal, numite
postpotenţiale.

Aceste postpotenţiale pot să apară:

• chiar înainte de a se fi terminat potenţialul de acţiune normal, situaţie în care se
numesc postpotenţiale precoce, sau
• la scurtă vreme după încheierea unui potenţial de acţiune normal, situaţie în care
se numesc postpotenţiale tardive.

Dacă sunt suficient de ample, postpotenţialele pot declaşa un nou potenţial de

acţiune care generează o bătaie precoce, adică o extrasistolă, sau chiar un alt tip
de aritmie cardiacă.

Creşterea influxului net de sodiu şi, în mai mică măsură, a efluxului net de potasiu, au ca
rezultat o pozitivare parţială a potenţialulul membranar de repaus (fibra miocardică este
parţial depolarizată în repaus).
 Această depolarizare parţială a fibrei miocardice poate explica creşterea excitabilităţii,
în ideea că este mai uşor de atins un anume potenţial prag de declanşare a unui potenţial de
acţiune de la un potenţial de repaus mai electropozitiv decât de la un potenţial de repaus mai
electronegativ.

MECANISMUL EFECTULUI DROMOTROP NEGATIV

Pe de altă parte, această depolarizare parţială a fibrei miocardice în repaus poate explica
scăderea conductibilităţii. În acord cu legea responsivităţii membranare, viteza depolarizării
sistolice a unei fibre miocardice este cu atât mai mică cu cât depolarizarea începe de la un
potenţial de repaus mai electropozitiv. Potenţialul de repaus parţial pozitivat sub efectul
digitalicelor scade viteza depolarizării sistolice a fibrei miocardice ceea ce are drept
consecinţă scăderea conductibilităţii.

În fine, creşterea concentraţiei intracelulare a sodiului şi creşterea concentraţiei

intracelulare a calciului deschid unele canale de potasiu transmembranare sodiu-dependente,
respectiv, calciu-dependente. Aceste canale activate cresc intensitatea curenţilor de potasiu
repolarizanţi, ceea ce are drept onsecinţă scurtarea duratei potenţialului de acţiune al fibrei
miocardice sub efectul digitalicelor.
 EFECTELE DIGITALICELOR LA NIVELUL CORDULUI

Efect Caracteristici Indicatii / reactii adverse

1. Efect inotrop
Creşterea contractilităţii presupune creşterea forţei de Utile pentru tratamentul IC sistolice
POZITIV
contracţie şi a vitezei de scurtare a fibrei miocardice.
Această creştere a contractilităţii nu presupune creşterea
consumului de oxigen al miocardului ceea ce face ca
digitalicele să nu fie contraindicate la bolnavii cu
cardiopatie ischemică.

Este proportional cu doza de digitalic si dependent de

existenta unei rezerve contractile miocardice ceea ce
explica eficacitatea scazuta in IC terminală.

Cresc debitul-bătaie şi minut-volumul cardiac.

Creşterea debitului cardiac determină creşterea

fluxului plasmatic renal cu creşterea filtrării
glomerulare.

Scad hipertonia simpato-adrenergică.

2. Efect
În afara efectelor directe asupra fibrei miocardice, R.adversă – bradicardia.
cronotrop
digitalicele cresc tonusul vagal.
NEGATIV

Dozele mici de digitalice par să producă atât scăderea

frecvenţei sinusale cât şi scăderea conductibilităţii, în
primul rând, prin mecanism vagal, deoarece aceste
efecte sunt antagonizate prin atropină şi nu se
manifestă pe cordul transplantat (care nu este
inervat).

Dozele terapeutice scad frecvenţa cardiacă prin mecanism

 parasimpatic, efectul fiind blocat de atropină. Digitalicele
determină stimulare vagală centrală şi facilitarea
transmisiei muscarinice la nivelul celulelor musculare
cardiace.

3. Efect
Scade conducerea la nivelul NAV prin acţiune directa şi Utile pentru tratamentul flutter-ului
dromotrop
prin stimulare parasimpatică. atrial si a fibrilaţiei atriale prin
NEGATIV
scaderea frecvenţei ventriculare.
În afara efectelor directe asupra fibrei miocardice,
digitalicele cresc tonusul vagal. R.adversa: bloc atrioventricular –
BAV. Digitalicele cresc conducerea
anterogradă prin fasciculele anormale
(creşte funcţia de frână a NAV) =
contraindicate in sindroame de
preexcitaţie.

4. Efect
Favorizează automatismul ectopic prin creşterea R.adversă: aritmii cardiace –
batmotrop
excitabilităţii şi scăderea perioadei refractare. tahicardie atrială, ritm joncţional,
POZITIV
Accelerează DLD (depolarizarea lentă diastolică) şi extrasistole ventriculare, bigeminism
determină postdepolarizări întârziate. ventricular, tahicardie sau fibrilaţie
ventriculară.

Semnele EKG de impregnare digitalică

Modificările electrofiziologice ale fibrei miocardice produse de digitalice au expresie
electrocardiografică.
1. Scăderea frecvenţei cardiace – mecanism parasimpatic
2. Creşterea intervalului PQ sau PR – dromotropism negativ
3. Scăderea intervalului QT – prin scăderea potenţialului de acţiune la nivel ventricular
4. Subdenivelarea segmentului ST
5. Aplatizarea sau inversarea undei T + modificări de repolarizare (numită prin unele cărţi de EKG
cu aspect în covată sau cu aspect asemănător mustaţei lui Salvador Dali)
 Aceste modificări sunt numite uneori semne de impregnare digitalică, de obicei nu sunt
considerate semne de supradozare digitalică şi trebuie diferenţiate de modificările EKG din
cardiopatia ischemică (în special modificările segmentului ST şi undei T).

Alte efecte ale digitalicelor (prin blocarea pompei Na+/K+ din alte ţesuturi)

Efect Caracteristici Indicatii / reactii adverse

5. Inhibare simpatică reflexă

6. Stimulare simpatică centrală

La doze toxice

7. Efect vasoconstrictor
Componentă adrenergică - creşterea Ca2+
intracelular – efect nesemnificativ la dozele
terapeutice

8. Renal
Inhibă secreţia de renină

9. Ocular
Tulburări de vedere – halouri
colorate în verde sau galben -
discromatopsie

10. Muscular
Scade concentraţia de K+ intracelular Dureri musculare
 Digitalicele au două indicaţii terapeutice, în tratamentul insuficienţei cardiace şi în
tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare.

INDICATIILE TERAPEUTICE ALE DIGITALICELOR

1. INSUFICIENTA CARDIACA
2. TAHIARIMIILE SUPRAVENTRICULARE
3. EPA (edemul pulmonar acut)

1. in TRATAMENTUL INSUFICIENŢEI CARDIACE, digitalicele intervin, în

principal, prin creşterea contractilităţii cu creşterea debitului cardiac şi dispariţia, practic, a
simptomatologiei acestei boli, aşa cum se arăta mai sus.

Digitalicele sunt mai eficace în insuficienţa cardiacă sistolică, în care este scăzută fracţia de
ejecţie, decât în insuficienţa cardiacă diastolică, în care este scăzută umplerea diastolică a ventriculilor,
fracţia de ejecţie fiind normală, sau în insuficienţa cardiacă cu debit crescut.

Se consideră, de asemenea, că DIGOXINA este mai eficace în insuficienţa cardiacă cu fibrilaţie

atrială cronică decât în insuficienţa cardiacă cronică în ritm sinusal.

Se apreciză că, practic, DIGOXINA nu este eficace în insuficienţa cardiacă foarte avansată
(clasa IV NYHA).

Se consideră astăzi ca digoxina un medicament de a doua alegere în tratamentul insuficienţei

cardiace cronice, după medicamentele vasodilatatoare. Dozele utilizate astăzi sunt mai degrabă doze
mici, în jur de 0,25 mg/zi. Altă dată se utilizau doze variind între un maxim de 0,75 mg pe zi şi un minim
de 0,25 mg pe zi 5 zile pe săptămână. Se poate administra şi intravenos la începutul tratamentului în doză
de 0,5 mg o dată sau de două ori pe zi, după care se continuă cu digoxină administrată oral.

2. in TRATAMENTUL TAHIARITMIILOR SUPRAVENTRICULARE (flutter

sau fibrilatie atriala), digitalicele acţionează, în principal, prin scăderea conductibilităţii şi
creşterea funcţiei de frână a joncţiunii atrio-ventriculare. Aritmia de obicei se menţine, dar
mai puţini strimuli trec de la atrii la ventriculi, astfel încât frecvenţa ventriculară scade. O
frecvenţă ventriculară mare este dezavantajoasă hemodinamic prin scurtarea diastolei, cu
scăderea capacităţii de umplere a ventriculilor (ventriculii se umplu în diastolă) şi apariţia unei
insuficienţe cardiace hipodiastolice. Digitalicele permit scăderea frecvenţei ventriculare până la
valori convenabile din punct de vedere hemodinamic.

Există şi situaţii în care, probabil prin realizarea unui dezechilibru între conductibilitate şi
perioada refractară efectivă, digitalicele pot opri o aritmie cardiacă. Acest efect este însă absolut
inconstant.

• În primul rând digitalicele, prin creşterea funcţiei de frână, cresc gradul de

bloc atrio-ventricular, ceea ce are drept consecinţă scăderea frecvenţei
ventriculare.

• În al doilea rând însă, prin creşterea excitabilităţii, digitalicele pot creşte

frecvenţa atrială, spre exemplu de la o frecvenţă de 300 bătăi pe minut, specifică
flutter-ului atrial, la o frecvenţă de 400-600 bătăi pe minut, specifică fibrilaţiei
atriale. Astfel, foarte frecvent, sub efectul digitalicelor, flutter-ul atrial se
transformă în fibrilaţie atrială.

Digitalicele sunt eficace în tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare, deoarece, prin

creşterea funcţiei de frână a juncţiunii atrio-ventriculare, scad frecvenţa ventriculară, DAR în
schimb digitalicele agravează aritmiile ventriculare prin efectul lor aritmogen. Deci, este foarte
important să existe un diagnostic diferenţial foarte clar între tahiaritmiile supraventriculare şi
tahiaritmiile ventriculare.

La persoanele cu sindroame de preexcitaţie, digitalicele cresc viteza de conducere pe

calea accesorie, ceea ce creşte riscul de fibrilaţie ventriculară. Deci digitalicele sunt
contraindicate la bolnavii cu sindroame de preexcitaţie.

3. EDEMUL PULMONAR ACUT

O altă indicaţie clasică a digoxinei este edemul pulmonar acut. Se administrează

intravenos lent, în doză de 0,5 mg pentru o dată, de obicei în asociere cu un diuretic intens şi
cu latenţă scurtă de acţiune (furosemid) care precede administrarea digoxinei.

Creşterea debitului ventricular stâng face să dispară staza pulmonară.

Nu este eficace în edemul pulmonar acut la bolnavii cu stenoză mitrală. Se apreciază, în

general, că, pentru această indicație, este mai puţin eficace decât furosemidul.

În ultima vreme nu mai este considerată de primă alegere, pentru această indicaţie
preferându-se diureticele şi vasodilatatoarele.
 FARMACOCINETICA

FC Digitoxina Digoxina Strofantinele

(1 grupare OH) (2 grupari OH) (4 grupări OH)

Liposolubilitate Mare Medie Joasă

Abs.orală% >90% ~ 70 0

T1/2 (zile) 7 1.6 1

Legare proteine >90% 20-40% (MODERAT) 0%

plasmatice

Vd (litri/kg) 0.6 6.3 18

Metabolizare (%) >70 <30 0

Eliminare renală ~30% 70% 100%

Cale de administrare ORAL ORAL / INJECTABIL INJECTABIL

Digitalicele diferă între ele din punct de vedere al comportamentului farmacocinetic.

Sunt cunoscute multe digitalice cu solubilităţi diferite care, prin aceasta, au comportament
farmacocinetic diferit.

• Digitoxina, care are un singur oxidril în moleculă, este o substanţă nepolară,

liposolubilă, care se absoarbe complet din tubul digestiv, se leagă mult de
proteinele plasmatice şi se elimină lent din organism, în principal prin
metabolizare hepatică (aproximativ 70% din cantitatea administrată).

• Strofantinele, care au 4 oxidrili în moleculă, sunt substanţe polare, care nu

traversează membranele biologice, nu se absorb din tubul digestiv, dacă se
administrează intravenos se leagă puţin de proteinele plasmatice şi se elimină
repede din organism, în principal prin excreţie urinară.

• intermediar se situează Digoxina care are 2 oxidrili în moleculă fiind astfel

parţial polară, se absoarbe parţial din tubul digestiv (în jur de 70% din
cantitatea administrată), se leagă moderat de proteinele plasmatice şi se
elimină preponderent prin excreţie urinară (cca. 70% din cantitatea
administrată).
 Legarea mică de proteinele plasmatice face ca strofantinele injectate intravenos să
realizeze concentraţii ale formei libere de digitalic foarte înalte într-un timp scurt, ceea ce le
face foarte periculoase. Strofantinele au fost scoase din terapie în foarte multe ţări (inclusiv
România).

Digitoxina, care se leagă mult de proteinele plasmatice, realizează concentraţii ale

formei libere foarte joase şi care cresc lent, la care, dacă se adaugă faptul că nu se poate
administra intravenos, ci numai pe cale orală, este evident că nu este utilă în tratamentul
urgenţelor cardiologice.

Digoxina poate fi administrată intravenos şi realizează concentraţii ale formei libere

suficient de înalte pentru a fi utilă în urgenţele cardiologice, nu este la fel de periculoasă precum
strofantinele şi se poate administra şi pe care orală pentru tratamernt cronic.

Atât digitoxina cât şi digoxina se elimină lent din organism, după o cinetică de ordimul I,
digitoxina cu un t1/2 de aproximativ 7 zile (10% pe 24 de ore), iar digoxina cu un t1/2 de
aproximativ 1,5 zile (25% pe 24 de ore).

Dacă se administrează zilnic, ambele medicamente se acumulează în organism până când

ating o cantitate atât de mare încât proporţia de epurare aplicată acelei cantităţi este egală cu doza
administrată, după care cantitatea de medicament din organism se menţine constantă sau în
platoru.

Prin tradiţie, perioada de timp necesară atingerii platoului (de 4 ori mai lungă decât
t1/2) este numită digitalizare, înălţimea platoului este numită prag de digitalizare, doza
administrată pe parcursul digitalizării este numită doză de atac, iar doza administrată
pentru menţinerea constantă a platoului este numită doză de întreţinere.

Se apreciază clasic că pragul de digitalizare este în jur de 1 mg pentru digitoxină (şi

poate fi atins după 28 de zile de digitalizare cu o doză de 0,1 mg pe zi – 4 x t1/2) şi este în jur
de 1-3 mg pentru digoxină (şi poate fi atins după 6 de zile de digitalizare cu o doză de 0,25-
0,75 mg pe zi – 4 x t1/2).

Pe de altă parte, conform principiilor farmacocineticii generale, digitalicul dispare din

organism după un timp de 4 ori mai lung decât t1/2 adică după 28 de zile în cazul digitoxinei
şi după 6 zile în cazul digoxinei.

Faptul că digoxina atinge platoul concentraţiei plasmatice mult mai repede decât
digitoxina şi faptul că, în caz de intoxicaţie digitalică, digoxina dispare mult mai repede din
organism decât digitoxina, au făcut pe mulţi medici să prefere digoxina digitoxinei. În multe ţări
digitoxina nici nu mai este autorizată de punere pe piaţă. Ea continuă să existe însă în multe ţări,
inclusiv în ţări ale Uniunii Europeene.

REACTIILE ADVERSE ALE DIGITALICELOR

Faptul că digitalicele îşi manifestă toate efectele, indiferent de bolnav sau de boala
tratată, face ca digitalicele să producă frecvente reacţii adverse. Digitalicele produc numai
reacţii adverse toxice, dar frecvenţa lor este foarte mare deoarece au un indice terapeutic mic,
undeva între 2 şi 3.

Reacţii adverse EXTRACARDIACE:

1. Anorexie, greaţă, vărsături, crampe abdominale, amețeli
2. Dureri musculare
3. Tulburări de vedere cu discromatopsie (bolnavii declară uneori că văd obiectele cu un
halou colorant în jurul lor)
4. Tulburări de auz (tinitus)
5. Tulburări psihice (mai ales la vârstnici)
Aceste reacţii adverse nu sunt periculoase şi ar putea să fie produse prin inhibarea
Na+/K+ATP-azei membranare de la nivelul membranelor celulelor organelor care prezintă
manifestările enumerate.

Reactii adverse CARDIACE:

1. Aritmii cardiace
2. Blocuri atrio-ventriculare
3. Bradicardie excesiva
Mai întâi apar extrasistole izolate. Ulterior apare o tendinţă la sistematizare sub formă de
trigeminism (grupuri de câte 2 bătăi normale şi o extrasistolă), bigeminism (bătăi normale
alternând cu extrasistole), extrasistole cuplate (două extrasistole una după alta), salve de
extrasistole sau chiar fibrilaţie ventriculară. Bigeminismul şi trigeminismul sunt
considerate în cardiologia clasică foarte sugestive pentru intoxicaţia digitalică. Exită
şi posibilitatea ca aceste manifestări să se combine, spre exemplu poate să apară o
tahicardie joncţională cu bloc atrio-ventricular.
 Tratamentul intoxicaţiei digitalice depinde de severitatea manifestărilor:
Datorită riscului mare de apariţie, aceste reacţii adverse trebuie monitorizate în mod
activ. Probabil că cea mai simplă modalitate de monitorizare a siguranţei tratamentului digitalic
este măsurarea frecvenţei cardiace (pulsului) în repaus, care nu trebuie să scadă sub 60 de bătăi
pe minut.
Dacă apar reacţii adverse digitalice acestea trebuie tratate.
1. Se opreşte digitalicul (foarte adesea această unică măsură este suficientă)
2. Administrarea de K+ pentru scăderea toxicităţii digitalicului (clorură de potasiu –
ameliorează toate manifestările intoxicaţiei digitalice)
3. Atropină pentru bradicardia si blocurile AV determinate de digitalic
4. Lidocaină sau fenitoină pentru alte aritmii determinate de digitalic
5. Anticorpi specifici antidigoxină (pot determina hipopotasemie prin reluarea activităţii
pompei Na+/K+).

Contraindicaţiile digitalicelor
1. Bradicardie sinusală (deoarece o accentuează)
2. BAV preexistent (deoarece îl agravează)
3. Aritmie ventriculară preexistentă (o pot agrava prin efect batmotrop pozitiv)
4. Sindroame de preexcitaţie (digitalicele cresc viteza de conducere pe calea accesorie, ceea
ce creşte riscul de fibrilaţie ventriculară)
5. Stenoza aortică (accentuarea gradului de obstrucţie)
6. Cardiomiopatie hipertrofică obstructivă (accentuarea gradului de obstrucţie)

DIGOXINA
DIGOXINA are toate proprietăţile farmacodinamice arătate mai sus.

Din punct de vedere farmacocinetic

• medicamentul se absoarbe în jur de 70% din cantitatea administrată, absorbţia

putând fi influenţată de tranzitul intestinal – creşte la persoanele cu tranzit
 intestinal încetinit şi scade la persoanele cu tranzit intestinal accelerat – ceea ce
poate avea semnificaţie clinică.

• Eubacterium lentum, o bacterie ce poate fi prezentă la aproximativ 10 % din

populaţie, poate inactiva digoxina, scăzându-i în acest fel biodisponibilitatea.

• Se leagă moderat de proteinele plasmatice.

• Se distribuie cu precădere în zonele bogate în Na+/K+ ATP-ază membranară. Se

concentrază bine în cord şi în musculatura striată. Persoanele cu masă
musculară striată bine dezvoltată pot necesita doze mai mari de digoxină decât
restul populaţiei.

• Datorită hidrosolubilităţii sale se poate distribui în lichidul de edem. Aceasta

poate face ca bolnavii în anasarcă să necesite doze mai mari de digoxină la
începutul tratamentului decât ulterior, după ce au dispărut edemele.

• Se elimină din organism predominant prin excreţie urinară (70% din cantitatea
administrată) şi mai puţin prin metabolizare hepatică (30 % din cantitatea
administrată).

• La bolnavii cu insuficienţă renală se impune adaptarea dozelor în funcţie de

gradul insuficienţei renale apreciată prin clearence-ul creatininei endogene.

Clasic este indicată în tratamentul tuturor formelor de insuficienţă cardiacă (cu

excepţia bolnavilor care prezintă cardiomiopatie hipertrofivă obstructivă sau stenoză subaortică)
şi a tahiaritmiilor supraventriculare.

Studiile clinice efectuate în ultimii 20-30 de ani arată că medicamentul este mai eficace
în insuficienţa cardiacă sistolică, în care este scăzută fracţia de ejecţie, decât în insuficienţa
cardiacă diastolică, în care este scăzută umplerea diastolică a ventriculilor, fracţia de
ejecţie fiind normală, sau în insuficienţa cardiacă cu debit crescut.

Se consideră, de asemenea, că este mai eficace în insuficienţa cardiacă cu fibrilaţie

atrială cronică decât în insuficienţa cardiacă cronică în ritm sinusal.

Se apreciză că, practic, nu este eficace în insuficienţa cardiacă foarte avansată (clasa
IV NYHA).

Pe baza studiilor clinice efectuate, se apreciază că beneficiul digoxinei în insuficienţa

cardiacă cronică constă în:
 • scăderea frecvenţei complicaţiilor,

• scăderea frecvenţei spitalizărilor şi

• scăderea mortalităţii de cauză cardio-vasculară.

• Studiile clinice efectuate nu au putut demonstra scăderea mortalităţii generale

(adică creşterea supravieţuirii) dar din considerente de ordin etic studiile clinice
efectuate au fost studii de oprirea tratamentului digitalic la bolnavi digitalizaţi
cronic, nu studii de introducere a unui digitalic în terapie, şi nu au avut un număr
suficient de mare de subiecţi ca să poată decela scăderea mortalităţii generale
(adică o creştere a supravieţuirii). Mulţi autori consideră astăzi digoxina un
medicament de a doua alegere în tratamentul insuficienţei cardiace cronice,
după medicamentele vasodilatatoare

Dozele utilizate astăzi sunt mai degrabă doze mici, în jur de 0,25 mg/zi. Altă dată se
utilizau doze variind între un maxim de 0,75 mg pe zi şi un minim de 0,25 mg pe zi 5 zile pe
săptămână. Se poate administra şi intravenos la începutul tratamentului în doză de 0,5 mg o dată
sau de două ori pe zi, după care se continuă cu digoxină administrată oral.

În tratamentul tahiaritmiilor supraventriculare trebuie ţinut cont de câteva aspecte

importante.

În primul rând, dacă digitalicele sunt eficace în tratamentul tahiaritmiilor

supraventriculare, deoarece, prin creşterea funcţiei de frână a juncţiunii atrio-
ventriculare, scad frecvenţa ventriculară, deşi aritmia se menţine, în schimb
digitalicele agravează aritmiile ventriculare prin efectul lor aritmogen (prin
efect batmotrop pozitiv). Deci, este foarte important să existe un diagnostic
diferenţial foarte clar între tahiaritmiile supraventriculare şi tahiaritmiile
ventriculare.

În al doilea rând, trebuie ţinut seama că la persoanele cu sindroame de

preexcitaţie, digitalicele cresc viteza de conducere pe calea accesorie, ceea ce
creşte riscul de fibrilaţie ventriculară. Deci digitalicele sunt contraindicate la
bolnavii cu sindroame de preexcitaţie.

Astăzi digoxina se preferă la bolnavii cu fibrilaţie atrială cronică care prezintă şi

insuficienţă cardiacă cronică. Dozele sunt aceleaşi ca în tratamentul insuficienţei cardiace
cronice.
 O altă indicaţie clasică a digoxinei este edemul pulmonar acut. Se administrează
intravenos lent, în doză de 0,5 mg pentru o dată, de obicei în asociere cu un diuretic intens şi
cu latenţă scurtă de acţiune (furosemid) care precede administrarea digoxinei. Creşterea
debitului ventricular stâng face să dispară staza pulmonară. Nu este eficace în edemul
pulmonar acut la bolnavii cu stenoză mitrală. Se apreciază, în general, că, pentru această
indicație, este mai puţin eficace decât furosemidul. În ultima vreme nu mai este considerată de
primă alegere, pentru această indicaţie preferându-se diureticele şi vasodilatatoarele.

DIGITOXINA
Digitoxina este un digitalic mai puţin utilizat astăzi. În România nu mai este autorizată.
În ţările în care există, acest medicament se găseşte fie sub formă de comprimate conţinând 0,1
mg digitoxină, fie sub formă de soluţie hidro-alcoolo-glicerinată de concentraţie 1%o, astfel
încât un comprimat este echivalent cu 5 picături de soluţie.

Are un timp de înjumătăţire lung, de cca. 7 zile, ceea ce face ca platoul să se atingă
tardiv, după cca. 28 de zile, dacă doza de atac este egală cu doza de întreţinere.

Există şi posibilitatea aşa-numitelor digitalizări rapide, când se administrează ca doză de

atac doze relativ mari, pe termen scurt, urmate ulterior de doze mici ca tratament de întreţinere.
Spre exemplu se poate administra 0,4 mg pe zi timp de 3-4 zile urmate de doze de întreţinere de
0,1 mg p zi, ceea ce reduce digitalizarea la aproximativ o săptămână, ca în cazul digoxinei. Se
elimină predominant prin metabolizare hepatică (70% din cantitatea administrată) şi puţin prin
excreţie urinară (30 % din cantinatea administrată). Spre deosebire de digoxină nu necesită
modificarea dozelor la bolnavii cu insuficienţă renală. Se distribuie în ţesutul adipos
necesitând doze ceva mai mari la bolnavii obezi, dar nu se distribuie în lichidul de edem
precum digoxina. După oprirea tratamentului (eventual în caz de intoxicaţie digitalică)
medicamentul dispare greu din organism, după cca. 28 de zile. Are aceleaşi indicaţii ca şi
digoxina cu excepţia situaţiilor de urgenţă, în care medicamentul nu este util (are latenţă mare
de acţiune). Doza de întreţinere obişnuită variază între un maxim de 0,15 mg pe zi (un
comprimat şi jumătate) şi 0,1 mg o dată pe săptămână.
 ALTE MEDICAMENTE INOTROP POZITIVE

• BETA-1 SIMPATOMIMETICELE
• INHIBITOARELE DE FOSFODIESTERAZA
• ISTAROXIMA
• LEVOSIMENDANUL

Datorită faptului că mulţi ani digitalicele au fost singurele medicamente cunoscute ca

fiind inotrop pozitive, deşi astăzi au ajuns pe locul doi în tratamentul insuficienţei cardicace (nu
şi ca inotrop pozitive însă), alte medicamente care au efect inotrop pozitiv sunt cunoscute, în
general, sub numele de alte medicamente inotrop pozitive. Sunt, în fapt, medicamente care
cresc forţa de contracţie a miocardului prin mecanisme foarte variate.

BETA-1 SIMPATOMIMETICELE

Cele mai vechi medicamente din această grupă sunt, fără discuţie, medicamentele β1
adrenomimetice.

Stimularea receptorilor β1 adrenergici de la nivelul cordului creşte forţa de

contracţie a miocardului. Sunt mai puţin avantajoase decât digitalicele.

Stimularea receptorilor β1 adrenergici determină:

tahicardie,

creşterea consumului de oxigen al miocardului şi fenomene ischemice miocardice

sau agravarea acestora,

creşterea excitabilităţii cu apariţia de aritmii cardiace, uneori foarte grave precum

fibrilaţia ventriculară.

Adrenomiticele neselective (adrenalina), stimulează şi receptorii α adrenergici putând

determina creşteri grave ale tensiunii arteriale care pot merge până la accident vascular cerebral.
Medicamente simpatomometice neselective precum adrenalina (α şi β adrenomimetic
neseselectiv) sau izoprenalina (β adrenomimetic neselectiv) nu se mai utilizează astăzi ca
medicamente inotrop pozitive decât în cazuri foarte selecţionate (spre exemplu adrenalina în
tratamentul şocului anafilactic).

DOBUTAMINA este un medicament adrenomimetic utilizat în continuare în tratamentul

unor forme speciale de insuficienţă cardiacă acută. Este, în fapt, un medicament foarte
complex aşa cum se utilizează astăzi. Dobutamina se utilizează în formă racemică, unul din
izomerii optici fiind agonist pe receptorii β1 adrenergici iar celălalt pe receptorii β2
adrenergici, iar asupra receptorilor α adrenergici un izomer având efect agonist, iar
celălalt antagonist.

dobutamina creşte mult forţa de contracţie a miocardului,

frecvenţa cardiacă nu creşte mult,

produce coronarodilataţie, astfel încât nu creşte mult necesarul de oxigen al

miocardului faţă de posibilităţile de aport ale circulaţiei coronariene (crescute de
medicament).

Scade uşor rezistenţa vasculară periferică prin efect β2 adrenomimetic.

Este utilă în anumite forme speciale de insuficienţă cardiacă acută când se administrează
în perfuzie intravenoasă continuă.

DOPAMINA este un medicament complex de asemenea.

Administrat în perfuzie intravenoasă continuă, la doze mici, de 2-5 µg/min.,

stimulează selectiv receptorii dopaminergici din periferie cu

o vasodilataţie dominant splahnică şi renală,

o scăderea rezistenţei vasculare periferice

o creşterea debitului cardiac. Debitul cardiac creşte prin scăderea

rezistenţei periferice, nu prin creşterea contractilităţii, rezistenţa
periferică scăzută permiţând cordului să expulzeze un volum mai mare de
sânge la fiecare bătaie cu aceeaşi forţă de contracţie.

La doze cuprinse între 5 şi 10 µg/min., stimulează şi receptorii β adrenergici
astfel încât se adaugă un efect inotrop pozitiv prin stimularea receptorilor β1
adrenergici.

