Chimioterapicele antibacteriene

Termenul de chimioterapic antimicrobian a fost introdus de Paul Erlich care prin 1903-
1904 era directorul Institului de Seroterapie din Frankfurt. El căuta un glonţ fermecat care să
treacă printre celulele macroorganismului fără să le afecteze, să gasească microbii şi să îi
omoare numai pe ei. Erlich, care era şi medic şi chimist, plecând de la constatarea că anumiţi
coloranţi colorează în mod specific anumite structuri celulare, a lansat ipoteza că ar putea
exista coloranţi care să coloreze în mod selectiv microbii, coloranţi care, datorită specificităţii
lor, ar fi reale gloanţe fermecate. A încercat, fără succes, să găsească un asemenea glonţ
fermecat printre coloranţii dublu azotaţi pe care îi cerceta pe culturi microbiene pe geloză.
Ulterior, studiind derivaţi de arsenic pe şoricei infectaţi cu microbi, a reuşit, la a 606-a
încercare, să găsească o substanţă activă în tratamentul sifilisului (salvarsan sau compusul
606). Mai rârziu, în 1935, un alt chimist, pe nume Gerhard Domagk, făcând cercetări pe şoricei
infectaţi, a găsit un altfel de colorant (roşu) pe care l-a numit prontosil şi care, ulterior, s-a
dovedit a fi un promedicament care se transformă în organism într-o sulfamidă (prima sulfamidă
antibacteriană). Între timp Alexander Fleming, un bacteriolog scoţian, a descoperit în 1928 că
un mucegai, Penicillium notatum, produce o substanţă care omoară cu specificitate anumiţi
microbi, substanţă care a fost denumită de Fleming penicilină (de la numele mucegaiului care o
produce). Selman Abraham Waksman, un chimist în SUA, a speculat constatarea lui Fleming,
aceea că anumiţi microbi pot produce substanţe chimioterapice antibacteriene în sensul
definiţiei date de Erlich, a descoperit streptomicina şi a deschis calea descoperii, practic, a
tuturor celorlate chimioterapice antibacteriene numite antibiotice. Waksman era, probabil,
foarte conştient de importanţa valorificării descoperirii lui Fleming pentru că tot el a lansat şi
conceptul de eră a antibioticelor.

Generalităţi

DEFINIȚII

Chimioterapicele antibacteriene sunt substanţe care distrug cu selectivitate

bacteriile care infectează organismul uman (sau animal), în principiu fără să afecteze
celulele macroorganismului (glonţul fermecat al lui Erlich).

Unele din aceste medicamente sunt de origine naturală. Microorganismele,

venind în contact unele cu altele, au dezvoltat multe tipuri de relaţii între ele, printre care
şi relaţia de antagonism specific, numită şi relaţie de antibioză. În cadrul acestei relaţii,
o specie microbiană produce şi secretă în mediul înconjurător substanţe cu toxicitate
specifică pentru speciile concurente. Aceste substanţe cu toxicitate selectivă pentru
speciile concurente, produse de microorganisme în cadrul procesului de antibioză, poartă
numele de antibiotice. Toxicitatea lor fiind foarte selectivă, antibioticele pot fi folosite
pentru tratamentul bolilor produse de microbi la om (şi la animale), fiind veritabile
gloanţe fermecate. ANTIBIOTICELE – ORIGINE NATURALĂ

În afara antibioticelor, există astăzi şi multe medicamente care nu există ca atare în

natură (PRIN SINTEZĂ CHIMICĂ) dar care, la fel ca antibioticele, prezintă toxicitate
selectivă faţă de anumite microorganisme. Acestea au fost numite iniţial chimioterapice
antibacteriene. Într-o vreme se făcea mare distincţie între antibiotice, de origine
naturală, şi chimioterapice antibacteriene, care nu există ca atare în natură. Astăzi există o
foarte clară tendinţă de a nu se mai face o asemenea distincţie. Unii autori le numesc pe
toate chimioterapice antibacteriene, cu menţiunea că unele sunt de origine naturală,
numite antibiotice, iar altele sunt obţinute prin sinteză, numite chimioterapice de
sinteză. Alţii le numesc, pur şi simplu, pe toate antibiotice deşi, în mod evident,
chimioterapicele de sinteză nu sunt produse în procesul de antibioză. Noi le vom numi
chimioterapice antibacteriene. CHIMIOTERAPICE DE SINTEZĂ – PRIN SINTEZĂ
CHIMICĂ

În orice caz însă, chimioterapicele antibacteriene trebuie diferenţiate de o altă

grupă de substanţe chimice antibacteriene care poartă numele de antiseptice şi
dezinfectante. Acestea sunt substanţe care omoară neselectiv microbii (sunt gloanţe
obişnuite, nu gloanţe fermecate). Avânt toxicitate neselectivă, antisepticele şi
dezinfectatele nu pot fi utilizate pentru tratamentul bolilor infecţioase sistemice.

• antiseptice - pentru distrugerea microbilor de pe suprafeţe vii (spre

exemplu spălarea rănilor cu apă oxigenată)

• dezinfectante dacă se utilizează pentru distrugerea microbilor de pe

suprafeţe nevii (instrumentar chirurgical, pereţii sălilor de operaţie, etc.).
 CLASIFICAREA ÎN FUNCȚIE DE STRUCTURA CHIMICĂ

Chimioterapicele antibacteriene au, în general, structuri chimice rar întâlnite în

lumea vie: aminoacizi condensaţi, sisteme inelare, zaharuri aminate, etc. Este greu de
făcut o clasificare a chimioterapicelor antibacteriene în funcţie de structura lor chimică.
Există grupe chimice cu mulţi reprezentanţi precum există grupe chimice cu câte un
singur reprezentant. Unele grupe chimice sunt foarte larg utilizate.

Derivaţii acidului penicilanic poartă numele de peniciline pe când derivaţii

acidului cefalosporanic poartă numele de cefalosporine. Iar pentru că atât penicilinele cât
şi cefalosporinele au în structura lor chimică o legătură beta-lactamică, ambele
(împreună şi cu alte asemenea antibiotice) fac parte din grupa chimică a
betalactaminelor.

Aminoglicozidele sunt antibiotice formate din mai multe zaharuri aminate.

Tetraciclinele au în structura de bază patru cicluri a câte şase atomi de carbon.

Macrolidele au un nucleu foarte mare.

Sulfamidele sunt derivaţi sulfonamidici, etc.

 CLASIFICAREA ÎN FUNCȚIE DE MODUL DE ACȚIUNE

Unele din chimioterapicele antibacteriene omoară microbii şi se numesc

chimioterapice bactericide. Astfel sunt medicamente precum penicilinele,
cefalosporinele, aminoglicozidele, etc.

Altele nu îi omoară dar le împiedică multiplicarea lăsând, în acest fel,

organismului posibilitatea să îi distrugă prin mijloacele naturale de apărare. Astfel sunt
medicamente precum tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele, sulfamidele, etc.
Acestea se numesc chimioterapice bacteriostatice.

În principiu, în boli foarte severe sau la bolnavi imunodeprimaţi sunt de preferat

chimioterapicele bactericide.

La rândul lor, chimioterapicele bactericide sunt de două tipuri.

• Unele omoară microbii numai dacă aceştia sunt în faza de multiplicare.

Astfel sunt medicamente precum penicilinele şi cefalosporinele. Acestea se
numesc bactericide de tip degenerativ.

• Altele omoară microbii indiferent dacă aceştia sunt în fază de multiplicare

sau nu, şi se numesc bactericide de tip absolut, cum sunt, spre exemplu,
aminoglicozidele.

În practica medicală se apreciază că nu este bine să se asocieze chimiotrerapice

bactericide de tip degenerativ cu chimioterapice bacteriostatice deoarece,
chimioterapicele bacteriostatice, împiedicând multiplicarea microbilor, nu mai permit
chimioterapicelor bactericide de tip degenerativ să acţioneze.

Chimiterapicele bactericide de tip absolut se pot însă asocia cu chimioterapice

bacteriostatice.

AnB bactericide de tip degenerativ + AnB bacteriostatice = NU

AnB bactericide de tip absolut + AnB bacteriostatice = DA

 În fapt, pe culturi microbiene, pentru orice chimioterapic antibacterian există o
doză care împiedică multiplicarea microbilor şi se poate determina o concentraţie minimă
bacteriostatică sau inhibitorie (CMI) şi există doze, mai mari, care omoară microbii,
astfel încât se poate determina o concentraţie minimă bactericidă (CMB).

Raportul CMB/CMI este numit, uneori, toleranţă microbiană.

Toleranţa microbiană la chimioterapice antimicrobiene depinde de chimioterapic.

• Faţă de chimiterapicele considerate bactericide, microbii au o toleranţă mică, CMB

fiind apropiat de CMI, astfel încât aceste chimioterapice se pot utiliza în terapia
bolilor infecţioase în doze bactericide. CMB~CMI => BACTERICID

• Faţă de chimiterapicele bacteriostatice, microbii au o toleranţă mare, CMB fiind atât

de mare faţă de CMI, încât aceste medicamente nu se pot utiliza în terapia bolilor
infecţioase decât în doze bacteriostatice. CMB >>> CMI => BACTERIOSTATIC

• Există şi situaţii intermediare de chimioterapice antibacteriene. Spre exemplu

eritromicina se poate utiliza atât la doze bacteriostatice cât şi la doze bactericide.

• Toleranţa microbiană depinde însă şi de microb. Spre exemplu, stafilococul auriu

are o toleranţă mare faţă de penicilina G care este considerată, în general, un
antibiotic bactericid.

MODUL DE ACȚIUNE AL AnB

Ca să poată să îşi exercite acţiunea lor selectivă asupra microbilor şi să îi omoare

sau să le împiedice multiplicarea, chimioterapicele antibacteriene se fixează de anumite
structuri particulare de la nivelul bacteriilor, structuri care îndeplinesc anumite condiţii.
 • În primul rând, aceste structuri au importanţă vitală pentru bacterie,
astfel încât fixarea chimioterapicului să omoare sau să împiedice
multiplicarea bacteriei,

• iar în al doilea rând, aceste structuri există numai la nivelul bacteriilor,

nu şi în celulele macroorganismului, pentru a fi posibilă selectivitatea de
acţiune. Asemenea structuri există practic la toate nivelurile de organizare a
bacteriilor.

ACȚIUNE PE PERETELE BACTERIAN

Unele chimioterapice antibacteriene acţionează asupra peretelui bacterian, o

structură de rezistenţă situată la exteriorul celulelor bacteriene.

Există unele chimioterapice antibacteriene, cum sunt penicilinele, care împiedică

sinteza peretelui bacterian. Penicilinele se fixează de anume proteine bacteriene cu rol
în sinteza peretelui bacterian, numite proteine care leagă penicilinele (protein binding
penicillin, PBP) şi le împiedică activitatea inhibând, în acest fel, sinteza peretelui
bacterian. Bacteriile rămase fără perete, probabil sub acţiunea forţelor osmotice (mediul
intracelular al bacteriilor este hiperton şi atrage apa), sunt lizate, astfel încât aceste
antibiotice sunt bactericide. Penicilinele nu acţionează însă asupra peretelui preformat.
Singura perioadă de timp când pot să acţioneze este în timpul multiplicării bacteriilor
când, după diviziunea unei bacterii mame în două bacterii fiice, bacteriile fiice trebuie să
îşi sintetizeze perete bacterian.

În acest fel penicilinele sunt antibiotice bactericide de tip degenerativ.

Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că celulele macroorganismului

NU au perete celular la exteriorul membranei plasmatice.
 ACȚIUNE PE MEMBRANA PLASMATICĂ

Sub peretele bacterian există membrana celulară (membrana plasmatică). Există

chimioterapice antibacteriene care acţionează la nivelul membranei plasmatice.

Astfel sunt, spre exemplu, polimixina B şi colistina care au structură de

detergenţi. Ele se inseră în membrana celulară şi modifică permeabilitatea acesteia ceea
ce are drept consecinţă liza celulară.

Medicamentele sunt astfel bactericide şi, pentru că acţionează asupra

membranei celulare preformate, sunt bactericide de tip absolut.

Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că aceste medicamente

acţionează numai asupra anumitor membrane celulare care au o anume compoziţie
fosfolipidică astfel încât, pe de o parte permit acţiunea acestor antibiotice, pe de altă
parte este diferită de compoziţia fosfolipidică a membranelor celulelor
macroorganismului.

ACȚIUNE LA NIVELUL RIBOZOMILOR BACTERIENI

Alte chimioterapice acţionează la nivelul ribozomilor bacterieni.

Ribozomii bacterieni sunt structuri cu o constantă de sedimentare de 80 S formate

din două subunităţi inegale, una cu o constantă de sedimentare de 30 S şi alta cu o
constantă de sedimentare de 50 S.

Există unele antibiotice care se fixează fie de subunitatea de 30 S, fie de

subunitatea de 50 S şi împiedică sinteza proteinelor bacteriene.

Astfel sunt medicamente precum tetraciclinele, cloramfenicolul, macrolidele,

lincomicina, clindamicina, etc.

Împiedicând sinteza proteinelor bacteriene, aceste antibiotice au efect

bacteriostatic.
 Alte antibiotice, cum sunt însă aminoglicozidele, se fixează de subunitatea de
30S a ribozomilor bacterieni şi, probabil că inhibă şi sinteza proteinelor bacteriene
dar, mai ales, modifică transcripţia ARN, ceea ce are drept consecinţă sinteza unor
proteine toxice care omoară bacteriile, în acest fel aceste antibiotice fiind bactericide.
Este posibil ca aceste proteine toxice să fie explicaţia fenomenului cunoscut sub numele
de postefect terapeutic care constă în menţinerea efectului antibioticului multă vreme
după dispariţia antibioticului, probabil până la dispariţia proteinelor toxice sintetizate
de bacterie sub influenţa antibioticului.

Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că aceste antibiotice se fixează

stereospecific de o anume zonă de la nivelul ribozomilor bacterieni, a cărei conformaţie
sterică este în oglindă faţă de conformaţia sterică a medicamentului, o astfel de zonă
neexistând la nivelul ribozomilor umani.

ACȚIUNE PE ADN-UL CELULAR

Exisţă şi antibiotice care acţionează asupra funcţiilor ADN-ului celular.

Spre exemplu, rifampicina inhibă ARN-polimeraza ADN-dependentă şi, prin

aceasta, împiedică sinteza proteinelor bacteriene. Selectivitatea de acţiune este asigurată
de faptul că ARN-polimeraza ADN-dependentă a celulelor microbiene pe care acţionează
medicamentul este diferită de ARN-polimeraza ADN-dependentă a celulelor
macroorganismului.

Chinolonele halogenate, chimioterapice se sinteză, inhibă giraza, o enzimă

care asigură structura sterică a ADN-ului bacterian. Aceste medicamente, perturbând
structura sterică a ADN-ului bacterian, perturbă sinteza proteinelor bacteriene.
Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că giraza este o enzimă care există
numai în celulele procariote nu şi în celulele eucariote.
 ACȚIUNE PRIN PERTURBAREA METABOLISMULUI ACIDULUI
FOLIC

Este interesant şi mecanismul de acţiune al sulfamidelor, chimioterapice de sinteză

care perturbă metabolismul acidului folic.

Sulfamidele au o structură chimică foarte asemănătoare cu structura chimică a

acidului p-aminobenzoic, care este utilizat de unele bacterii ca precursor de acid folic. La
nivelul acestor bacterii, acidul p-aminobenzoic se cuplează cu pteridina şi formează
acidul pteroic care, cu un rest de acid glutamic, formează acidul pteroilmonoglutamic
numit şi acid folic.

Ulterior, sub efectul folatreductazelor, acesta se transformă în acid dihidrofolic şi,

apoi, în acid tetrahidrofolic, forma activă a acidului folic.

Sub influenţa acidului tetrahidrofolic, uridilatul se transformă în timidilat, astfel

încât acidul folic are rol important în sinteza bazelor azotate şi în multiplicarea
celulară.

Datorită asemănării dintre acidul p-aminobenzoic şi sulfamide, bacteriile, în loc să

îşi sintetizeze acid folic plecând de la acid p-aminobenzoic, îşi sintetizează un analog de
acid folic plecând de la sulfamidă, analog care este inactiv din punct de vedere
metabolic. Nu se mai sintetizează baze azotate şi este inhibată multiplicarea celulară.
Sulfamidele au efect bacteriostatic.

Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că celulele macroorganismului

nu îşi sintetizează acidul folic ci îl preiau ca atare din alimentaţie (acidul folic este o
vitamină din grupul B).

Tot la nivelul metabolismului acidului folic acţionează şi trimetoprimul, un

chimioterapic de sinteză care inhibă folatreductaza. Consecinţele sunt, practic, aceleaşi ca
în cazul sulfamidelor. Nu se mai formează acid tetrahidrofolic, nu se mai sintetizează
baze azotate, nu se mai multiplică bacteriile.
 Selectivitatea de acţiune este asigurată de faptul că folatreductaza bacteriană
este de 100 000 de ori mai sensibilă la trimetoprim decât folatreductaza umană.

Interesantă este asocierea dintre sulfamide şi trimetoprim. Dacă cele două

chimioterapice bacteriostatice se asociază, perturbarea metabolismului acidului folic este
atât de profundă încât asocierea devine bactericidă. Din considerente de ordin
farmacocinetic, trimetoprimul se asociază, de obicei, cu sulfamida numită
sulfametoxazol, iar acestă asociere este larg utilizată sub diverse denumiri comerciale
cum ar fi cotrimoxazol, biseptol, sumetrolim, septrin, etc.

REZISTENȚA LA AnB

Toxicitatea selectivă a chimioterapicelor antimicrobiene face ca întotdeauna,

indiferent de chimioterapicul antibacterian luat în discuţie, să existe microbi rezistenţi la
acel chimioterapic antibacterian. Spre exemplu, este evident că o specie microbiană care
produce un anume antibiotic în cadrul procesului de antibioză este rezistentă la acel
antibiotic. Acest gen de rezistenţă a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene poatrtă
numele de rezistenţă naturală a microbilor la chioterapicele antimicrobiene.

Rezistenţa naturală a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene rezultă din

însuşi mecanismul de acţiune al chimioterapicelor antimicrobiene.

Spre exemplu, este foarte uşor de înţeles că penicilinele, care inhibă formarea
peretelui bacterian, nu sunt active faţă de chlamidii, rickettsii sau mycoplasme, bacterii
care nu au perete bacterian, sau că sulfamidele, care împiedică formarea de acid folic prin
competiţie cu acidul p-aminobenzoic, nu sunt active faţă de microbii care nu îşi
sintetizează acid folic plecând de la acidul p-aminobenzoic, etc.

Există însă şi situaţii în care anume specii microbiene au fost iniţial sensibile sau
foarte sensibile la un anume chimioterapic antimicrobian iar ulterior au dezvoltat tulpini
rezistente. Acest gen de rezistenţă a microbilor la chimioterapicele antimicrobiene poartă
numele de rezistenţă dobândită.
 Această rezistenţă dobândită poate fi uneori de o extraordinară importanţă. Spre
exemplu, Fleming a descoperit penicilina pe o cultură de stafilococ auriu, deci acest
microb era la vremea respectivă foarte sensibil la penicilină, iar astăzi peste 90% din
tulpinile de stafilococ auriu sunt rezistente la penicilina G.

Această rezistenţă dobândită este obţinută de microbi prin mutaţii genetice.

Uneori, în cursul unui tratament cu chimioterapice antimicrobiene, prin mutaţii

genetice, apar microbi rezistenţi la chimioterapicul cu care se tratează infecţia. În
continuare chimioterapicul antimicrobian realizează o presiune de selecţie a microbilor
rezistenţi cărora le favorizează dezvoltarea prin înlăturarea concurenţei realizată de
germenii sensibili. Bolnavul se poate vindeca dar, dacă va transmite boala unei alte
persoane, noul bolnav nu va mai răspunde la tratamentul chimioterapic cu care s-a
vindecat bolnavul sursă a infecţiei. Acest gen de instalare a rezistenţei se numeşte într-un
singur pas (single step) şi este caracteristică, spre exemplu, pentru aminoglicozide.

Alteori, prin mutaţii genetice, apar microbi toleranţi la chimioterapicul

antibacterian cu care se face tratamentul. Dacă tratamentul este însă incorect condus (fie
dozele sunt prea mici, fie intervalul între administrări este prea lung, fie durata
tratamentului este prea scurtă), dezvoltarea germenilor toleranţi este favorizată.
Bolnavul se poate vindeca, dar dacă transmite boala unei alte persoane, noul bolnav va fi
infectat cu germeni toleranţi. Dacă şi noul bolnav este tratat incorect, toleranţa microbilor
creşte şi, în acest fel, de la un bolnav la altul se poate ajunge la microbi rezistenţi la acel
chimioterapic. Acest gen de instalare a rezistenţei se numeşte în mai mulţi paşi (multi
step) şi este caracteristică, spre exemplu, pentru peniciline.

În funcţie de locul unde este situată gena care codifică rezistenţa, aceasta poate fi
rezistenţă cromozomială, când gena care codifică rezistenţa este situată la nivelul
cromozomilor bacterieni, sau rezistenţă extracromozomială, când gena care codifică
rezistenţa este situată la nivelul plasmidelor.
 Rezistenţa cromozomială se transmite vertical de la o generaţie la alta, o
bacterie mamă rezistentă la un anume chimioterapic antibacterian generând prin diviziune
două bacterii fiice rezistente şi ele la acel chimioterapic antibacterian şi luând naştere,
astfel, o tulpină de bacterii rezistente. Această rezistenţă nu se transmite însă între bacterii
aparţinând la tulpini diferite şi dispare odată cu dispariţia acelei tulpini. Aceasta face ca
acest tip de rezistenţă să se dezvolte uneori foarte frecvent dar să nu fie foarte răspândită
în natură, cum se întâmplă, spre exemplu, în cazul chinolonelor.

Spre deosebire de rezistenţa cromozomială, rezistenţa extracromozomială se

poate transmite de la o bacterie la alta şi în cadrul bacteriilor aparţinând la tulpini diferite
şi chiar în cadrul bacteriilor aparţinând la specii diferite.

O modalitate prin care se poate transmite rezistenţa extracromozomială este

conjugarea. În cadrul acestui proces, o bacterie trimite către o altă bacterie o prelungire,
numită pil sexual, prin intermediul căruia prima bacterie îi transmite celei de-a doua
bacterii o plasmidă. Dacă plasmida conţine o genă care codifică rezistenţa la un anume
chimioterapic antibacterian, numită în general factor R, noua bacterie devine şi ea
rezistentă la acel chimioterapic antibacterian. Dacă noua bacterie a primit, nu numai un
factor R, dar şi o genă care codifică procesul de conjugare, numită factorul de transfer al
rezistenţei, aceasta, nu numai că devine rezistentă la chimioterapicul în cauză, dar, la
rândul său, poate transmite factorul R altor bacterii. Uneori situaţia se complică şi mai
mult prin faptul că există plasmide care conţin un factor de transfer al rezistenţei
împreună cu mai mulţi factori R, un factor R1 care codifică rezistenţa la un anume
chimioterapic, un factor R2 care codifică rezistenţa la un alt chimioterapic, ş.a.m.d. Apare
în acest fel fenomenul cunoscut sub numele de multirezistenţă sau polirezistenţă în
cadrul căruia apar microbi rezistenţi la mai multe chimioterapice antimicrobiene
neînrudite între ele.

O altă modalitate de transmitere a rezistenţei este transducţia sau traducerea.

Aceasta este o modalitate de transmitere a rezistenţei prin intermediul bacteriofagilor.
Bacteriofagii sunt virusuri care îmbolnăvesc bacteriile şi se multiplică în interiorul
bacteriilor utilizând pentru aceasta bagajul enzimatic al bacteriei. Atunci când, în
citoplasma bacteriei, se constituie capsida virionului, aceasta poate îngloba nu numai
genomul bacterian ci şi ADN-ul care codifică rezistenţa la un anume chimioterapic
antibacterian. Când un astfel de virus infectează o nouă bacterie, bacteria astfel infectată
devine rezistentă la chimioterapicul respectiv. Prin acest mecanism se transmit, în
general, rezistenţe codificate de gene de dimensiuni mici, cum sunt, spre exemplu, unele
forme de rezistenţă la penicilină.
 În fine, o a treia modalitate de transmitere a rezistenţei este transformarea. În
cadrul acestui proces, bacteriile înglobează material genetic liber în mediul înconjurător
provenit, în general, de la bacterii moarte. Dacă materialul înglobat codifică rezistenţa la
un anume chimioterapic antibacterian, bacteria care l-a înglobat devine rezistentă la acel
chimioterapic antibacterian. Acest gen de transmitere a rezistenţei funcţionează în cadrul
infecţiilor masive, eventual pluribacteriene, când există multe bacterii moarte şi mult
material genetic liber în mediul înconjurător.

Genele care codifică rezistenţa bacteriilor la chimioterapicele antimicrobiene se

exprimă fenotipic destul de variat.