În fine, la doze mai mari de 15 µg/min dopamina stimulează şi receptorii α

aderenergici, ceea ce poate avea drept consecinţă creşteri periculoase ale
tensiunii arteriale prin vasoconstricţie generalizată.

Se utilizează în perfuzie intravenoasă continuă în diverse stări de insuficienţă cardiacă

acută sau de şoc în doze variate în funcţie de condiţiile patologice. Dozele mai mari de 15
µg/min. în general se evită.

INHIBITOARELE DE FOSFODIESTERAZA

Inhibitoarele de fosfodiesterază sunt o altă grupă de medicamente bine definite ca

medicamente inotrop pozitive. Întrucât aceste medicamente asociază la efectul inotrop pozitiv şi
un efect vasodilatator, util în insuficienţa cardiacă, unii autori le mai numesc şi
inodilatatoare.
Fosfodiesterazele sunt un grup de izoenzime care degradează, în funcţie de tipul de
fosfodiesterază, fie AMPc, fie GMPc. Medicamentele care inhibă neselectiv fosfodieterazele, de
tipul cafeinei sau aminofilinei, sunt puţin eficace ca inotrop pozitive.
Se utilizează ca medicamente inotrop pozitive unele medicamente care inhibă specific
fosfodiesteraza de tip 3 (PDE-3) o fosfodiesterază care degradează AMPc. Consecutiv se
acumulează AMPc în interiorul celulei, ceea ce explică atât creşterea contractilităţii fibrei
miocardice cât şi vasodilataţia din periferie, ambele utile în insuficienţa cardiacă.
Astfel sunt medicamente precum inamrinona, numită şi AMRINONA, şi
MILRINONA. Se pot absorbi pe cale orală dar există unele studii care arată că administrate pe
cale orală cresc mortalitatea, astfel încât astăzi se utilizează numai pe cale intravenoasă. Au un
timp de înjumătăţite scurt comparativ cu digitalicele, de numai 3-6 ore. Pot produce numeroase
reacţii adverse precum greţuri, vărsături, aritmii cardiace, hepatotoxicitate, trombocitopenie.
Trombocitopenia este mai frecventă în cazul inamrinonei (amrinonei) decât în cazul milrinonei,
motiv pentru care în unele ţări inamrinona (amrinona) a şi fost retrasă de pe piaţa farmaceutică.
Se administrează intravenos pe termen scurt la bolnavi cu insuficienţă cardiacă acută, sau la
bolnavi cu forme severe de insuficienţă cardiacă.

ISTAROXIMA

Istaroxima (istaroxime) este un medicament cu structură sterolică, oarecum

asemănătoare cu partea neglucidică (aglicon sau genină) din structura chimică a digitalicelor.

Substanţa inhibă Na+/K+ATP-aza membranară, la fel ca digitalicele, dar, spre

deosebire de digitalice, sechestrează calciul în reticulul sarcoplasmic. Este în studii clinice
preautorizare. Se aşteaptă să fie la fel de eficace ca şi digitalicele, dar cu risc mai mic decât
digitalicele de a produce aritmii cardiace, deoarece, sechestrând calciul în reticulul sarcoplasmic,
nu mai apar eliberări spontane de calciu din depozitele intracelulare, eliberări considerate
responsabile de producerea postpotenţialelor.

LEVOSIMENDANUL

Levosimendan se fixează de troponina C de o manieră calciu-dependentă şi, în acest fel,

creşte sensibilitatea sistemului troponinic (aparatul contractil miocardic) la calciu.

Creşte forţa de contracţie fără să afecteze relaxarea fibrei miocardice. În plus de

aceasta, deschide canalele de potasiu ATP sensitive cu consecinţe vasodilatatoare la nivelul
arterelor, inclusiv arterelor coronare, şi venelor.

In vitro este un inhibitor selective al fosfodieterazei 3, dar nu este clar dacă acest efect
se manifestă şi in vivo. La bolnavii cu insuficienţă cardiacă medicamentul creşte forţa de
contracţie şi scade atât presarcina cât şi postsarcina.

Din punct de vedere farmacocinetic, se administrează intravenos, se leagă foarte mult de

proteinele plasmatice (97-98%), se elimină din organism prin acetilare, fără implicarea
citocromului P450, şi are un t1/2 lung, de aproximativ 80 de ore.

Ca reacţii adverse poate produce, printre altele, aritmii cardiace şi hipotensiune arterială.
Este autorizat în unele ţări pentru tratamentul insuficienţei cardiace acute care nu răspunde la alte
tratamente şi care necesită un tratament inotrop pozitiv.
 ANTIDIAREICELE

Diareea (scaune moi) poate avea etiopatogenic multiple cauze: sindroame infecţioase sau inflamatorii
digestive, cauze osmotice, malabsorbţia, secreţia excesivă de factori care stimulează peristaltismul şi secreţiile
intestinale, etc.
În funcţie de cauzele care determină sindromul diareic în combaterea acestuia se poate interveni prin:
administrare de antibacteriene, administrare de antiiflamatoare intestinale (derivaţi de acid 5-aminosalicilic,
glucocorticoizi), administrare de analogi ai somatostatinei (octreotid), etc. Un rol important în tratamentul
diareilor severe, care duc la pierderi hidroelectrolitice importante, îl are rehidratarea şi creşterea aportului salin.
Pentru limitarea depleţiei hidrice şi electrolitice ca şi pentru îmbunătăţirea confortului pacientului este utilă
frecvent administrarea de antidiareice simptomatice, asociate medicaţiei etiopatogenice dar care, în cazuri puţin
severe, pot fi suficiente în monoterapie.
În acest capitol vor fi discutate doar antidiareicele prin acţiune simptomatică, grupă terapeutică ce
cuprinde substanţe care scad viteza tranzitului intestinal (opioizi, parasimpatolitice) şi substanţe care cresc
vâscozitatea conţinutului intestinal şi au proprietăţi adsorbante şi protectoare.

1. Opioizii folosiţi ca antidiareice

Opiul şi unii alcaloizi din opiu (morfina, codeina) au proprietăţi antidiareice:
• inhibă activitatea secretorie la nivelul tubului digestiv
• produc scăderea motilităţii gastroduodenale
• cresc tonusului sfincterelor piloric, ileocecal şi anal
• inhibă reflexul anal de defecaţie.
Efectele digestive apar la doze mai mici ca cele analgezice şi sunt produse prin interferarea unor
mecanisme colinergice şi noncolinergice (mediate de enkefaline – implicând receptori µ, serotonină, etc.) la
nivelul musculaturii netede digestive sau la nivelul plexului mienteric.

INDICAȚIE: tratamentul simptomatic al diareilor severe care nu cedează la alte antidiareice, la

bolnavii cu ileostomie sau colostomie.

Utilizarea ca antidiareice a derivaţilor naturali este limitată de riscul producerii dependenţei. Acest risc
este mic sau absent în cazul derivaţilor sintetici sau semisintetici.

REACȚII ADVERSE: Greaţa, voma, dureri abdominale, constipaţia, ameţeli, nelinişte, rar reacţii
alergice reprezintă reacţii adverse mai frecvent semnalate.

CONTRAINDICAȚII: Opioizii sunt contraindicaţi la bolnavii cu colită ulceroasă (risc de

megacolon toxic), în colita pseudomembranoasă, în diareile acute infecţioase, în bolile inflamatorii ale
intestinului, la bolnavii cu sindrom subocluziv sau cu ocluzie intestinală, în prezenţa icterului sau la cei cu
insuficienţă hepatică.

Utilizarea la copii nu este recomandată. De asemenea, nu este recomandată asocierea cu alcool sau
alte deprimante nervos centrale.

Opiul şi morfina se folosesc ca antidiareice sub formă de tinctură de opiu (1 ml conţine 10 mg

morfină) administrată intern 10 – 15 picături de 3 – 4 ori/zi.
 CODEINA, derivatul metilat al morfinei, administrată intern 15 – 20 mg de 4 ori/zi este utilă ca
antidiareic.
DIFENOXILATUL, un derivat piperidinic folosit ca antidiareic, se administrează intern, iniţial 10
mg şi apoi câte 5 mg la 6 – 8 ore. Nu produce practic dependenţă.
LOPERAMIDA, un alt derivat piperidinic sintetic fără efecte centrale, este folosită ca antidiareic
administrată intern iniţial 4 mg şi apoi câte 2 mg, maxim 16 mg/zi. Are proprietăţi asemănătoare cu
difenoxilatul dar efectele sunt mai intense şi de durată mai lungă. Este mai bine suportată şi nu dezvoltă
dependenţă.

2. Parasimpatoliticele folosite ca antidiareice

Parasimpatoliticele prin blocarea la nivelul tractului digestiv a influenţelor colinergice stimulatoare
produc scăderea motilităţii gastrointestinale şi scad secreţiile.

INDICAȚIE: tratamentul cazurilor uşoare sau medii de diaree.

Pot fi folosite ca antidiareice: atropina (administrată intern 0,5 mg de 3 – 4 ori/zi, sau doze
echivalente de preparate de belladonă), sau derivaţi sintetici: butilscopolamina (SCOBUTIL),
propantelina, etc.

3. Compuşii care cresc vâscozitatea conţinutului intestinal şi au proprietăţi

adsorbante şi protectoare
Caolinul, silicat de aluminiu hidratat natural, are efecte antidiareice datorită capacităţii sale de a
adsorbi toxinele, produşii de fermentaţie şi putrefacţie intestinală şi de creştere a vâscozităţii conţinutului
intestinal. Se administrează intern, 5 – 15 g/zi, fracţionat, înaintea meselor. Administrarea trebuie făcută la
distanţă de administrarea altor medicamente deoarece caolinul poate micşora absorbţia digestivă a acestora.
Este contraindicat la bolnavii cu afecţiuni obstructive la nivelul tubului digestiv.

Subsalicilatul de bismut este util în tratamentul diareilor de intensitate mică sau moderată.
Efectul antidiareic este pus pe seama capacităţii adsorbante pentru toxine a sărurilor de bismut şi acţiunii
antiinflamatorii digestive a salicilatului. Se administrează intern 520 mg de 4 ori/zi
În cazurile severe de diaree este avantajoasă asocierea subsalicilatului de bismut la alte antidiareice
(loperamidă, antimicrobiene, etc).

Cărbunele medicinal, un cărbune vegetal activat, este util pentru combaterea diareei, distensiei
abdominale, flatulenţei şi în tratamentul intoxicaţiilor digestive. Efectele sunt datorate capacităţii adsorbante a
compusului. Se administrează intern 2 – 8 g/zi, fracţionat.

Pectinele, polizaharide vegetale extrase din măr sau unele citrice, în mediu apos formează un
mucilagiu cu proprietăţi adsorbante şi protectoare. Sunt utile ca antidiareice, în diverse asociaţii terapeutice,
administrate intern.

2
 Antihipertensivele

Hipertensiunea arteriala = cresterea TA peste valorile normale.

TA optima < 120/80 mm Hg

TA normala = 120-130 / 80-84 mm Hg

TA normal inalta = 130-140 / 85-89 mm Hg

HTA grad I TA = 140-159 / 90-99 mm Hg

HTA grad II TA = 160-179 / 100-109 mm Hg

HTA grad III TA > 180 / 110 mm Hg

HTA poate fi HTAE – esentiala sau HTA secundara unei boli renale.

HTAE afecteaza diferite organe tinta:

1. inima – trebuie sa pompeze impotriva unei presiuni crescute => HVS, ischemie, aritmii
2. vase de sange =>ingrosarea peretilor vaselor
3. rinichi =>IRC cu scaderea RFG, microalbuminurie (nefropatie hipertensiva)
4. ochi => hemoragii, exsudate retiniene, edem papilar
5. creier => AVC-uri silentioase => AVC hemoragic sau ischemic

Intotdeauna tratamentul HTAE incepe cu schimbarea stilului de viata: oprirea fumatului, a consumului de
alcool, scaderea cantitatii de sare ingerate, scadere ponderala la persoanele obeze, exercitii fizice.

TA = DC X RVP

Mentinerea relativ constanta a TA este determinata de mecanisme care intervin la urmatoarele nivele: arteriole si
venule, inima, rinichi.

- pe termen scurt
1. reflexul baroreceptor postural - baroR carotidieni sunt stimulati de intinderea peretilor vaselor det. de cresterea
TA => activarea lor => inhibarea descarcarilor simpatice centrale; si invers.

1|P a g e
Stimularea simpatica este responsabila de cresterea DC si vasoconstrictie cu cresterea RVP.

- pe termen lung
2. rinichi – scaderea perfuziei renale => cresterea reabsorbtiei de apa si sare

(Katzung - Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition 2007)

(Katzung - Basic & Clinical Pharmacology, Tenth Edition 2007)

2|P a g e
Clasele de antihipertensive

1. Simpatolitice – scad RVP, DC, cresc capacitanta venulara

2. Vasodilatatoare directe – scad RVP
3. Blocante ale canalelor de Ca2+ - scad RVP si DC
4. Medicamente care scad producerea de angiotensina II sau impiedica actiunea acesteia
5. Diureticele – scad volemia si produc depletie de Na+.

SIMPATOLITICE

Sunt medicamente care inhiba activitatea SNS (sistem nervos simpatic la diferite niveluri):
1. Inhibitoare simpatice cu actiune centrala
2. Ganglioplegice
3. Blocante ale terminatiilor simpatice
4. Blocante alfa adrenergice
5. Blocante beta adrenergice

1. Inhibitoare simpatice prin actiune centrala

a. Clonidina – este un agonist al receptorilor alfa 2 cu mecanism de actiune complex.

In periferie, prin stimularea receptorilor alfa 2 presinaptici determina scaderea eliberarii de CA din terminatiile
presinaptice.
Central, actioneaza asupra receptorilor imidazolinici din centrul vasomotor determinand scaderea TA.

Pe langa scaderea TA, clonidina mai determina:

- Scaderea frecventei cardiace
- Scaderea debitului cardiac
- Scaderea inotropismului.
Scade fluxul sanguin in teritoriile splanchnic, cerebral, m.striati, tegumente dar nu si la nivel renal, influentand putin
secretia de renina.

3|P a g e
Indicatiile clonidinei:
- HTAE gradul II/III si HTA secundara (se administreaza oral, efectul apare dupa 1 ora si se mentine
aproximativ 8 ore)
- Urgente HTA – se administreaza i.v. – initial determina cresterea TA, probabil prin stimularea
receptorilor alfa 1=> vasoconstrictie.

Reactiile adverse ale clonidinei:

- sedare, somnolenta, cefalee, depresie
- Tulburari g-i – xerostomie, greata, varsaturi, constipatie
- Fenomen Raynaud
- hipoTA
- poate exacerba o bradicardie preexistenta.

Clonidina nu se asociaza cu beta-blocante deoarece favorizeaza bradicardia excesiva.

Nu se asociaza cu bauturi alcoolice deoarece potenteaza efectul deprimant central al acestora.
Nu se intrerupe brusc tratamentul cu clonidina deoarece apare fenomenul de rebound cu cresterea accentuata a TA.

b. Metildopa – este un analog alfa-metil al DOPA = precursor de noradrenalina.

Actiunea hipotensoare a metildopei se explica prin formarea unor metaboliti care au actiune stimulanta mai puternica
decat CA fiziologice asupra unor receptori alfa 2 de la nivel central determinand inhibarea SNS periferic.
Scade TA, frecventa cardiaca, DC si RVP.
Metildopa nu modifica fluxul sanguin renal si secretia de renina.
Indicatiile metildopei:
- HTAE gradul III/II
- HTA cu IRC
- La gravide cu eclampsie (HTA, proteinurie, edeme, convulsii = toxemia gravidica).
Reactiile adverse ale metildopei:
- SNC – sedare, cefalee, depresie, tulburari extrapiramidale
- CV – bradicardie, hipoTA ortostatica, edeme (de obicei se asociaza cu un diuretic)
- G-i – greata, varsaturi, constipatie/diaree, xerostomie
o Hepatopatie – pana la necroza hepatica
- Hematologice – test Coombs direct pozitiv (5% din pacientii tratati cu metildopa – anemie hemolitica)
- Alte r.adverse: congestie nazala, ginecomastie, galactoree, amenoree.
c. Moxonidina – este un derivat imidazolinic pirimidinic care actioneaza pe receptorii I1 imidazolinici din bulb
=> inhibarea SNS periferic. Actioneaza si pe receptorii alfa 2 determinand reactii adverse – sedare,
xerostomie.

4|P a g e
 Nu se administreaza in bradicardii sinusale severe, BAV, sick-sinus syndrome.

2. Ganglioplegicele
Sunt blocante ale receptorilor nicotinici de tip ganglionar – R-Nn => paralizeaza atat gg.vegetativi PS cat si S.
Intrucat sistemul CV este inervat predominant simpatic, ganglioplegicelor vor anula controlul simpatic asupra
acestui sistem.
Ganglioplegicele scad marcat TA, scad fluxul sanguin cerebral, splanhnic si renal, uneori cu ischemie in
aceste teritorii. La nivel miocardic cresc riscul de ischemie miocardica si aritmii.

Trimetafanul este cel mai utilizat ganglioplegic in tratamentul:

- Disectiei de aorta
- hipoTA controlata in timpul unor interventii chirurgicale
Se administreaza p.i.v. iar debitul perfuziei se regleaza functie de raspunsul hipotensor.

3. Blocantele terminatiilor simpatice

a. Guanetidina impiedica eliberarea mediatorilor in fanta sinaptica prin stabilizarea membranei presinaptice.
Dupa prima administrare se produce o acumulare de CA in fanta deoarece guanetidina foloseste sistemul
transportor de recaptare pentru a ajunge in terminatia presinaptica – ceea ce explica cresterea TA care apare la
inceputul tratamentului cu guanetidina. Ulterior, prin blocarea eliberarii CA in fanta sinaptica va determina o
stare de profunda simpatoplegie:
• Bradicardie
• Scaderea DC
• Scaderea fluxului sanguin in teritoriul renal, splanhnic si cerebral.
Guanetidina inhiba reflexele posturale ceea ce explica hipoTA ortostatica.
Este polara, nu trece BHE actionand doar in periferie si neavand reactii adverse la nivel SNC. Efectul apare treptat in
1-2 saptamani si dispare la fel de lent.
Reactiile adverse ale guanetidinei: foarte frecvent – diaree – prin cresterea predominantei PS la nivel digestiv.

b. Rezerpina scade recaptarea noradrenalinei in granulele de depozit => depletie de noradrenalina, dopamina si
serotonina in neuronii centrali si periferici. Efectul hipotensor al rezerpinei este determinat de mecanisme
centrale si periferice. Scade DC si RVP.
Trece BHE determinand reactii adverse SNC – sedare, depresie, tulburari extrapiramidale, hiperPRL.
La nivel digestiv determina diaree, crampe abdominale si cresterea secretiei de HCl.

5|P a g e
 4. Blocante alfa adrenergice

Neselective – fentolamina, fenoxibenzamina, tolazolina – doar in diagnosticul si tratamentul

feocromocitomului.

Alfa 1 selective – prazosin, terazosin, doxazosin

Blocheaza receptorii alfa 1 din arteriole si venule => vasodilatatie (prin cresterea predominantei beta 2).
Produc tahicardie reflexa mult mai putin decat cele neselective (receptorii alfa 2 raman liberi pentru
realizarea buclei de feed-back si pot raspunde la cresterea noradrenalinei din fanta sinaptica determinand scaderea
eliberarii de noradrenalina)=>nu produc tahicardie si nici cresterea secretiei de renina dar pot produce hipoTA
ortostatica (prin inhibarea partiala a reflexelor simpatice).
Nu influenteaza fluxul sanguin renal dar dupa cateva zile de tratament apare retentie hidrosalina ca
mecanism compensator pentru scaderea TA = > de obicei se asociaza un diuretic.
Se pare ca alfa 1 blocantele influenteaza si profilul lipidic: scad colesterolul total si LDL, cresc HDL.
Sunt mai eficace in asociere cu un beta-blocant / diuretic.
Reactiile adverse ale alfa 1 blocantelor:

Fenomenul de prima doza – ameteli, palpitatii, lipotimie prin hipoTA ortostatica (care
scade ca intensitate si frecventa dupa o perioada de tratament). Prima doza se
administreaza seara, inainte de culcare, preferabil in spital, sub supraveghere medicala.

Cefalee, somnolenta, greata, xerostomie
Urapidil = alfa 1 blocant, alfa 2 agonist, beta 1-blocant si agonist al receptorilor serotoninergici 5 HT1A.

5. Blocantele beta adrenergice

Neselective – propranolol.
Beta 1 selective – metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol.
Blocarea receptorilor beta 1 determina scaderea activitatii cordului in ansamblu cu scaderea DC + inhibarea
secretiei de renina cu inhibarea SRAA cu ameliorarea retentiei hidrosaline.
Reactiile adverse ale beta-blocantelor:

Bradicardie excesiva

BAV

hipoTA

agravarea unei IC
Pentru cele neselective + agravarea astmului bronsic si a bolilor vasculospastice. Se evita beta-blocantele la pacientii
cu DZ.

6|P a g e
Propranolol este un un antiHTA, fiind bine tolerat dar avand dezavantajul liposolubilitatii (tatonarea dozelor pentru
fiecare pacient in parte pentru stabilirea celei optime) si al blocarii receptorilor beta 2.

Dintre beta blocantele selective, cele mai utilizate sunt atenololul, betaxololul si bisoprololul avand avantajul
administrarii unice pe zi.

Pindololul si acebutololul sunt beta blocante cu activitate simpatomimetica intrinseca.

Carvedilolul blocheaza receptorii beta si alfa determinand scaderea RVP si a DC.
Esmololul – deoarece are un T1/2 foarte scurt, este folosit doar in urgentele HTA in p.i.v.

VASODILATATOARE DIRECTE (musculotrope)

Oral i.v.
Hidralazina Diazoxidul
Minoxidilul Nitroprusiatul de sodiu

Relaxeaza musculatura neteda arteriolara prin stimularea guanilat-ciclazei si cresterea GMPc in celula
musculara neteda dar si prin deschiderea unor canale de K+, cu stabilizarea potentialului membranar de repaus.
Scad TA prin scaderea RVP dar intervin mecanisme compensatorii mediate simpatic care determina
cresterea DC si cresterea secretiei de renina =>activarea SRAA => retentie hidrosalina.

Se recomanda asocierea vasodilatatoarelor directe cu diuretice si beta-blocante. De obicei, nu se folosesc in

monoterapie. Este strict contraindicata utilizarea in monoterapie la pacientii cu cardiopatie ischemica (determina
stimularea simpatica a cordului=>cresterea consumului de oxigen).
Vasodilatatoarele directe determina si cresterea fluxului sanguin cerebral (vasodilatatie) => agravarea
edemului la pacientii cu encefalopatie HTA.

a. Hidralazina – se administreaza oral si are ca reactii adverse: polinevrite periferice, sdr.lupoid, anemie,
leucopenie, trombocitopenie
b. Minoxidilul – se administreaza oral si determina ca reactii adverse – retentie hidrosalina majora si
hipertricoza

7|P a g e
 c. Diazoxidul – este inrudit cu diureticele tiazidice si se utilizeaza doar in urgentele HTA, scazand TA in
cateva minute. Reactii adverse – efect hiperglicemiant (ca diureticele de tip tiazidic!!!) prin scaderea
secretiei de insulina.
d. Nitroprusiatul de sodiu – de electie in disectia de aorta; p.i.v. Reactii adverse – methemoglobinemie.

BLOCANTELE CANALELOR DE CALCIU

Se impart in 3 grupe in functie de structura chimica:
a. Dihidropiridine – nifedipina, amlodipina, felodipina, nicardipina - DHP
b. Fenilalchilamine – verapamil
c. Benzotiazepine – diltiazem

Blocheaza canalele de Ca2+ de tip L dar pentru fiecare grupa exista un situs specific de legare. Situsurile de legare
sunt exprimate functie de potentialul membranar de repaus.

Canalele de Ca2+ de la nivelul celulelor musculare netede vasculare prezinta situsuri de legare pentru DHP, in timp
ce canalele de Ca2+ de la nivel miocardic au foarte putine situsuri de legare pentru DHP.
Situsurile de legare pentru verapamil si diltiazem nu depind de potentialul membranar de repaus.

DHP blocheaza canalele de Ca2+ => relaxare musculara + activarea sistemelor compensatorii: tahicardie si retentie
hidrosalina dar care nu reusesc sa neutralizeze scaderea TA.

Verapamilul si diltiazemul

scad proprietatile cordului => scad DC

scad TA.

+ vasodilatatie periferica =>scad RVP

In tratamentul HTAE prima alegere este DHP.

La pacientii cu HTAE si o aritmie supraventriculara, prima alegere este verapamilul / diltiazemul.

Alte efecte ale blocantelor canalelor de Ca2+:

- Relaxeaza musculatura bronsica => utile la pacientii cu astm bronsic
- Relaxeaza musculatura uterina => utile in tratamentul dismenoreei sau la gravidele cu contractii
dureroase.

8|P a g e
Reactii adverse:
- Edeme gambiere – prin arteriodilatatie intensa
- Flush, cefalee
- tahicardie reflexa usoara(DHP)
- bradicardie, BAV, decompensarea unei IC – pentru verapamil si diltiazem

INHIBITORII SISTEMULUI RENINA – ANGIOTENSINA – ALDOSTERON

- IEC – inhibitorii enzimei de conversie

- Antagonisti ai receptorilor pentru angiotensina II (AT II) - sartani

IEC – au fost descoperiti in anii ’60 cand s-a constatat ca veninul de vipera (pit viper) contine factori care intensifica
raspunsul la bradikinina. Acesti factori s-au dovedit a fi o familie de peptide care inhiba kininaza II, enzima care
inactiveaza bradikinina. Ulterior, s-a stabilit ca kininaza II si enzima de conversie (EC) a AT I in AT II sunt de fapt
aceeasi enzima, care catalizeaza atat distrugerea bradikininei (vasodilatator) cat si sinteza ATII (vasoconstrictor)

Eliberarea de renina este controlata de urmatorii factori:

- Presiunea din artera renala
- Stimularea simpatica
- Valoarea natremiei
Renina transforma angiotensinogenul in AT I. Apoi AT I este convertita in AT II cu proprietati vasoconstrictoare si
de eliberare de aldosteron.
IEC
o scad conversia AT I in AT II => scade AT II si creste renina plasmatica (prin feed-back negativ)
o cresc concentratia de bradikinina care este transformata in prostaglandine care produc
vasodilatatie; la nivelul endoteliului favorizeaza sinteza de NO si prostaciclina cu efect de
protectie endoteliala

9|P a g e
 o scad sinteza de AT II la nivelul miocardului si al peretilor vasculari => ameliorand procesul de
hipertrofie si remodelare cardiaca, AT II fiind factor mitogen la nivelul fibrelor musculare
miocardice si netede vasculare.
FC
IEC se absorb bine dupa administrare orala; in afara de captopril, toti IEC sunt prodroguri ce necesita transformare
hepatica in metaboliti activi.
In afara de fosinopril si trandolapril, toti IEC se elimina predominant pe cale renala.

Indicatiile IEC:
- IC –scade pre si postsarcina => amelioreaza conditiile de lucru ale inimii
- HTA – tratament de fond
- IMA – scade procesul de remodelare cardiaca si riscul de reinfarctare
- Renoprotectie – la pacientii cu DZ / afectiuni renale de orice cauza; scad proteinuria si rata de progresie
a IRC; produc dilatatia arteriolei eferente cu scaderea presiunii glomerulare.

Reactiile adverse ale IEC:

1. Tuse seaca – datorita excesului de bradikinina
2. hipoTA / hipoTA ortostatica – favorizata de hipoNa+ si dieta hiposodata
3. alterarea functiei renale
a. poate fi precipitata de hipoTA, IC severa, hipovolemie, stenoza de artera renala – cand perfuzia
renala este scazuta, filtrarea glomerulara este dependenta de constrictia arteriolei eferente
realizata de AT II. Accentuarea vasodilatatiei arteriolei aferente si eferente => scaderea filtrarii
glomerulare cu insuficienta renala.
4. Hiperpotasemie
5. Angioedem – prin exces de bradikinina
6. Neutropenie
7. Tulburari de gust
8. Strict contraindicate in sarcina

IEC: captopril, enalapril, lisinopril, trandolapril, perindopril, fosinopril, quinapril, ramipril.

SARTANII – blocanti ai receptorilor pentru AT II si au avantajul ca nu influenteaza sistemul kininelor.

Indicatiile sartanilor: HTAE sau IC la pacientii care nu tolereaza IEC.

10 | P a g e
 ANTISPASTICELE
În această grupă terapeutică sunt cuprinse substanţe capabile să împiedice spasmele
musculaturii netede gastrointestinale, biliare, a tractului urinar şi a aparatului genital feminin.
Aceste substanţe sunt utile în principal în:
• tratamentul colicilor digestive, biliare, urinare
• pentru profilaxia sau combaterea spasmelor musculaturii netede induse medicamentos
(de exemplu prin administrarea de morfină)
• tratamentul dismenoreei.
Sfera efectelor şi intensitatea acestora diferă în funcţie de compusul folosit.
În funcţie de mecanismul de producere a efectului antispasticele sunt împărţite în două clase:
antispastice neurotrope (parasimpatolitice) şi antispastice musculotrope.