MODALITĂȚI DE MANIFESTARE A REZISTENȚEI LA AnB

1. împiedicarea pătrunderii AnB în interiorul celulei bacteriene

2. expulzare AnB din interiorul celulei bacteriene

3. producerea de enzime care inactivează AnB

4. modificarea moleculei țintă a AnB

5. modificarea procesului metabolic interferat de AnB

Uneori este împiedicată pătrunderea chimioterapicelor antimicrobiene în

interiorul celulei microbiene. Astfel spre exemplu, aminoglicozidele sunt antibiotice cu
structură polară care nu străbat membrana plasmatică bimolecular lipidică. Bacteriile
sensibile la aminoglicozide prezintă o serie de pori apoşi constituiţi de unele proteine
speciale numite porine şi prin intermediul acestor pori apoşi aminoglicozidele străbat
membranele celulare. Prin mutaţii genetice au apărut microbi la care densitatea acestor
pori apoşi a scăzut foarte mult astfel încât aceste bacterii au devenit rezistente la
aminoglicozide.
 Alteori, prin transport activ, este expulzat chimioterapicul din interiorul celulei
microbiene. Au asemenea sisteme transportoare transmembranare microbi precum
pneumococul sau bacilul tuberculos.

Există situaţii în care microbul produce enzime care inactivează

chimioterapicul antimicrobian. Este de foarte mare notorietate faptul că stafilococul
auriu produce penicilinază, o enzimă care degradează penicilina, şi astfel a devenit
rezistent la acest antibiotic. Alţi microbi produc alte enzime care degradează alte
antibiotice precum cefalosporinele, aminoglicozidele, etc.

Se poate modifica molecula ţintă a chimioterapicului astfel încât

chimioterapicul să nu se mai poată fixa de aceasta. Spre exemplu, stafilococul auriu
rezistent la meticilină (o penicilină) şi-a modificat structura PBP-ului de care se fixa
meticilina devenind cu o masă moleculară mai mare şi cu afinitate foarte mică pentru
peniciline.

În fine, se poate modifica procesul metabolic interferat de chimioterapicul

antibacterian. Spre exemplu, tulpini de microbi care erau altădată sensibile la sulfamide
au dezvoltat procese prin care îşi sintetizează acidul p-aminobenzoic, nemaifiind
dependente de acidul p-aminobenzoic exogen şi devenind astfel rezistente la sulfamide.

SPECTRUL ANTIMICROBIAN

Datorită tuturor acestor aspecte, indiferent de chimioterapicul antibacterian luat în

discuţie, există microbi sensibili şi microbi rezistenţi.

Totalitatea microbilor sensibili la un anume chimioterapic antibacterian

constituie spectrul de activitate antibicrobiană al chimioterapicului respectiv.

În funcţie de numărul de specii microbiene sensibile la un anume chimioterapic

antibacterian, se vorbeşte de:
 • chimioterapice cu spectru îngust, care sunt active pe un număr mic de specii
microbiene, cum sunt penicilina G sau aminoglicozidele, şi

• chimioterapice cu spectru larg, care sunt active pe un număr mare de specii

microbiene, cum sunt tetraciclinele şi cloramfenicolul.

Termenul de spectru îngust se referă numai la numărul de specii microbiene

sensibile nu şi la tipul de microbi sensibili. Astfel, penicilina şi aminoglicozidele sunt
antibiotice cu spectru îngust dar nu au acelaşi spectru antimicrobian.

Tabel nr. 72. 1. Spectre de activitate antibacteriană. Tabelul nu ia în discuţie unii

microbi importanţi precum bacilul Koch, care produce tuberculoza, şi bacilul Hansen,
care produce lepra şi nu ţine seama de rezistenţa dobândită. (după I. G. Fulga, Antibioză,
antibiotice, antibioterapie, Ed. Med. Buc. 1989, p. 65)

Microbi Bacili gram Coci gram Coci gram Bacili gram (- Chlamidii
(+) (+) (-) ) Rickettsii
Mycoplasm
e
Spectru
Penicilina G /////////////////////////////////////////////////////////////////////

Aminoglicozide ///////////////////////////////////////////////////////////////////////

Spectru larg /////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////////

/////////

Pe parcursul timpului, prin utilizarea largă a unor chimioterapice antimicrobiene şi

apariţia rezistenţei dobândite, spectrul de activitate antimicrobiană se îngustează
progresiv.

Faptul că rezistenţa dobândită depinde de modul în care sunt utilizate

chimioterapicele antimicrobiene face ca rezistenţa microbilor la chimioterapicele
antibacteriene să poată să fie diferită de la o zonă geografică la alta. Apariţia fenomenelor
de polirezistenţă face uneori foarte dificilă alegerea unui anume chimioterapic
antibacterian la un anume bolnav dat.

În general, în cazuri de polirezistenţă fie se apelează un chimioterapic

antibacterian foarte nou pentru zona geografică respectivă şi care nu a apucat să
dezvolte rezistenţă dobândită la microbii din acea zonă geografică, fie se apelează la un
chimioterapic antibacterian foarte vechi dar care nu a mai fost utilizat de multă vreme
în acea zonă geografică astfel încât rezistenţa dobândită a dispărut. Toate aceste aspecte
impun cu necesitate existenţa unor politici naţionate de utilizare raţională a
chimioterapicelor antibacteriene astfel încât să existe chimioterapice de primă utilizare,
chimioterapice de a doua alegere, chimioterapice de rezervă, etc, în funcţie de
sensibilitatea microbilor din ţara respectivă.

Desigur există şi posibilitatea izolării microbului cauzator al bolii şi determinarea

sensibilităţii acestuia la diverse chimioterapice antimicrobiene, spre exemplu prin
antibiogramă, şi alegerea chimioterapicului cel mai activ asupra microbului cauzator al
bolii la fiecare bolnav în parte. Totuşi, numai informaţia privind activitatea
chimioterapicului asupra microbului cauzator al bolii nu este suficientă pentru a asigura
succesul terapeutic. Este necesar să se cunoască şi elemente de farmacocinetică a
chimioterapicului antibacterian pentru a se asigura că acel chimioterapic antimicrobian
realizează concentraţii active la locul infecţiei.

FARMACOCINETICA chimioterapicelor antibacteriene este foarte diferită de la

un medicament la altul, practic sub toate aspectele.

ABSORBȚIA. Absorbţia chimioterapicelor antibacteriene este foarte diferită de la

un medicament la altul iar consecinţele sunt variabile.

• Unele chimioterapice antibacteriane, cum sunt multe peniciline, sunt

distruse de aciditatea clorhidropeptică. Aceasta face ca aceste peniciline
să fie active numai dacă se administrează parenteral.
• Alte chimioterapice, cum sunt aminoglicozidele, sunt polare şi nu se
absorb din tubul digestiv. Nici aminoglicozidele nu sunt active sistemic
dacă se administrează pe cale orală (sunt active sistemic numai în
administrare injectabilă). Spre deosebire de peniciline însă,
aminoglicozidele sunt eficace faţă de infecţiile digestive dacă se
administrează pe cale orală şi chiar au două avantaje importante în aces caz;

o pe de o parte realizează concentraţii mari la locul de acţiune (în

tubul digestiv),

o pe de altă parte sunt lipsite de reacţii adverse sistemice (deoarece nu

se absorb).

• O absorbţie foarte bună din tubul digestiv creşte eficacitatea sistemică a

medicamentelor administrate pe cale orală dar scade eficacitatea lor în
tratamentul infecţiilor digestive.

o Spre exemplu doxiciclina (o tetraciclină care se absoarbe din tubul

digestiv în proporţie de peste 90%), în comparaţie cu tetracicilina
care se absoarbe mai puţin, este mai eficace sistemic, dar este mai
puţin eficace în tratamentul diareilor infecţioase.

• Uneori absorbţia digestivă a chimioterapicelor antimicrobiene este

influenţată de diverşi factori alimentari sau de altă natură ingeraţi
concomitent cu chimioterapicul antibacterian.

Astfel, spre exemplu, tetraciclinele formează cu ionii unor metale

cum ar fi calciul, magneziul, aluminul sau fierul, chelaţi
neabsorbabili. Administrarea concomitentă a tetracilinelor cu
alimente cum ar fi produsele lactate, care conţin calciu, cu
medicamente antiacide, care conţin calciu, magneziu sau aluminiu,
sau cu produse antianemice pe bază de fier, poate inactiva
tetraciclinele.
 DISTRIBUȚIA. În ceea ce priveşte distribuţia, majoritatea chimioterapicelor
antibacteriene pătrund şi realizează concentraţii active în majoritatea structurilor
organismului.

Există însă unele situaţii în care chimioterapicele antimicrobiene nu pătrund în

anumite zone ale organismului astfel încât nu sunt active faţă de infecţiile produse în
aceaste zone chiar dacă microbii cauzatori ai infecţiei sunt sensibili la chimioterapicele
respective.

• Astfel spre exemplu, aminoglicozidele sunt medicamente cu structură polară şi nu

traversează bariera hematoencefalică ceea ce face ca ele să nu fie active în
tratamentul meningitelor bacteriene deşi, în majoritatea cazurilor, meningitele
bacteriene sunt produse de microbi sensibili la aminoglicozide.

• La fel este situaţia chimioterapicelor care se elimină din organism pe alte căi decât
excreţia urinară şi care sunt, în general, slab active în tratamentul infecţiilor
urinare (spre exemplu doxiciclina).

• Există însă şi unele situaţii în care chimioterapicele se concentrază preferenţial

în anumite zone ale organismului astfel încât sunt eficace în tratamentul
infecţiilor produse în aceste zone chiar dacă microbul cauzator al infecţiei este
mai puţin sensibil la chimioterapicul respectiv (desigur nu rezistent la acel
chimioterapic).

o Spre exemplu, ampicilina realizează în bilă concentraţii de 200 de ori mai

mari decât în sânge, ceea ce face ca acest antibiotic să fie foarte activ în
tratamentul colecistitelor infecţioase.

o Un alt exemplu este cel al cloramfenicolului care se concentrează în limfă

ceea ce face ca acest antibiotic să fie foarte activ în tratamentul febrei
tifoide (Salmonella typhi se multiplică în ganglionii limfatici).
 ELIMINAREA. Eliminarea din organism a chimioterapicelor antibacteriene se
face, ca pentru majoritatea medicamentelor, fie prin excreţie urinară, fie prin
metabolizare hepatică (sau prin ambele în diverse proporţii).

În esenţă, dacă chimioterapicul antibacterian are potenţial toxic pentru

macroorganism, în cazul insuficienţei funcţionale a organului care epurează
medicamentul, fie se evită acel chimioterapic antibacterian, fie, dacă este absolut necesar,
se administrează în doze mai mici şi la intervale mai mari de timp.

• Spre exemplu este bine să se evite antibioticele aminoglicozidice la

bolnavii cu insuficienţă renală.

• Există şi excepţii de la această regulă. Spre exemplu, DOXICICLINA se

elimină prin retrodifuzie la nivelul colonului, astfel încât poate fi
administrată fără riscuri şi la bolnavii cu insuficienţă renală şi la cei cu
insuficienţă hepatică.

Timpul de înjumătăţire al chimioterapicelor antibacteriene este în general

scurt astfel încât aceste medicamente se administrează de mai multe ori pe zi, în general
la intervale regulate de timp, o dată la 4-12 ore, în funcţie de timpul de înjumătăţire.

Există însă şi chimioterapice antimicrobiene care prezintă un timp de

înjumătăţire suficient de lung pentru a permite să se administreze o dată pe zi.

Preparatele retard sunt rare (spre exemplu benzatinbenzilpenicilina) deoarece

tratamentul cronic cu chimioterapice antibacteriene este rar întâlnit.

Fac excepţie de la acest raţionament chimioterapicele antimicrobiene care

prezintă fenomenul de postefect terapeutic. Frecvenţa administrării acestor
medicamente nu se face în acord cu timpul lor de înjumătăţire ci în acord cu durata
postefectului terapeutic. Spre exemplu chimioterapicele antituberculoase se
administrează uneori în tratamentul tuberculozei chiar şi cu o frecvență de două
administrări pe săptămână.
 REACȚIILE ADVERSE ale chimioterapicelor antimicrobiene sunt în general de
trei tipuri, toxice, alergice şi biologice sau microbiologice.

Reacţiile adverse toxice sunt cu atât mai grave şi cu atât mai frecvente cu cât
dozele utilizate sunt mai mari – DEPIND DE DOZĂ.

În principiu pentru fiecare chimioterapic antimicrobian există anume organe ţintă

ale toxicităţi lui (uneori mai multe organe, dar nu toate).

• Spre exemplu, aminoglicozidele sunt toxice pentru rinichi şi pentru

urechea internă (sunt nefrotoxice şi ototoxice),

• cloramfenicolul este toxic pentru măduva hematoformatoare (poate

produce foarte rar aplazie medulară),

• sulfamidele pot fi toxice pentru rinichi (administrate în doze mari pot

precipita la nivelul rinichilor),

• etambutolul este toxic pentru nervul optic (poate produce nevrită optică
retrobulbară), etc.

În general este bine să se evite administrarea unui chimioterapic antibacterian unui

bolnav care prezintă o patologie a organului ţintă a toxicităţii acelui chimioterapic.

Reacţiile adverse alergice apar numai la anumite persoane (persoane atopice)

care au fost sensibilizate imunologic la chimioterapicul respectiv – NU DEPIND DE
DOZĂ.