1. Antispasticele neurotrope

Substanţele din această grupă acţionează, în principal, ca antagonişti muscarinici şi produc

relaxarea musculaturii netede prin blocarea inervaţiei excitomotoare parasimpatice.
Aceşti compuşi produc relaxarea musculaturii netede gastrointestinale, biliare, a căilor şi
vezicii urinare. Efectele asupra tractului genital feminin sunt mai puţin importante.
Pentru efectul antispastic pot fi folosiţi alcaloizii naturali cu efecte parasimpatolitice cum sunt
atropina şi scopolamina dar mai ales sunt utilizaţi derivaţi cu structură aminică sau cuaternari de
amoniu ai acestora.
În cazul derivaţilor cu structură aminică efectul antispastic este produs prin acţiune
parasimpatolitică şi, pentru unii compuşi, şi printr-o acţiune directă de relaxare a musculaturii netede.
Compuşii cuaternari de amoniu acţionează atât ca anticolinergice cât şi printr-un efect
ganglioplegic la nivelul plexurilor intramurale gastrointestinale ceea ce le conferă o mai mare
selectivitate de acţiune la nivelul tractului digestiv.
Parasimpatoliticele sunt indicate în combaterea spasmelor digestive (produse de
insulină, morfină, parasimpatomimetice sau a celor care apar în ulcer, diskinezii antrale, afecţiuni
inflamatorii sau funcţionale ale intestinului subţire, colon iritabil, etc.), a spasmelor biliare sau urinare de
diferite etiologii (de exemplu spasmele produse de opioizi).
Datorită relaxării fundului vezicii urinare şi favorizării contracţiei sfincterului vezical sunt
indicate în stări de hipertonie vezicală, în enurezisul infantil sau în paraplegia spastică.
După administrare orală biodisponibilitatea este bună în cazul compuşilor cu structură
aminică. Derivaţii cuaternari de amoniu se absorb puţin din tractul digestiv datorită structurii polare.
Utilizarea antispasticelor parasimpatolitice poate determina apariţia de reacţii adverse de
tip atropinic (constipaţie, uscarea gurii, tulburări de vedere, tulburări de micţiune). Aceste reacţii
adverse sunt mai frecvente în cazul folosirii compuşilor aminici sau a derivaţilor cuaternari de amoniu
administraţi injectabil. Administrarea internă a compuşilor cu structură cuaternară de amoniu
determină în principal constipaţie, riscul altor reacţii adverse sistemice de tip atropinic este mic. Ca
antispastic atropina se poate administra intern sau injectabil subcutanat în doze de 0,3 – 1 mg care pot
fi repetate la nevoie de maxim 3 – 4 ori/zi. Pot fi folosite şi preparate de belladonă administrate intern în
doze echipotente.
• Dintre derivaţii cu structură aminică mai larg folosiţi în tratamentul colicilor digestive
sunt: piperidolatul (se administrează intern 50 mg de 4 ori/zi) şi dicicloverina (se
administrează intern 10 – 20 mg de 3 – 4 ori/zi).
• Butilscopolamina (administrată intern 10 – 20 mg de 4 ori/zi sau injectabil
intramuscular sau intravenos 20 mg/doză), oxifenoniul (administrat intern 5 – 10 mg
de 4 ori/zi), metantelina (administrată intern 50 – 100 mg de 4 ori/zi), propantelina
(administrată intern 15 mg de 4 ori/zi) sunt câteva exemple de compuşi cuaternari
de amoniu folosiţi în tratamentul stărilor spastice ale aparatului digestiv sau a căilor
biliare.

2. Antispasticele musculotrope

Efectul antispastic al acestor substanţe este datorat în principal unei acţiuni directe asupra
musculaturii netede viscerale.
Papaverina, alcaloid din opiu cu structură izochinolinică, are efecte antispastice şi
vasodilatatoare de tip musculotrop.
Mecanism de acțiune. Efectul antispastic este datorat inhibării fosfodiesterazei la nivelul
celulelor musculare netede (cu acumulare de AMPc) şi blocării unor canale ale calciului.
Este indicată în:
• colici digestive, biliare, ureterale
• dismenoree.

2
 Se administrează intern 100 mg de 3 – 5 ori/zi, injectabil intramuscular 40 mg de 2 – 3 ori/zi
sau în perfuzie intravenoasă.
REACȚII ADVERSE:
• constipaţia
• hipotensiunea arterială cu tahicardie,
• somnolenţă
• congestia feţei
• creşterea transaminazelor şi fosfatazei alcaline în plasmă.
Administrarea intravenoasă poate determina aritmii, blocuri cardiace, moarte subită.
Administrarea papaverinei este contraindicată sau impune prudenţă la bolnavii cu bloc atrioventricular,
la cei cu hipertensiune intracraniană, glaucom sau adenom de prostată.

Mebeverina, derivat sintetic, est util în tratamentul colonului iritabil şi în colopatiile

funcţionale. Se administreză intern.

Drotaverina (NO-SPA), ca antispastic, poate fi utilă la bolnavi cu afecţiuni spastice digestive şi

biliare. Deoarece are şi efecte vasodilatatoare şi β1-blocante poate fi utilă în tratamentul
sindroamelor vasculospastice (inclusiv la cei cu spasme coronariene). Se administrează intern, injectabil
intramuscular sau intravenos.

3
 ANTITUSIVELE
Sunt medicamente capabile să calmeze tusea prin deprimarea formaţiunilor centrale
ale reflexului de tuse (centrul tusei). Este posibilă şi o acţiune periferică, de deprimare a
funcţiei receptorilor senzitivi de la nivelul mucoasei căilor aeriene.
Antitusivele reprezintă o medicaţie simptomatică utilă în toate situaţiile în care tusea este
dăunătoare: tusea neproductivă care oboseşte bolnavul, împiedică somnul, accentuează iritaţia
mucoasei laringiene şi traheobronşice, favorizează bronhospasmul, contribuie la dezvoltarea
emfizemului, poate declanşa hemoptizia, favorizează diseminarea aerogenă a unor infecţii.
În cazul tusei intense sau la tuşitorii cronici se recomandă antitusivele centrale, de preferinţă
cele care nu dezvoltă dependenţă. Tuşea uşoară, care însoţeşte deseori infecţiile aeriene superioare,
nu necesită de obicei antitusive; se recomandă ceaiuri conţinând mucilagii - de exemplu ceaiul de
tei - care calmează mucoasa faringiană iritată. În tusea spastică şi la astmatici sunt, suficiente, de
regulă, bronhodilatatoare.
Tratamentul antitusiv trebuie să ţină seama că reflexul de tuse are şi caracter de apărare,
reprezentând un mecanism important pentru curăţirea şi drenarea arborelui traheobronşic. Staza
secreţiilor provocată de folosirea antitusivelor poate fi mai dăunătoare decât tusea.
OPIUL şi MORFINA sunt antitusive active, deprimând centrul tusei şi liniştind implicaţiile
psihoafective ale tusei supărătoare. Sunt folosite limitat, deoarece au efecte nedorite importante: risc
de dependenţă, deprimarea respiraţiei, favorizarea bronhospasmului, îngroşarea secreţiei
traheobronşice, paralizia cililor vibratili. Pot fi utile în situaţii speciale, în care este de dorit
asocierea acţiunii antitusive, cu cea analgezică intensă şi cu cea sedativă - de exemplu la
bolnavii cu cancer pulmonar, fracturi de coastă, pneumotorace, infarct pulmonar, hemoptizii.
CODEINA, derivatul metilat al morfinei, se găseşte în cantităţi mici în opiu; se obţine
obişnuit prin sinteză. Are efect antitusiv marcat. Ca şi morfina, deprimă respiraţia, usucă
secreţiile bronşice, favorizează bronhospasmul, provoacă constipaţie, dar are marele avantaj că
potenţialul de a dezvolta dependenţă este mult mai mic. Se administrează oral, 15-30 mg la 4-6 ore,
fiind antitusivul cel mai larg folosit.
Are acţiune analgezică de intensitate moderată, pentru care se asociază uneori analgezicelor
antipiretice, îndeosebi acidului acetilsalicilic.
Codeina trebuie evitată la bolnavii cu insuficienţă respiratorie marcată. Folosirea la
copiii mici impune prudenţă (dozele mari pot provoca convulsii).
NOSCAPINA, înrudită cu papaverina, are acţiune antitusivă, este slab
bronhodilatatoare, stimulează respiraţia. Nu are proprietăţi analgezice, nu provoacă
dependenţă.
 DEXTROMETORFANUL se utilizează ca antitusiv (siropul Tussin); are mecanism de
acțiune asemănător cu al codeinei. La doze mari prezintă efecte psihoactive: halucinații, stări
mistice, sinestezie.

EXPECTORANTELE

Sunt substanţe medicamentoase care favorizează expectoraţia, crescând cantitatea secreţiilor

traheobronşice şi/sau fluidifîcându-le. Acţiunea expectorantă se datorează fie stimulării activităţii
secretorii a glandelor mucoasei traheobronşice, fie fluidificării directe a secreţiilor mucoasei.
Expectorantele se folosesc, cu beneficiu variabil, în diferite acţiuni bronhopulmonare cu spută
vâscoasă, care nu poate fi eliminată prin mişcările cililor şi prin tuse.

EXPECTORANTELE SECRETOSTIMULANTE îşi datoresc efectul stimulării

activităţii glandelor seroase din mucoasa bronşică şi creşterii transudării plasmatice la acest nivel.
Unele, administrate oral, au acţiune iritantă slabă asupra mucoasei gastrice, declanşând reflex o
hipersecreţie traheo-bronşică. Altele se absorb, apoi se elimină în parte prin mucoasa căilor
respiratorii, acţionând direct asupra celulelor secretorii. în afara secreţiei, expectorantele pot stimula
motilitatea celulelor mucoasei şi peristaltismul bronşic, favorizând eliminarea secreţiilor.
Eficacitatea terapeutică a acestor expectorante clasice este relativ slabă, pentru unele
îndoielnică. Ele se administrează obişnuit asociate, în poţiuni sau siropuri.
Clorura de amoniu şi alte săruri de amoniu, stimulează reflex secreţia bronşică. Are, în
plus, proprietăţi acidifiante şi diuretice slabe. Se administrează oral 0,3 g de 4 - 5 ori/zi. Clorura de
amoniu poate provoca greaţă şi vomă (irită mucoasa gastrică). Este contraindicată la bolnavii cu
intoxicaţie amoniacală - în uremie şi în insuficienţa hepatică gravă - în stările de acidoză şi în caz de
insuficienţă respiratorie severă.
Iodura de potasiu şi iodura de sodiu stimulează reflex şi direct secreţia bronşică. Sunt
utilizate mai ales în bronşitele cronice, câte 0,3 g de 4 ori/zi.
Spectrul acţiunilor farmacologice al iodurilor mai cuprinde: influenţarea funcţiei tiroidiene,
favorizarea vindecării proceselor inflamatorii cronice, proprietăţi antiseptice.
Ca reacţii adverse, iodurile pot produce iritaţie gastrică cu greaţă şi vomă. Administrarea
prelungită sau primele doze la idiosincrazici pot provoca fenomene toxice minore, cunoscute sub
numele de iodism: catar oculonazal, cefalee, erupţii acneiforme. Iodurile interferează testele tiroi-
diene timp îndelungat (câteva luni) şi, rareori, favorizează dezvoltarea guşei. Trebuie evitate la
bolnavii cu tuberculoză pulmonară, deoarece, datorită acţiunii iritante şi congestive, pot favoriza
activarea bolii.

2
 Gaiacolul, gaiacolsulfonatul de potasiu şi guaifenezina (Coldrex Broncho) au acţiune
expectorantă slabă.
Ipeca (rădăcina uscată de Ipecacuanha) are acţiune expectorantă reflexă. Se utilizează ca
infuzie 0,5/100, introdusă în diferite poţiuni expectorante. Dozele mari provoacă greaţă, vomă şi
diaree.
Primula, Saponarina, Senega sunt plante care conţin glicozide saponinice cu proprietăţi
iritante gastrice şi expectorante. Se folosesc în infuzie sau decoct 1-5/100. Eficacitatea este slabă.

EXPECTORANTELE SECRETOLITICELE acţionează direct asupra secreţiilor

bronşice, fluidificându-le. Această grupă cuprinde substanţe mucolitice, enzime proteolitice, agenţi
tensioactivi şi hidratanţi.
Mucoliticele acţionează asupra secreţiei mucoase, desfăcând diferite tipuri de legături
responsabile de agregarea macromoleculelor proteoglucidice care formează scheletul mucusului, cu
fluidificare consecutivă şi uşurarea expectoraţiei.

ACETILCISTEINA este un mucolitic cu structură tiolică. Efectul expectorant se datorează

grupării -SH, care desface punţile disulfidice inter- şi intracaternare ale agregatului mucos, formând
noi legături -S-S- între medicament şi fragmentele de mucoproteine. Se administrează intern (uzual
câte 200 mg de 2 ori/zi), injectabil intramuscular sau intravenos lent (obişnuit 300 mg de 1-2 ori/zi),
în aerosoli sau în instilaţii directe, fiind indicată în sindroame hipersecretorii cu încărcarea arborelui
respirator: infecţii bronhopulmonare, bronhopneumopatii cronice obstructive, mucoviscidoză.
Particular, acetilcisteina este folosită şi în tratamentul intoxicaţiei acute cu paracetamol.
În acest caz se administrează în perfuzie intravenoasă, în doză totală de 300 mg/kg, pe parcursul a
20 de ore. Acţionează ca hepatoprotector prin creşterea nivelului de glutation şi prin împiedicarea
formării metaboliţilor hepatotoxici ai paracetamolului.
Fluidificarea brutală a secreţiilor poate determina inundarea bronşiilor la bolnavii incapabili
să expectoreze (ceea ce impune bronhoaspiraţia de urgenţă). Acetilcisteina trebuie administrată
cu prudenţă la astmatici, deoarece poate favoriza bronhospasmul.

BROMHEXINA, un compus de sinteză cu structură cuaternară de amoniu, are proprietăţi

mucolitice. Efectul se exercită, probabil, prin intermediul enzimelor lizozomiale, a căror activitate
creşte la suprafaţa mucoasei. Bromhexina se administrează oral, injectabil subcutanat,
intramuscular sau intravenos sau în inhalaţii, fiind indicată în bronşite şi în bronşiectazii.
Administrată intern poate produce greaţă. Soluţia injectabilă nu trebuie amestecată cu preparate
alcaline (glucocorticoizi, ampicilină, etc.).

3
 Surfactantul

Surfactantul, cunoscut şi sub denumirile de factor surfactant sau factor antiatelectazic,

constă dintr-un film tensioactiv, interpus între aer şi stratul lichidian la nivelul alveolelor
pulmonare. El scade considerabil tensiunea superficială la suprafaţa de contact dintre aer şi apă,
permiţând deschiderea alveolelor şi expansiunea pulmonară în timpul inspiraţiei şi evitând
colabarea alveolelor şi colapsul pulmonar în timpul expiraţiei. În plus, împiedică trecerea lichidelor
din interstiţiu şi capilare spre lumenul alveolelor. De asemenea, favorizează emulsionarea
particulelor străine inhalate, uşurându-le fagocitarea.
În terapeutică sunt disponibile preparate de surfactant natural şi surfactant de sinteză
destinate, în primul rând, profilaxiei şi tratamentului sindromului de detresă respiratorie la nou-
născuţii imaturi. Preparatele de surfactant natural se obţin din plămâni de mamifere şi au compoziţii
asemănătoare surfactantului fiziologic. Diferite preparate farmaceutice de surfactant, introduse prin
instilaţie traheală, înlocuiesc surfactantul fiziologic şi restaurează funcţia pulmonară la nou-născuţii
imaturi, cu defect de surfactant. Efectele clinice acute la nou-născuţii cu imaturitate pulmonară
constau în creşterea oxigenării, uneori marcată, care poate surveni în primele minute şi ameliorarea
semnificativă a raportului O2 arterial/O2 alveolar.
Principala reacţie adversă a tratamentului cu surfactant constă în creşterea riscului de
hemoragie pulmonară (printr-un mecanism necunoscut). A fost raportată şi creştera riscului de
hemoragii intracraniene. Alte efecte nedorite, posibile constau în refluxul în tubul endotraheal sau
formarea de dopuri de mucus în interiorul acestuia, ceea ce obligă la aspiraţie.
Administrarea surfactantului trebuie făcută cu multă prudenţă, deoarece efectul tensioactiv
implică posibilitatea supradistensiei plămânilor, scăpărilor de aer pulmonar, hiperoxiei şi
hipocarbiei. Alte fenomene nedorite, care pot apărea în timpul administrării, sunt: bradicardie,
vasoconstricţie şi paloare sau hipotensiune, apnee trecătoare.

4
 ANTIULCEROASELE

În această grupă terapeutică sunt incluse medicamente utilizate, în principal, în tratamentul

ulcerului gastric sau duodenal.

Activitatea secretorie a celulelor parietale este stimulată fiziologic prin intervenţia, în principal, a
trei mecanisme:
1. control nervos vagal – prin receptorii muscarinici M1
2. control endocrin – prin intermediul gastrinei eliberată din celulele antrele de tip G ce
prezintă receptori pentru gastrină
3. control paracrin – celulele enterocromafine eliberează histamină ce stimulează
secreția gastrică prin receptorii histaminici H2 cu activarea sistemului adenilat
ciclază/AMPc.
Ionii de H+ necesari acestui proces provin, cel puţin parţial, din disocierea acidului carbonic
produs la nivel citosolic sub acţiunea carboanhidrazei prin reacţia dintre CO2 şi H2O. Concomitent,
activitatea pompei protonice este acompaniată de o creştere a permeabilităţii membranei apicale a
celulei parietale pentru K+ şi Cl-, ceea ce are ca rezultat final formarea unei mari cantităţi de HCl în
lumenul secretor.

Cu rol inhibitor asupra secreţiei acide intervin PROSTAGLANDINELE, mai ales cele din seria E,
şi SOMATOSTATINA. Atât prostaglandinele cît şi somatoatatina intervin pozitiv în reglarea secreţiei de
mucus, bicarbonat, precum şi în menţinerea troficităţii mucoasei prin reglarea fluxului sanguine local.

2
 Dezechilibrul dintre factorii agresivi şi cei protectori duce la apariţia bolii ulceroase. H. pylori,
prin influenţarea negativă a factorilor protectori ai mucoasei, poate contribui la apariţia ulcerului gastric
sau duodenal.

Factori agresivi Factori protectori

• HCl – deficit de reglare a • mucus
secreției de HCl
• bicarbonat
• Pepsina
• vascularizația mucoasei (ischemia
• AINS
favorizează ulcerul g-d / gastrita)
• H. pylori
• scăderea vitezei de golire a stomacului
• Alcool
• refluxul gastro-esofagian
• Fumat

În tratamentul bolii ulceroase sunt folosite următoarele clase:

• substanţe antiacide
• inhibitoare ale secreţiei gastrice acide
• protectoare ale mucoasei
• asociaţii antimicrobiene anti H. pylori.
Aceste medicamente grăbesc vindecarea leziunii ulceroase, scad incidenţa complicaţiilor şi
reduc frecvenţa recurenţelor episoadelor active. Multe dintre substanţele folosite ca antiulceroase sunt
utile şi în tratamentul esofagitei de reflux şi în sindromului Zollinger Ellison.

1. Antiacidele
Antiacidele sunt baze slabe a căror acţiune constă în neutralizarea acidităţii gastrice. Secundar
creşterii pH-ului gastric la valori mai mari ca 5 are loc şi o inhibare a activităţii proteolitice a pepsinei. Ca
urmare, antiacidele liniştesc durerea ulceroasă şi grăbesc vindecarea ulcerului, fiind eficace în special în
ulcerul duodenal.
Eficacitatea antiacidelor depinde de:
• capacitatea de neutralizare a HCl
• de hidrosolubilitatea compusului
• de timpul de contact dintre antiacid şi secreţia acidă gastrică şi posibil şi de efectele
fiziologice ale cationilor folosiţi.

3
 Consecutiv creşterii pH-ului, antiacidele diminuează activitatea proteolitică a pepsinei
precum şi transformarea pepsinogenului în pepsină, efecte ce intervin în determinarea beneficiului
terapeutic. În schimb, creşterea pH-ului gastric determină o creştere în continuare a secreţiei
gastrice acide ceea ce este dezavantajos.
Pe lîngă efectul de tamponare a acidităţii gastrice antiacidele pot produce şi modificări
ale motilităţii gastrice şi intestinale. Creşterea motilităţii gastrice este datorată în parte şi unei creşteri
a secreţiei de gastrină ca urmare a alcalinizării conţinutului antral.
În funcţie de gradul în care antiacidele sunt absorbite, în formă nemodificată, la nivel intestinal
acestea se impart în antiacide sistemice şi nesistemice.
ANTIACIDELE NESISTEMICE, la dozele uzual folosite, nu modifică echilibrul acidobazic
deoarece formează în intestin săruri insolubile care nu se absorb. În doze mari antiacidele nesistemice
se pot absorbi. Ele nu determină alcaloză dar pot alcaliniza urina.
ANTIACIDELE SISTEMICE se absorb de la nivel intestinal cu posibilă alcaloză metabolică.
Antiacidele pot produce interacţiuni medicamentoase. Prin modificarea pH-ului
gastrointestinal pot modifica biodisponibilitatea unor medicamente administrate oral iar prin
modificarea pH-ului urinar pot influenţa viteza epurării renale a acizilor sau bazelor slabe.
În plus, compuşii care modifică viteza tranzitului gastrointestinal influenţează absorbţia la
acest nivel a unor medicamente administrate concomitent. Pentru evitarea acestor interacţiuni este
recomandabil ca între administrarea antiacidului şi a altor compuşi medicamentoşi să fie lăsat un
interval de aproximativ 2 ore.
Indicațiile antiacidelor:
1. ulcer g-d
2. gastrită / duodenită
3. sdr. dispeptic
4. reflux esofagian
5. sindrom Zollinger-Ellison (ca medicaţie adjuvantă)
6. profilaxia pneumoniei de aspiraţie în cazul pacienţilor anesteziaţi, comatoşi sau supuşi
examenelor endoscopice.
Antiacidele se administrează, obişnuit, associate între ele, sub formă de comprimate, pulberi
sau suspensii apoase. Asocierea antiacidelor urmăreşte obţinerea unui efect rapid şi persistent şi,
totodată, diminuarea posibilităţii unor reacţii adverse cum ar fi modificările de tranzit
intestinal. Frecvent antiacidele sunt associate cu anticolinergice sau cu agenţi spumogeni, aceştia avînd
rolul de a mări timpul de retenţie gastrică al antiacidelor.
Administrarea raţională a antiacidelor presupune administrarea unei prime doze de antiacid la
4
o oră după ingestia alimentelor, o a doua doză se administrează după alte 2 ore, urmînd ca, după o oră,
să se reia ciclul masă-antiacid. O ultimă doză se administrează seara, la culcare.

Dacă se administrează raţional antiacidele sunt considerate medicamente cu eficacitate egală

cu a celorlalte antiulceroase considerate eficace în ulcerul obişnuit. Eficacitatea lor este însă slabă în
ulcerele produse de secreţii clorhidropeptice foarte abundente cum ar fi spre exemplu sindromul
Zollinger-Ellison. Modul de administrare este relativ incomod şi complianţa este redusă. Din aceste
considerente antiacidele au în ultima vreme o utilizare relativ limitată. Adesea însă aceste medicamente
se utilizează simptomatic, în asociere cu alte antiulceroase.

5
 Antiacid sistemic Antiacide nesistemice
NaHCO3 CaCO3 Mg(OH)2 Al(OH)3
HCl + NaHCO3 -> NaCl + H2O + CO2 HCl+ CaCO3 -> CaCl2 + H2O + CO2 2HCl + Mg(OH)2 -> MgCl2 + 2H2O 3HCl + AlOH)3 -> AlCl3 + 3H2O
• acțiune rapidă, intensă, de • antiacid puțin solubil, efectul se • efectul se instalează rapid și are • efectul se instalează lent și este
durată scurtă => rebound al instalează mai lent iar durata durată medie de durată lungă
secreției acide efectului este medie • Mg2+ => diaree osmotică – din • Al3+ => constipație
• CO2 => balonare • CO2 => balonare acest motiv se asociază cu • tratamentul îndelungat
• Contraindicat la pacienții cu IC, • produce constipație și antiacide constipante determină osteoporoză prin
IRC sau HTA concrețiuni calcare • dozele mari pot determina carența de fosfați
• dozele mari pot produce • dozele mari pot produce sdr. hipermagneziemie cu deprimare • scade absorbția altor
alcaloză metabolică calciu-alcali = alcaloză SNC medicamente: digoxină,
metabolică și hipercalcemie ce propranolol
determină precipitarea calciului
la nivel renal cu IR
• favorizează nefrolitiaza
• Ca2+ stimulează secreția de
gastrină și HCl
De obicei se asociază 2 antiacide pentru creșterea duratei de acțiune și ameliorarea tulburărilor de motilitate pe care le induc:
Dicarbocalm = CaCO3 + MgCO2
Maalox / Malucol = Al(OH)3 + Mg(OH)3
 2. Inhibitorii secreţiei gastrice
Această grupă cuprinde:
• blocante H2-histaminergice (cimetidina, ranitidina, famotidina, etc.)
• inhibitori ai pompei protonice (omeprazol, etc.) – PPI – proton pump inhibitor
• substanţe parasimpatolitice (pirenzepina)
• substanţe antigastrinice (proglumida)
• inhibitori ai carboanhidrazei (acetazolamida)
• analogi ai prostaglandinelor (misoprostol, enprostil)
• analogi ai somatostatinei (octreotid).

a. Blocantele H2-histaminergice
CIMETIDINA, RANITIDINA, FAMOTIDINA, NIZATIDINA
- blochează receptorii histaminici H2 cu o scădere a secretiei acide de 60% pe 24 de ore.

Ele împiedică efectul excitosecretor gastric al histaminei, autacoid, care reprezintă o verigă
finală indispensabilă în controlul activităţii secretorii a celulelor parietale. Secreţia acidă stimulată
(alimente, prânz fictiv, distensie fundică, etc.). prin gastrină şi, mai puţin, prin agonişti muscarinici, este
inhibată de blocantii de H2. Reduc secreția acidă bazală și nocturnă. Reduc activitatea pepsinei.
Antagoniştii receptorilor H2 produc scăderea volumului, a activităţii peptice, cât şi a acidităţii
secreţiei gastrice. O scădere a secreţiei de factor intrinsec este de asemenea produsă, dar, fără a avea
importanţă în ceea ce priveşte absorbţia vitaminei B12.
INDICAȚII:
a. ulcer g-d – grăbesc vindecarea leziunilor gastrice și
duodenale necomplicate; după 6 S de tratament
90% din pacienți prezintă vindecarea completă a
leziunilor; sunt mai eficace în ulcerul duodenal
decât în cel gastric

b. reflux g-e – sunt preferate antiacidelor în această afecțiune dar prima alegere în
tratamentul RGE o reprezintă IPP (inhibitor de pompă protonică)
c. sdr. dispeptic
d. profilaxia sângerărilor în gastrita indusă de stress (se admin. iv.)
e. sdr. Zollinger-Elison
f. în preanestezie pentru diminuarea riscului aspirării conţinutului gastric acid

FARMACOCINETICA
Biodisponibilitatea după administrare orală este în general bună, un maxim al concentraţiei
plasmatice atingându-se după 1-2 ore. Pentru majoritatea compuşilor, exceptând nizatidina, datorită
unei metabolizări la primul pasaj hepatic valorile biodisponibilităţii după administrare orală sunt de
aproximativ 50%. Eliminarea se face atât renal sub formă nemodificată, cât şi prin metabolizare
hepatică. Insuficienţa renală sau hepatică impune scăderea dozelor sau ajustarea intervalului dintre
administrări. Administrarea se face in 2 prize / zi datorită T1/2.
Interacțiuni medicamentoase:
• modifică absorbţia digestivă şi biodisponibilitatea a numeroase alte medicamente prin
modificarea ph-ului gastric
• Cimetidina inhibă activitatea citocromului P450, determinând scăderea metabolizării
hapatice a altor medicamente administrate concomitent. Ranitidina, famotidina sau
nizatidina produc nesemnificativ sau nu produc deloc un astfel de afect. Prin acest
mecanism cimetidina produce creşterea timpului de înjumătăţire a numeroase
medicamente printre care: fenitoina, teofilina, fenobarbital, unele benzodiazepine,
ciclosporină, carbamazepină, blocante ale canalelor calciului, propranolol, warfarină,
antidepresive triciclice, ş.a. atunci când acestea sunt administrate concomitent cu
inhibitorul secreţiei gastrice.
• Cimetidina creşte concentraţia plasmatică a procainamidei prin scăderea secreţiei tubulare
8
 a acesteia.