Probabil că pentru orice chimioterapic antibacterian există un oarecare potenţial de

a dezvolta alergie, dar nu toate chimioterapicele antibacteriene sunt la fel de alergizante.

• Printre cele mai alergizante chimioterapice antibacteriene sunt

penicilinele şi sulfamidele.
 • Toate căile de administrare sunt sensibilizante, dar cea mai sensibilizantă
cale de administrare este calea cutaneomucoasă. Din aceste considerente
penicilinele şi sulfamidele nu trebuie administrate pe cale cutaneo-mucoasă.

• În general alergia este încrucişată pe grupe chimice de medicamente.

Spre exemplu o persoană alergică la o anume penicilină poate să fie
alergică la toate penicilinele, iar o persoană alergică la o sulfamidă poate să
fie alergică la toate sulfamidele. Există însă şi excepţii de la acestă regulă.
Spre exemplu se întâmplă relativ frecvent ca o persoană alergică la
ampicilină (o penicilină) să nu fie alergică la celelalte peniciline.

Reacţiile adverse biologice sau microbiologice sunt reacţii adverse specifice

chimioterapicelor antimicrobiene. Distrugând anumiţi microbi din organism, aceste
medicamente intervin brutal în ecologia generală a organismului generând aşa-numitele
dismicrobisme.

Cel mai frecvent asemenea reacţii adverse apar când se administrează

chimioterapice antibacteriene cu spectru larg pe cale orală. În asemenea condiţii
poate fi distrusă flora saprofită a colonului.

• Dacă repopularea colonului se face cu un microb patogen poate să apară o

patologie intestinală (o boală diareică).

• Dacă repopularea colonului se face pe parcursul tratamentului, prin definiţie

microbul care a repopulat colonul este rezistent la chimioterapicul cu care se face
tratamentul.

• Dacă repopularea colonului se face în mediul spitalicesc, de obicei repopularea se

face cu un microb polirezistent. Pot să apară în acest fel infecţii intestinale severe
şi greu de tratat cum este infecţia cu Clostridium difficile sau cum sunt unele
candidoze intestinale. Tratamentul acestor dismicrobisme intestinale se face tot cu
chimioterapice antibacteriene, dar, desigur, altele decât cel pe parcursul
tratamentului cu care s-a produs dismicrobismul intestinal.
 O altă reacţie adversă biologică a fost descrisă sub numele de reacţie Herxheimer
în tratamentul cu penicilină al luesului.

• constă în agravarea brutală a simptomatologiei bolii la debutul

tratamentului.

• se datorează faptului că Treponema palidum este un microb foarte sensibil

la penicilină şi, din acest motiv, penicilina distruge mulţi microbi care
generează cantităţi mari de endotoxine.

• Ulterior s-a constatat că o asemenea reacţie poate să apară în multe infecţii

cu microbi producători de endotoxine (în general microbi gramnegativi)
dacă se administrează chimioterapice în doze mari. În mod evident o
asemenea reacţie este o dovadă a eficacităţii terapiei antimicrobiene dar ea
poate fi periculoasă.

• această reacţie trebuie evitată şi, pentru aceasta, tratamentul infecţiilor

masive cu microbi producători de endotoxine (febră tifoidă, septicemii
cu microbi gramnegativi, etc) se începe cu doze mici care, ulterior, se
cresc progresiv.

Au fost descrise şi dismicrobisme ale microbilor patogeni. Dacă, spre exemplu,

avem de-a face cu o infecţie produsă de doi microbi concomitent şi se administrează un
chimioterapic antibacterian care este activ numai faţă de unul din cei doi microbi, se
poate întâmpla ca, prin distrugerea microbului patogen sensibil să fie favorizată
dezvoltarea microbului patogen rezistent la chimioterapicul cu care se tratează boala.
Aceasta poate avea drept consecinţă modificarea semnificativă a simptomatologiei
bolii tratate. Soluţia terapeutică o constituie fie asocierea la chimioterapicul iniţial a unui
chimioterapic activ pe cel de-al doilea microb, fie schimbarea chimioterapicului iniţial cu
un chimioterapic care este activ pe ambii microbi patogeni.
 Au fost perioade în care au fost acuzate chimioterapicele antibacteriene de
producerea de avitaminoze prin distrugerea florei saprofite a intestinului
producătoare de vitamine, în special vitamine din grupul B şi K. Sunt posibile
asemenea avitaminoze dar numai atunci când se administrează chimioterapice
antibacteriene cu spectru larg pe cale orală pe perioade extrem de lungi de timp. În
imensa majoritate a situaţiilor nu este nevoie de suplimentarea aportului de vitamine în
cursul tratamentelor antimicrobiene.

În fine, au fost autori care au acuzat chimioterapicele antibacteriene de scăderea

imunităţii. Această idee a pornit de la constatarea că, înainte de descoperirea penicilinei,
scarlatina producea o imunitate durabilă pe tot parcursul vieţii şi nu erau posibile două
scarlatine la aceeaşi persoană, pe când după apariţia penicilinei, unele persoane vindecate
de scarlatină se pot îmbolnăvi şi a doua oară de această boală. În fapt nu este vorba de o
scădere a imunităţii ci de faptul că, dacă scarlatina se tratează foarte precoce cu
penicilină, prin distrugerea precoce a microbilor scade durata de contact a antigenelor
cu organismul şi nu mai este timpul necesar pentru dezvoltarea unei imunităţi durabile.
În nici un caz chimioterapicele antibacteriene, ca şi clasă de medicamente, nu scad
imunitatea organismului.

UTILIZAREA CLINICĂ A AnB

Chimioterapicele antibacteriene sunt indicate în tratamentul infecţiilor cu

microbi sensibili.

În esenţă, în tratamentul unei infecţii trebuie ales acel chimioterapic antibacterian

care este activ faţă de microbul cauzator al bolii, care pătrunde şi realizează
concentraţii active la locul infecţiei şi care nu este toxic pentru nici unul din organele
care prezintă o eventuală patologie la bolnavul care urmează a fi tratat.

Este important de asemenea ca antibioticul să se elimine din organism printr-

un organ de epurare care este sănătos la bolnavul care trebuie tratat. De asemenea,
cu cât spectrul de activitate antimicrobiană este mai îngust, cu atât riscul de
producere de reacţii adverse biologice este mai mic.

Dacă se pot îndeplini condiţiile prezentate nu este necesară asocierea de

chimioterapice antibacteriene.

Există însă şi situaţii când pot fi necesare asociaţii chimioterapice dar acestea sunt
excepţii.

Spre exemplu, dacă microbul nu este cunoscut, se încearcă acoperirea unui

spectru de activitate antimicrobiană cât mai larg prin asocierea unui chimioterapic activ
pe microbi grampozitivi cu unul activ pe microbi gramnegativi şi cu un al treilea activ pe
microbi anaerobi.

Sau pot exista infecţii produse concomitent de două specii microbiene şi se

asociază două chimioterapice active fiecare din ele pe câte una din cele două specii
microbiene.

În principiu asocierile microbiene vizează, după cum am văzut, cel mai adesea
lărgirea spectrului de activitate antimicrobiană.

Asocierile de chimioterapice antibacteriane NU vizează, în general,

potenţarea eficacităţii terapeutice.

Există însă unele excepţii cum ar fi asocierea dintre peniciline şi aminoglicozide

despre care se ştie că se potenţează reciproc, sau unele asociaţii fixe (sulfamide cu
trimetoprim sau peniciline cu inhibitori ai penicilinazei, etc. ).

Există şi situaţii când asocierile de chimioterapice vizează scăderea riscului de

dezvoltare a rezistenţei microbiene. Aceasta se întâmplă în principal în tratamentul
tuberculozei care este un tratament de lungă durată pe parcursul căruia se pot dezvolta
tulpini rezistente. Asocierea de chimioterapice antituberculoase cu mecanisme de acţiune
diferite scade însă acest risc, deoarece se apreciază că un microb care a dezvoltat
rezistenţă pentru un chimioterapic care are un anume mecanism de acţiune este omorât de
un alt chimioterapic cu alt mecanism de acţiune administrat concomitent cu primul.

În principiu, există întotdeauna mai multe chimioterapice antibacteriene care, la un

anume bolnav, îndeplinesc condiţiile de mai sus, astfel încât medicul terapeut are mai
multe opţiuni la dispoziţia sa. Cu cât, în practica sa medicală, alege mai frecvent un
anume chimioterapic antibacterian, cu atât creşte riscul dezvoltării de tulpini rezistente la
acel chimioterapic antibacterian. Dacă şi alţi medici terapeuţi aleg cu frecvenţă mare
acelaşi chimioterapic antibacterian, riscul de dezvoltare a rezistenţei dobândite creşte.
Din aceste considerente este de preferat să existe o politică naţională de utilizare a
chimioterapicelor antibacteriene astfel încât să existe anumite chimioterapice
antibacteriene de primă utilizare, anumite chimioterapice antibacteriene de a doua
utilizare, alte chimioterapice de rezervă, etc.

Pentru indentificarea microbului cauzator al bolii există mijloace bacteriologice

specifice, dar nu este întotdeauna absolut necesară identificarea microbiologică a
microbului cauzator al bolii.

Există anumite boli a căror simptomatologie este suficient de clară pentru a

permite diagnosticul clinic şi a căror etiologie este întotdeauna aceeaşi astfel încât nu
este nevoie de identificarea microbiologică a bolii. Spre exemplu erizipelul este produs
întotdeauna de streptococ, furunculul este produs întotdeauna de stafilococul auriu,
pneumonia francă lobară este produsă întotdeauna de pneumococ, etc.

În principiu, chimioterapicele antimicrobiene se administrează practic

întotdeauna pentru tratamentul acut al infecţiilor. Durata tratamentului, cu puţine
excepţii, depăşeşte cu câteva zile momentul vindecării bolii. Nu intră în situaţiile curente
tratamentul cronic cu chimioterapice antibacteriene.

Tratamentul profilactic este o excepţie. Este desigur de notorietate tratamentul

profilactic al infecţiilor streptococice la bolnavii cu antecedente de reumatism articular
acut. Este posibil datorită faptului că streptococul a rămas în continuare foarte sensibil la
penicilină.
 În rest se consideră că profilaxia cu chimioterapice antibacteriene protejează
numai faţă de microbii din spectrul de activitate antimicrobiană al chimioterapicului
respectiv nu şi faţă de alţi microbi rezistenţi la acel chimioterapoic antibacterian,
eventual polirezistenţi, cu posibilitatea producerii unor infecţii extrem de greu de tratat.

Există însă situaţii clinice în care profilaxia cu chimioterapice antibacteriene se

justifică. Spre exemplu chirurgia intestinală riscă să producă infecţii cu microbi
intestinali. În asemenea situaţii se utilizează de obicei asociaţii chimioterapice cu
spectru larg.
 Chimioterapicele antibacteriene

Betalactaminele

Betalactaminele sunt antibiotice care au o legătură chimică betalactamică. În

categoria beta-lactaminelor intră

• penicilinele (penami),

• cefalosporinele (cefemele),

• carbapenemii,

• monobactamii și tribactamii

• inhibitorii de beta-lactamază.

Aceşti compuşi pot fi diferiţi structural în funcţie de radicalul R fixat de nucleul

betalactamic.

Betalactaminele (cu excepţia inhibitorilor de betalactamază) sunt antibiotice

care inhibă sinteza peretelui bacterian. Consecutiv, microorganismele care au un
mediu intracelular hiperton, nu mai pot face faţă diferentelor de osmolaritate fata de
mediul înconjurător. Datorita acestui fapt, apa patrunde în interiorul bacterei, volumul
acesteia creşte foarte mult, până când în cele din urmă rezultă liza şi moartea celulei
bacteriene.

Betalactaminele sunt active numai în timpul diviziunii, atunci când se formează

noi porţiuni de perete bacterian, acţiunea lor fiind de tip bactericid degenerativ.
 Penicilinele

În 1928, Sir Alexander Fleming observa inhibarea dezvoltării coloniilor de

Staphylococcus aureus de către mucegaiul Penicillium notatum şi emitea ipoteza existenţei unei
substante cu proprietati antibacteriene în acest mucegai, substanta pe care a denumit-o
penicilina. În 1940 Chain şi Florey realizează purificarea penicilinei şi confirmă prin studiile lor
că penicilina protejează şoarecii fata de infectia cu streptococ. Imediat încep să fie produse
cantităţi mari penicilină destinate utilizării clinice. În anii următori cercetătorii au arătat că
mucegaiul Penicillium chrysogenum poate produce de 200 de ori mai multă penicilină decât
genul notatum. Marile companii farmaceutice precum Merck, Pfizer sau Squibb încep producţia
la scară industrială a penicilinei destinate utilizării în tratamentul infecţiilor streptococice,
gonococice, stafilococice sau în tratamentul sifilisului. În 1945 Chain, Florey şi Fleming
obţineau Premiul Nobel pentru descoperirea lor, şi abia 20 de ani mai târziu, în 1965, Dorothy
Hodgkin obţinea Premiul Nobel pentru structura penicilinei. Odată cu izolarea acidului
aminopenicilanic încep să se sintetizeze şi numeroase alte molecule cu eficacitate sporită şi
spectru de acţiune diferit. Penicilinele reprezintă cea mai importantă familie de antibiotice, cu
peste 40 de molecule existente la ora actuală.