REACȚII ADVERSE
• cefalee, greaţă, ameţeală, mialgii, rash cutanat, prurit – 3% din pacienți
• la vârstnici sau la bolnavii cu insuficienţă renală pot apare somnolenţă şi stări confuzive.
• administrarea îndelungată a cimetidinei poate produce impotenţă, scăderea
libidoului şi ginecomastie. Aceste efecte adverse sunt datorate creşterii secreţiei de
prolactină, acţionării receptorilor androgenici de către medicament şi inhibării
hidroxilării estradiolului de către sistemul citocromului P450.
• cu frecvenţă redusă au mai fost raportate: pancitopenie, deprimarea sistemului imunitar,
hepatită, şoc anafilactic, creşterea creatininei serice prin inhibarea secreţiei tubulare.
• administrarea intravenoasă / p.i.v. rapidă poate produce bradicardie, halucinații, agitație,
confuzie
• se evită la gravide – trec BFP iar efectele asupra fătului nu sunt foarte bine cunoscute; se
evită la femeile care alăptează deoarece parțial se excretă în laptele matern

Tratamentul RGE la gravidă:

1. antiacide nesistemice
2. protectori ai mucoasei gastrice
3. dacă primele 2 clase nu sunt eficace, doar atunci se recomandă un blocant H2
(ranitidina) sau un IPP (omeprazol)

B. Inhibitorii pompei protonice (H+/K+-ATP-aza)

OMEPRAZOL, LANSOPRAZOL, PANTOPRAZOL, ESOMEPRAZOL
Blochează pompa H+/K+ cu o reducere a secreției de HCl de 90-95% pe 24 de ore. Scad
marcat secreția acidă bazală și secreția acidă stimulată. Volumul secreţiei gastrice, secreţia de
pepsină, factor intrinsec şi viteza de golire a stomacului nu sunt modificate.
INDICAȚII:
a. ulcer g-d – grăbesc vindecarea leziunilor gastrice și duodenale necomplicate; după 4 S
de tratament 90% din pacienți din pacienții cu ulcer duodenal prezintă vindecarea
completă a leziunilor; în timp ce pentru ulcerul gastric, de-abia după 8 S de tratament
90% din pacienții prezintă leziuni complet vindecate; la pacienții cu infecție cu H. pylori
demonstrată se administrează concomitent cu antibiotice și protectoare ale mucoasei
gastrice

9
 b. reflux g-e – sunt de prima alegere în tratamentul RGE –
eficace in 90% din cazuri
c. esofagita de reflux
d. sdr. dispeptic
e. profilaxia sângerărilor în gastrita indusă de stress
(se admin. iv.)
f. sdr. Zollinger-Elison
g. în preanestezie pentru diminuarea riscului aspirării conţinutului gastric acid

FARMACOCINETICA
Inhibitorii H+/K+-ATP-azei ajunşi, din sânge, în canaliculii secretori ai celulei parietale, sub
acţiunea mediului intens acid, suferă un proces de protonare, se acumulează local şi sunt transformaţi
într-o sulfenamidă, forma activă biologic. Din acest motiv aceste substanţe pot fi considerate prodroguri.
Sulfenamida se leagă covalent de grupările tiol ale resturilor de cisteină de la nivelul subunităţii α (de pe
suprafaţa canaliculară) a H+/K+-ATP-azei. Consecutiv pompa protonică este blocată ireversibil în
cazul omeprazolului. Refacerea acţivităţii secretorii implică sinteza de noi molecule de proteină
enzimatică. Deoarece timpul de înjumătăţire al H+/K+-ATP-azei este de 18 ore activitatea secretorie a
celulelor parietale este inhibată pentru mai mult de 24 de ore deşi timpul de înjumătăţire al
omeprazolului este de numai 60 minute.
Inhibitorii pompei protonice sunt condiţionaţi sub formă de preparate enterosolubile (sunt
inactivaţi de aciditatea gastrică) pentru administrare orală sau în forme pentru administre injectabilă.
După administrare orală a primelor doze biodisponibilitatea este bună dar atinge un maxim
abia după câteva zile. Este avantajoasă asocierea cu antiacide. În sânge sunt transportate legat de
proteinele plasmatice. Epurarea se face prin metabolizare hepatică şi eliminare renală a metaboliţilor.
Atât omeprazolul cât şi lansoprazolul inhibă sistemul citocromului P450 hepatic şi
diminuă metabolizarea unor medicamente administrate asociat. Prin acest mecanism omeprazolul
produce interacţiuni cu fenitoina, diazepamul şi warfarina. Administrarea asociată a acestora cu
omeprazol necesită scăderea dozelor şi o atentă supraveghere clinică.

REACȚII ADVERSE:
• tulburări gastrointestinale (greaţă, diaree, colici abdominale) – 1% din pacienții tratați cu
IPP
• tulburări nervos centrale (cefalee, ameţeli, somnolenţă)
• erupţii cutanate
10
 • creşteri temporare ale nivelului plasmatic al aminotransferazelor hepatice.
• datorită creşterii pH-ului gastric, tratamentul îndelungat, poate favoriza dezvoltarea
infecţiilor de tract digestiv sau a pneumoniilor nosocomiale.
• prin creşterea secreţiei de gastrină, datorată lipsei acidului clorhidric, pot duce la
hiperplazia celulelor parietale şi chiar la dezvoltarea de tumori carcinoide, efecte care
au fost evidenţiate la animale de laborator. Deşi la om nu au fost semnalate astfel de reacţii,
tratamentul de lungă durată trebuie făcut cu prudenţă şi sub supraveghere atentă
considerând riscurile tumorale legate de hipergastrinemie şi de valorile crescute de
nitrozamine formate la nivel gastric în condiţii de aclorhidrie.

C. Substanţele parasimpatolitice – PSL

Parasimpatoliticele (antagoniştii receptorilor muscarinici) scad secreţia bazală şi secreţia

stimulată prin mecanisme nervoase (faza cefalică, gastrică, intestinală, etc.) de acid clorhidric paralel
cu scăderea volumului secreţiei gastrice – scad cu 30-40% secreția acidă pe 24 de ore.
De asemenea, antagoniştii muscarinici inhibă secreţia de pepsină şi gastrină.
Parasimpatoliticele scad viteza de golire a stomacului ceea ce constituie un avantaj în
ulcerul duodenal, dar nu şi în ulcerul gastric. Acest efect este util în condiţiile asocierii
parasimpatoliticelor cu antiacide, crescând perioada de contact a antiacidului cu sucul gastric şi implicit
beneficiul terapeutic.
Parasimpatoliticele determină şi scăderea secreţiei de mucus şi bicarbonat ceea ce
constituie un dezavantaj în condiţiile folosirii lor ca antiulceroase.
INDICAȚII:
• Antagoniştii muscarinici neselectivi (atropina şi compuşii înrudiţi) și cei selectivi
(pirenzepina) sunt eficace în tratamentul ulcerului duodenal şi mai puțin al ulcerului
gastric, putând fi folosiţi atât în tratament curativ cât şi profilactic.
• În sindromul Zollinger Ellison, în care trebuiesc administrate doze mari,
parasimpatoliticele neselective sunt, de asemenea, dezavantajoase datorită reacţiilor
adverse sistemice importante.

PSL sunt contraindicate la bolnavii cu esofagită de reflux deoarece datorită scăderii vitezei
de golire a stomacului şi relaxării sfincterului esofagian inferior favorizează refluxul gastroesofagian.
Atropina nu se utilizează ca antiulceros datorită reacţiilor adverse frecvente care determină o
11
complianţă redusă la tratament. Printre efectele adverse mai frecvente se numără: uscăciunea gurii,
tulburări de vedere (fotofobie, incapacitate de acomodare), constipaţie, dificultăţi de micţiune,
tahicardie.Glaucomul, adenomul de prostată, stenoza pilorică reprezintă situaţii care contraindică
administrarea atropinei sau a antagoniştilor muscarinici neselectivi înrudiţi.

Pirenzepina şi telenzepina sunt compuşi cu acţiune anticolinergică mai selectivă pentru

secreţia gastrică acidă. Aceasta se datorează blocării selective, la dozele uzuale, a receptorilor M1 la
nivelul celulelor ganglionare din plexul intramural gastric şi în terminaţiile colinergice presinaptice. Deşi
reduc secreţia acidă mai puţin decât blocantelele H2 determină o uşurare simptomatologică şi o
vindecare a ulcerului duodenal sau gastric similară cu acestea. De asemenea eficacitatea în profilaxia
recurenţei bolii ulceroase este comparabilă între cele două grupe terapeutice.
Farmacocinetica pirenzepinei și telenzepinei
Datorită caracterului hidrofil al acestor compuşi absorbţia digestivă este limitată, se leagă puţin
de proteinele plasmatice, trec nesemnificativ bariera hematoencefalică (nu produc reacţii adverse
nervos centrale). Eliminarea pirenzepinei se face lent prin secreţie biliară, scaun şi renal în formă
neschimbată.
Reacții adverse
Efectele nedorite sunt mai rare şi mai puţin importante. Pot apare uscăciunea gurii, tulburări
de acomodare, erupţii cutanate. Glaucomul cu unghi îngust, insuficienţa renală, adenomul de prostată
reprezintă contraindicaţii.

D. Substanţele antigastrinice

În acestă grupă sunt cuprinse substanţe cu acţiune antigastrinică mai mult sau mai puţin
selectivă. Datorită blocării receptorilor gastrinei la nivelul celulelor parietale, compuşii din această clasă
au proprietăţi antisecretorii gastrice, în general de intensitate modestă. Sunt utilizaţi limitat în
tratamentul ulcerului activ, în gastrite, pentru combaterea iritaţiei gastrice iatrogene, de obicei în
asociere cu preparate antiacide.
PROGLUMIDA, derivat de acid izoglutamic, este un antagonist al receptorilor gastrinei şi al
colecistokininei. Este folosită limitat, administrată oral câte 400 mg de 3 ori pe zi, înainte de mese.

E. Inhibitorii anhidrazei carbonice

Inhibă secreţia gastrică acidă bazală şi pe cea stimulată prin histamină, insulină sau
pentagastrină. La bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal duc la ameliorarea durerii şi grăbesc

12
vindecarea leziunii. Eficacitatea în tratamentul bolii ulceroase este mai slabă comparativ cu cea a
H2 blocantelor sau a parasimpatoliticelor iar riscul de reacţii adverse severe este mai mare.
Acetazolamida este o sulfonamidă heterociclică cu proprietăţi antiulceroase care are şi efect
diuretic slab şi alcalinizează urina, scade presiunea intraoculară (este indicată în glaucom), are
proprietăţi antiepileptice (poate fi utilă în micul rău epileptic). Toate aceste proprietăţi sunt datorate
capacităţii compusului de a inhiba carboanhidraza.
Reacţii adverse: parestezii ale extremităţilor, astenie, somnolenţă, dureri musculare, rareori
reacţii alergice şi discrazii sanguine.
La diabetici sau la cei cu acidoză administrarea trebuie făcută cu prudenţă, sub supraveghere
atentă, sau evitată. Acetazolamida este contraindicată la cei cu insuficienţă renală sau suprarenală gravă
şi la cei cu alergie la compuşi sulfonamidici.

F. Analogii prostaglandinelor

Mucoasa gastrică secretă în principal prostaglandine E2 şi I2 care, ca şi prostaglandinele E1,

inhibă secreţia gastrică acidă şi au proprietăţi citoprotectoare datorate creşterii secreţiei de
bicarbonat şi de mucus. Sub acţiunea acestor autacoizi este îmbunătăţită capacitatea protectoare a
mucusului şi capacitatea de regenerare a mucoasei datorită ameliorării circulaţiei locale. Efectul
antisecretor este datorat acţionării receptorilor specifici de la nivelul celulelor parietale, având drept
consecinţă inhibarea adenilatciclazei şi scăderea AMPc celular.
Analogii sintetici ai acestor prostaglandine scad secreţia acidă stimulată şi, mai puţin,
secreţia acidă bazală.
INDICAȚII:
• ulcer duodenal / gastric
• în hemoragiile secundare ulcerului, gastritei sau esofagitei.
• principala utilizare terapeutică este însă în profilaxia ulcerului iatrogen determinat
de administrarea îndelungată de antiinflamatorii nesteroidiene.

Reacţii adverse: diareea, greaţa, meteorism, dureri abdominale, uneori colici, cefalee, ameţeli.
Deoarece aceşti compuşi au şi efecte ocitocice sunt contraindicaţi la femei gravide sau
posibil gravide.
Ateroscleroza cerebrală avansată şi boala coronariană impun prudenţă în administrare
datorită efectului hipotensiv al derivaţilor de prostaglandină E1. În insuficienţa renală şi în insuficienţa
hepatică este de asemenea necesară prudenţă.

13
 • Misoprostolul este un derivat de PGE1.
• Enprostilul este un derivat de PGE2 cu proprietăţi asemănătoare misoprostolului. Nu
trebuie asociat cu cimetidină deoarece îi scade concentraţia plasmatică.

G. Analogii somatostatinei

Somatostatina, hormon secretat de hipotalamus şi de celulele D pancreatice, inhibă secreţia

peptidelor sistemului endocrin gastroenteropancreatic (gastrină, serotonină, VIP, glucagon,
insulină), secreţia hormonului de creştere şi a hormonului eliberator al hormonului de creştere.
Terapeutic se foloseşte octreotidul, o octapeptidă sintetică, analog al somatostatinei.
Octreotidul este indicat ca tratament simptomatic în acromegalie şi în diferite tumori
endocrine gastroenteropancreatice (vipom, glucagonom, gastrinom – sindrom Zollinger Ellison).
În sindromul Zollinger Ellison, în care caz este avantajoasă asocierea cu H2 blocante,
diminuă hipersecreţia acidă, înlătură diareea şi alte simptome datorate hipersecreţiei de
gastrină.
La beneficiul terapeutic, pe lângă inhibarea secreţiei de gastrină, contribuie şi inhibarea
activităţii secretorii a celulelor parietale (care prezintă receptori membranari pentru somatostatină,
cuplaţi negativ cu sistemul adenilatciclază/AMPc).
Administrarea octreotidului se face injectabil subcutanat. Absorbţia se produce rapid,
maximul concentraţiei plasmatice se atinge după 30 minute. Eliminarea se face biliar sub formă
nemodificată, timpul de înjumătăţire plasmatic este de aproximativ 1,5 ore.
Reacții adverse:
• anorexie, greaţă, vomă, meteorism, dureri abdominale, diaree.
• poate modifica toleranţa la glucoză, la bolnavii diabetici insulino-dependenţi poate produce
hipoglicemie, este necesar controlul glicemiei.
• rar pot apare hepatită, creşterea enzimelor hepatice, hiperbilirubinemie, creşterea
incidenţei calculozei biliare.
• Local, la locul injectării, produce iritaţie cu durere şi inflamaţie.
Octreotidul micşorează biodisponibilitatea după administrare orală a cimetidinei şi a
ciclosporinei.

14
 3. Protectoarele mucoasei gastro-duodenale

Această grupă cuprinde medicamente al căror beneficiu terapeutic antiulceros este datorat în
principal unei acţiuni citoprotectoare şi favorizării factorilor de protecţie şi apărare la nivelul mucoasei
gastrice sau duodenale.
În această grupă sunt incluse: SĂRURILE DE BISMUT; SUCRALFATUL; CARBENOXOLONA.

SĂRURILE DE BISMUT nu au efecte de neutralizare a acidităţii gastrice importante dar

determină creşterea secreţiei de mucus şi bicarbonat, scad activitatea proteolitică a pepsinei şi
formează în mediu acid un depozit cristalin aderent de resturile proteice de pe suprafaţa
leziunii ulceroase care împiedică retrodifuzia ionilor de hidrogen şi agresiunea peptică. Un rol
important este atribuit acţiunii antibacteriene faţă de H. pylori. A fost descrisă şi o acţiune de stimulare
a secreţiei de prostaglandine cu efecte citoprotectoare.

INDICAȚII:
• ca medicaţie curativă în special în ulcerul duodenal şi mai puţin în cel gastric.
• tratamentul esofagitei de reflux
• antidiareice.
Actual sunt folosiţi derivaţi cu un conţinut mic de bismut cum sunt subcitratul de bismut
coloidal şi subsalicilatul de bismut, administrate oral în 2 sau 4 prize, cu jumătate de oră înaintea
meselor. Asocierea cu antiacide este dezavantajoasă.
FARMACOCINETICĂ: o mică parte din bismutul administrat se absoarbe, majoritatea însă
rămâne în intestin şi este excretat ca săruri insolubile în fecale. Bismutul absorbit se elimină prin salivă,
urină sau bilă.
Compuşii de bismut nu trebuiesc asociaţi cu tetraciclină deoarece îi scade biodisponibilitatea
după administrare orală.
Reacţiile adverse severe ca ataxia, encefalopatia mioclonică sau osteodistrofia sunt rare în
cazul compuşilor folosiţi actual. Pot apare înnegrirea scaunului sau, uneori, şi a limbii, greaţă, vomă,
modificări de tranzit.
Preparatele de bismut sunt contraindicate la bolnavii cu insuficienţă renală (există risc de
acumulare a bismutului în organism) şi în timpul sarcinii. Subsalicilatul de bismut este contraindicat la
persoanele alergice la salicilaţi.

15
 SUCRALFATUL are o moleculă complexă formată din sucroză octasulfat cuplată cu
hidroxid de aluminiu.
Substanţa, insolubilă în apă, în mediu acid eliberează aluminiu şi polimerizează
tridimensional formând un gel vâscos, aderent de suprafaţa mucoasei şi mai ales la nivelul
leziunii ulceroase. Capacitatea de aderare este mai mare în cazul leziunilor ulceroase duodenale
decât în cele gastrice.
Pe lângă acesta au mai fost descrise stimularea formării de prostaglandine
citoprotectoare, adsorbţia pepsinei, creşterea secreţiei de mucus şi îmbunătăţirea compoziţiei
acestuia, favorizarea formării factorului de creştere epitelial.
Beneficiul terapeutic se mai datorează însă şi fixării de către sucralfat a sărurilor biliare
care refluează din duoden şi a căror importanţă în patogenia ulcerului gastric este certă.
INDICAȚII
• ulcerul duodenal dar şi în cel gastric ca tratament curativ sau pentru profilaxia
recurenţelor.
• profilaxia ulcerului de stress este de asemenea indicat şi poate aduce beneficii terapeutice
la bolnavii cu reflux gastroesofagian.

FARMACOCINETICA: administrat concomitent cu alte medicamente sucralfatul le poate

reduce biodisponibilitatea datorită adsorbţiei acestora. Dintre medicamentele cu care produce astfel de
interacţiuni se pot nota: tetraciclinele, cimetidina, fenitoina, digoxina, teofilină, amitriptilină,
fluorochinolone. Între administrarea unor astfel de substanţe şi momentul administrării sucralfatului
trebuie lăsat un interval liber de 2 ore.

Reacțiile adverse care pot apare în cursul tratamentului sunt rare şi puţin importante. Cel mai
frecvent poate produce constipaţie. Mai rar apar uscăciunea gurii, greaţă vomă, cefalee, erupţii
cutanate. Intoxicaţia cu aluminiu poate apare în cazul tratamentelor prelungite, cu doze mari, la bolnavii
cu insuficienţă renală. Riscul hipofosfatemie este în general mic.
În tratamentul ulcerului activ sucralfatul se administrează în doză de 1 g cu o oră înaintea
fiecărei mese. Ca tratament profilactic sunt suficiente două doze a câte 1 g administrate cu o oră înaintea
meselor. Antiacidele ca şi alimentele, datorită scăderii acidităţii gastrice, împiedică activarea
sucralfatului. Între administrarea sucralfatului şi cea a antiacidelor trebuie lăsat un interval de minim 30
minute.

CARBENOXOLONA, un derivat al acidului gliceretinic (enoxolonă), este activă în tratamentul

ulcerului mai mult comparativ cu placebo dar mai puţin comparativ cu H2 blocantele.
16
 Mecanismul de acţiune este incert dar pare să fie în legătură cu capacitatea compusului de a
îmbunătăţi capacitatea protectoare a mucusului, de a inhiba pepsina şi de a stimula secreţia
gastrică de glicoproteine.
Beneficii terapeutice maxime sunt obţinute în ulcerul gastric. În ulcerul duodenal şi în
esofagita de reflux eficacitatea carbenoxolonei este mai mică.
Principala problemă terapeutică o reprezintă efectele mineralocorticoide ale substanţei
(retenţie hidrosalină, edeme, hipertensiune, slăbiciune musculară, hipokaliemie, scăderea toleranţei al
glucoză). Spironolactona şi alte diuretice antialdosteronice împiedică atât efectele mineralocorticoide
cât şi efectul antiulceros al carbenoxolonei.
Carbenoxolona este contraindicată la vârstnici, la femei gravide, în caz de hipokaliemie. Bolile
cardiace, hipertensiunea, afectarea hepatică sau renală impun prudenţă.
Ca antiulceros carbenoxolona se administrează oral, câte 100 mg de 3 ori pe zi. După prima
săptămână de tratament dozele pot fi reduse la jumătate.

4. Asociaţiile antibacteriene anti H. pylori

H. pylori este un bacil gram negativ care frecvent colonizează mucusul de la suprafaţa
epiteliului gastric. Bacilul produce gastrită inflamatorie şi scade capacitatea de apărare a mucoasei
factori ce sunt incriminaţi în patogenia bolii ulceroase, a limfomului gastric şi adenocarcinomului gastric.
Prezenţa infecţiei cu H. pylori poate fi dovedită prin cultură sau prin anticorpii circulanţi.
Deoarece majoritatea bolnavilor ulceroşi prezintă infecţie cu H. pylori, eradicarea bacilului este
considerată o modalitate utilă de tratament şi profilaxie a ulcerului. Înlăturarea bacilului favorizează
vindecarea leziunii ulceroase, creşte beneficiul terapeutic realizat prin administrarea de H2 blocant sau
blocante ale pompei protonice şi, mai ales, scade riscul recurenţelor ulceroase.
Deoarece bacilul dezvoltă rapid rezistenţă tratamentul antibacterian se face folosind asociaţii
terapeutice. “Triterapia”, din punct de vedere al reuşitei efectului antibacterian, este cea mai avantajoasă.
Sunt asociate: săruri de bismut (cărora li se atribuie şi proprietăţi anti H. pylori), metronidazol sau
tinidazol şi tetraciclină sau amoxicilină sau claritromicină.
Asociaţiile anti H. pylori sunt administrate pe durata a 2 săptămâni în asociere cu medicaţie
antisecretorie, de obicei H2 blocante sau blocante ale pompei protonice. După această perioadă se poate
continua tratamentul antisecretor pe o durată de până la 6 luni.
Utilizarea “triterapiei” este limitată de complianţa redusă, costul ridicat al medicamentelor şi
de apariţia reacţiilor adverse (greaţă, ameţeli, diaree). În cazul în care “triterapia” nu poate fi utilizată se
poate recurge la scheme mai simple care asociază un antisecretor (de ex.: omeprazol sau ranitidină) şi
un antibiotic (de ex.: claritromicină sau amoxicilină) la care se poate adăuga eventual şi un preparat de
bismut (de ex.: bismut subcitrat).
17
 ANTIVOMITIVELE

Antivomitivele sunt medicamente capabile să liniştească greaţa şi să împiedice producerea

vomei.
Greaţa şi voma pot fi induse de:
• administrarea unor medicamente şi mai ales de chimioterapicele anticanceroase
• anestezia generală
• afecţiuni gastrointestinale infecţioase sau neinfecţioase,
• sarcina,
• răul de mişcare.

Voma este un proces complex coordonat de centrul vomei situat la nivelul tractului solitar din
bulb.
Acesta primeşte aferenţe de la:
• zonei chemoreceptoare localizată în area postrema
• aparatului vestibular
• scoarţa cerebrală
• talamus
• hipotalamus
• tractul gastrointestinal şi alte viscere.
Area postrema este slab protejată de bariera hematoencefalică ceea ce face ca zona
chemoreceptoare să fie accesibilă substanţelor circulante emetogene.
Deşi incomplet elucidat, se cunoaşte că în declanşarea şi producerea vomei sunt implicaţi o serie de
neurotransmiţători:
• dopamina intervine prin intermediul receptorilor D2
• serotonina intervine prin intermediul receptorilor 5-HT3
 • histamina prin intermediul receptorilor H1
• acetilcolina prin intermediul receptorilor muscarinici M1
• enkefalinele prin intermediul receptorilor δ şi K au efect proemetizant în timp ce receptorii de
tip µ par a media efecte antiemetice.
Actual, cu indicaţii terapeutice diferite, ca antiemetice sunt folosite: substanţe antidopaminergice,
substanţe antiserotoninice, canabinoizi, substanţe antihistaminice, substanţe antimuscarinice la care se pot
adăuga glucocorticoizii şi benzodiazepinele, substanţe utilizate în diferite condiţii pentru potenţarea efectului
antiemetic al altor compuşi.

1. Antihistaminicele folosite ca antivomitive

Antagoniştii receptorilor H1 sunt utili în:
• profilaxia răului de mişcari
• în tulburările vestibulare din boala Meniere
• în vărsăturile din sarcină
• în voma produsă medicamentos (de opioide, de anestezice generale).
Efectul antiemetic este datorat unei acţiuni H1 blocante şi probabil şi anticolinergică la nivelul
centrului vomei şi la nivelul nucleilor vestibulari.
Utilizarea terapeutică a unor astfel de compuşi poate determina reacţii adverse ca: sedare, somnolenţă

Printre antihistaminicele folosite ca antiemetice sunt: prometazina (Romergan), difenhidramina,

feniramina, ciclizina, buclizina, meclozina (Emetostop).

2. Antagoniştii receptorilor D2 dopaminergici

• blochează receptorii D2 dopaminergici de la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare.

Astfel acţionează neurolepticele. Dintre cele mai folosite ca antivomitive sunt: neurolepticele
fenotiazinice şi butirofenonice, benzamidele substituite şi derivaţii de benzimidazol.
Sunt utile în:
• combaterea vărsăturilor postoperatorii şi postanestezice
• în uremie
• boala de iradiere
• vărsăturile produse medicamentos inclusiv în cea produsă de citotoxicele anticanceroase.
Eficacitatea este îmbunătăţită prin asocierea cu glucocorticoizi.
Antagoniştii D2 dopaminergici sunt puţin eficace în combaterea vomei din răul de mişcare.
Fenotiazinele neuroleptice folosite ca antiemetice sunt în general bine suportate. Pot produce
somnolenţă, hipotensiune ortostatică, rar tulburări extrapiramidale
În cazul utilizării în voma produsă de anestezice sau de opioizi este necesară prudenţă deoarece
potenţează efectele deprimante nervos centrale. Insuficienţa hepatică sau renală precum şi ateroscleroza
cerebrală impun prudenţă în utilizare.
Clorpromazina poate fi folosită ca antiemetic administrată oral, intrarectal sau injectabil
intramuscular. Dozele variază între 10 – 50 mg o dată iar frecvenţa administrării între 2 şi 6 ori pe zi.
Proclorperazina (Emetiral) se administrează oral 5 – 10 mg de 3 – 4/zi, intrarectal 2 – 5 mg de 2
ori/zi sau injectabil intramuscular 5 – 10 mg la 3 – 4 ore.

2
 Tietilperazina – fenotiazină folosită exclusiv va antiemetic – se administreză oral 10 mg de 3 ori/zi,
intrarectal 10 mg de 1 – 3 ori pe zi sau injectabil intramuscular 10 – 20 mg de 1 – 3 ori pe zi.
Butirofenonele folosite – haloperidolul, droperidolul – au proprietăţi asemănătoare cu
fenotiazinele având avnatajul unor efecte sedative şi hipotensive mai puţin importante (a se vedea 13
Antipsihoticele).
Haloperidolul se administrează obişnuit injectabil intramuscular 0,5 – 2 mg/zi.
Benzamidele substituite – metoclopramida, trimetobenzamida – sunt utiele ca antiemetice în
aceleaşi condiţii ca şi neurolepticele. Efectul antiemetic al acestor compuşi este datorat blocării receptorilor D2
la nivelul zonei chemoreceptoare declanşatoare, blocării receptorilor 5-HT3 şi unei acţiuni prokinetice la nivel
gastrointestinal (a se vedea 49 Prokineticele).
Ca antiemetic metoclopramida se poate administra intern 5 – 10 mg de 3 ori/zi, injectabil
intramuscular sau subcutanat 10 mg o dată sau, la nevoie, poate fi administrată injectabil intravenos. După
administrare orală are o biodisponibilitate destul de bună deşi este metabolizată parţial la primul pasaj hepatic.
Concentraţia plasmatică maximă se atinge la 0,5 – 2 ore. Epurarea se face predominant prin metabolizare
hepatică şi parţial prin eliminare renală în formă nemodificată. Timpul de înjumătăţire plasmatic este de 5 ore.
Somnolenţa şi nervozitatea apar frecvent ca reacţii adverse. Reacţiile distonice sau tulburările
extrapiramidale sunt mult mai rare decât la neurolepticele propriu-zise. Este contraindicată în condiţii de
obstrucţie mecanică la nivelul tubului digestiv şi la bolnavii cu feocromocitom.
Dintre derivaţii de benzimidazol, domperidona este compusul cel mai folosit ca antiemetic. Are
proprietăţi asemănătoare metoclopramidei.

3. Anticolinergicele folosite ca antivomitive

Scopolamina, alcaloid asemănător structural cu atropina, are proprietăţi parasimpatolitice şi
deprimante psihomotorii.
Ca antiemetic este utilă predominant:
• profilaxia răului de mişcare.
Se administrează intern sau cutanat sub formă de sisteme TDS. Ca reacţii adverse poate produce
sedare şi uscarea gurii.
Este contraindicată la cei cu glaucom sau cu adenom de prostată.

4. Antagoniştii receptorilor 5-HT3

Antagoniştii receptorilor 5-HT3 sunt real eficace în combaterea vomei produsă medicamentos
(mai ales ca urmare a administrării de citostatice) şi a vomei produsă prin iradiere. Astfel de substanţe
sunt considerate, în general, antivomitive de rezervă.
Ondansetronul şi granisetronul sunt compuşii cei mai larg folosiţi din această clasă. Ambii
compuţi sunt condiţionaţi în forme pentru administrare orală şi injectabilă.
Pentru combaterea vomei ondansetronul se administrează în doză de aproximativ 32 mg/zi fracţionat.
După administrare orală ondansetronul are o biodisponibilitate de aproximativ 60% iar atingerea concentraţiei
plasmatice eficace are loc după 30 – 60 minute. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică,
având un timp de înjumătăţire de 3 – 4 ore.
Ca reacţii adverse poate produce: cefalee, constipaţie, ameţeli, tulburări de vedere (în cazul
administrării intravenoase). În cazul administrării îndelungate la şobolani au fost semnalate reacţii carcinogene.
Granisetronul se administrează uzual în doze de 1 mg de două ori pe zi, oral. Biodisponibilitatea după
administrare orală este bună. Epurarea se face prin metabolizare hepatică iar metaboliţii sunt eliminaţi
predominant renal. Asocierea cu dexametazonă îi îmbunătăţeşte semnificativ efectul antiemetic.