STRUCTURA CHIMICĂ

Din punct de vedere chimic, penicilinele au la bază acidul 6-aminopenicilanic,

care conţine un inel tiazolidinic legat de un inel beta-lactamic, ceea ce permite
includerea lor în grupa antibioticelor beta-lactamice

O modificare cât de mică a nucleului acidului penicilanic poate atrage după sine
ineficacitatea antibioticului. Distrugerea legăturii C-N- din nucleul beta-lactamic
transformă acidul penicilanic în acid peniciloic, total lipsit de activitate antibacteriană.
Legătura poate fi desfăcută de o serie de enzime numite penicilinaze, secretate de diverşi
microbi. Una din speciile microbiene care are cele mai multe tulpini secretoare de
penicilinază o constituie stafilococul auriu. Deşi a fost descoperită pe o cultură de
stafilococ auriu, astăzi, în 90% din cazuri, penicilina G este inactivă faţă de acest microb.
 O altă zonă importantă a structurii chimice a penicilinelor o reprezintă legătura
amidică. Şi ea poate fi desfăcută de unele enzime bacteriene numite amidaze, care de
asemenea, inactivează antibioticul. Amidazele au insa si importanţă industrială. Prin
desfacerea legăturii amidice, este posibilă înlocuirea radicalului R natural cu un alt
radical de sinteză. In acest sens se poate vorbi despre peniciline naturale si penicilinele
de semisinteză, care păstreaza nucleul produs pe cale naturală, la care se adauga
radicalul R obtinut prin sinteză. Diferitele peniciline se deosebesc între ele, din punct de
vedere chimic, în special prin acest radical R.

Mecanismul de acţiune al penicilinelor este comun tuturor moleculelor care

aparţin acestei clase: împiedică sinteza peptidoglicanului peretelui bacterian şi
activează autoliza bacteriană.

Peretele celular este constituit dintr-un complex macromolecular peptidoglicanic,

format din polizaharide şi polipeptide. Sinteza peretelui are loc intracelular şi este un
proces foarte complicat, la care participă aproximativ 30 de enzime (transpeptidaza,
carboxipeptidaza, endopeptidaza, transglicozilaza, etc). Penicilinele sunt inhibitori ai
unora dintre aceste enzime denumite generic proteine care leagă penicilina
“penicilin-binding proteins”, PBP. Peretele bacterian nu se mai formează, ceea ce duce
în final la moarte bacteriană. Penicilinele din clase diferite se pot lega de una sau mai
multe PBP-uri diferite. Deci, în practica medicală se pot asocia două peniciline, pentru
că acţiunea lor va fi probabil sinergică prin acţiunea asupra a două PBP-uri diferite, ele
neintrand în competiţie pentru acelaşi loc de acţiune. Astfel, cel puţin teoretic se poate
asocia ampicilina cu oxacilina sau cloxacilina.

Totuşi, mecanismul de acţiune al penicilinelor la nivel molecular este parţial

cunoscut, pe lângă mecanismul menţionat anterior, penicilinele fiind implicate şi în
activarea unor enzime autolitice bacteriene (ex. muramil sintetaza) care remodelează
şi distrug peretele bacterian.

În esenţă penicilinele au o acţiune de tip bactericid degenerativ, fiind active

doar pe celulele bacteriene aflate în stare de multiplicare activă.

Spectrul de activitate al penicilinelor variază în funcţie de diversele clase de

peniciline.

• Astfel benzilpenicilina (penicilină G) sau fenoximetilpenicilina (penicilina

V) au un spectru îngust de activitate incluzând coci Gram-pozitiv
(Streptococcus pyogenes, Peptostreptoccocus), coci Gram-negativ
(Neisseria meningitidis), bacili Gram-pozitiv aerobi (Bacillus anthracis,
Corynebacterium diphteriae, Listeria monocytogenes, Erysipelotrix
rhusiopatiae), Bacili Gram-pozitivi anaerobi (Clostridium botulinum,
Clostridium tetani, Clostridium perfringens, Actinomyces israeli),
spirochete, leptospire (Leptospira spp.), treponeme, Borellia spp, Spirillum.

Mulţi microbi prezintă rezistenţă naturală la peniciline (anumite specii

microbiene nu au fost niciodată sensibile la aceste antibiotice). Rezistenţa naturală rezultă
din însăşi specificitatea de acţiunea a penicilinelor. Penicilinele NU sunt active pe
microoganismele care nu posedă perete celular (Rickettsia, Chlamydii, Mycoplasme), pe
Mycobacterii, pe Bacilii Gram-negativi sau pe Cl. Difficile.
 Spre deosebire de penicilină G, penicilinele cu spectru lărgit (de tip ampicilină)
pot traversa porii din membrana unor bacili Gram-negativi, ajung intracelular la locul de
sinteză al peretelui bacterian şi sunt astfel active (în plus faţă de penicilina G) şi pe unii
Bacili Gram-negativi.

Penicilinele antistafilococice sunt active în plus faţă de benzilpenicilină şi pe

stafilococcul secretor de penicilinază deoarece sunt rezistente la acţiunea betalactamazei.

Există şi peniciline cu spectru lărgit active faţă de Pseudomonas (ex.

carbenicilina) sau peniciline cu spectru îngust active faţă de enterobacteriacee
(temocilina).

Rezistenţa dobândită la peniciline apare pe parcursul folosirii acestor antibiotice.

Uneori această rezistenţă este foarte importantă, cel mai spectaculos exemplu fiind cel al
stafilococilor aurii, care iniţial erau foarte sensibili la penicilina G, iar astăzi 90% din
cazuri sunt rezistenţi.

Proprietăţile farmacocinetice sunt variabile în funcţie de diversele tipuri de

peniciline.

• benzilpenicilina are o biodisponibilitate foarte mică după administrare

orală pentru că este inactivată de aciditatea gastrică.

• Alte peniciline sunt active oral, fiind relativ rezistente la acidul clorhidric
din stomac (penicilina V are o biodisponibilitate de 60% după administrare
orală a jeun).

• Penicilinele se distribuie bine la nivelul sinusurilor, în urechea medie, la

nivelul aparatului respirator, la nivelul faringelui, în rinichi, ficat, la nivelul
tegumentelor sau mucoaselor.
 • Penicilinele se concentrează puţin în seroase, în umoarea apoasă, în os, în
articulaţii şi în lichidul cefalorahidian (LCR).

• În prezenţa inflamaţiei pătrunderea în seroase este îmbunătăţită,

atingând un nivel de 25-75% din concentraţia serică.

• În condiţiile unui meninge inflamat trecerea prin barieră

hematoencefalica este şi ea crescută, în această situaţie fiind însă
necesare doze mari de peniciline.

• Majoritatea penicilinelor se excretă rapid pe cale renală, predominant

prin secreţie tubulară activă (90%), depăşind cu mult filtrarea glomerulară.

REACȚII ADVERSE. Penicilinele sunt printre cele mai puţin toxice

antibiotice.

• Doar dozele foarte mari de penicilină G (benzilpenicilina) de 40-80

milioane U.I./zi pot provoca fenomene neurotoxice manifestate prin stări
confuzionale, fasciculaţii musculare şi convulsii în special la pacienţii cu
meningite, epilepsie sau uremie. De cele mai multe ori aceste fenomene
neurotoxice sunt favorizate de afecţiunile preexistente ale sistemului nervos
central. Totuşi aceste doze mari nu se folosesc uzual în practica.

• Alte peniciline precum meticilina sunt nefrotoxice.

Cele mai importante şi serioase reacţii adverse ale penicilinelor sunt cele de
natură alergică. Sensibilizarea este încrucişată între peniciline, dar şi cu cefalosporinele,
în 10% din cazuri. Aceste reacţii alergice nu depind de doză putând apare chiar şi
după doze mici şi presupun întotdeauna existenţa unui contact sensibilizant. Toate
preparatele care conţin urme de penicilină, inclusiv alimentele sau unele produse
cosmetice, pot induce sensibilizare.
 Benzilpenicilina poate genera frecvent reacţii de sensibilizare, în schimb
penicilinele semisintetice sunt ceva mai puţin sensibilizante, cu excepţia ampicilinei, care
produce frecvent erupţii cutanate.

Cea mai alergizantă cale de administrare este cea cutaneo-mucoasă, în timp ce

calea parenterală are un risc maxim de declanşare a reacţiilor adverse grave.

Antigenicitatea penicilinelor se datorează de cele mai multe ori unor metaboliti

ai penicilinelor care acţionează că haptene, prin legarea covalentă de proteine.

• Peniciloilamida este o haptenă care se cuplează cu proteinele şi care

determină cel mai frecvent sensibilizare. Ea este un determinant antigenic
major.

• Există şi determinanţi minori care sunt mai rar cauză de sensibilizare

(benzilpenicilina, acidul penicilanic, acidul peniciloic).

• Testarea sensibilităţii se face frecvent prin IDR (intradermoreacţie) sau prin

scarificare (la persoane cu antecedente alergice). În această situaţie este
avantajoasă folosirea de preparate care conţin determinanţi antigenici, de
felul peniciloil-polilizinei (PPL) sau mixtura determinanţilor minori
(MDM), dar numai după o anamneză riguroasă.

Principalele şi cele mai frecvente reacţii alergice sunt cele cutanate (urticarie,
prurit, erupţii diverse), edem Quincke, manifestarea cea mai gravă fiind şocul
anafilactic, care dealtfel are cea mai mare mortalitate. Rash-urile cutanate apar mai ales
la ampicilină, la câteva zile de la debutul tratamentului. Unele peniciline pot produce şi
alte manifestări de tip alergic (nefrite interstiţiale, eozinofilie, vasculită, sau febră).
Desensibilizarea cu doze progresiv crescânde de penicilină nu este indicată în mod
curent, optimă fiind alegerea unui alt antibiotic cu eficacitate similară.
 Penicilinele pot produce şi reacţii adverse de tip biologic sau microbiologic. O
reacţie adversă de tip biologic este reacţia Herxheimer, care poate să apară în primele
zile de tratament al sifilisului florid cu doze mari de penicilină datorită eliberării masive
de endotoxine prin distrugerea unei cantităţi mari de treponeme. Apar febră, frison,
cefalee, mialgii, artralgii, uneori chiar reactivarea leziunilor sifilitice, cu o durată de 1-3
zile. Odată apărută această reacţie adversă, nu se impune oprirea administrării
antibioticului, ci doar administrarea unor doze mai mici. Profilaxia apariţiei acestei
reacţii presupune începerea tratamentului cu doze mici de antibiotic, administrarea de
acid acetilsalicilic, antihistaminice şi chiar corticoizi orali.

Există şi o serie de alte reacţii adverse mai puţin frecvente care pot apare după
administrarea de peniciline.

• După administrarea intravenoasă de doze mari de peniciline pot apare

tulburări de agregare plachetara.

• Dozele mari de penicilină G potasică pot determina hiperpotasemie

manifestată prin spasme musculare, comă, stop cardiac.

• Administrarea intramusculară a penicilinelor poate produce iritatie locală,

dureri sau chiar necroză.

• Au fost deasemenea raportate accidente embolice arteriale sau venoase

după administrarea parenterală.

În clasa penicilinelor sunt cuprinse mai multe substanţe grupate după natura lor şi
după spectrul lor de activitate. Astfel se poate vorbi despre peniciline naturale sau
peniciline de semisinteză.
 Din clasa penicilinelor naturale fac parte

• benzilpenicilina,

• benzantinbenzilpenicilina,

• procainbenzilpenicilina,

• fenoximetilpenicilina.

Substanţele aparţinând acestei grupe au în comun spectrul îngust antibacterian

(coci Gram-pozitiv şi Gram-negativ, bacili Gram-pozitiv, spirochete şi leptospire,
actinomicete, treponeme, borelii). Substanţele din grupa benzilpenicilinei sunt
vulnerabile la acţiunea beta-lactamazei, deci nu sunt active faţă de bacteriile care şi-au
câştigat rezistenţa prin sinteza acestei enzime (Stafilococ auriu, unele tulpini de Neisseria
gonorrhoeae,enterobacteriacee).

Benzilpenicilina (penicilină G) este o penicilină naturală obţinută în prezent

dintr-o tulpină de Penicillium chrisogenum. Spectrul său este îngust şi cu toate că multe
tulpini bacteriene şi-au câştigat rezistenţa, o serie de germeni au rămas foarte sensibili
la penicilina G. Astfel sunt:

• streptococul (care determină amigdalita, erizipelul),

• pneumococul (care determină pneumonia francă lobară),

• meningococul (care detemină meningita),

• Treponema pallidum (agentul etiologic al sifilisului), clostridiile (care

determina gangrena gazoasă),

• bacilul tetanic, bacilul cărbunos, actinomyces, bacteroides (cu excepţia

Bacteroides fragilis) etc.

Unii autori consideră că astăzi sunt inconstant sensibili la benzilpenicilină unele

genuri de Enterococcus, Steptococcus pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Prevotella.
În general se apreciază că pe microbii pe care este activă penicilină G celelalte
peniciline sunt de 6-8 ori mai puţin active. În situaţiile în care este activă, este net
superioară- este cea mai eficace, mai puţin toxică şi cea mai ieftină.

În concluzie, benzilpenicilina şi celelalte peniciline naturale au ca indicaţii de

elecţie:

• tratamentul anginei spreptococice,

• antraxului,

• scarlatinei,

• profilaxia infecţiilor streptococice la bolnavii cu reumatism articular acut,

• tratamentul erizipelului,

• gangrenei gazoase,

• sifilisului,

• actinomicozei,

• leptospirozei,

• infecţiilor cu anaerobi cu excepţia Bacteroides spp, sau profilaxia în cazul

muscaturilor de animal.

Penicilina G este inactivată de aciditatea sucului gastric. Din acest motiv

antibioticul se administrează numai injectabil. Penicilină G este condiţionată sub formă
de pulbere cristalină, din care se prepară soluţia injectabilă. Soluţia de penicilină este
instabilă în timp şi nu trebuie păstrată mai mult de 24 de ore de la preparare. Solventul
este serul fiziologic. Se evită apă distilată deoarece injecţia este dureroasă. Concentraţia
cea mai puţin dureroasă pentru injecţia intramusculară este de 100 000 U.I. pe 1 ml de
solvent.

Deoarece are un T1/2 de 30-40 minute şi se elimină foarte repede din organism,
administrările trebuie făcute la intervale regulate de timp - cel mai adesea din 6 în 6 ore;
în cazurile grave se poate administra mai des, chiar din 4 în 4 ore.Penicilina G se dozează
în unităţi internaţionale (U.I.). 1 U.I. reprezintă aproximativ 0,6 mcg şi reprezinta
cantitatea care produce o zonă de inhibiţie cu diametrul de 24 mm a culturii pe geloză a
tulpinii Oxford de stafilococ auriu. Dozele de penicilină G variază în funcţie de
gravitatea infecţiei şi de posibilitatea antiobioticului de a pătrunde la locul infecţiei. Cel
mai frecvent sunt suficiente doze de 1 600 000 -3 200 000 U.I./24 ore. Uneori însă sunt
necesare doze foarte mari: 20-40 000 000 U.I./24 de ore. La copii se administreaza doze
de 50 000- 200 000 U.I./kg.corp/zi .

În funcţie de cel de-al doilea radical grefat la nivelul nucleului betalactamic,

penicilina G poate fi sodică sau potasică. Se preferă una sau alta dintre peniciline, în
funcţie de bolile asociate ale pacientului.

Prin grefarea unui radical R voluminos la nucleul de bază se obţin penicilinele de

depozit. Este exemplul benzatinbenzilpenicilinei sau benzatinpenicilina G, moldamin,
retarpen sau extencilline.

• Acest tip de penicilină G nu este solubil în apă, formându-se astfel o

suspensie care, injectată intramuscular, se absoarbe lent de la locul
injectării, timp de 1-4 săptămâni.

• Concentratiile serice realizate de benzantinbenzilpenicilină după

injectarea intramusculară sunt prea mici pentru a vindeca o boală
infecţioasă (cu excepţia sifilisului care se vindecă cu
benzatinbenzilpenicilină), dar sunt suficiente pentru a preveni infecţiile
cu un microb sensibil la penicilina G.

• Benzatinbenzilpenicilina se foloseşte pentru profilaxia infecţiilor

streptococice la bolnavii cu reumatism poliarticular acut în
antecedente sau se foloseşte în tratamentul curativ al sifilisului.
Benzatinbenzilpenicilina se administrează la adult în doză de 1 200 000 – 2
400 000 U.I., i.m, de obicei o doză/săptămâna, sau mai rar în profilaxia
 secundară a RAA. La copil doza este de 600 000 U.I. ca tratament
peofilactic.

Procainpenicilina G (efitard) este o sare cristalină a benzilpenicilinei cu procaina.

Este un preparat retard, care se administrează la 12 ore, sub formă de injecţii
intramusculare. Este mai rar folosită datorită riscului marcat de a declanşa alergii prin
prezenţa în molecula sa a procainei.

O altă penicilină naturală este penicilina V sau fenoximetilpenicilina. Penicilină

V are toate proprietăţile penicilinei G, cu o singură excepţie: este mult mai rezistentă la
acţiunea acidului clorhidric din stomac şi poate fi administrată oral.

• Penicilina V se administrează exclusiv pe cale orală, în infecţii cu microbi

sensibili la peniciline,

• este utilă doar în infecţiile uşoare sau moderate deoarece absorbţia digestivă
este limitată şi concentratiile sanguine realizate de penicilina V sunt mai
mici decât cele realizate de penicilina G sodică sau potasică.

• Doza obişnuită este de 800 000 U.I la 6 ore, cu o doză zilnică de 3 - 6 000
000 U.I./zi la adult, iar la copil de 50 000 U.I./kg.corp.

• Penicilina V se utilizează în tratamentul anginei streptococice sau în

profilaxia contacţilor în caz de scarlatină.
 În clasa penicilinelor de semisinteză intră mai multe subclase:

! penicilinele antistafilococice,

! penicilinele cu spectru lărgit,

! penicilinele antipioceanic,

! penicilinele active îndeosebi pe enterobacteriacee.

O primă categorie de peniciline de semisinteză o constituie penicilinele

antistafilococice. Ele se mai numesc şi peniciline ”M”.

Acestea acţionează asupra aceloraşi microbi ca şi penicilina G, numai că nu pot fi

distruse de penicilinaza secretată de stafilococul auriu, astfel încât aceste peniciline sunt
active şi pe stafilococii penicilinazo-secretori. Faţă de ceilalţi microbi, penicilinele
antistafilococice au activitate mult mai slabă decât penicilina G.

Deci, singură indicaţie a acestor peniciline o constituie infecţiile stafilococice

precum: infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi, inclusiv stafilococia malignă a fetei,
furunculoză, osteomielita stafilococică, septicemiile stafilococice, endocardite,
osteortrite.

Din punct de vedere farmacocinetic există diferenţe între diverşii compuşi

aparţinând acestei clase.

! Oxacilina se absoarbe în proporţie de 30% digestiv în timp ce dicloxacilina

şi flucloxacilina se absorb în procent de 50% digestiv. Nafcilina nu se
absoarbe digestiv.

! T1/2 este scurt pentru toate penicilinele antistafilococice: 25-45 minute.

! Administrarea acestor antibiotice se face la intervale de 6 ore.

! Aceste peniciline se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (peste

90%) şi difuzează slab în ţesuturi.
 ! Dicloxacilina se elimină predominant renal, în timp ce oxacilina se elimină
predominant biliar.

Prima penicilină penicilinazo-rezistenţă folosită a fost meticilina care are o

activitate relativ slabă şi nu poate fi administrată oral pentru că este distrusă de acidul
clorhidric din stomac. În plus, poate provoca nefrită interstiţială, motiv pentru care în
prezent a fost înlocuită cu izoxazolilpenicilinele care sunt mai active decât meticilina şi
se pot administra oral.

Dintre acestea, cea mai cunoscută este oxacilina. Se administrează oral 2-4 g pe zi
în 4 prize, putându-se ajunge în cazuri grave până la 12 g pe 24 ore. Există şi sub formă
injectabilă. La copii se administrează în doze de 50-200 mg/kg.c.

Alte izoxazolilpeniciline sunt: cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina,

nafcilina.

Reacţiile adverse ale acestor peniciline antistafilococice sunt asemănătoare

penicilinei. În plus, pot produce icter la nou născut şi la gravidă antenatal, iar nafcilina
poate determina neutropenie. Aceste tipuri de peniciline sunt contraindicate la nou
născuţi şi la gravide în trimestrul III de sarcină.

Penicilinele cu spectru lărgit sunt reprezentate de aminopeniciline sau

penicilinele ”A’’.

Se numesc peniciline cu spectru lărgit pentru că, pe lângă microbii pe care este
activă penicilina G, acestea sunt active şi pe o serie de bacili Gram-negativ, cum ar fi H.
Influenzae non B, Enterococcus fecalis, Bordetella tertussis, Vibrio chilarae.

De asemenea, ele se folosesc în scheme polichimioterapice pentru eradicarea

infecţiei cu Helicobacter pylori la pacienţii cu ulcer gastric sau duodenal. Unii autori
consideră că sunt inconstant sensibili la aceste peniciline N.gonorrhoae, H. Influenzae tip
B, enterobacteriacee precum E. coli., P. mirabilis, Salmonella, Shigella etc. Pe parcursul
timpului s-au selectat însă multe tulpini rezistente. Sunt rezistenţi la amino-peniciline
Staphylococcus spp, Bacteroides fragilis sau alţi Bacili Gram-negativ. Peste 30% din
tulpinile de H. Influenzae, 50% din tulpinile de E. coli şi 30% din tulpinile de Salmonella
şi Shigella sunt rezistente la aminopeniciline.

Prima penicilină din această clasă este ampicilina.

! Ea se absoarbe digestiv în procent de 40% - 60%,

! Ampicilina rezistă la acţiunea acidului clorhidric şi se poate administra şi oral.

! Doza medie este de 2-4 g pe 24 de ore, putând ajunge până la 12 g/zi la adult
administrată la 4-6 ore oral, iv, i.m. La copii se administrează în doze de 50-200
mg/kg.c.

! are un T1/2 de 60-75 de minute,

! se leagă puţin de proteinele plasmatice (20%),

! difuzează bine la nivel biliar, urinar şi respirator şi în meningele inflamat.

! Are o difuziune mediocră la nivelul prostatei.

! Se elimină 60% pe cale urinară (după administrarea i.v.) şi biliar.

! Ampicilina este de elecţie în tratamentul meningitei la copii, în infecţiile cu Listeria,

în infecţiile stomatologice, în endocardită enterocococica, în endocardită
pneumococică, în tratamentul colecistitelor şi angiocolitelor, în profilaxia
endocarditei şi în infecţiile urinare cu germeni sensibili.

! Ampicilina reprezintă a 2 a alternativă de tratament în febra tifoidă după

cloramfenicol.

Ca reacţii adverse poate distruge flora saprofită de la nivelul intestinului,

producând dismicrobisme intestinale. Totodată ampicilina declanşează reacţii alergice
(urticarie, şoc anafilactic) sau erupţii cutanate dacă se administrează în infecţiile cu
Citomegalovirus, cu virus Epstein-Barr (care produce mononucleoza infecţioasă) sau în
caz de leucemie limfatică cronică. Frecvent aceste reacţii adverse cutanate nu sunt
încrucişate cu cele produse de alte peniciline.
 O altă penicilină cu spectru largit care aparţine grupei aminopenicilinelor este
amoxicilina.

! Proprietăţile antibacteriene ale amoxicilinei sunt asemănătoare cu cele ale ampicilinei,

dar, spre deosebire de aceasta, amoxicilina se absoarbe mult mai bine din tubul
digestiv (peste 90%) şi nu determină dismicrobisme intestinale.

! De asemenea, concentratiile sanguine realizate de amoxicilină sunt de 3 ori mai

mari decât cele realizate de ampicilină, pentru aceeaşi doză administrată.

! Amoxicilina se administrează în doză de 1-8g/zi la adult la 6-8-12 ore oral, i.m., i.v. iar
la copil 50-150mg/kg.c.

Ca şi ampicilina şi amoxicilina prezintă o frecvenţă relativ mare a erupţiilor

cutanate (tip rash), în special la bolnavii cu mononucleoză infecţioasă. Frecvent
ampicilina si mai ales amoxicilina se asociaza cu acidul clavulanic, un inhibitor de
betalactamază, ceea ce le face active şi pe stafilococul auriu penicilinazo-secretor.

Un alt reprezentant al acestei clase este bacampicilina - un medicament care

eliberează în organism ampicilină după ce a fost în prealabil hidrolizat.

Penicilinele antipioceanic sunt peniciline active faţă de Pseudomonas

aeruginosa, germen rezistent la foarte multe antibiotice. Prin înlocuirea radicalului R al
penicilinei cu un radical carboxibenzil s-a obţinut subclasa carboxipenicilinelor iar prin
înlocuirea aceluiaşi radical R al penicilinei cu gruparea ureido s-a obţinut o altă subclasa
ureidopenicilinelor.