3
 Utilizarea terapeutică a granisetronului poate fi însoţotă de reacţii adverse ca: cefalee, somnolenţă,
diaree sau constipaţie.
Alte antiemetice din această clasă sunt: tropisetron, alosetron, azasetron, etc.

5.Canabinoizii
∆9 tetrahidrocanabinolul şi unii derivţi – nabilona, dronabinolul – pot fi utile în combaterea vomei
de intensitate medie produsă de citostatice. Utilizarea terapeutică este limitată de riscul unor reacţii adverse
nervos centrale importante: somnolenţă, euforie, disforie, dezorientare, halucinaţii, la care se pot adăuga
hipotensiune posturală şi tahicardie. Asocierea cu proclorperazină poate reduce incidenţa producerii disforiei.
Mecanismul producerii efectului antiemetic nu este clar, dar implică acţionarea de către canabinoizi a
unor receptori specifici.
Utilizarea canabinoizilor nu este recomandată la persoanele care desfăşoară activităţi ce necesită
atenţie crescută precum şi la cei cu insufucienţă hepatică avansată.

Asociat medicamentelor prezentate, în tratamentul vomei de diferite cauze, poate fi utilă folosirea de
benzodiazepine (de exemplu: lorazepam sau alprazolam în tratamentul vomei cu componentă anticipativă
importantă) sau glucocorticoizi (de exemplu: prednison, metilprednisolon sau dexametazonă în tratamentul
vomei produsă de citostatice).

4
 DIURETICELE
Diureticele au fost primul grup de medicamente eficient in tratamentul HTA fara a cauza reactii
adverse severe. In anii ’30, sulfonamidele se utilizau pentru tratamentul infectiilor bacteriene dar o
parte din pacientii tratati cu sulfonamide au observat o crestere a diurezei dupa administrarea acestor
medicamente. In 1949 s-a incercat utilizarea sulfonamidelor in tratamentul pacientilor cu IC si s-a
observat o imbunatatire semnificativa a simptomatologiei acestor pacienti. Din pacate, sulfonamidele
erau prea toxice daca se administrau timp indelungat. Dar a inceput un amplu proces de testare a
diferiti derivati sulfonamidici si astfel a fost descoperit primul diuretic utilizat in terapie, clorotiazida,
cu mai putine reactii adverse decat sulfonamidele.
Cresterea procesului de formare a urinii poate fi determinata prin 2 mecanisme:
1. fie prin cresterea FG
2. fie prin scaderea reabsorbitiei tubulare (RT).
 1. Cresterea FG
Stiind ca 99% din urina primara se reabsoarbe tubular, medicamentele care cresc filtrarea
glomerulara vor fi mult mai putin eficace ca diuretice decat cele care scad procesele de reabsorbtie
tubulara. Pe de alta parte cresterea filtrarii glomerulare va determina in principal o diureza apoasa, in
timp ce inhibarea reabsorbitiei tubulare va creste eliminare atat de apa, cat si de sare. Medicamentele
care cresc eliminarea de apa si sare = diuretice saluretice.
Cresterea FG poate fi realizata astfel:
A. prin ingestia unor cantitati crescute de apa – care determina o crestere medie a diurezei cu
eliminarea de urina apoasa.
B. prin administrarea de vasodilatatoare care cresc fluxul sanguin renal.
Cresterea FG este utila in tratamentul unor infectii urinare, litiazei renale sau pentru prevenirea
precipitarii la nivelul tubilor renali a unor medicamente mai putin hidrosolubile. De obicei se
administreaza apa sau ceaiuri diuretice (care au efect diuretic mai ales prin apa pe care o contin :) ).
In ceea ce priveste vasodilatatoarele, acestea nu se utilizeaza ca diuretice. Efectul diuretic este
asociat efectului vasodilatator.

2. Scaderea RT
Medicamentele care scad reabsorbtia tubulara a Na+ inhiba diferitele procese de reabsorbtie a
ionilor de Na+ din lumenul tubular in citoplasma celulei tubulare. Efectul acestor medicamente este cu
atat mai intens cu cat actioneaza mai precoce pe traiectul tubului renal, stiind ca procesul de reabsorbtie
tubulara este mult mai intens in TCP (65% ) si mult mai putin intens in TCD (5%).
O prima grupa de medicamente care scad reabsorbtia ionilor de Na+ inhiba procesul simport de
reabsorbtie a 4 ioni: Na+, K+ si 2 Cl-, care functioneaza in portiunea ascendenta a ansei Henle. Stiind
ca la acest nivel se absoarbe aproximativ 25% din Na+ filtrat glomerular, rezulta ca ele cresc mult
eliminarea de sare si apa. Deoarece actioneaza la nivelul ansei Henle, se mai numesc si diuretice de
ansa.
La nivelul TCD (tubului contort distal) actioneaza o a doua grupa de medicamente care scad
reabsorbtia de Na+, diureticele tiazidice, care blocheaza simportul Na+/Cl-. Efectul diuretic al
tiazidelor este mai putin intens deoarece pana in TCD, 90% din Na+ filtrat a fost reabsorbit.
Ambele tipuri de diuretice, diureticele de ansa si diureticele tiazidice, cresc cantitatea de Na+
care ajunge in portiunea terminala a TCD si TC (tub colector) ceea ce stimuleaza schimburile Na+/K+
si Na+/H+ sub actiunea aldosteronului. Rezultatul acestui fapt il constituia cresterea eliminarii de K+ si
acidifierea urinii.
 A treia grupa de diuretice actioneaza la nivelul portiunii finale a TCD si TC prin antagonizarea
efectelor aldosteronului, fiind numite si diuretice antialdosteronice. Unele diuretice antialdosteronice
blocheaza receptorii pentru aldosteron, altele scad influxul de Na+ in celulele epiteliale de la acest
nivel. Dar, indiferent de mecanismul de actiune, diureticele antilaldosteronice inhiba reabsorbtia
tubulara a Na+, cu cresterea eliminarii de Na+ si consecutiv de apa, si scad eliminarea de K+. Efectul
diuretic al acestor medicamente este slab deoarece in portiunea terminala a TCD si in TC se reabsoarbe
doar 5% din Na+ filtrat.
La nivelul TCD si TCP actioneaza o alta grupa de diuretice, inhibitoarele anhidrazei
carbonice. Inhibarea anhidrazei carbonice scade disponibilul de H+ necesari schimburilor Na+/H+ din
TCD. Consecutiv, are loc o scadere a reabsorbtiei tubulare de Na+ si scaderea eliminarii de H+. Efectul
diuretic este slab deoarece schimburile Na+/H+ sunt putin importante fata de celelalte schimburi ionice.
Scaderea eliminarii urinare de H+ va avea ca rezultat alcalinizarea urinii.
Ultima modalitate de a influenta diureza este prin mecanism osmotic. Exista substante
hiperosmolare care filtreaza glomerular dar nu reabsorb tubular, eliminandu-se ca atare prin urina
impreuna cu echivalentul lor osmotic de apa.

Diureticele intervin activ asupra echilibrului hidroelectrolitic si acido-bazic al organismului,

consecintele fiind variabile.
Echilibrul hidric – prin cresterea eliminarii de apa, diureticele vor determina:
1. cresterea osmolaritatii sangelui iar cresterea presiunii osmotice va determina migrarea apei
din tesuturi cu scaderea edemelor – fiind indicate in tratamentul edemelor de orice cauza: cardiaca,
hepatica si renala (nu inflamator!!!).
2. diureticele scad volemia si respectiv TA fiind indicate in tratamentul HTA. Diureticele cu
efect rapid si intens se folosesc in tratamentul urgentelor HTA. Pe de alta parte scaderea volemiei poate
determina hipoTA la pacientii cu TA normala, fiind perceputa ca reactie adversa.
3. Scaderea brusca a volemiei si presiunii hidrostatice asociata cu cresterea osmolaritatii
sangelui, explica eficacitatea diureticelor cu efect rapid si intens in EPA.
4. Scaderea volemiei determina scaderea presarcinii cu usurarea muncii inimii ceea ce justifica
utilizarea diureticelor in tratamentul IC.
5. Prin scaderea volemiei apare hemoconcentratie mai ales dupa administrarea de diuretice in
doze mari si pe perioade lungi de timp. Hemonconcentratia favorizeaza trombozele vasculare.
 Echilibrul electrolitic
Toate diureticele cresc eliminarea urinara de Na+, fenomen util la pacientii cu IC si HTA. Insa
in uneori se poate ajunge la pierderi acute sau cronice de Na+ mai ales la pacientii care primesc
diuretice cu actiune intensa si dieta hiposodata. Pierderea acuta/cronica de Na+ se caracterizeaza prin
somnolenta, letargie, hipoTA. Natremia este normala in caz de pierdere acuta de Na+
(hemoconcentratia mascheaza hiponatremia) dar este scazuta in pierderea cronica de Na+.Tratamentul?
ingestie de NaCl.
K+ - diureticele de ansa si tiazidele cresc eliminarea de K+ putand determina hipopotasemie
care se manifesta prin slabiciune musculara, parestezii, hiporeflexie, somnolenta, greata si foarte
important aritmii cardiace si modificari EKG (modificari de segment ST si unda T). Hipopotasemia
este mai frecventa pentru diureticele de ansa care au efecte intense decat pentru diureticele de tip
tiazidic. Tratamentul? ingestia de alimente bogate in K+ si eventual KCl.
Diureticele antialdosteronice scad eliminarea de K+, numindu-se si diuretice care economisesc
K+, prezetand risc de hiperpotasemie, care se manifesta asemanator cu hipopotasemia dar induce
modificari EKG importante si aritmii cardiace severe pana la FV. Tratamentul hiperpotasemiei:
administrarea de NaHCO3, glucoza, insulina si gluconat de calciu care stimuleaza patrunderea K+ in
celule, kayexalate (rasini de Ca+2 care leaga K+ din intestin si il elimina), hemodializa.
In ceea ce priveste Cl-, diureticele cresc eliminarea de Cl-, in paralel cu Na+ si K+ eliminat.
Diureticele de ansa cresc eliminarea de Ca2+, cele tiazidice o scad.

Echilibrul acido-bazic
Diureticele de ansa influenteaza cel mai mult echilibrul acido-bazic prin intensificarea
schimburilor Na+/H+ din TCD si TC determinand acidifierea urinii cu alcaloza sistemica: alcaloza
hipocloremica hipopotasemica. Inhibitoarele anhidrazei carbonice determina alcalinizarea urinii cu
acidoza sistemica.

Daca se administreaza diuretice un timp indelungat, apare o autolimitare a efectului prin

dezvoltarea hiperaldosteronismului secundar. Din acest motiv de obicei diureticele de ansa si tiazidice
se asociaza cu diuretice antialdosteronice care combat efectele hiperaldosteronismului secundar la nivel
renal.Alta modalitate de a evita hiperaldosteronismul secundar este oprirea tratamentului cu diuretice de
ansa sau tiazidice pentru cateva zile, considerandu-se ca in perioada de pauza secretia de aldosteron
revine la normal. In plus administrarea cu pauze, creste complianta pacientului la tratament.
 Clase de diuretice

1. Diuretice de ansa (DA) – furosemid, torsemid, bumetanid, acid etacrinic. Cu exceptia

acidului etacrinic, toate diureticele de ansa sunt derivati sulfonamidici.

Mecanismul de actiune:
- Inhiba simportul de 4 ioni Na+/K+/Cl- la nivelului portiunii terminale a ansei Henle ascendente
(TAL – thick ascending limb) determinand scaderea reabsorbtiei de Na+, Cl-, K+ si potentialul
luminal determinat de reciclarea K+ cu scaderea reabsorbtiei Mg2+ si Ca2+
- DA induc sinteza de prostaglandine la nivel renal => vasodilatatie => crestere suplimentara a
FG; administrarea de AINS reduc intensitatea efectului diuretic al furosemidului.
- Se pare ca DA au efect direct asupra fluxului sanguin in anumite teritorii: furosemidul creste
fluxul sanguin renal; furosemidul si acidul etacrinic scad congestia pulmonara inainte de
cresterea debitului urinar.

Farmacocinetica:
- DA se absorb bine dupa administrare orala; pentru furosemid efectul apare in 2-3 ore dupa
administrare orala si in 15-30 de minute dupa administrare i.v.
- Durata efectului: 4-6 ore
- O doza obisnuita de furosemid de 40 mg administrata pe cale orala, la un bolnav normal hidratat,
creste de 5 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de Na+ si Cl- eliminati prin urina in decurs de
4 ore. In prezenta edemelor, diureza poate depasi 10 L/24 ore. Furosemidul se poate administra
in doze cuprinse intre 20 mg si 2 g pe 24 ore, dozele mari fiind utilizate in cazurile care raspund
foarte greu la tratament.
- T1/2 depinde de functia renala fiind cuprins intre 0.3 – 1.5 ore
- DA actioneaza la nivelul suprafetei luminale a celulelor tubulare deci eficacitatea DA se
coreleaza cu secretia lor la nivelul TCP
- Procesul de secretie tubulara al DA poate fi interferat de AINS care folosesc acelasi sistem de
secretie pentru acizi organici.
Modificarile induse de DA la nivel urinar si sanguin: DA nu influenteaza semnificativ eliminarea
HCO3-.

Page 1 of 9
 Urina Sange
DA cresc eliminarea urinara de Na+, Cl-, K+, HipoK+, HipoCa2+, HipoMg2+
Ca2+, Mg2+ si H2O Scade volemia - deshidratare

pH-ul urinar scade (Na+ stimuleaza pH-ul sanguin creste => alcaloza metabolica
schimburile Na+/H+ la nivel TCD si TC sub hipocloremica
actiunea aldosteronului)
hiperuricemie – apare prin cresterea
reabsorbtiei acidului uric in TCP datorita
hipovolemiei care stimuleaza mecanismele de
transport din TCP / DA intra in competitie cu
acidul uric pentru mecanismul de secretie).

Indicatiile DA:
1. EPA – furosemid i.v. – scade brusc presiunea hidrostatica in capilarele pulmonare si cresterea
presiunii osmotice a sangelui cu favorizarea resorbtiei revarsatului alveolar. Se foloseste in
asociere cu digoxina
2. Edeme de orice cauza – cardiace, renale, hepatice
3. Stari de hiperpotasemie / hipercalcemie
4. IRA
5. IRC – clearance la creatinina > 10 ml/min, furosemidul fiind eficace si in insuficienta renala
severa deoarece creste fluxul sanguin renal prin sinteza de prostaglandine.
6. Urgentele HTA – furosemidul administrat i.v. are efect diuretic foarte intens si rapid scazand
brusc volemia si TA.
7. tratamentul cronic al HTAE moderata sau severa – se poate administra si in formele usoare ca
monoterapie; in tratamentul cronic al HTAE sau al edemelor se prefera initial diuretice cu
activitate moderata, diuretice tiazidice. Doar daca HTAE sau edemele nu raspund la tiazidice sau
pacientul prezinta contraindicatii pentru acestea, atunci se aleg diureticele de ansa.
8. IC – scade volemia cu scaderea presarcinii asfel incat scade efortul cardiac ameliorand
simptomele IC mai ales edemele si dispnee
9. Intoxicatii medicamentoase – prin cresterea diurezei grabeste eliminarea toxicului din organism

Page 2 of 9
 Reactiile adverse:
1. hipoK+ - daca se administreaza cronic furosemid, administrarea se face discontinuu, cu zile
pauza cu administrarea de suplimente orale de KCl in zilele in care nu se administreaza DA;
in plus, administrarea continua de DA duce la aparitia hiperaldosteronismului secundar,
acesta fiind un motiv in plus de administrare discontinua a DA sau de asociere cu diuretice
antialdosteronice
2. DA nu se administreaza in intoxicatia digitalica deoarece o agraveaza prin hipopotasemia pe
care o produce
3. hipocalcemie, hipomagneziemie – cu agravarea unei tetanii latente
4. hiperuricemie – DA poate precipita un atac de guta
5. ototoxicitate – apare mai frecvent la cei cu functie renala scazuta sau la cei care primesc in
paralel si alte medicamente ototoxice – aminoglicozide; riscul de ototoxicitate creste paralel
cu cresterea dozei.
6. reactii alergice – fiind derivati sulfonamidici pot determina reactii alergice – rash tegumentar,
eozinofilie, nefrita interstitiala
7. deshidratare cu scaderea TA; pacientul tinde sa consume mai multa apa care accentueaza
hiponatremia.
Contraindicatiile DA:
1. reactii alergice la alte sulfonamide
2. !!! Cu atentie in IC, IR sau IH severa deoarece produc dezechilibre hidroelectrolitice si
acido-bazice care pot agrava suferinta initiala.

2. Diureticele tiazidice (DT) – hidroclorotiazida, indapamid (Tertensif)

DT au fost sintetizate in incercare de a obtine inhibitori de anhidraza carbonica mai potenti si din acest
motiv unele DT au si proprietati de inhibare a anhidrazei carbonice. DT nu difera intre ele dpdv al
intensitatii de actiune ci doar dpvd al potentei si a duratei efectului.
Mecanism de actiune:
- Inhiba simportul Na+/ Cl- din TCD crescand eliminarea de Na+, Cl-, K+, HCO3- si H2O.
- Cresc reabsorbtia de Ca2+ prin cresterea activitatii sistemului de schimb Na+/Ca2+ de pe
suprafata bazolaterala a celulelor tubulare determinata de scaderea concentratiei intracelulare de
Na+

Page 3 of 9
Farmacocinetica
DT se administreaza oral; exista diferente mari de liposolubilitate intre diferitele DT ceea ce
duce la diferente de absorbtie; de exemplu, clorotiazida este putin liposolubila si pentru a-si exercita
efectul diuretic trebuie administrat doze mari.
Indapamida se elimina in principal pe cale biliara dar ajunge in cantitate suficienta la nivel renal
pentru a-si exercita efectul diuretic. Are avantajul de a se administra o data pe zi.
Toate DT ajung in lumenul tubular prin secretie cu ajutorul sistemului secretor al acizilor
organici din TCP, intrand in competitie cu acidul uric si determinand hiperuricemie.
O doza obisnuita de DT administrata pe cale orala, la un bolnav hidratat normal, creste de
aproximativ 3 ori volumul urinar si cantitatea ionilor de Na+ si Cl- eliminati prin urina. Efectul DT
scade foarte mult in conditii de insuficienta renala, disparand cand clearance-ul la creatinina atinge 30
ml/min si putand chiar agrava insuficienta renala.

Urina Sange
DA cresc eliminarea urinara de Na+, Cl-, K+, HipoK+, hipoNa+
H2O; Hipovolemie - deshidratare
Cresc eliminarea de HCO3- prin actiune pe
anhidraza carbonica pH-ul sanguin creste => alcaloza metabolica
hipocloremica
pH-ul urinar scade (Na+ stimuleaza
schimburile Na+/H+ la nivel TCD si TC sub hiperuricemie – DA intra in competitie cu
actiunea aldosteronului); la doze mari creste acidul uric pentru mecanismul de secretie)
prin inhibare anhidrazei carbonice
hipercalcemie
Scade eliminarea urinara de Ca2+ si acid uric

urina hiperosmolara sau cu

osmolaritate normala, acida sau alcalina in
functie de doza de DT administrata

Indicatiile DT:
DT au un efect diuretic moderat si care se instaleaza lent. Din acest motiv nu pot fi folosite in urgente. In
general DT sunt mai bine suportate decat DA, fiind considerate de prima alegere in tratamentul cronic al
HTAE si al edemelor daca nu exista contraindicatii pentru DT.
1. HTA – sunt preferate pentru tratamentul HTA deoarece pe langa efect diuretic au si efect
vasodilatator musculotrop. Efectul vasodilatator este caracteristic clasei dar este foarte variabil

Page 4 of 9
 de la o tiazida la alta. De exemplu pentru hidroclorotiazida efectul vasodilatator este putin
important, in timp ce pentru diazoxid predomina efectul vasodilatator si din acest motiv este
inclus in clasa vasodilatatoarelor directe utilizate pentru tratamentul HTA. In prezent pentru
tratamentul de fond al HTAE se prefera indapamida sau clortalidona care au un efect
vasodilatator mai intens decat celelalte DT.
In principiu tratamentul diuretic evolueaza functie de eficacitatea acestuia. De obicei se incepe
cu DT iar ulterior daca eficacitatea acestuia scade, se inlocuieste cu un DA (furosemid).
Urmatoarea etapa este reprezentata de asocierea unui diuretic antialdosteronic la DA: cea mai
utilizata combinatie spironolactona-furosemid (Diurex).
2. IC
3. Nefrolitiaza – pentru profilaxia calculozei renale recurente
4. Diabetul insipid – deoarece inhiba procesul de diluare a urinii determinand eliminarea de urina
hiperosmolara.
Reactiile adverse ale DT:
1. hipoK+ - tratamentul cronic determina la fel ca in cazul DA, hiperaldosteronism secundar; din
acest motiv asocierea diureticelor antialdosteronice poate fi utila prin eficacitatea crescuta a
combinatiei diuretic tiazidic – diuretic antialdosteronic. In practica, asocierea DT – diuretic
antilaldosteronic este putin folosita.
2. hiperuricemie cu favorizarea atacurilor de guta
3. hiperglicemie – prin scaderea eliberarii pancreatice de insulina si prin scaderea utilizarii de
glucoza in periferie fiind contraindicate la pacientii cu DZ.
4. Hiperlipidemie –
5. Reactii alergice – deoarece sunt derivati sulfonamidici – dermatita, anemie hemolitica,
trombocitopenie
6. Oboseala, parestezii

Cele mai utilizate DT sunt:

- hidroclorotiazida – Nefrix – se administreaza in doze de 25 mg de 2-3 ori/zi
- butizida – potenta mai mare – se administreaza in doze de 5 mg de 2-3 ori/zi
- indapamida – alta structura decat DT dar se comporta ca un DT – se administreaza in doze de 2.5
mg X 1/zi.

Page 5 of 9
 3. Diureticele antialdosteronice – DAA – diuretice ce economisesc K+

Cuprind un grup de medicamente care inhiba resorbtia ionilor de Na+ la schimb cu K+ si H+ la

nivelul portiunii terminale a TCD si in TC, proces dependent de actiunea aldosteronului. Au un efect
diuretic slab care se instaleaza lent si persista o perioada lunga de timp
Actioneaza prin antagonizarea efectelor aldosteronului:
1. antagonisti ai receptorilor pentru aldosteron – spironolactona, eplerenona
2. blocante ale canalelor epiteliale de Na+ - ENaC – amilorid, triamteren

Scad secretia de K si H si cres eliminarea de Na+ si apa.

Cresc ph-ul urinar si produc acidoza metabolica.
Actiunea lor este dependenta partial de sinteza receptorilor pentru prostaglandine, interactionand cu
AINS-urile.
FC – spironolactona (cel mai utilizat diuretic din aceasta clasa) – este un steroid sintetic ce actioneaza ca
antagonist competitiv; este inactivata in ficat; efectul se instaleaza lent in 3-4 zile si dispare la fel de
lent. Eplerenona are o mai mare selectivitate pentru receptorii aldosteronului.

Indicatii:
- hiperaldosteronismul primar – boala Conn
- hiperaldosteronismul secundar – IH, ciroza hepatica, IC
- aceleasi indicatii ca si diureticele de ansa si tiazidice – in asociere cu acestea.

Reactii adverse:
1. hiperpotasemia – sunt contraindicate la pacientii cu IR cand eliminarea K+ este deja scazuta.
Sunt contraindicate in asociere cu IEC/sartani/beta-blocante – medicamente care inhiba SRAA.
2. acidoza metabolica
3. ginecomastie, impotenta, hiperplazia prostatei – doar la spironolactona.

La pacientii cu insuficienta hepatica se administreaza doze mai mici.

Page 6 of 9
 4. INHIBITORII DE ANHIDRAZA CARBONICA

Actioneaza atat la nivelul TCP cat si TCD inhiband schimburile Na+/H+ cu cresterea eliminarii
de Na+ si HCO3-. Efectul dispare dupa cateva zile deoarece creste reabsorbtia Na+ in restul nefronului.
Determina cresterea eliminarii de HCO3-, Na+, K+ cu alcalinizarea urinii si acidoza metabolica.

Indicatii:
1. glaucom acut
2. alcalinizarea urinii
3. alcaloza metabolica
4. raul de munte – la cei care urca rapid la inaltimi mai mari de 3000 m (scade formarea LCR si ph-ul
LCR cu cresterea ventilatiei si scaderea edemului cerebral cu ameliorarea simptomelor (ameteli, cefalee,
greata, varsaturi).
5. epilepsie – micul rau epileptic

Reactii adverse:
1. acidoza metabolica
2. litiaza renala
3. hipopotasemie (Na+ care ajunge in cantitate crescuta in TC activeaza schimburile Na+/K+).
4. reactii alergice

5. DIURETICE OSMOTICE

Sunt substante care nu traverseaza peretii capilarelor sanguine dar sunt filtrate glomerular si nu
se reabsorb tubular. Se elimina cu echivalentul osmotic de apa.
Manitolul se administreaza doar p.i.v. in glaucomul acut, edemul cerebral, IRA
Nu se administreaza in IRA severa deoarce nu poate fi eliminat => cresterea volemiei => HTA, EPA,
decompensarea unei IC.

Page 7 of 9
Page 8 of 9
Page 9 of 9
 HEMOSTATICELE

Hemostaticele sunt medicamente capabile să oprească sângerarea.

Efectul lor este datorat fie:
• influenţării vasculare – vasoconstricţie, creşterea rezistenţei capilare
• favorizării procesului de coagulare.

Unele hemostatice se aplică local, pe suprafaţa sângerândă, altele se administrează pe

cale generală, pentru efectul lor sistemic.

Hemostaticele locale
Această grupă cuprinde substanţe care se folosesc în aplicare locală, pentru oprirea
hemoragiilor de suprafaţă, capilare şi venoase.
• Adrenalina în soluţie 1/100000-1/2000, aplicată pe suprafeţe sângerânde, poate controla
hemoragiile capilare pentru 1/2-2 ore în caz de epistaxis, extracţii dentare, intervenţii
O.R.L. – prin efect vasoconstrictor.

• Trombina transformă fibrinogenul în monomeri de fibrină, favorizând coagularea

sângelui. Trombina este utilă pentru controlul local al sângerărilor din vase mici, la
nivelul ţesuturilor parenchimatoase expuse sau în cazul intervenţiilor dentare, O.R.L., de
chirurgie plastică şi de neurochirurgie. Preparatele de trombină nu se injectează, deoarece
provoacă coagulare intravasculară masivă.

• Gelatina (gelaspon) / colagen microfibrilar, sub formă de burete, se aplică pe suprafeţe

sângerânde; absoarbe sângele şi favorizează coagularea. Colagenul în contact cu
suprafața sângerândă atrage trombocitele care aderă de fibrilele de colagen și sunt
activate cu eliberarea mediatorilor intratrombocitari ceea ce declanșează agregarea
trombocitelor cu formarea de trombi cu inițierea formării trombusului fiziologic la
locul leziunii.

Hemostaticele sistemice
Hemostaticele utilizate sistemic îşi datoresc efectul corectării unor deficienţe ale
procesului coagulării, împiedicării fibrinolizei sau acţiunii de consolidare a peretelui capilar.
Deficitul diferiţilor factori ai coagulării poate fi corectat specific prin aportul lor exogen,
aşa cum o realizează diferitele preparate de sânge uman. Vitaminele K favorizează
coagularea prin stimularea sintezei hepatice deficitare de factori ai coagulării. Protamina
acţionează ca antagonist al heparinei. Fosfolipidele tromboplastinice şi extractele de venin
sunt folosite pentru profilaxia şi tratamentul unor sângerări din capilare şi vase mici.
• Vitaminele K sunt compuşi naturali (vitamina K1 sau fitomenadiona – din plante,
vitamina K2 produsă de flora saprofită intestinală) sau analogi de sinteză (vitamina K3
sau menadiona. Ele sunt indispensabile sintezei unor factori ai coagulării în ficat.

• Vitaminele K acţionează la nivelul ficatului, fiind indispensabile pentru activarea unor

glicoproteine, care funcţionează ca factori ai coagulării: protrombina (sau factorul II),
proconvertina (factorul VII), factorul Christmas (factorul IX), factorul Stuart-
Prower (factorul X). Vitaminele intervin în calitate de coenzimă, carboxilând radicalii
glutamici de pe suprafaţa acestor glicoproteine, ceea ce duce mai departe, prin etape
 succesive, la formarea complexelor active în cadrul coagulării. În cadrul reacţiei de
carboxilare vitaminele K se oxidează în epoxidul corespunzător, iar acesta se transformă
din nou, în prezenţa unei alte enzime, în forma redusă, activă, a vitaminei.

• Fitomenadiona (vitamina K1) are un efect care se instalează relativ repede şi este
durabil.
• Indicaţia principală a vitaminei K1 este reprezentată de hemoragiile prin
supradozaj cumarinic. Doza de fitomenadionă necesară este de 20-40 mg
intramuscular sau intravenos lent (în administrare rapidă există risc de
hipotensiune), repetat eventual după 24 de ore. În cazurile mai puţin grave se
administrează 5-15 mg oral sau intramuscular.
• O altă indicaţie importantă este boala hemoragică a nou-născutului şi
sugarului. La bolnavii cu icter mecanic sau fistulă biliară, fitomenadiona se
injectează intramuscular sau se administrează oral (împreună cu săruri biliare)
câte 10 mg/zi. În sindroamele de malabsorbţie vitamina trebuie administrată
parenteral (nu se absoarbe). Hipoprotrombinemia care apare în bolile
hepatocelulare răspunde slab sau nu răspunde la tratamentul cu vitamină K,
deoarece aceasta nu poate fi folosită de către hepatocite pentru sinteza factorilor
coagulării.

• Menadiona (vitamina K3) este un analog de sinteză, liposolubil, al vitaminelor K

naturale.
• Se administrează oral sau în injecţii intramusculare (soluţie uleioasă), în
aceleaşi doze ca fitomenadiona.
• Trebuie evitată la nou-născuţi (mai ales la prematuri) şi la sugari,
deoarece, în doze obişnuite, poate produce anemie hemolitică,
hiperbilirubinemie şi favorizează icterul nuclear. Creşterea bilirubinemiei se
datoreşte, în principal, competiţiei între pigmenţii biliari şi menadionă pentru
procesul de glucuronoconjugare, care are o capacitate limitată la naştere şi în
primele luni de viaţă. Hemoliza este favorizată de deficitul hematiilor în
glucozo-6-fosfat dehidrogenază. Există şi derivaţi ai menadionei hidrosolubili,
care pot fi administraţi oral şi se absorb şi în absenţa sărurilor biliare.

• Protamina sulfat neutralizează specific moleculele de heparină, fiind folosită ca antidot

al acesteia. Efectul se instalează în 30-60 secunde de la injectarea intravenoasă.
Protamina trebuie dozată cu grijă, deoarece depăşirea cantităţilor necesare implică un risc
de coagulare intravasculară şi tromboză, datorită inhibării funcţiei heparinice
endogene. Injectarea intravenoasă provoacă uneori congestia pielii, bradicardie,
hipotensiune, dispnee.

• Extractele din veninul unor şerpi au proprietăţi hemostatice datorită unei activităţi
enzimatice de tip trombinic. Preparate de acest fel (reptilase, venostat) sunt folosite în
injecţii intravenoase sau intramusculare pentru tratamentul menoragiilor şi pentru
profilaxia sângerărilor în chirurgia plastică, O.R.L., sau după prostatectomie.

2
• Acidul aminocaproic este activ în hemoragiile prin hiperfibrinoliză. Efectul este datorat
inhibării activatorilor plasminogenului, respectiv împiedicării formării plasminei şi, în
măsură mai mică, inhibării directe a plasminei. Insuficienţa renală severă, stările de
coagulare intravasculară activă, hemoragiile intracavitare reprezintă contraindicaţii.
Folosirea la cardiaci, hepatici şi renali impune grijă. Preparatul trebuie evitat în primul
trimestru de sarcină.
• Indicații:
• hemoragii prin hiperfibrinoliza sistemica in cadrul complicatiilor
chirurgiei cardiace si anastomozei portocave, anemiei aplastice,
detasarii premature a placentei, cirozei, bolilor canceroase si leucemiei.
• Ca antidot in caz de supradozare a tromboliticelor (streptokinaza).
• Hematurie severa dupa traumatisme grave, in conditii de soc, anoxie,
dupa prostatectomie, nefrectomie sau in cadrul bolilor neoplazice
genito-urinare.
• Profilaxia hemoragiei dupa extractii dentare la hemofilici.

• Acidul tranexamic (EXACYL) este un inhibitor al fibrinolizei cu potenţă mai mare şi

mai bine suportat decât acidul aminocaproic. Are aceleaşi indicaţii şi contraindicaţii.
Provoacă rareori greaţă, vomă, ameţeli, hipotensiune.
• Indicații:
• chirurgie cardiacă cu sau fără by-pass cardiopulmonar – a
înlocuit aprotinina
• intervenții ortopedice
• intervenții stomatologice
• menoragii (cp 500 mg disponibile în UK)
• fiolă 500mg/5ml – inj. i.v.

• Aprotinina (aprotinin, gordox, trasylol) este o polipeptidă care acţionează inhibitor asupra
diferitelor enzime proteolitice, îndeosebi plasmina şi activatorii plasminogenului,
kalicreinele, tripsina şi chimiotripsina. Este recomandată, curativ şi profilactic, într-o
serie de afecţiuni provocate sau condiţionate de fenomene de proteoliză patologică:
sindroame hemoragice prin fibrinoliză, stări de şoc, pancreatită acută, dermatite buloase.
Poate provoca reacţii alergice.

• Carbazocroma (ADRENOSTAZIN) scurtează timpul de sângerare, creşte rezistenţa şi

micşorează permeabilitatea capilară, dar aceste efecte sunt slabe. A fost încercată,
curativ şi profilactic, pentru combaterea sângerărilor din vase mici.
• Indicații:
• profilaxia si tratamentul starilor hemoragice prin fragilitate capilara:
purpura idiopatica, hemoragii retiniene, telangiectazie familiala,
epistaxis, hemoptizii;
• Pre- si postoperator in chirurgia otorinolaringologica, in interventiile
pe prostata si in alte interventii chirurgicale.

3
• Etamsilatul (ETAMSYLATE, DICYNONE) creşte rezistenţa şi micşorează
permeabilitatea capilară, măreşte tonusul venos. Este recomandat pentru combaterea
sângerărilor prin friabilitate capilară şi a hemoragiilor minore în unele intervenţii
chirurgicale. De asemenea poate fi util în boala venoasă. Eficacitatea terapeutică este
inegală.
• Indicații:
• Chirurgie: prevenirea şi tratamentul hemoragiilor capilare apărute în
cursul interventiilor chirurgicale din ginecologie, obstetrică, ORL,
urologie, gastroenterologie
• Medicina internă: prevenirea şi tratamentul hemoragiilor capilare de
diverse etiologii şi localizări - hematurie, hematemeză, melenă,
epistaxis, gingivoragie, hemoragii de natură medicamentoasă (prin
anticoagulante sau AINS)
• Ginecologie: metroragie, menoragie primară sau datorată
dispozitivelor intrauterine, de mică intensitate, în absenţa unei
patologii organice.
• Fiole a 2 ml soluţie injectabilă - 250 mg / 2 ml – inj. i.v. / i.m.

• Romiplostim (NPLATE) – analog al trombopoietinei – este indicat în tratamentul

cronic al purpurei trombocitopenice idiopatice atunci când pacientul nu a răspuns la
alte terapii: glucocorticoizi, imunoglobuline, splenectomie. Romiplostimul stimulează
megacariocitele cu creșterea producției de trombocite într-un ritm mult mai rapid cu
depășirea capacității sistemului imun de a distruge trombocitele.
• Reacții adverse: trombocitoză cu formare de cheaguri, fibroza măduvei
hematogene.

• Eltrombopag (REVOLADE) – agonist al receptorilor trombopoietinei de la nivelul

megacariocitelor. Este indicat în purpura trombocitopenică idiopatică și la pacienții cu
ciroză hepatică datorită hepatitei C (în care trombocitopenia este contraindicație la
tratamentul cu interferon).

4
 LAXATIVELE ŞI PURGATIVELE

Laxativele şi purgativele sunt medicamente care favorizează eliminarea scaunului.

• Sub influenţa laxativelor, scaunul este moale şi format.
• Sub influenţa purgativelor, scaunele sunt multiple, de consistenţă lichidă sau
semilichidă.
Efectul se datorează grăbirii tranzitului intestinal şi/sau măririi conţinutului în apă al
materiilor fecale prin:
• stimularea directă a motilităţii
• creşterea difuziunii şi secreţiei active a apei şi elecroliţilor în lumenul intestinal
• reţinerea apei în intestin prin forte hidrofile sau osmotice
• înmuierea directă a scaunului.
Pentru anumite molecule este posibilă şi intervenţia unor hormoni ai tractului digestiv - de
exemplu colecistokinina.
Laxativele şi purgativele au indicaţii limitate.
Pot fi utile în:
• constipaţia funcţională, ca o suplimentare a recomandărilor igienodietetice,
• pentru a evita efortul de defecaţie la bolnavii cu hernie, la cei cu insuficienţă cardiacă sau
boală coronariană
• in prezenţa hemoroizilor, fisurilor şi altor afecţiuni anorectale.
• înaintea unor intervenţii chirurgicale pe colon şi pentru pregătirea examenului
radiologie.
• purgativele pot fi utile în unele intoxicaţii alimentare sau medicamentoase, ca şi după
unele antihelmintice (pentru a uşura eliminarea viermilor intestinali).

Utilizarea îndelungată poate duce la pierderi de apă, electroliţi, vitamine şi poate provoca
fenomene de colită, uneori severe - „boala laxativelor".
Purgativele sunt contraindicate la bolnavii cu apendicită şi, în general, în prezenţa durerilor
abdominale, deoarece pot provoca accidente grave. Obstrucţia la nivelul intestinului reprezintă o
altă contra-indicaţie importantă.
 1. Laxativele de volum

În această grupă sunt cuprinse fibre vegetale nedigerabile şi coloizi hidrofili cu structură
polizaharidică, care cresc conţinutul colonului, stimulând consecutiv peristaltismul. înmuierea scaunului
se produce după 1-3 zile de tratament.
Laxativele de volum sunt de ales în caz de:
• constipaţie funcţională
• la bolnavii cu anorexie şi la cei cu obiceiuri sau restricţii alimentare, care nu permit
realizarea unui conţinut intestinal necesar susţinerii peristaltismului.
Metilceluloza, carboximetilceluloza sodică, agarul (geloză), seminţele de Payllium,
seminţele de in, ingerate împreună cu apă, acţionează cu laxative de volum.

2. Purgativele saline (purgative osmotice)

Diferite săruri, administrate oral, au efect purgativ sau laxativ, în funcţie de doză.
Ele se absorb în mică măsură rămânând în intestin unde reţin apa prin osmoză; rezultă un
conţinut intestinal lichid, de volum crescut, ceea ce determină, secundar, creşterea peristaltismului.
Dozele terapeutice obişnuite provoacă evacuarea de scaune lichide la 1-3 ore de la administrare; dozele
mici acţionează laxativ, după un interval mai mare.
Purgativele saline sunt folosite atunci când este necesară evacuarea rapidă a
intestinului - înaintea examenului radiologie sau a intervenţiilor chirurgicale pe intestin, ca şi în
unele intoxicaţii.
Soluţiile foarte concentrate au acţiune iritantă, provocând greaţă şi vomă. De asemenea, pot
produce deshidratare (atrag apa din organism în intestin). Uneori, reacţiile adverse sunt provocate de
cationii absorbiţi - de exemplu magneziul poate fi cauză de deprimare centrală marcată la bolnavii cu
insuficienţă renală sau la copiii mici, aportul mare de sodiu poate fi dăunător în insuficienţa cardiacă.
SULFATUL DE SODIU se foloseşte ca purgativ, în doză de 15 g (cu multă apă). Are gust
neplăcut. Trebuie evitat la bolnavii cu insuficienţă cardiacă (aport de sodiu).

2
 3. Purgativele stimulante ale motilităţii intestinale (purgative iritante)
Aceste purgative stimulează mişcările propulsive ale intestinului subţire sau ale
colonului. Efectul se datorează iritării mucoasei, cu declanşarea de reflexe mediate de plexul submucos.
în plus, favorizează difuziunea şi secreţia electroliţilor şi a apei în intestin, crescând volumul şi dând o
consistenţă moale sau semilichidă conţinutului intestinal.
Purgativele iritante sunt utile în:
• evacuarea rapidă a intestinului - prepararea pentru examenul radiologie, pentru
endoscopie sau pentru intervenţii chirurgicale.
• în constipaţia habituală refractară la măsurile igieno-dietetice şi la purgativele de volum.
Apendicita acută şi orice situaţie care poate evolua spre abdomenul acut reprezintă
contraindicaţii absolute.

OLEUL DE RICIN, se obţine din seminţele de Ricinus comunis. Administrat în doze terapeutice,
provoacă în 1-6 ore eliminarea a l - 2 scaune semilichide, urmată de o perioadă de constipaţie. Efectul se
datorează acidului ricinoleic, care se eliberează sub influenţa lipazei pancreatice şi acţionează
asupra intestinului subţire, stimulându-i intens peristaltismul. Dozele utile sunt de 15 - 30 ml la
adulţi şi 5 - 15 ml la copii. Gustul neplăcut poate fi mascat parţial prin adăugare de zeamă de lămâie. Este
indicat în cazurile când este nevoie de o singură purgaţie.
Provoacă rareori colici intestinale. Poate declanşa travaliul, când se administrează la femeile
însărcinate, aproape de termen.

PURGATIVELE ANTRACHINONICE sunt reprezentate de câteva produse vegetale: frangula

(scoarţa de cruşin), rubarba (rizomul de revent), aloesul, senna, cascara.
Provoacă, după 6-8 ore, eliminarea a l - 2 scaune moi sau semilichide. Acţiunea se datorează
unor compuşi antrachinonici (emodină, acid crizofanic), care se eliberează în colon sub influenţa florei
intestinale.
Antrachinonele sunt folosite pentru evacuarea rapidă a colonului şi în cazuri rebele de
constipaţie funcţională. Se administrează oral, sub formă de extracte vegetale.
Pot provoca colici intestinale. Purgaţia este urmată de o scurtă perioadă de constipaţie (mai
marcată pentru rubarba, care conţine cantităţi relativ mari de tanin). Folosirea prelungită poate fi cauză
de colită şi pierderi de electroliţi, vitamine şi apă. Se elimină prin lapte, în cantităţi mici, dar suficiente
pentru a provoca uneori diaree la sugari.

3
 DANTRONUL este un derivat antrachinonic de sinteză cu proprietăţi asemănătoare
preparatelor antrachinonice vegetale.
FENOLFTALEINA, un compus de sinteză derivat de difenil-metan, acţionează ca purgativ
iritant de tipul antrachinonelor. Se administrează în doză de 60 - 100 mg la adulţi şi 15 - 30 mg la copii.
Efectul este prelungit, probabil datorită intrării în ciclul enterohepatic a unei părți din medicament.
Colorează urina şi fecalele în roşu, dacă reacţia este alcalină. In afara efectelor nedorite, obişnuite pentru
purgativele iritante, produce uneori reacţii alergice, mai ales erupţii cutanate pigmentare.
OXIFENISATINA şi BISACODILUL (DULCOLAX) sunt alţi derivaţi de difenilmetan cu
proprietăţi purgative. Oxifenisatina poate afecta toxic ficatul.

4. Laxativele prin înmuierea scaunului

Aceste laxative uşurează progresia conţinutului intestinal şi înmoaie direct scaunul. Sunt
de ales la persoanele care elimină greu scaunul - bătrâni, bolnavi la pat -, în afecţiunile anale acute -
hemoroizi, fisuri - şi în toate situaţiile care impun evitarea efortului de defecare.

• Docusatul sodic are un efect laxativ slab, care se evidenţiază după 2 - 3 zile de
tratament. Acţionează ca agent tensioactiv, uşurând pătrunderea apei şi
grăsimilor în bolul fecal. Se administrează oral sau rectal.

• Oleul de parafină, administrat oral, înmoaie scaunul. Este nedigerabil şi rămâne în cea
mai mare parte în intestin, pătrunzând în bolul fecal, uşurându-i progresiunea şi
eliminarea. Doza uzuală este 15 - 45 ml, seara, la culcare (eventual cu suc de lămâie).
În general, este bine suportat. Provoacă uneori o senzaţie neplăcută şi prurit anal.
Administrat îndelungat, interfera absorbţia unor factori alimentari liposolubili,
inclusiv a vitaminelor liposolubile. Micile cantităţi absorbite se pot depune în
ganglionii mezenterici şi în ţesutul rediculoendotelial (în ficat, în splină), unde provoacă
reacţii granulomatoase.

4
 Page 1 of 5
FIERUL

METABOLISMUL FIERULUI

1. ABSORBȚIA
Aportul alimentar mediu de Fe este 10-15 mg Fe/zi.
La individul normal se absoarbe aproximativ 5-10% din cantitatea de Fe ingerată (0,5-1 mg/zi).
La gravidă absorbția crește la 3-5 mg Fe /zi.
In timpul menstruației, absorbția intestinală de Fe crește de 2 ori (1-2 mg/zi).

Locul de absorbție: duoden, jejun proximal; partea distală a intestinului subțire poate fi implicată în
absorbția Fe când necesarul de Fe nu este acoperit de duoden și jejun proximal.

Există 2 forme de Fe ce pot fi absorbite:

a. Fe sub formă de hem – ce se găsește în hemoglobina și mioglobina din carne
b. Fe non-hem (Fe3+ - ion feric) – vegetale – este legat de diferiți compuși organici; pentru a putea fi
absorbit Fe non-hem trebuie să disocieze și să fie transformat in ion feros (Fe2+) de către o feroreductază.
 Page 2 of 5

Fe hem este absorbit intact de către complexul HCP1 – heme carrier protein 1 – ce se găsește pe
porțiunea luminală a celulelor intestinale. In celula intestinală Fe2+ este este eliberat din hem.
Fe non-hem este absorbit de către DMT1 – divalent metal transporter – transportorul metalelor divalente.

2.TRANSPORT
Fe2+ absorbit este transportat de către transferină (β-globulină) care leagă 2 molecule de Fe. Complexele
Fe-transferină vor transporta Fe către măduva hematoformatoare unde va fi captat de către celulele
eritroide ce posedă receptori specifici pentru transferină.
3. DEPOZITAREA
Fe poate fi depozitat sub formă de feritină (complex hidrosolubil alcătuit din hidroxid feric + apoferitină)
în ficat (macrofage, hepatocit), splină, măduvă hematoformatoare și celulele intestinale. Când
disponibilul de Fe este crescut, crește și sinteza de apoferitină pentru formarea de feritină și protejarea
organismului de efectele nocive ale Fe. Totodata, cantitatea de feritină de la nivelul celulelor intestinale
reglează absorbția intestinală a Fe.
4. ELIMINAREA
Nu există un mecanism specific de excreție a Fe. Cantități mici de Fe se pierd prin exfolierea celulelor
mucoase intestinale, prin bilă, urină și transpirație. Pierderile zilnice nu depășesc 1 mg Fe/zi. Deoarece
eliminarea fierului este limitată, menținerea echilibrului Fe se realizează prin modificarea absorbției
intestinale a Fe și a depozitelor de Fe în concordanță necesitățile organismului.

INDICAȚIE CLINICĂ
Tratamentul sau profilaxia anemiei feriprive – anemie hipocromă microcitară (VEM scăzut, Hb
redusă, sideremie și feritine scăzute).
In paralel cu tratamentul anemiei feriprive se urmărește stabilirea cauzei ce a determinat anemia și pe cât
posibil tratamentul etiologic.

Cauze de anemie feriprivă:

1. deficit de aport – diete strict vegetariene
2. necesar crescut – gravide, copii
3. sângerări cronice – la femei prima cauză de anemie feriprivă prin sângerare cronică – fibromul uterin;
la bărbați – cancerul colonic, polipii colonici; alte cauze: ulcer g-d, hermie hiatală, sângerări digestive
determinate de consumul cronic de AINS, sângerări de cauză renală.
4. scăderea capacității de absorbție a Fe – boală celiacă
Page 3 of 5

Obiectivele tratamentului cu Fe:

1. refacerea Hb – pentru refacerea 1 g de Hb lipsă sunt necesare 150 mg de Fe elemental
2. refacerea depozitelor – după refacerea Hb se continuă administrarea suplimentară de Fe până
la o cantitate totală de 400-1000 mg Fe elemental

PREPARATELE ORALE DE FIER

Deoarece eficacitatea absorbției ionului feros este mai mare, în terapie se utilizează doar săruri
feroase.
Cele mai utilizate sunt: sulfatul feros, gluconatul feros și fumaratul feros – sunt ieftine și pot fi
recomandate la majoritatea pacienților cu anemie feriprivă.
Doza de Fe și durata tratamentului se calculează ținând cont de valoarea Hb. Pentru refacerea unui
gram de Hb sunt necesare 150 mg de Fe. Din cantitatea de Fe administrată zilnic se absoarbe un procent
variabil 5-30% ce depinde de valoarea Hb: creșterea Hb va determina o scădere a absorbției intestinale a
Fe. Doza zilnică variază intre 150-400 mg de Fe elemental administrată în 3 prize.
Pentru fiecare preparat doza menționată pe formă farmaceutică reprezintă doza de Fe elemental.
De ex. 1 comprimat de Tardyferon conține 80 mg Fe2+ ce se regăsește în 256,3 mg sulfat feros.

Reacțiile adverse ale preparatelor orale de Fe:

• greață, dureri epigastrice, crampe abdominale, constipație sau diaree
• colorarea scaunului în negru – diagnostic diferențial cu melena
• pentru pacienții care nu tolerează doze mari de Fe se recomandă administrarea unor doze
mai mici pe perioade mai lungi de timp deoarece în acest caz corectarea anemiei se face
mai lent.

PREPARATELE INJECTABILE DE FIER

Preparatele injectabile de fier sunt recomandate în următoarele situații:
• pacienți care nu tolerează terapia orală cu Fe
• pacienți cu deficit de absorbție a Fe: boală celiacă, rezecție intestinală, sindroame de malabsorbție
• pacienți cu gastrită sau ulcer g-d
• pacienți cu anemie cronică ce nu poate fi corectată doar cu preparate orale de Fe: boli renale ce
necesită hemodializă și tratament cu eritropoietină
 Page 4 of 5

Preparatele injectabile conțin Fe3+ sub formă de complexe coloidale ce conțin un nucleu de
oxihidroxid de fier înconjurat de o structură carbohidrată. Particulele coloidale eliberează lent fierul
bioactiv. În prezent se utilizează următoarele preparate parenterale de fier ce pot fi administrate doar
intravenos:

fier sucrozat (Venofer)

fier carboximaltozat (Ferinject)

fier dextran
Fe administrat injectabil este preluat rapid în special de către celule hepatice, splenice și de către măduva
hematoformatoare. Sistemul reticuloendotelial al acestor celule determină disocierea Fe din complexele
coloidale. Fe eliberat de către complexele coloidale este preluat de către structurile proteice destinate
depozitării fierului cu formarea de feritina, hemosiderină și transferină. Componenta carbohidrată este
metabolizată sau eliminată urinar.

Reacțiile adverse ale preparatelor injectabile de fier

 componenta carbohidrat este responsabilă de reacțiile alergice care pot apare la administrarea
injectabilă de Fe. Aceste reacții apar rar dar pot fi foarte severe de la urticarie, prurit, bronhospasm,
artralgii până la șoc anafilactic. Administrarea preparatului injectabil de fier trebuie oprită imediat ce
se observă semne reacții anafilactoide.
 Reacții anafilactoide întârziate pot apare la câteva ore sau câteva zile de la administrarea de preparate
injectabile de fier și pot fi reprezentate de artralgii, mialgii, febră.
 reacții adverse la locul administrării: leziuni tegumentare și colorarea tegumentului în maro
 pentru pacienții cărora li se administrează parenteral fier pentru perioade lungi de timp este
obligatorie monitorizarea depozitelor de fier pentru a evita supraîncărcarea cu fier. Spre deosebire de
preparatele orale de fier a căror absorbție intestinală este limitată, preparatele injectabile pot
determina o creștere a fierului peste posibilitățile fiziologice de stocare ale organismului. Depozitele
de fier pot fi estimate prin măsurarea feritinei serice și a saturației tranderinei (raportul dintre
sideremie și CTLF – capacitatea totală de legare a fierului).

INTOXICAȚIA ACUTĂ CU FIER

Intoxicația acută cu fier apare cel mai frecvent la copii care ingeră accidental un număr mare de
comprimate sau un volum mare de sirop ce conține fier. În timp ce adulții pot tolera o doză de până la 10
comprimate o dată, aceeași doză poate fi fatală în cazul unui copil. Pacienții adulți tratați cu preparate
Page 5 of 5
orale de fier trebuie instruiți în mod particular în ceea ce privește accesul copiilor la aceste preparate.

Intoxicația acută cu preparate orale de fier se manifestă prin vărsături, dureri abdominale, diaree
sanguinolentă (manifestări gastroenterită necrotizantă) urmate de letargie, dispnee și șoc cu acidoză
metabolică severă, comă.
Tratamentul trebui instituit de urgență și constă în:
1. administrarea unui emetic (sirop de ipeca)
2. lavaj gastric cu soluție de desferoxamină (chelator de fier). Inducerea diareei la copii este
periculoasă și este interzisă la copii mici.
3. Comprimatele nedizolvate sunt radio-opace. De aceea, se recomandă efectuarea unei radiografii
abdominale pentru a determina numărul de comprimate rămase în stomac după provocarea de vărsături şi
după lavaj gastric. La adulți se recomandă administrarea orală de manitol sau sorbitol pentru a induce
golirea rapidă a intestinului subţire.
4. se determină concentrația plasmatică de fier și se administrează desferoxamină în perfuzie
lentă. Viteza prea mare a perfuziei cu desferoxamină determină hipotensiune arterială.
5. dacă intoxicația este mai puțin gravă se recomandă administrarea intramusculară de
desferoxamină.
6. Concentraţia plasmatică de fier trebuie monitorizată pe întreaga perioadă.

INTOXICAȚIA CRONICĂ CU FIER

Intoxicația cronică cu fier se numește hemocromatoză și este rezultatul depozitării în exces a
fierului la nivelul miocardului, ficatului, pancreasului și a altor organe. Determină insuficiența a diferite
organe și în final determină decesul pacientului. De obicei hemocromatoza este primară (determinată
genetic) dar poate apare și la pacienții cu anemie sideroblastică sau talasemie care primesc frecvent
transfuzii de sânge.
Tratamentul cel mai eficient al hemocromatozei constă în flebotomie ce poate fi practicată cu
condiția ca pacientul să nu prezinte anemie.
Extragerea unei unități de sânge (~450 ml) pe săptămână poate fi aplicată în cazul pacienților cu
hemocromatoză. Desferoxamina este mai puțin eficace și mai scumpă, iar răspunsul la tratament este
variabil de la un pacient la altul.
 PROKINETICELE
Medicamentele prokinetice stimulează predominant motilitatea gastrointestinală fiind utile în
principal în tratamentul hipomotilităţii gastrice când înlătură neplăcerea epigastrică, greaţa, voma,
pirozisul, refluxul gastroesofagian, senzaţia de dispnee şi alte simptome prezente în acest sindrom.
Un mecanism antidopaminergic şi/sau colinergic stă, în principal la baza producerii acţiunii
prokinetice.
Prin modificarea vitezei tranzitului gastrointestinal aceşti compuşi pot scădea biodisponibilitatea după
administrare orală a altor medicamente administrate asociat.
În această grupă sunt incluse: benzamide substituite (metoclopramida, cisaprida); derivaţi de
benzimidazol (domperidona); compuşi cu acţiune colinergică (neostigmina, betanecol); motilina şi analogii.

Benzamidele substituite

METOCLOPRAMIDA stimulează motilitatea stomacului şi a intestinului subţire (efecte ce se

manifestă şi la bolnavii cu vagotomie), în plus mai produce creşterea tonusului esofagian inferior, împiedică
relaxarea porţiunii superioare a stomacului, relaxează pilorul şi duodenul. Secreţia gastrică şi motilitatea
colonului nu sunt influenţate.
Efectele par a fi urmarea blocării, de către medicament, a receptorilor dopaminergici D2 şi creşterii
eliberării de acetilcolină din neuronii plexului mienteric. Asocierea cu antimuscarinice este contraindicată
deoarece împiedică efectul prokinetic al metoclopramidei.
Metoclopramida are efecte prokinetice şi antiemetice. Datorită acţiunii prokinetice este folosită în:
• sindromul de hipomotilitate gastrică
• esofagita de reflux
• in cazul unor procedee diagnostice (intubarea duodenului, examen radiologic gastrointestinal).
Se administrează intern (5 – 10 mg de 3 ori/zi), intrarectal (20 mg de 1 – 2 ori/zi) sau injectabil
subcutanat sau intravenos (10 mg/doză).
După administrare internă se absoarbe rapid dar metabolizarea la primul pasaj hepatic face ca
biodisponibilitatea medicamentul după administrare orală să fie doar de aproximativ 70%. Se distribuie larg în
organism inclusiv la nivelul SNC. Epurarea se face predominant prin metabolizare hepatică. Aproximativ 30%
se elimină urinar nemodificată.
Datorită accelerării tranzitului intestinal metoclopramida poate reduce absorbţia unor
medicamente administrate asociat (ex. digoxina).
Reacţiile adverse ce poat apare în cursul administrării de metoclopramidă cuprind: somnolenţă,
nervozitate, cefalee, diaree, sindrom extrapiramidal, diskinezii tardive, hiperprolactinemie (galactoree,
ginecomastie, amenoree).
Metoclopramida este conraindicată în caz de ileus mecanic, hemoragii sau perforaţii
gastrointestinale, în caz de feocromocitom, la epileptici, la cei cu dikinezie tardivă, la femeile cu cancer
de sân.
CISAPRIDA, un alt derivat benzamidic, stimulează motilitatea gastrică, a intestinului subţire dar şi a
colonului. Mecanismul de acţiune implică eliberarea de acetilcolină la nivelul plexului mienteric dar NU
şi antagonizarea receptorilor dopaminergici. Indicaţiile terapeutice sunt cele ale metoclopramidei la care se
poate adăuga utilitatea cisapridei în tratamentul constipaţiei cronice idiopatice şi în sindromul de hipomotilitate
a colonului.
Ca reacţii adverse au fost semnalate colici abdominale şi diaree. Foarte rar cisaprida poate să producă
aritmii cardiace foarte severe ceea ce a limitat foarte mult utilizarea acestui medicament, în unele ţări fiind chiar
interzisă.

Derivaţii de benzimidazol

DOMPERIDONA are proprietăţi asemănătoare metoclopramidei, creşte motilitatea gastrică şi a

intestinului subţire şi are efecte antiemetice. Acţionează prin blocarea receptorilor dopaminergici. Spre
deosebire de metoclopramidă nu creşte eliberarea de acetilcolină la nivelul tubului digestiv, efectele
domperidonei nu sunt împiedicate prin asocierea cu antimuscarinice.
Are aceleaşi indicaţii ca şi metoclopramida dar este mai avantajoasă în cazul tratamentelor cronice
deoarece nu produce reacţii adverse nervos centrale.
După administrare internă biodisponibilitatea este destul de mică datorită metabolizării la primul
pasaj hepatic. Eliminarea se face prin scaun sub formă de metaboliţi. Nu trece bariera hematoencefalică din
acest motiv nu produce reacţii adverse nervos centrale şi nu interferă cu medicaţia bolii Parkinson.
Ca reacţii adverse poate produce cefalee şi creşterea nivelului seric al prolactinei cu manifestările
clinice derivate (galactoree, amenoree, ginecomastie, etc.).