CARBOXIPENICILINELE UREIDOPENICILINELE

Carbenicilina, Ticarcilina, Temocilina Piperacilina, Mezlocilina, Azlocilina

 Din clasa carboxipenicilinelor, prima substanţă descoperită a fost carbenicilina.

Activitatea antimicrobiană a carbenicilinei este mai slabă decât a penicilinei G.

Ca şi benzilpenicilina, carbenicilina este distrusă de penicilinază, astfel încât principala ei
indicaţie rămâne infecţia cu piocianic.

În spectrul de activitate al carboxipenicilinelor intră germenii sensibili la

aminopeniciline la care se adaugă în plus Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp,
Proteus indol-pozitiv, Morganella, Serratia spp, Providentia spp şi alţi vibrioni.

În cazul unei infecţii urinare cu Piocianic sunt suficiente doze de 3 – 4 g

carbenicilină pe 24 de ore, pe când în infecţiile sistemice cu acest microb sunt necesare
doze de 20-40 g pe 24 de ore, administrate în 6 perfuzii, ceea ce este şi dificil şi foarte
costisitor. La noi în ţară carbenicilina forma injectabilă este puţin folosită, în timp ce în
unele ţări a fost scoasă din uz. În Statele Unite se foloseşte doar carbenicilina indanil care
se administrează oral.

Alături de carbenicilină, din clasa carboxipenicilinelor se mai foloseşte şi

ticarcilina. Aceasta este indicată în infecţiile cu bacili Gram negativi (în special
Pioceanic), rezistenţi la alte antibiotice şi de cele mai multe ori în asociere cu
aminoglicozidele. Ticarcilina se administrează în doze de 4-24g/zi la adult la 6 ore i.v. iar
la copii se administrează în doze de 75-100 mg/kg.c. Prin asocierea ticarcilinei cu acidul
clavulanic (inhibitor de betalactamază) se lărgeşte spectru acesteia, combinaţia fiind
activă şi pe Stafilococ (preparatul comercial este cunoscut sub denumirea de timentin).

Temocilina, derivat al ticarcilinei este o carboxipenicilină rezistentă la

betalactamaza fiind indicată în tratamentul infecţiilor cu bacterii Gram-negative
multirezistente dar mai ales în infecţiile cu Enterobacteriacee când se administrează
injectabil i.v. 2 g la 12 ore la adult. Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu ale
betalactaminelor.
 Din clasa ureidopenicilinelor fac parte piperacilina, mezlocilina şi azlocilina.

Spectrul de activitate al acestei clase include în special germeni din genul

Enterobacteriaceae. Sunt inconstant sensibili Ps. Aeruginosa, N.gonorrhoae,
Enterococcus faecium, Acinetobacter, H. Influenzae.

Aceste medicamente sunt active atât pe germeni care produc cefalosporinaze cât şi
pe germeni rezistenţi la aminopeniciline sau cefalosporine generaţia I.

Au o activitate superioară aminopenicilinelor şi ticarcilinei pe enterococ. În

prezent este raportată o rezistenţă în creştere a enterobacteriaceelor la piperacilină.

! Din punct de vedere cinetic absorbţia medicamentelor din această clasă este
nulă după administrare orală. T1/2 este scurt.

! Difuziunea este bună la nivelul ţesuturilor, în special la nivelul osului sau

în meningele inflamat.

! Se elimină renal în formă activă şi se excretă biliar în proporţie de 20-30%.

Aceste medicamente au ca indicaţie de elecţie meningitele cu Bacili Gram-

negativ, infecţiile sistemice cu germeni sensibili sau tratamentul profilactic după
intervenţiile chirurgicale colorectale sau ginecologice.

Pot produce ca reacţii adverse neutropenie, greaţă, diaree, creşterea

transaminazelor, prelungirea timpului de sângerare sau reacţii alergice.

Piperacilina este utilizată la adult în doză de 50-100mg/kg.c în infecţiile urinare şi

în doză de 200 mg/kg.c în infecţiile sistemice în administrare în pev de 30 minute la 4-6
ore. La copii se administrează în doze de 200-250mg/kg.c. în infecţiile sistemice.

Penicilinele active îndeosebi pe enterobacteriacee sunt cunoscute şi sub

denumirea de amidinopeniciline. Sunt antibiotice care au un spectru îngust, reprezentat
în special de bacilii Gram-negativ (Enterobacter, E.Coli, Proteus, Klebsiella, Salmonella,
Shigella, Citrobacter). Sunt rezistenţi la aceste antibiotice germeni precum Ps.
Aeruginosa, Acinetobacter, Morganella.

Mecilinamul este bacteriostatic la concentraţii obişnuite, dar bactericid la

concentraţii urinare mari. Este indicat în special în tratamentul infecţiilor urinare cu
germeni sensibili sau în tratamentul febrei tifoide sau paratifoide.

Alte molecule înrudite cu mecilinamul sunt pivmecilinamul (activ oral) şi

sulbenicilina.

Cefalosporinele
Cefalosporinele (cefemele) sunt o grupă de antibiotice beta–lactamice,
asemanatoare penicilinelor din punct de vedere al structurii chimice, mecanismului de
acţiune şi al reacţiilor adverse. Au ca nucleu de bază acidul 7–aminocefalosporanic.
Au fost izolate în 1945 de către Brotzu din culturile de Cephalosporium acremonium şi
ulterior au fost obţinute prin semisinteză. Există şi alte substanţe înrudite structural cu
cefalosporinele precum cefamicinele, carbacefemele şi oxacefalosporinele.

Din punct de vedere al spectrului de activitate, cefalosporinele nu acţionează pe

Listeria monocytogenes, Enterococcus spp, Stafilococul meticilino-rezistent (cu excepţia
ceftarolinei şi ceftobiprolului), Clostridium difficile, Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii,
Mycobacterium.
 Cefalosporinele acţionează bactericid, printr-un mecanism similar penicilinelor,
prin fixarea pe proteine receptoare specifice (PBP), în special PBP3. Este împiedicată
astfel sinteza peretelui celular şi sunt activate enzimele autolitice din peretele celular.

După criterii microbiologice, cefalosporinele se clasifică în cinci generaţii (I, II,

III, IV, V).

O altă clasificare, clinică, se referă la calea de administrare, fiind împărţite în

cefalosporine injectabile şi cefalosporine de uz oral.

Prima generaţie de compuşi semisintetici cuprinde, printre altele, cefalexina,

cefalotina, cefradina, cefatrizina, cefadroxilul, cefazolina, cefapirina, cefazedona,
cefaloglycin, cefalonium, cefaloridina, cefazaflur,cefradoxin, ceftezol. Primele patru
substanţe se administrează pe cale orală, celelalte parenteral.

Cefalosporinele din prima generaţie acţionează în special pe coci Gram-pozitivi,

coci Gram-negativi, Bacili Gram-pozitivi aerobi, şi anaerobi şi pe Bacili Gram-negativi
aerobi. Spectrul lor antibacterian sumează de fapt spectrul de tip penicilină,
oxacilină şi ampicilină. Au o eficacitate maximă asupra pneumococului, streptococului,
meningococului, stafilococului auriu meticilino-sensibil, şi acţionează mai puţin asupra
celui penicilinazo-secretor. În plus sunt active şi pe H. influenzae, E. coli, Klebsiella
pneumoniae, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella, Pasteurella, N.gonorrhoae,
Corynebacterium diphtheriae, Actinomyces. Stafilococii rezistenţi la meticilină şi
enterococul sunt rezistenţi la acţiunea acestor cefalosporine, precum şi a celor din
generaţia a II-a şi a III-a.

! Din punct de vedere cinetic cefalosporinele din generaţia I au o

disponibilitate orală variabilă în funcţie de preparat.

! Au un T1/2 ce variază între 50 de minute şi de 90 de minute (în cazul

cefazolinei).

! Difuzează puţin la nivelul LCR şi de aceea nu sunt folosite în tratamentul

meningitelor.

! Se elimină urinar în formă activă.

Aceste cefalosporine sunt indicate în infecţiile ORL, în infecţiile bronsice, în

infecţiile cutanate şi în tratamentul profilactic după intervenţiile chirurgicale din sfera
abdominală.

Ca reacţii adverse pot produce alergii (în 5% din cazuri încrucişate cu

penicilinele), leucopenie, trombopenie, flebită sau tromboflebită (în special după
cefalotina). În plus, cefaloridina în special, şi cefalotina mai puţin, sunt nefrotoxice, efect
agravat de asocierea cu aminoglicozidele. Din acest motiv, cefaloridina a fost
actualmente scoasă din uzul clinic.

Dintre cefalosporinele din generaţia I care se administrează oral pot fi amintite :

cefalexina şi cefadroxilul care se administrează în doză de 2-4g/zi la adult la 8 ore
interval, iar la copil în doză de 50-100mg/kg.c. Dintre cele injectabile, cefazolina este cea
mai utilizată atât la adult cât şi la copii.
 Cefalosporinele din a II-a generaţie cuprind substanţe precum : cefaclorul,
ceforuxima sau zinnatul, cefonicidul, cefamandola, cefminox, cefotiam, cefprozil,
cefbuperazona, cefuzonam, dar şi cefamicine precum cefoxitima, cefotetanul,
ceftamezol sau carbacefemi cum este loracarbef. Cefuroxima şi cefaclorul sunt active
pe cale orală, restul doar parenteral.

Spectrul lor însumează spectrul penicilinei G + oxacilinei + ampicilinei +

gentamicinei + metronidazolului. În comparaţie cu cefalosporinele de generaţia I,
cefalosporinele din generaţia a II-a acoperă un spectru mai larg, fiind active în plus faţă
de acestea pe mai mulţi germeni Gram-negativ, precum şi pe Bacteroides fragilis.

Totuşi sunt mai puţin active decât primele substanţe asupra germenilor
Gram-pozitiv.

Nu sunt active pe enterococi şi Pseudomonas aeruginosa.

Cefamicinele au activitate superioară pe Bacilii Gram negativi aerobi şi au

rezistenţă superioară la acţiunea betalactamazelor.

! Din punct de vedere farmacocinetic cefalosporinele din generaţia II au un

T1/2 variabil între 50-70 minute (50 minute pentru cefamandol, 70 de
minute pentru cefuroximă).

! Difuzează bine în ţesuturi cu excepţia LCR (doar cefuroxima are o

penetrabilitate medie la nivelul LCR).

! Se elimină renal sub formă activă şi doar o mică parte sunt excretate pe cale
biliară.

Reacţiile adverse ale cefalosporinelor din generaţia II sunt mai reduse decât
cele produse de cefalosporinele din generaţia I. Cefamandola, cefotiamul, cefotetanul
produc în prezenţa radicalului metil-tio-tetrazol reacţii de tip disulfiram. De
asemenea aceste substanţe pot determina şi hipoprotrombinemie sau hipopotasemie.
Totodată au fost descrise şi creşteri ale transaminazelor, fosfatazei alcaline şi
bilirubinei.
 Cefalosporinele din această clasă sunt de elecţie în infecţiile ORL, în cele
bronhopulmonare, ginecologice, cutanate şi de părţi moi, infecţiile urinare şi ca
tratament profilactic după intervenţiile chirurgicale.

Cefuroxima axetil se administrează oral în doze de 0,5-1,5g/zi la adult, la 8 ore, iar

la copil în doze de 20-30 mg/kg.c la 8 ore. Cefuroxima se poate administra şi injectabil în
doze de 3-6g/zi la adult la intervale de 8 ore i.v. sau i.m. iar la copil în doze de 50-
150mg/kg.c. Cefotetanul se administrează injectabil în doze de 2-6g/zi la adult iar la copil
în doză de 40-60mg/kg.c la 8 ore. Cefoxitina se administrează în doze de 4-12 g/zi la
adult la 6 ore interval iar la copil în doză de 80-160mg/kg.c.

Cefalosporinele din a III-a generaţie au ca reprezentanţi : cefotaxima,

ceftriaxona, cefoperazona, ceftazidima, cefixima, ceftibutenul, cefetametul,
cefpodoxima, cefcapen, cefdaloxin, cefdinir, cefditoren, cefmenoxim, cefodizim,
cefpiramida, cefsulodin, cefteram, ceftiolen, ceftizoxima. Asemănător cu aceste
structuri sunt şi oxacefemele precum latamoxeful sau flomoxeful.

Caracteristica majoră acestei generaţii de cefalosporine este reprezentată de

extinderea spectrului de activitate pe germeni Gram-negativ precum Citrobacter,
Klebsiella, Morganella, Salmonella, Shigella, Pasteurella, E.Coli, Proteus mirabilis,
vulgaris, H. influenzae. Sunt inconstant sensibili Serratia, Yersinia, Enterobacter,
Klebsiella pneumoniae, Ps.aeruginosa, Bacteroides, Acinetobacter, pneumococul
penicilinorezistent. Legionellele sunt rezistente la aceste cefalosporine.