Compuşii cu acţiune colinergică folosiţi ca prokinetice

NEOSTIGMINA, un anticolinesterazic cu acţiune reversibilă (a se vedea Anticolinesterazice), are o

acţiune marcată de stimulare a motilităţii esofagului inferior, stomacului, intestinului subţire şi colonului. În plus
produce creşterea secreţiei acide gastrice. Vagotomia bilaterală împiedică producerea efectelor digestive ale
neostigminei.
Ca prokinetic neostigmina este utilă în cazuri severe de distensie abdominală şi în ileusul paralitic
postoperator.
Datorită structurii sale polare neostigmina se absoarbe puţin după administrare internă. Ca prokinetic
se administrează obişnuit injectabil subcutanat sau intravenos în doze de 0,25 – 0,5 mg care pot fi repetate după
4 – 5 ore. Este metabolizată la nivel hepatic şi prin intervenţia colinesterazelor plasmatice.
Ca reacţii adverse în urma administrării de neostigmină pot apare: greaţă, vomă, colici abdominale,
diaree, hipersudoraţie, hipersalivaţie, hipersecreţie bronşică, crampe şi fasciculaţii musculare.
Neostigmina este contraindicată la astmatici, în boala Parkinson, în caz deobstrucţii mecanice ale
tubului digestiv sau ale căilor urinare. La femeile gravide trebuie evitată.

BETANECOLUL este un derivat de colină cu acţiuni predominant muscarinice. Produce

predominant stimularea musculaturii netede digestive şi a căilor urinare. Efectele se manifestă şi la bolnavii
vagotomizaţi bilateral.
Este indicat în tratamentul atoniei gastrice postopreratorii şi în tratamentul retenţiei urinare
postoperatorii sau postpartum.
Se administrează de obicei injectabil subcutanat. Administrarea oarală este mai puţin eficientă.
Efectele sunt persistente (comparativ cu acetilcolina) deoarece compusul nu este metabolizat de către
colinesteraze.
În cursul tratamentului cu betanecol au fost raportate reacţii adverse ca: neplăcere abdominală,
sudoraţie, congestia feţei, cefalee, colici, diaree, dispnee, hipotensiune.
Ulcerul, obstrucţiile mecanice de tub digestiv sau căi urinare, astmul bronşic, hipotensiunea,
bradicardia, boala coraonariană, epilepsia, parkinsonul, sarcina, hipertiroidismul reprezintă contraindicaţii
pentru administrara compusului.

2
 Motilina şi analogii

Motilina este o peptidă gastrointestinală care stimulează contracţiile gastrice postprandial şi grăbeşte
evacuarea stomacului. Efectele sunt datorate acţionării unor receptori peptidergici la nivel antral şi duodenal.
Unele clase de compuşi cum sunt antibioticele macrolidice (ex. eritromicina) au efecte asemănătoare
acţionând ca agonişti la nivelul receptorilor pentru motilină.
Acest efect face utilă eritromicina, sau alte macrolide, la bolnavii cu pareză gastrică diabetică, la care
macrolidele produc accelerarea golirii stomacului.

3
QUINOLONE ANTIBACTERIENE
 MECANISMUL DE ACTIUNE

bactericide prin inhibarea ADN–girazei bacteriene

(topoizomeraza II) si topoizimeraza IV cu împiedicarea
relaxării ADN-ului supraspiralat, proces necesar pentru
transcripţia şi replicarea normală =>

=>este imposibilă segregarea normală a cromozomilor şi

plasmidelor, cu oprirea diviziunii celulare şi moartea germenilor
sensibili.

Rezistenţa bacteriană este mediată cromozomial şi se

datorează modificării ADN-girazei bacteriene care devine
insensibilă la acţiunea chinolonelor.

http://www.sbimc.org/1999/fall/tulkens-van-bambeke-slides/sld002.htm
 QUINOLONE - ACIDUL NALIDIXIC
FLUOROCHINOLONE

Au spectru larg:

bacterii Gram-pozitiv şi Gram–negativ,

Mycoplasme,

Chlamydii,

Rickettsii,

Mycobacterii.
 FLUOROCHINOLONE

o Ciprofloxacina, ofloxacina, pefloxacina, mefloxacina,

sparfloxacina au o foarte bună penetrabilitate tisulară,
inclusiv osoasă şi în lichidul cefalorahidian
o sunt indicate în afara terapiei infecţiilor urinare, în
tratamentul altor infecţii sistemice cu germeni sensibili.
o infecţiile gastrointestinale, febra tifoida, dizenteria bacilară
acută, în infecţiile pulmonare, în osteomielită, îndeosebi
cea cronică, în TBC.
 FLUOROCHINOLONE

Ciprofloxacina

fluorochinolona de elecţie în administrare intravenoasă

în infecţiile sistemice cu determinări organice multiple
(septicemii, bronhopneumonii,

infecţii cu bacterii Gram–negativ la bolnavi neutropenici

peritonite în asociere eventual cu antibiotice beta-

lactamice sau cu aminoglicozide.
 QUINOLONE URINARE

Active pe E.coli, Proteus vulgaris, Enterobacter

ACIDUL NALIDIXIC

este excretat foarte rapid pe cale urinară şi astfel nu are efecte
antibacteriene sistemice

este utilizat pentru tratamentul infecţiilor urinare joase.

NORFLOXACINA

Se concentrează în urină

Util în tratamentul infecțiilor urinare
 FLUOROCHINOLONE RESPIRATORII

Levofloxacina

Moxifloxacina

Gemifloxacina

recomandate in tratamentul pneumoniei comunitare

f active pe:

Streptococus pneumoniae,

Heamophilus influenzae,

Moraxella catarrhalis,

Legionella pneumophila,

Mycoplasma pneumoniae,

Chlamydophila pneumoniae
 FLUOROCHINOLONE ANTI-PIOCIANIC

Ciprofloxacina

Levofloxacina
REACTII ADVERSE ALE QUINOLONELOR

Tulburări digestive

RA neurologice (mioclonii, convulsii)

RA cardiace: torsada vârfurilor – in asociere cu alte

medicamente care cresc QT

RA de tip alergic

De evitat la copii pentru ca pot afecta cartilajele de creștere

RA osteomusculare: artropatii / tendinite

Interactiuni medicamentoase:

Potențează efectul anticoagulantelor orale

Antiacidele si antisecretoriile gastrice scad absorbtia quinolonelor

De evitat asociere cu AINS-uri – creste riscul RA neurologice
 ANTIPARAZITARE - METRONIDAZOLUL

chimioterapic de sinteză derivat de 5–nitroimidazol

ACTIV pe:
Entamoeba histolytica



Trichomonas vaginalis

Giardia intestinalis

BACTERICID:

bacili Gram–negativ anaerobi (Bacteroides, Helicobacter),

coci Gram–pozitiv anaerobi (Peptostreptococcus)

majoritatea clostridiilor (inclusiv C. difficile)

Este activat intracelular printr-un proces de reducere enzimatică propriu

microorganismelor patogene anaerobe (protozoare, bacterii). Se formează
compuşi intermediari care acţionează bactericid prin afectarea ADN-ului, a
proteinelor şi membranelor celulare.
 ANTIPARAZITARE - METRONIDAZOLUL

se absoarbe bine după administrare orală şi se distribuie bine
în ţesuturi, inclusiv în LCR, creier, abcese.

Este principalul chimioterapic activ în dizenteria amebiană
acută, înlăturând atât paraziţii intestinali, cât şi pe cei din
focarele extraintestinale.

În trichomoniaza vaginală este folosit atât pe cale sistemică,
dar şi intravaginal.

În giardioză tratamentul oral durează de obicei trei zile.

Este de asemenea de primă alegere în infecţiile cu anaerobi,
în asociere cu aminoglicozide (gentamicina).

Este eficace în diareea produsă de Clostridum difficile şi în
infecţiile cu Helicobacter pylori, la bolnavii cu ulcer gastric
sau duodenal.
 ANTIPARAZITARE - METRONIDAZOLUL

Reactii adverse:

frecvent tulburări digestive (anorexie, greaţă, gust metalic

neplăcut).

tulburări neurologice de natură toxică (nevrită periferică,

vertij, ataxie, crize epileptice).

Poate colora urina în roşu brun.

Este contraindicat consumul de băuturi alcoolice pe durata

tratamentului cu metronidazol, deoarece pot apărea reacţii de
tip disulfiram.
Chimioterapice bacteriene (AnB)
Partea II

•Antibiotice cu acțiune asupra peretelui

bacterian

•Antibiotice cu acțiune la nivelul membranei

celulare
Antibiotice cu acțiune asupra
peretelui bacterian
 Descoperirea penicilinei

1928 – Alexander Fleming

◦ Penicillum notatum
• 1940 – Howard Florey, Ernst Chain –
purificarea penicilinei
• 1940 – primele administrări la om - Orvan
Hess and John Bumstead
• 1943 – 20 $ / doză
• 1946 – 0.55 $ / doză
• în 4 ani (1947) – S. aureus rezistent
 AnB cu acțiune asupra peretelui
bacterian

Beta – lactamine • AnB glicopeptidice
◦ PENICILINE •VANCOMICINA
◦ CEFALOSPORINE •TEICOPLANINA
◦ CARBAPENEMI
◦ MONOBACTAMI și TRIBACTAMI
 Mecanism de acțiune

Beta-lactaminele inhibă transpeptidazele
bacteriene responsabile de cross-linkarea
lanțurilor peptidoglicanice adiacente (PBP –
penicillin binding protein) =>
◦ sinteza unui perete bacterian lipsit de rigiditate și
distrugerea bacteriei datorită variațiilor de presiune
osmotică
◦ 30 tipuri de PBP – se pot asocia beta-lactamine
care inhibă PBP-uri diferite – acțiune sinergică

◦ BACTERICIDE DE TIP DEGENERATIV

 pot acționa doar în faza de multiplicare
 nu se asociază cu AnB bacteriostatice
Mecanismul de acțiune al beta-
lactaminelor
 Rezistența la beta-lactamine

Distrugerea legăturii din nucleul beta-lactamic

transformă acidul penicilanic în acid peniciloic, total
lipsit de activitate antibacteriană.

S. aureus – 90% din tulpini sunt rezistente prin
secreție de penicilinază

Alte bacterii secretă amidaze prin intermediul
cărora inactivează antibioticul.
 Penicilinele

nucleu de bază – acidul 6 amino-
penicilanic
 Clasificarea penicilinelor

În funcție de radicalul R:
◦ Peniciline naturale
◦ Peniciline antistafilococice
◦ Peniciline cu spectru lărgit
◦ Peniciline anti-pseudomonas Peniciline
semisintetice
◦ Peniciline active pe Enterobacteriaceae
◦ Inhibitori de penicilinază

◦ Radicalul R determină:
 spectrul antimicrobian
 proprietățile farmacocinetice ale fiecărui tip de
penicilină
 Farmacocinetica penicilinelor

Căi de administrare – diferite în funcție de
proprietățile penicilinei respective

Se distribuie bine tisular şi în majoritatea
seroaselor, dar se concentrează puţin în
lichidul cefalorahidian (LCR).

Trecerea prin bariera hematoencefalică este
crescută în condiţiile unui meninge inflamat (în
meningite)

Majoritatea penicilinelor se excretă rapid pe
cale renală, predominant prin secreţie tubulară
(90%) - probenecid
 Reacțiile adverse ale
penicilinelor
1. Reacții alergice – penicilina G foarte
alergizantă

Testarea sensibilității la peniciline – IDR sau
teste de scarificare (”prick test”)

Haptene – peniciloilamida – det major

Ac. penicilanic, ac. peniciloic – det minori

Sensibilitate încrucișată

II. Reacția Herxheimer

 1. Penicilinele naturale

Spectrul antimicrobian
◦ îngust de tip penicilină G

Spectrul Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili Chlamidii/ Alți germeni
antimicrobian G(-) Rickettsii/
Mycoplasme
Penicilina G /////////// ////////// ///////// NU NU //////////
B. cărbunos Streptococi Meningococi T.pallidum
C. tetani Leptospire
Actinomicete
Nu este activă pe enterobacteriaceele şi unii bacili Gram-negativ precum Salmonella, Shigella,
E.coli, Proteus, Yersinia. NU – S.aureus, gonococ.

◦ Indicații: infecții cu germeni sensibili –

pneumonii, erizipel, RAA, amigdalite,
meningite, sifilis, antrax, etc.
 I. Penicilinele naturale

Penicilina G

Benzatinpenicilina G (Moldamin,
Retarpen)

Procainpenicilina G – Efitard

Fenoximetilpenicilina – Penicilina V
(Ospen)
I. Penicilinele naturale
Penicilina G

Gold standard

Inactivată de HCl => inj. i.v. / i.m.
◦ Penicilină G sodică (se evită la cei cu boli CV)
◦ Penicilină G potasică
• T1/2 scurt – se admin din 6 în 6 ore / 3 în 3 ore
• Se dozează în U.I.
• 1 U.I.= cantitatea de penicilină ce produce o zonă de
inhibiție cu diametrul de 24 mm a culturii pe geloză a tulpinii
Oxford de S. aureus
• Doza uzuală: 1,6 mil U.I. / zi ( 20-100 mil U.I./zi –
meningite)
I. Peniciline naturale
Benzatinpenicilina G - Moldamin

Penicilină de depozit

Nu este solubilă în apă; se admin i.m. sub formă
de suspensie.

Indicații:
◦ Profilaxia infecțiilor cu germeni sensibili la
penicilină G
◦ Profilaxia infecțiilor streptococice la pacienții cu
RAA pentru a evita afectare cardiacă
Procainpenicilina G – Efitard
• Penicilină de depozit – sare a penicilinei G cu
procaina
• Inj. i.m. cu efect pentru ~ 12 ore
• Se evită – risc crescut de reacții alergice
 I. Peniciline naturale
Fenoximetilpenicilina - Ospen

Este rezistentă la acțiunea HCl – admin.
orală

Rezistența la HCl nu este absolută => se
admin după mese

Utilizare: infecții ușoare / moderate cu
germeni sensibili (conc. Plasmatice mai
mici decât penicilina G)

800.000 – 1 mil U.I. la 6 ore (cp 500.000
U.I. sau sirop 400.000 U.I. / linguriță).
 Peniciline de semisinteză
II. Peniciline antistafilococice

nu pot fi distruse de penicilinaza secretată de
stafilococul auriu, astfel încât aceste peniciline
vor fi active şi pe stafilococii penicilinazo-
secretori.

Spectrul antimicrobian: de tip penicilină G +

stafilococi penicilinazo-secretori

singura indicaţie a acestor peniciline o

constituie infecţiile stafilococice precum
furunculoza, osteomielita, septicemiile
stafilococice etc.
 Peniciline de semisinteză
II. Peniciline antistafilococice

Meticilina – activitate antimicrobiană relativ slabă
şi nu poate fi administrată oral pentru că este
distrusă de acidul clorhidric din stomac.
 nefrită interstiţială

Izoxazolilpeniciline - oxacilina.
◦ Se administrează oral 2-4 g pe zi în 4 prize, putându-se
ajunge în cazuri grave până la 12 g pe 24 ore. Există şi
sub forme injectabile.
◦ Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina,
dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina.
◦ MRSA – stafilococi meticilino-rezistenți
 Peniciline de semisinteză
III. Aminopeniciline – peniciline cu spectru
larg
Spectrul Bacili G(+) Coci G(+) Coci G(-) Bacili G(-) Chlamidii/ Alți germeni
antimicrobian Rickettsii/
Mycoplasme
Amino ////////// ////////// ///////// //////// NU //////////
peniciline
B. cărbunos Streptococi Meningococi H. influenzae, T.pallidum
C. tetani E. coli., Leptospire
P.mirabilis, Actinomicete
Salmonella,
Shigella
Se utilizează în tratamentul H. pylori

sunt distruse de penicilinaza stafilococică

asupra microbilor faţă de care este activă
penicilina G au eficacitate mai mică.
 Peniciline de semisinteză
III. Aminopeniciline – peniciline cu spectru larg

AMPICILINA

activă asupra unui mare număr de microbi

se concentrează foarte bine în bilă şi în urină.

colecistite, în angiocolite şi în infecţii urinare cu
germeni sensibili.

rezistă la acţiunea acidului clorhidric - administrare
orală

se absoarbe între 40-60%:
◦ distruge flora rezidentă în mod normal de la nivelul
intestinului, producând dismicrobisme intestinale
◦ în infecţiile grave, când este nevoie de concentraţii sanguine
mari, ampicilina trebuie administrată injectabil.
 Peniciline de semisinteză
III. Aminopeniciline – peniciline cu spectru larg

AMOXICILINA

~ ampicilina

se absoarbe mult mai bine din intestin > 90%

se administrează oral și concentraţiile sanguine
realizate de amoxicilină sunt de 3 ori mai mari
decât cele realizate de ampicilină, pentru aceeaşi
doză administrată.

nu determină dismicrobisme intestinale.

Aminopenicilinele prezintă o frecvenţă relativ mare
a erupţiilor cutanate (tip rash), în special la bolnavii
cu mononucleoză infecţioasă.
Peniciline de semisinteză
IV. Penicilinele active faţă de P. aeruginosa

Radicalul R = carboxibenzil - penicilină de seministeză activă
faţă de piocianic, numită carbenicilină.

Spectru antimicrobian de tip penicilină G + b. Piocianic

Activitate antimicrobiană mult mai slabă pe germenii sensibili la
penicilină G

distrusă de penicilinază și se concentrează în urină

utilă în infecțiile urinare cu b. piocianic - doze de 3-4 g
carbenicilină pe 24 de ore,

infecţii sistemice - doze de 20-40 g pe 24 de ore

ticarcilina

clasa ureidopenicilinelor - piperacilina, mezlocilina
Peniciline de semisinteză
V. Penicilinele active pe Enterobacteriaceae

spectru îngust, reprezentat de bacilii Gram-

negativ.

mecilinamul, bacteriostatic la concentraţii
obişnuite, dar bactericid la concentraţii urinare
mari

temocilina, un derivat al ticarcilinei, rezistentă la
beta-lactamaze.
Peniciline de semisinteză
VI. Inhibitorii de penicilinază

antibiotice beta-lactamice, slab active ca
antibacteriene, dar utile în asociaţie cu alte beta-
lactamine în infecţiile cu germeni secretori de
penicilinază (stafilococi, gonococi, unii bacili
Gram-negativ).

Se fixează ireversibil de majoritatea beta-
lactamazelor, pe care le inhibă.

Se folosesc în asociere cu penicilinele

Acidul clavulanic + amoxicilina = Augmentin

Sulbactam + ampicilină = Unasyn
 CEFALOSPORINELE

grupă de antibiotice beta–lactamice, similare
penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice,
mecanismului de acţiune şi aI reacţiilor adverse.

Au ca nucleu de bază acidul 7–

aminocefalosporanic şi sunt izolate din culturile de
Cephalosporium acremonium sau obţinute prin
semisinteză.

acţionează bactericid (degenerativ), printr-un

mecanism similar penicilinelor, prin fixarea pe
proteine receptoare specifice (PBP), în special
PBP3.
Cefalosporine de gen I
• Stafilococi meticilino-sensibili
• Pneumococi
Gram + • Streptococi
• Meningococi
• H. influenzae
Gram - • E. coli
• Klebsiella pneumoniae,
• Proteus mirabilis

• MRSA
NU • Enterococi
• P. aeruginosa
 Cefalosporinele de gen. I

Cefalexin, cefazolin

Se pot administra oral sau inj.

infecţiile cu germeni Gram–pozitiv, în care
penicilinele ramân totuşi medicaţia de primă
alegere, precum şi în infecţiile cu bacili Gram-
negativ sensibili, în speţă cele cu Klebsiella
pneumoniae.

Nu realizează concentraţii eficace în LCR, de
aceea nu sunt folosite pentru tratamentul
meningitelor.
Cefalosporine de gen II
(Cefaclor, cefuroxim - Zynacef)
• Stafilococi meticilino-sensibili
• Pneumococi
Gram + • Streptococi
• Meningococi

• H. influenzae
• E. coli
Gram - • K. pneumoniae, N.
gonorrhoeae
• Proteus mirabilis
• Bacteroides fragilis
• MRSA
NU • Enterococi
• P. aeruginosa
 Cefalosporinele de gen. III

Cefotaxima, ceftriaxona, latamoxeful, cefoperazona,

ceftazidima

Sunt antibiotice de rezervă, care sunt indicate în
infecţiile grave, rezistente la alte antibiotice cu
spectru mai îngust sau în septicemii, infecţii
intraspitaliceşti, infecţii cu germeni necunoscuţi.
Cefalosporine de gen III
• Stafilococi meticilino-sensibili
Gram + • Streptococi

• H. influenzae, E. coli
• K. pneumoniae, P. mirabilis
• N. gonorrhoeae
Gram - • B. fragilis, Citrobacter,
Serratia marcenses,
Providencia
• P. aeruginosa (piocianic)

NU • MRSA
• Enterobacter
 Cefalosporinele de gen. IV

cefepimă şi cefpiromă, active doar parenteral.

în comparaţie cu reprezentanţii celei de-a III-a
generaţii, aceste 2 substanţe sunt mai rezistente
faţă de acţiunea beta-lactamazelor produse de S.
aureus sau de enterobacter.

Au o activitate bună asupra enterobacteriaceelor, P.
aeruginosa, S. aureus şi Streptococcus
pneumoniae.

Cefepima are o viteză mare de penetrare
intrabacteriană, o rezistenţă mare faţă de beta-
lactamaze, o acţiune electivă pe PBP2
Cefalosporine de gen IV
• Stafilococi meticilino-sensibili
Gram + • Streptococi

• H. influenzae, E. coli
• K. pneumoniae, P. mirabilis
Gram - • N. gonorrhoeae, B. fragilis,
Citrobacter, Serratia
marcenses, Providencia
• P. aeruginosa; Enterobacter

NU • MRSA
 Cefalosporine – Reacții adverse

fenomenele alergice

fenomene alergice încrucişate cu penicilinele

la 5-10% dintre persoanele alergice la peniciline.

cefaloridina în special, şi cefalotina mai puţin,

sunt nefrotoxice, efect agravat de asocierea cu
aminoglicozidele.
 Cefalosporine – Reacții adverse

Cefalosporinele cu o catenă laterală metiltiotetrazolică,
care au o structură asemănătoare anticoagulantelor
cumarinice, prezintă acţiuni similare acestora, de scădere
semnificativă a activităţii protrombinice (cefoperazona,
cefotetanul, cefamadolul, cefazolina, moxalactamul)

Latamoxeful - acţiune antiagregantă plachetară

efecte de tip disulfiram în asociaţie cu alcoolul etilic.

suprainfecţii deoarece multe cefalosporine de generaţia

a II-a şi mai ales a III-a sunt ineficace faţă de unele
bacterii Gram-pozitiv (în special stafilococi meticilino-
rezistenţi şi enterococi), care pot prolifera în timpul terapiei
cu asemenea antibiotice.
 CARBAPENEMII

nucleu beta-lactamic

rezistenţă faţă de cele mai multe beta-lactamaze
(penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu
metalobetalactamaze).
Spectru antibacterian foarte larg asupra
germenilor Gram-negativ, Gram-pozitiv şi
anaerobi

antibiotice de rezervă - infecţiile grave, cu germeni
multirezistenţi, inclusiv secretori de betalactamaze.

Inj. i.v.; ajung în LCR.

Dozele se reduc în IR

Convulsii
 CARBAPENEMII

Imipenem

Imipenem+cilastatină = TIENAM

Cilastatina inhibitor al unei dihidropeptidaze renale
(dihidropeptidaza1–DHP1), care inactivează
imipenemul.

BACTERICID pentru aproape toate bacteriile care
posedă perete celular (germeni Gram–pozitiv,
Gram–negativ aerobi şi anaerobi, inclusiv B.
fragilis).

se leagă în mod specific de proteinele din
membrana celulelor bacteriene (PBP2 şi PBP1– în
cazul bacteriilor Gram–negativ şi PBP2 pentru bacteriile
Gram–pozitiv).
 CARBAPENEMII

Meropenemul este mai stabil faţă de
dihidropeptidaza 1, de aceea se administrează fără
cilastatină.

Ertapenemul, la fel ca şi meropenemul, nu se
asociază cu cilastatina,
◦ Este foarte rezistent la acţiunea beta-lactamazelor. Nu
toate tulpinile rezistente la carbapenemi sunt rezistente şi
la ertapenem.
◦ Este indicat în tratamentul infecţiilor intraabdominale
complicate, ale tegumentelor şi structurilor tegumentare,
în cazul pneumoniei şi infecţiilor urinare complicate, toate
la adulţi.
 Monobactami și tribactami

Monobactamii au un nucleu beta–lactamic
monociclic care nu este condensat cu un alt
nucleu.

Spectrul lor antimicrobian este îngust,
asemănător aminoglicozidelor.

Germeni Gram negativi aerobi

P. Aeruginosa
Germeni secretori de β-lactamaze

Nu au activitate împotriva microorganismelor

Gram-pozitiv sau a anaerobilor.
 Monobactami și tribactami

Aztreonamul

Are acţiune bactericidă de tip degenerativ.

Se fixează de proteinele receptoare (PBP,
în special PBP3) ale bacililor Gram-negativ,
cu împiedicarea sintezei peretelui
bacterian.

Este indicat în septicemii, infecţii urinare,
pelvine, intraabdominale şi respiratorii cu
bacili Gram-negativ, chiar rezistenţi la alte
antibiotice.
 AnB glicopeptidice VANCOMICINA

produsă de Streptococcus orientalis

Germeni Gram +

Bactericide de tip degenerativ

împiedică consolidarea peretelui bacterian

indicate în infecţiile grave cu stafilococi rezistenţi la alte
antibiotice (MRSA), cu pneumococi rezistenţi la peniciline
şi cefalosporine, precum şi în asociere cu
aminoglicozidele în infecţiile cu enterococi.

infecţii grave cu germeni Gram-pozitiv la bolnavii

cu alergie la AnB beta-lactamice.
 AnB glicopeptidice
VANCOMICINA

oral sau i.v.

antibiotic de rezervă, cu indicaţii stricte, datorită
riscului dezvoltării de tulpini rezistente.

VRSA – vancomicyn resistant S. aureus

Enterococi rezistenți la vancomicină

iritant local - flebite la locul injectării.

Injectarea prea rapidă a vancomicinei poate
provoca o reacţie anafilactică trecătoare,
denumită „sindromul omului roşu”

ototoxică şi nefrotoxică.
AnB cu acțiune la nivelul
membranei celulare
AnB cu acțiune la nivelul membranei
celulare

Antibioticele polipeptidice

polipeptide ciclice produse de diferiţi bacili

Datorită toxicităţii mari este limitată mult folosirea
lor pe cale generală, polipeptidele fiind destinate
în principal uzului topic.

Polimixinele acţionează bactericid absolut prin
alterarea marcată a membranei lor citoplasmatice
printr-un mecanism asemănător detergenţilor
cationici.
Bacili Gram -
Antibiotice polipeptidice

Polimixina B sulfat Bacili Gram -

Oral, local în soluţii sau unguente, injectabil.

aplicaţii locale este condiţionată, de obicei, în
forme farmaceutice în asociere cu bacitracina
şi/sau neomicina, fiind indicată pentru tratamentul
diferitelor infecţii oculare sau cutanate.

utilă în dispepsiile colibacilare la sugari şi copii

utilizarea sistemică este rezervată infecţiilor
severe cu bacili Gram-negativ sensibili

nefro- şi neurotoxică

paralizia musculaturii striate, cu oprirea respiraţiei.
 Antibiotice polipeptidice

Polimixina E (colistina) Bacili Gram -

acţionează similar cu polimixina B, având

aceleaşi indicaţii şi în general, aceleaşi reacţii
adverse de tip toxic.

oral dacă se urmăresc efecte locale la nivel
intestinal.

injectabil i.m. sau i.v.

cel mai frecvent se aplică local pe tegumente
sau pe mucoase.
Antibiotice polipeptidice

Bacitracina (+neomicina = BANEOCIN)

Bacterii Gram +

(inclusiv bacilii tetanic şi difteric), precum şi pe

Treponema pallidum, pe gonococ, meningococ şi
coci anaerobi.

acţiune de tip bactericid degenerativ, prin
împiedicarea formării peretelui bacterian.

Nefrotoxică

în aplicaţii locale pentru afecţiuni oftalmologice sau
cutanate, în asociere cu neomicina şi/sau cu
polimixina.

Pot provoca reacţii alergice locale.
 Chimioterapice cu acțiune la nivel
ribozomal

• Aminoglicozide
• Tetraciclinele
• Cloramfenicolul
• Macrolidele
• Lincosamidele
 Aminoglicozidele
- grup de antibiotice bactericide obţinute, la
origine, din variate specii de Streptomyces

- 4 familii
- familia streptomicinei - streptomicina
- familia neomicinei – neomicina
- familia kanamicinei - kanamicina, amikacina, tobramicina
- familia gentamicinei - gentamicina

- sunt înrudite din punct de vedere chimic, fiind

formate din două sau mai multe zaharuri
(glicozide) aminate = aminoglicozide.
 Aminoglicozide

• Administrare sistemică:
– gentamicina, tobramicina şi amikacina

• Administrare locală / orală:

- Neomicina şi kanamicina
Aminoglicozide – spectru antimicrobian
Bacili Gram
negativi M. tuberculosis
E. coli,
Klebsiella,
Salmonella
Shigella
Yersinia Unii coci și bacili
Proteus Gram pozitivi
H. Influenzae
Pseudomonas

Nu sunt active pe germeni anaerobi

 Aminoglicozide – mecanism de acțiune

• inhibă ireversibil sinteza proteică bacteriană -

acţiune de tip bactericid absolut.

• După difuziunea prin canalele membranei externe, sunt

transportate activ transmembranar printr-un proces dependent
de oxigen. Acest transport activ este inhibat în condiţii de
scădere a pH-ului intracelular sau de anaerobioză şi crescut de
către antibioticele care inhibă formarea peretelui celular, aşa
=> sinergism între peniciline/cefalosporinele
/vancomicina şi aminoglicozid.

• Intracelular, aminoglicozidele se fixează ireversibil

pe subunitatea ribozomală 30S, cu inhibarea
sintezei proteinei bacteriene şi moarte celulară.
 Rezistența la aminoglicozide (AG)

• Rezistenţa este încrucişată între

aminoglicozidele din aceeaşi familie, dar de
regulă, nu este încrucişată între familii.

• Mecanismele principale prin care bacteriile dezvoltă

rezistenţă la AG sunt:
– producţia de enzime care inactivează AG

– reducerea capacităţii de pătrundere intracelulară a

antibioticului prin modificări genetice ale proteinelor
implicate în transportul acestuia precum şi în menţinerea
gradientului electrochimic

– alterarea proteinei receptoare de pe subunitatea

ribozomală 30S.
 Farmacocinetica aminoglicozidelor

• MOLECULE POLARE => nu se absorb.

• Admin. inj. – efect sistemic
• Admin. intratecală / intraventriculară - meningite
• Admin. orală - diareea infecțioasă
• Admin. topică - tegumente și mucoase

• Se concentrează în cortexul renal=> eficacitate

crescută în pielonefrite cu germeni sensibili +
nefrotoxicitate ridicată.
• Aminoglicozidele se elimină relativ greu din
organism => se administrează din 12 în 12 ore.
• IR – ajustarea dozelor
 Reacții adverse ale AG
OTOTOXICITATE

NEFROTOXICITATE

BLOC NEUROMUSCULAR
 Reacții adverse ale AG
A. OTOTOXICITATE
• Riscul este proporțional cu dozele admin
• Crește în IR sau în otite preexistente
– Crește în asociere cu alte medicamente ototoxice
(furosemid)
• Ramura acustică - neomicina, kanamicina şi
amikacina
• Tinitus, modificări de percepție a sunetelor, surditate
• Ramura vestibulară - streptomicina şi gentamicina
• Cefalee (1-2 zile), labirintită acută (greţuri, vărsături, ameţeli)
care persistă 1-2 săptămâni
• tulburări ale mersului, ale echilibrului, ale mişcărilor în general.
Manifestările acestea se instalează în aproximativ 2 luni şi sunt
greu reversibile. La oprirea tratamentului funcţiile se refac în
12-18 luni, dar nu complet; pot persista ameţelile, mai ales cu
ochii închişi şi dificultăţi în efectuarea unor mişcări.
 Reacții adverse ale AG
B. NEFROTOXICITATE

• Necroză tubulară acută

• Reversibilă la oprirea tratamentului
• Cele mai nefrotoxice: gentamicina, tobramicina

• Mai frecventa la vârstnici

• Agravată de asocierea cu alte clase de medicamente
cu potențial nefrotoxic:
– Vancomicina
– Amfotericina B
 Reacții adverse ale AG
C. Bloc neuromuscular

• La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc

neuromuscular (efect de tip curarizant) cu risc de
paralizie respiratorie (apnee).

• Accidentul apare în special după aplicarea pe

peritoneu, în timpul intervenţiilor chirurgicale.
 Tetraciclinele (TC)
- Antibiotice cu spectru larg

- antibiotice cu o structură de bază comună,

reprezentată de un nucleu
naftacencarboxamidic cu patru cicluri care
prezintă diferiţi radicali

- Gen I: clortetraciclina, oxitetraciclina,

tetraciclina
- Gen II: doxiciclina, minociclina, metaciclina
Tetraciclinele (TC) – spectru antimicrobian

Bacterii Gram pozitive și negative

aerobe și anaerobe

Germeni de tranziție:
Chlamydii
Mycoplasme
Rickettsii
Spirochete
 Tetraciclinele (TC) – Indicații
- infecţiile cu bacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma,
Rickettsia)
- bruceloză (Brucella)
- febră recurentă (Borelia recurrentis)
- holeră (Vibrio cholerae)
- tularemie (Francisella tularensis)
- pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella, Francisella,
Mycoplasma, Legionella
- Acnee
- episoadele acute ale bronşitelor cronice
- sifilis (ca alternativă a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea),
actinomicoză
- Antrax
- infecţii cu Yersinina, Listeria, în nocardioză, dizenterie
- H. pylori
Tetraciclinele (TC) – Mecanism de acțiune
- Bacteriostatice
- inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin legare
reversibilă de subunitatea ribozomală 30S a
bacteriilor.

- Tetraciclinele pot inhiba sinteza proteică şi la nivelul

celulelor organismului gazdă, dar existenţa unui
mecanism de eflux activ al antibioticului previne
acumularea sa intracelulară.

- Rezistenţa la tetracicline este încrucişată – un microb

rezistent la o tetraciclină este rezistent şi la celelalte,
chiar din generaţia a II-a.
 Rezistența la Tetraciclinele (TC)

- Rezistenţa bacteriană la tetracicline se instalează lent

şi este mediată plasmidic.

- Mecanismul cel mai important de apariţie a rezistenţei

este creşterea activităţii unei pompe care
transportă activ tetraciclină în exteriorul celulei
bacteriene, cu reducerea astfel a concentraţiei sale
intracelulare.

- Pompa proteică este codificată la nivelul unei plasmide

şi se transmite interbacterian prin transducţie sau
conjugare.
Farmacocinetica Tetraciclinelor (TC)
- ABSORBȚIA
- tetraciclinele clasice (tetraciclină, oxitetraciclină) se absorb în
proporţie de 70% în stomac, duoden şi în prima parte a
intestinului subţire.
- scade în caz de hipoaciditate gastrică, în prezenţa alimentelor
(mai ales a produselor lactate), precum şi a medicamentelor ce
conţin cationi bivalenţi şi trivalenţi (calciu, magneziu, fier,
aluminiu). Cu aceste substanţe tetraciclinele formează chelați
neabsorbabili.
- O parte din cantitatea de tetraciclină administrată oral rămâne în
lumenul intestinal şi modifică flora bacteriană saprofită, fapt ce
poate determina frecvent dismicrobisme intestinale.

- Doxiciclina şi minociclina, tetracicline de generaţia a II-a, au o

biodisponibilitate superioară, de aproximativ 95%, după
administrare orală. Ca atare, în comparaţie cu tetraciclinele
clasice, nu perturbă atât de accentuat flora intestinală, dar nici nu
sunt utile în diareea infecţioasă, cum este uneori tetraciclina.

Tetraciclinele se admin de obicei oral, mai rar parenteral.

 Farmacocinetica Tetraciclinelor (TC)
- DISTRIBUȚIA

- Tetraciclinele se acumulează în oase şi în dinţi şi realizează

concentraţii mari în lapte, datorită proprietăţii lor de chelare a
calciului.
- realizează în bilă concentraţii de 10 ori mai mari decât cele
serice.
- O parte din substanţa activă ajunsă în bilă este reabsorbită
intestinal (circuit entero–hepatic),
- tetraciclinele realizează concentraţii mari în organele genitale
masculine şi feminine, în plamâni, spută şi salivă
- minociclina difuzează bine în lichidul cefalorahidian, fapt ce o
poate face utilă pentru eradicarea statusului de purtător cronic de
meningococ.
 Farmacocinetica Tetraciclinelor (TC)
- ELIMINAREA

- Tetraciclinele clasice se elimină în proporţie de 50% pe cale

renală şi 40% prin fecale.

- Doxiciclina nu se elimină nici pe cale hepatică nici renală, ci se

elimină lent prin retrodifuzie la nivelul colonului sub formă de
chelaţi inactivi, fără să influenţeze semnificativ flora bacteriană
intestinală

- Doxiciclina nu se acumulează semnificativ în insuficienţa hepatică

şi renală.

- Durata de acţiune este relativ scurtă pentru tetraciclinele clasice

(T½ - 8 ore) şi mai lungă pentru doxiciclină şi minociclină (T½ - 18
ore) ceea ce permite administrarea acestora din urmă într-o
singură doză zilnică.
 Interacțiuni medicamentoase ale
tetraciclinelor (TC):

Antiacide ce conțin aluminiu, Reduc absorbția tetraciclinelor

calciu, magneziu

Anticoagulantele Rar, la unii pacienți tetraciclinele

AnB bactericide degenerative
Contraceptive orale
pot impune ajustarea dozelor de
anticoagulant
Nu se asociază cu tetracicline
deoarece acestea sunt
bacteriostatice.
Tetraciclinele pot reduce
eficacitatea contraceptivelor
orale
Reacții adverse ale tetraciclinelor (TC)

- 1. acumularea în dinţi şi în oase

- 2. iritante ale tubului digestiv
- 3. pot favoriza dezvoltarea germenilor
rezistenți la TC - Clostridium difficile -
colită pseudomembranoasă
- 4. hepatotoxice
- 5. sindrom Fanconi (tubulopatie
proximală)
- 6. fototoxicitate
 CLORAMFENICOLUL
- antibiotic produs de Streptomyces venezuelae,
realizat actualmente prin sinteză

- SPECTRUL ANTIMICROBIAN

ASEMANATOR TETRACICLINELOR
germeni Gram-pozitiv,
Germeni Gram-negativ,
Mycoplasme
Rickettsii

NU ESTE ACTIV PE
CHLAMYDII
P. AERUGINOSA
 CLORAMFENICOLUL
MECANISMUL DE ACȚIUNE

- bacteriostastic prin inhibarea sintezei proteinelor

microbiene datorită fixării pe subunitatea 50S a ribozomilor
bacterieni, cu interferarea formării de noi lanţuri peptidice.

- Faţă de H. influenzae, N. meningitidis şi Bacteroides

cloramfenicolul poate avea efect bactericid.

Rezistenţa la cloramfenicol, care a apărut prin folosire

îndelungată, este mediată plasmidic şi se datorează în principal
producţiei de acetiltransferază, o enzimă bacteriană ce
inactivează antibioticul.
 CLORAMFENICOLUL
Indicații
• Utilizarea clinică este mult limitată în prezent datorită toxicităţii
sale mari şi a faptului că s-au selecţionat multe bacterii
rezistente.

• are avantajul activităţii asupra unor germeni rezistenţi la alte

antibiotice şi al penetraţiei bune în multe ţesuturi, în special în
meninge şi creier.

• Se utilizează în infecţii grave, în care sensibilitatea agentului

cauzal şi/sau localizarea sa nu permit alte opţiuni terapeutice.

• febră tifoidă şi alte salmoneloze

• meningite cu Haemophyllus influenzae

• abcesele cerebrale şi encefalitele bacteriene, în special cu

bacterii anaerobe (pentru că pătrunde foarte bine în LCR)

• Septicemii de origine abdominală sau genitală (în special cu

bacterii anaerobe Gram-negativ).
 CLORAMFENICOLUL
Farmacocinetica
• Se absoarve rapid după administrarea orală, în proporţie de
75-90%.

• trece mai întâi în limfă şi se concentrează foarte mult în vasele

limfatice şi în ganglionii limfatici şi abia după aceea ajunge în
sânge => f util în tratamentul febrei tifoide (S typhi se multiplică
în ganglionii limfatici).

• Distribuţia tisulară este foarte bună datorită liposolubilităţii

moleculei sale.

• Trece uşor în sistemul nervos central şi în lichidul

cefalorahidian (LCR), unde realizează concentraţii comparabile
cu cele plasmatice.

• Este inactivat prin glucuronoconjugare hepatică, cu riscul

creşterii nivelului său plasmatic în afecţiunile hepatice grave
precum şi la bolnavi cu imaturitate hepatică.
 CLORAMFENICOLUL
Farmacocinetica

• Prin urină se elimină în proporţie de 90% sub formă inactivă şi

doar un procent mic sub formă activă => cloramfenicolul este
inactiv în infecţiile urinare chiar dacă acestea sunt produse
de microbi asupra cărora este activ pe antibiogramă.

• Cloramfenicolul se administrează în principal pe cale orală, în

doze fracţionate, pe o durată maximă de 14 zile

• Se poate administra și intravenos sau topic

 CLORAMFENICOLUL
Reacții adverse

• 1. REACȚII ADVERSE HEMATOLOGICE

• anemia aplastică, cu leucopenie şi agranulocitoză, cu

evoluţie frecvent ireversibilă – cauză idiosincrazică,
fenomenele fiind independente de doză şi putându-se dezvolta
chiar după un timp de la terminarea tratamentului.

• Există şi accidente hematopoietice benigne, de natură

toxică, dependente de doză, manifestate prin anemie,
leucopenie şi trombocitopenie, efect datorat probabil inhibării
sintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor
hematopoietice.

• 2. la bolnavii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază

cloramfenicolul poate produce anemie hemolitică severă. Mai
pot apărea complicaţii neuro-psihice de ordin toxic.
 CLORAMFENICOLUL
Reacții adverse

• 3. „sindromul cenuşiu” (anorexie, vomă, diaree,

deshidratare, cianoză, letargie), care apare la nou-născuţi, cel
mai adesea după 4 zile de tratament, în condiţiile administrării
unor doze mari de cloramfenicol.

• Cauza - incapacitatea ficatului nou-născutului de a inactiva

cloramfenicolul prin glururonoconjugare si eliminarea renală
redusă a formei neconjugate.

• 4. reacții adverse la nivel digestiv manifestate prin greaţă,

vomă, diaree.
 MACROLIDELE

• AnB ce conțin un inel lactonic alifatic de dimensiuni mari.

• ERITROMICINA – prototipul clasei

• Macrolide de semisinteză:

– ROXITROMICINA, CLARITROMICINA, JOSAMICINA

• Azalidele – AZITROMICINA – înrudite cu macrolidele

 MACROLIDELE
SPECTRUL ANTIMICROBIAN

Bacterii Gram-pozitiv
aerobe Germeni rezistenţi la
Streptococi peniciline
Pneumococi Chlamydia
bacilul tetanic M.Pneumoniae
bacilul cărbunos
Treponema pallidum Helicobacter pylori
coci Gram-negativ aerobi
bacterii anaerobe. Stafilococi, deoarece nu
sunt distruse de
penicilinază.
 MACROLIDELE
Eritromicina – mecanism de acțiune

• are proprietăţi bacteriostatice sau bactericide, în funcţie de

concentraţia antibioticului şi de specia microbiană.

• Este activă şi faţă de germenii intracelulari, realizând

concentraţii mari în macrofage şi leucocitele polinucleare.
Acţiunea este optimă la un pH alcalin, când predomină forma
neionizată.

• Se fixează reversibil pe subunitatea ribozomială 50S şi

împiedică sinteza proteinelor bacteriene.

• Procesul de fixare este competitiv pentru eritromicină,

clindamicină şi cloramfenicol, fapt ce poate determina
interacţiuni antagonice..
 MACROLIDELE
Eritromicina – INDICAȚII
• de primă alegere în:
– pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae
– Legionelloza
– pneumonia cu Chlamydia trachomatis la sugar,
– forme grave de enterocolită cu Campylobacter jejuni
– în difterie, tuse convulsivă, eritrasmă.

• este indicată ca o alternativă a penicilinei, la pacienţii alergici

la aceasta din urmă, care suferă de infecţii streptococice,
pneumococice, stafilococice usoare, antrax, actinomicoză, sifilis
recent, infecţii cu Listeria monocytogenes.
• Dacă se poate administra o penicilină, aceasta este de preferat
eritromicinei deoarece penicilinele sunt bactericide, iar eritromicina
poate fi mai frecvent cauză de reacţii adverse.

• topic în terapia acneei vulgare.

 MACROLIDELE
Eritromicina - Farmacocinetica

• Eritromicina are o biodisponibilitate relativ mică după

administrarea orală, care este redusă de prezenţa alimentelor.

• se elimină prin bilă şi fecale, în concentraţii mari.

• Se poate administra oral sau injectabil.

• Eritromicina poate prezenta interacţiuni medicamentoase

semnificative - inhibă citocromul P450 şi diminuă procesul de
metabolizare al unor medicamente asociate, cu creşterea
concentraţiei lor plasmatice (teofilină, cafeină, anticoagulante
orale, digoxină, ergotamină, carbamazepină, triazolam).
 MACROLIDELE
Eritromicina – Reacții adverse
• fenomenele iritative digestive

• durere la locul injecţiei

• tromboze după adminstrare i.v.

• Administrarea intravenoasă de doze mari de eritromicină poate

afecta tranzitoriu auzul

• hepatita colestatică (poate mima o colecistită acută)

• Reacții alergice - mult mai rar decât la peniciline şi sunt mult mai
puţin severe

• Interacțiuni medicamentoase – inhibitor cit P450

• În asociere cu ergotamina şi cu alte substanţe vasoconstrictoare,

poate provoca ischemii grave.

• Asocierea cu terfenadina sau astemizolul (antihistaminice anti-

H1) poate cauza uneori aritmii grave, în special torsada vârfurilor.
 MACROLIDELE
Claritromicina
• Roxitromicina şi claritromicina au un profil farmacologic superior
datorită penetrabilităţii ridicate în macrofage şi leucocite, fapt
ce le creşte eficacitatea în infecţiile cu Legionella sau Chlamydia.

• Au avantajul unei biodisponibilităţi superioare eritromicinei

după administrarea orală şi a unui timp de înjumătăţire mai lung,
fapt ce le permite administrarea în două doze zilnice.

• În plus, sunt mai puţin iritante gastric în comparaţie cu

eritromicina.

• Totuşi, speciile de streptococi şi stafilococi rezistente la

eritromicină sunt rezistente şi la aceste două macrolide de sinteză.

• O altă indicaţie a claritromicinei o reprezintă terapia de

eradicare a infecţiilor cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer
gastric sau duodenal. Schemele folosite variază de obicei,
asociindu-se unul sau mai multe chimioterapice antibacteriene cu
antisecretorii gastrice.
 MACROLIDELE
Azitromicina
• Azitromicina este mai activă decât eritromicina faţă de chlamydii
(în uretrita cu Chlamydia poate fi suficientă o doza unică de 1 g),faţă
de H.influenzae, Legionella, Neisseria, Bordetella, Salmonella.

• Este mai puţin activă faţă de stafilococi şi streptococi.

• biodisponibilitate bună după administrarea orală, redusă de

alimentele administrate concomitent. Antiacidele îi întârzie absorbţia
şi reduc nivelul concentraţiilor serice maxime. Se acumulează în
ţesuturi şi în macrofage, de unde este eliberată lent (T1/2 = 60 ore).

• Doză unică / zi

• Se elimină în totalitate prin bilă şi doar într-o proporţie mică urinar.

Nu afectează funcţia sistemului enzimatic al citocromului P450.

• Reacţiile adverse care pot apărea sunt reprezentate de cefalee,

ameţeli, creşterea enzimelor hepatice, icter colestatic, eritem cutanat
sau angioedem.
 LINCOSAMIDELE
• lincomicină şi clindamicină

• bacteriostatice prin inhibarea sintezei proteice bacteriene după

legare pe subunitatea ribozomală 50S pe un situs comun cu
eritromicina.

• lincosamidele, eritromicina, dar şi cloramfenicolul pot intra în

competiţie pentru același situs de fixare, deci nu se vor asocia

• rezistenţa la lincosamide este încrucişată cu cea la eritromicină

• Clindamicina este indicată pe cale orală sau injectabilă

• în tratamentul infecţiilor severe cu germeni anaerobi, Gram-pozitiv şi

Gram-negativ, în special cu Bacteroides fragilis.

• clindamicina trebuie considerată un antibiotic de rezervă

deoarece favorizează suprainfecţia cu tulpini de Clostridium
difficile, dezvoltând o colită pseudo-membranoasă gravă.
Aceasta se poate trata cu vancomicină sau metronidazol.
CHIMIOTERAPICE CE INTERFERĂ
SINTEZA ACIDULUI FOLIC

Sulfamidele antibacteriene şi
trimetoprimul
MECANISMUL DE ACȚIUNE AL SULFAMIDELOR

BACTERIOSTATICE

Interfera procesul de sinteză a acidului
folic la nivelul microorganismelor sensibile.

Molecula sulfamidelor antagonizează
competitiv acidul paraaminobenzoic (PABA)
datorită asemănării structurale cu acesta

inhibă dihidropteroat sintetaza, blocând
astfel încorporarea acidului paraaminobenzoic
în acidul dihidropteroic, care este un precursor
al acidului folic.

O altă posibilitate constă în substituirea
PABA de către sulfamidă în procesul de
biosinteză, cu formarea unui analog al acidului
folic, nefuncţional.

Deficitul de acid folic va determina ulterior
împiedicarea formării ADN-ului bacterian.
SPECTRUL ANTIMICROBIAN AL SULFAMIDELOR

Spectru larg
bacterii Gram-pozitiv şi Gram-negativ
chlamydii, mycoplasme, actinomicete
nocardia
unele protozoare – toxoplasme,
Pneumocystis carinii
plasmodii

Din păcate, a crescut considerabil numărul tulpinilor

rezistente cum ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ,
stafilococilor, enterococilor, gonococilor.

Selectivitatea de acţiune pe bacterii derivă din faptul că
microorganismele patogene îşi sintetizează singure acid
folic, pornind de la acidul paraaminobenzoic. În schimb,
celulele macroorganismului nu-şi sintetizează acid folic,
ci îl primesc prin alimente sau medicamente, deci nu vor
fi afectate de sulfamide.

Rezistenţa care se instalează la sulfamide se poate

explica prin modificări enzimatice transmise plasmidic
sau cromozomial, ce determină:

sinteza bacteriană a unei cantităţi sporite de acid
paraaminobenzoic

scăderea afinităţii enzimei pentru sulfamide

scăderea permeabilităţii învelişului microorganismului pentru
sulfamide.
INDICAȚIILE SULFONAMIDELOR (SF)

infecţiile urinare cu germeni sensibili

Trahom (conjunctivita produsa de Chlamydia trachomatis)

infecţii genitale şi pulmonare chlamydiene

Nocardioză

infecţii biliare (în special sulfamidele cu durată medie de
acţiune) și respiratorii

Sinuzite

dizenterie bacilară

diareea infecţioasă cu unele forme de meningococ

dermatita herpetiformă.

Se asociază cu trimetoprimul sau cu pirimetamina pentru
mărirea eficacităţii antibacteriene.
FARMACOCINETICA SULFAMIDELOR (SF)

se absorb bine pe cale digestivă

se leagă în proporţie mare de albuminele plasmatice (mai
ales produşii cu durata lungă de acţiune)

Se distribuie larg în majoritatea ţesuturilor şi seroaselor,
inclusiv în sistemul nervos central şi LCR.

Se metabolizează prin acetilare sau glucuronoconjugare
hepatică, produşii acetilaţi fiind inactivi faţă de bacterii, dar
toxici şi uneori greu solubili, putând cristaliza în urină.

Metaboliţii obţinuţi prin glucuronoconjugare sunt bine
solubili, deci nu există riscul precipitării lor în urină.

Eliminarea se face predominant prin filtrare glomerulară şi
este favorizată de alcalinizarea urinii, care le creşte gradul de
ionizare, precum şi solubilitatea.
 CLASIFICAREA SULFAMIDELOR (SF)
Viteza de epurare Exemple T1/2
1. SF cu durată scurtă de acţiune • Sulfafurazolul 1 – 7 ore
• Sulfametizolul

2. SF cu durată de acţiune • Sulfametoxazolul 8 – 24 ore

intermediară • Sulfafenazolul
• Sulfadiazina

3. SF cu durată lungă de acţiune • Sulfadoxina > 24 ore

• Sulfametoxidiazina

SF care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv şi care sunt utilizate
pentru tratamentul diareei infecţioase (ftalilsulfatiazolul). La nivelul colonului
se eliberează sulfatiazol activ, dar mucoasa colonică nu este specializată
pentru absorbţie şi se absoarbe extrem de puţin.

SF pentru aplicaţii pe tegumente şi mucoase: sunt foarte puţin alergizante

(sulfamidele sunt în general alergizante), nu sunt iritante. (sulfacetamida,
mafenidul şi sulfadiazina argentică 1%).
REACȚIILE ADVERSE ALE SULFAMIDELOR
1. REACȚII ALERGICE
 febră, prurit, erupţii cutanate polimorfe, mergând
până la forme foarte severe, cum ar fi sindromul
Stevens-Johnson, sindromul Lyell, care au mortalitate
foarte ridicată.
 Sulfamidele dezvoltă alergie încrucişată: un pacient
alergic la o sulfamidă este alergic la toate
sulfamidele.
 Calea de administrare cea mai alergizantă este cea
cutaneo-mucoasă şi, cu excepţia sulfamidelor pentru
uz local (sulfacetamida, mafenidul), nu se vor
administra preparate sulfamidice pe tegumente şi
mucoase.
 Când pacientul este alergic la sulfamide nu se vor
administra nici preparatele pentru uz extern.
REACȚIILE ADVERSE ALE SULFAMIDELOR

2. RENALE

sulfamidele se concentrează foarte mult în urină. (foarte
active în infecţii urinare)

Dar dacă volumul de urină eliminat în 24 de ore este mic
şi pH-ul urinei este acid => sulfamidele pot precipita în
tubii renali:

hematurie, cristalurie, colici renale, sau chiar
insuficienţă renală.

în timpul tratamentului cu sulfamide se recomandă
ingestia unor cantităţi suficiente de apă (volumul urinei
eliminate în 24 de ore să depăşească 1 litru) şi
alcalinizarea urinei (alimentaţia să fie mai bogată în
preparate vegetale decât în preparate de carne).
REACȚIILE ADVERSE ALE SULFAMIDELOR

3. Reacții adverse digestive

4. Anemie hemolitică, agranulocitoză imună sau
idiosincrazice la pacienţii cu deficit de glucozo-6-
fosfatdehidrogenază
5. anemie aplastică
6. Hepatită
7. Hipotiroidism
8. polinevrită, convulsii, tulburări psihice.
9. La nou-născuţi poate creşte periculos nivelul bilirubinei
sanguine, cu apariţia icterului nuclear.
 REACȚIILE ADVERSE ALE SULFAMIDELOR
Interacțiuni medicamentoase

pot deplasa de pe proteinele plasmatice şi pot inhiba
metabolismul anticoagulantelor cumarinice,
sulfamidelor antidiabetice, fenitoinei, metotrexatului, cu
creşterea nivelurilor plasmatice ale acestora și
intensificarea efectelor acestor medicamente

Asocierea sulfamidelor cu acidul paraaminobenzoic,
procaina şi acidul folic este contraindicată, deoarece
acestea din urmă antagonizează acţiunea antibacteriană a
sulfamidelor.

Substanţele acidifiante urinare favorizează precipitarea
sulfamidelor în rinichi şi în căile urinare.
 TRIMETOPRIMUL

spectru asemănător sulfamidelor, dar o potenţă

superioară acestora.

este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ.

bacteriostatic prin inhibarea dihidrofolatreductazei
bacteriene, cu impiedicarea consecutivă a transformării
acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic.

se administrează oral deoarece are o absorbţie
intestinală bună. Concentraţia urinară este de 100 de
ori mai mare decât cea plasmatică => este de ales
pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor urinare, de
obicei în asociere cu sulfamide.
 TRIMETOPRIMUL

spectru asemănător sulfamidelor, dar o potenţă

superioară acestora.

este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ.

bacteriostatic prin inhibarea dihidrofolatreductazei
bacteriene, cu impiedicarea consecutivă a transformării
acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic.

se administrează oral deoarece are o absorbţie
intestinală bună. Concentraţia urinară este de 100 de
ori mai mare decât cea plasmatică => este de ales
pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor urinare, de
obicei în asociere cu sulfamide.
 SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIM = BISEPTOL
(CO-TRIMOXAZOL)

este cea mai folosită asociere

sinergism antibacterian prin
acţiune de potenţare
medicamentoasă
Enterobacteriacee,

efect bactericid şi un spectru actinomicetele
antibacterian mai larg decât al Nocardia
fiecarei componente în parte
Neisseria

inhibarea secvenţială a două Yersinia pestis
etape ale formării folatului activ. Vibrio cholerae
Este astfel inhibată eficient
sinteza nucleotizilor purinici la
nivelul microorganismlor
sensibile.
 SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIM = BISEPTOL
(CO-TRIMOXAZOL)
INDICAȚII

infecţiile urinare acute sau recurente cu germeni
sensibili:

E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis şi P. morgani

de primă alegere în dizenteria bacilară la copil şi în

pneumonia cu Pneumocystis carinii.

Datorită utilizării largi, o serie de germeni (30% din E. coli,
pneumococii rezistenţi la peniciline) şi-au câştigat
rezistenţa la această asociaţie.

Co-trimoxazolul se administrează obişnuit 2 comprimate
la 12 ore sau în tratament intermitent (de aproximativ 3 ori
pe săptămână) pentru profilaxia infecţiilor urinare
recurente la femei.
 SULFAMETOXAZOL + TRIMETOPRIM = BISEPTOL
(CO-TRIMOXAZOL)
REACȚII ADVERSE

Trimetoprimul este în general bine suportat. El poate
provoca erupţii cutanate sau anemie megaloblastică prin
deficit de acid folic. Prin asocierea cu sulfametoxazolul pot
apărea reacţii adverse proprii celor două componente.

Asociaţiile trimetoprim–sulfamide sunt contraindicate la:

pacienţii cu alergie la una din cele două componente

la nou-născuţi şi femei însărcinate sau care alăptează,

la bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală

porfirie

deficit de glucozo–6–fosfatdehidrogenază.