! Din punct de vedere farmacocinetic absorbţia este variabilă după

administrare orală. T1/2 este variabil în funcţie de preparat - de exemplu
pentru ceftriaxonă este de 7-8 ore, în timp ce pentru cefotaximă este de 60
de minute.
 ! Au o difuziune tisulară bună inclusiv în LCR (mai ales în condiţiile unui
meninge inflamat) ceea ce le indică în tratamentul meningitelor cu germeni
sensibili.

! De cele mai multe ori se elimină pe cale renală sub formă activă
(cefotaxima se metabolizează hepatic în procent de 30%). Ceftriaxona şi
cefoperazona se excretă în principal pe cale biliară.

Ca reacţii adverse pot produce reacţii alergice, pseudocolecistita prin sludge

biliar (mai ales la copii şi mai ales după ceftriaxona), neutropenie, eozinofilie,
trombocitoză.

Cefalosporinele cu o catenă laterală metiltiotetrazolica, care au o structură

asemănătoare anticoagulantelor cumarinice, prezintă acţiuni similare acestora, putând
determina o scădere semnificativă a activităţii protrombinice. Printre cefalosporinele
care pot determina astfel de reacţii adverse pot fi enumerate cefoperazona şi latamoxeful,
care are în plus şi acţiune antiagregantă plachetară.

Cefoperazona şi cefmenoxima pot produce reacţii adverse de tip disulfiram.

Majoritatea cefalosporinelor din această clasă produc creşteri ale

transaminazelor şi diaree postmedicamentoasă.

În plus, mai pot apare suprainfecţii deoarece multe cefalosporine de generaţia a

III-a sunt ineficace faţă de unele bacterii Gram-pozitive (în special stafilococi meticilino-
rezistenţi) şi pe enterococi, care pot prolifera în timpul terapiei cu asemenea antibiotice.

Cefalosporinele din această generaţie sunt antibiotice de rezervă, care sunt

indicate în infecţiile grave, localizate sau generalizate cu germeni sensibili din
meningite, infecţii respiratorii, urinare, endocardite, de părţi moi sau cutanate, infecţii
din sfera ORL, în gonoree, boala Lyme, febra tifoidă sau în tratamentul profilactic după
intervenţiile chirurgicale.
 Dintre cefalosporinele din această generaţie care se administrează oral pot fi
enumerate : cefixima care se administrează în doză de 400mg/zi la adult la 12 ore iar la
copil în doză de 8mg/kg.c./zi. Ceftibutenul (cedax) se administrează oral în doză de 200-
400 mg/zi la adult în 2 prize zilnice iar la copil se administrează în doză de 9mg/kg.c/zi la
12 ore. Cefpodoxima proxetil se administrează în doză de 200-400mg/zi la adult în 2
prize, la 12 ore. Se administreaza injectabil cefotaxima în doză de 4-12g/zi la adult la 4-6
ore iv, iar la copil în doză de 100-200mg/kg.c la 8 ore im. Ceftriaxona (ceftriaxone,
cefort) se administrează în doză de 2-4g/zi la adult la 12 ore im sau iv iar la copil în doză
de 30-100mg/kg.c/zi la 12 ore. Ceftazidima se administrează în doze de 4-12 g/zi la adult
la 8 ore im sau iv iar la copil în doză de 50-100 mg/kg.c. Cefoperazona se administrează
în doză de 4-12 g/zi la dult la 8-12 ore im sau iv iar la copil în doză de 50-200mg/kg.c.

Cefalosporinele din a IV-a generaţie sunt reprezentate de cefepimă, cefpiromă,

cefozopran si cefquinonă, substante care sunt active doar parenteral.

În comparaţie cu reprezentanţii celei de-a III-a generaţii, aceste substanţe sunt mai
rezistente faţă de acţiunea beta-lactamazelor produse de S. aureus sau de enterobacter.
Au o activitate bună asupra enterobacteriaceelor, P. aeruginosa, S. aureus şi
Streptococcus pneumoniae. Rămân inconstant sensibili la aceste cefalosporine Klebsiella
pneumoniae, Acinetobacter şi pneumococul penicilino-rezistent. Sunt rezistenţi la
cefalosporinele din generatia IV germeni specifici ce generează frecvent pneumonii la
pacienţii imunocompromisi, Legionella şi Bacteroides.

Cefepima are o acţiune selectivă pe PBP2, o viteză mare de penetrare

intrabacteriană, o rezistenţă mare faţă de beta-lactamaze, şi un risc minim de a induce
mutante rezistente.

! Din punct de vedere farmacocinetic aceste cefalosporine au un T1/2 de 2

ore, o difuziune tisulară excelentă la nivelul arborelui respirator, în lichidul
peritoneal, prostată, LCR.
 ! Se elimină renal sub formă activă.

Reacţiile adverse sunt asemănătoare cu cele ale cefalosporinelor din generatia III.

Sunt indicate în infecţiile severe intraabdominale în asociere cu metronidazol, în

infecţiile nosocomiale sistemice sau localizate, în infecţiile bacteriene severe la pacienţii
cu neutropenie în asociere cu aminoglicozide.

Cefepima se administrează la adult în doză de 2-6 g/zi la 8-12 ore im sau iv iar
cefpiroma se administrează la adult în doză de 2-4g/zi la 12 ore iv.

Cefalosporinele din generaţia a V-a sunt reprezentate de ceftobiprol (zeftera)

şi ceftarolină (teflaro). Aceste substanţe mai sunt cunoscute şi sub denumirea de
cefalosporine cu activitate anti-stafilococ auriu meticilino-rezistent (Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus MRSA).

Spectrul lor de activitate include coci Gram pozitivi şi Bacili Gram-pozitivi aerobi,
enterobacteriacee şi Bacili Gram-negativi implicaţi în special în generarea infecţiilor de
la nivel respirator.

Ca mecanism de acţiune – se leagă de variantele modificate ala PBP2

caracteristice stafilococului auriu meticilino-rezistent.

Legionella este rezistentă la aceste cefalosporinele.

Aceste antibiotice nu acţionează asupra enterobacteriaceelor producătoare de

carbapenemază.

! Din punct de vedere farmacocinetic au un T1/2 de 2,5 ore.

! Se elimină renal sub formă activă.

Reacţiile adverse sunt asemănătoare cefalosporinelor din generatia III.

Sunt indicate în special în infecţiile de părţi moi determinate de MRSA sau în

cazul pneumoniilor determinate de acest germen.
 Ceftarolina se administrează în doză de 1,2g/zi la adult la 12 ore im sau iv.

Carbapenemii
Carbapenemii au un nucleu beta-lactamic cu câteva diferenţe structurale faţă de
celelalte antibiotice din clasa beta-lactaminelor, fapt care le conferă rezistenţă faţă de cele
mai multe beta-lactamaze (penicilinaze, cefalosporinaze, dar nu metalobetalactamaze).

Ca mecanism de acţiune inhibă sinteza peretelui bacterian prin fixare pe PBP1 şi

PBP2.

Au un spectru antibacterian foarte larg acţionând asupra germenilor Gram-negativ,

Gram-pozitiv coci şi bacili, aerobi şi anaerobi.
 Sunt inconstant sensibili la carbapenemi Enterococcus faecium şi Acinetobacter
spp.

Sunt rezistenţi la carbapenemi stafilococul meticilino-rezistent, Legionella,

Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia şi Mycobacterium.

Imipenemul, meropenemul, ertapenemul, doripenemul, panipenemul,

biapenemul, ritipenemul sunt principalii carbapenemi utilizaţi în clinică. De curând în
USA au primit autorizaţie de punere pe piaţă şi unii compuşi înrudiţi cu carbapenemii-
numiţi penemi care au un spectru mai larg decât carbapenemii şi nu sunt susceptibili la
acţiunea dihidropeptidazei renale. De asemenea, penemii pot fi administraţi şi pe cale
orală. Cel mai nou penem pus pe piaţă este faropenemul.

Există unele diferenţe în spectrul de activitate al carbapenemilor:

• de exemplu ertapenemul nu este activ pe Pioceanic sau pe Acinetobacter.

• Imipenemul şi meropenemul acţionează şi pe Nocardia.

• Doripenemul este cel mai activ carbapenem pe Pioceanic.

• Activitatea carbapenemilor este variabilă pe Mycobacterii.

• Totuşi în ultimul timp a crescut foarte mult numărul tulpinilor de

Psedomonas rezistente la carbapenemi.

! Din punct de vedere farmacocinetic carbapenemii au o biodisponibilitate nulă

după administrare orală.

! Imipenemul are T1/2 de 45 minute în timp ce meropenemul are T1/2 de 60 de

minute.

! Procentul de legare de proteinele plasmatice este scăzut.

! Difuzează bine tisular, inclusiv în LCR.

 ! Imipenemul este metabolizat la nivelul tubilor renali de către
dihidropeptidază, de aceea se asociază cu cilastatina care inhibă
dihidropeptidaza.

! Eliminarea se face predominant renal.

! Rezistenţă se explică prin scăderea permeabilităţii membranei bacteriene, prin

existenţa unor pompe de eflux şi prin secreţia de către bacterii a carbapenemazelor
care inhibă antibioticul.

Reacţiile adverse produse de carbapenemi sunt reprezentate prin:

! reacţii alergice (pot apare reacţii alergice încrucişate cu alte betalactamine

în procent de 30-50%),

! toxicitate neurologică (convulsii, mai ales la cei cu afecţiuni neurologice

preexistente şi mai ales la imipenem),

! tulburări digestive (diaree în 7-8% din cazuri şi colită pseudomembranoasa

cu Cl.difficile),

! creşteri ale transaminazelor, bilirubinei sau fosfatazei alcaline,

! tulburări hematologice cu eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie şi

anemie.

Carbapenemii sunt antibiotice de rezervă, indicaţi în infecţiile grave, cu germeni

multirezistenţi, inclusiv secretori de betalactamaze, mai ales în infecţiile nosocomiale
reprezentate prin pneumonii, infecţii urogenitale, infecţii abdominale, infecţii osose,
endocardite, meningite sau abcese cerebrale, stări febrile la neutropenici.

Ertapenemul nu se utilizează în endocardite şi meningite.

Deoarece poate produce convulsii, imipenemul nu se utilizează în infecţiile SNC.

Spre deosebire de penemi, carbapenemii (cu excepţia ritipenemului) se

administrează doar pe cale injectabilă intravenoasă iar dozajul trebuie redus în
insuficientă renală, datorită riscului acumulării.
 Carbapenemii induc sinteză de cefalosporinaze şi de aceea nu se recomandă
asocierea de cefalosporine.

Imipenemul este un derivat al tienamicinei, antibiotic produs de Streptomyces

cattalaya. În practică se foloseşte asociaţia în părţi egale de imipenem şi cilastatină
(tienam), deoarece cilastatina este un inhibitor al unei dihidropeptidaze renale
(dihidropeptidaza1–DHP1), care inactivează imipenemul. Se administrează în doze de 2-
4 g/zi la adult la 6-8 ore interval în timp ce la copii se administrează în doze de 25-50
mg/kg.c.

Meropenemul (Meronem) este mai stabil faţă de dihidropeptidaza 1, de aceea se

administrează fără cilastatină. Se administrează în doze de 3 g/zi la adult (6g/zi în
meningite) la 8 ore iv. La copii se administrează în doze de 20-40mg/kg.c.

Ertapenemul, la fel ca şi meropenemul, nu se asociază cu cilastatina, doarece

este stabil faţă de dihidropeptidaza 1. Este foarte rezistent la acţiunea beta-lactamazelor.
Nu toate tulpinile rezistente la carbapenemi sunt rezistente şi la ertapenem. Este indicat în
tratamentul infecţiilor intraabdominale complicate, ale tegumentelor şi structurilor
tegumentare, în cazul pneumoniei şi infecţiilor urinare complicate, toate la adulţi. Se
administrează în doză de 1 g/zi la adult în priză unică, iv sau im.

Doripenemul se administrează în doză de 1,5g/zi la adult, iv la 8 ore.

Monobactamii şi tribactamii

Monobactamii au un nucleu beta–lactamic monociclic care nu este condensat cu

un alt nucleu.
 Spectrul lor antimicrobian este îngust, asemănător aminoglicozidelor. Sunt
activi asupra cocilor şi bacililor Gram-negativ aerobi, inclusiv faţă de Pseudomonas, şi
pe majoritatea germenilor care secretă betalactamaze. Sunt rezistenţi la monobactami
majoritatea Cocilor şi Bacililor Gram-pozitivi, Acinetobacter, Legionella, precum şi
bacteriile anaerobe.

Ca mecanism de acţiune monobactamii inhibă sinteza peretelui bacterian prin

legare de PBP3 ale bacteriilor Gram-negative generând forme bacteriene filamentoase.
Sunt rezistenţi la acţiunea unor betalactamaze mediate plasmidic sau cromozomial
deoarece acestea au o afinitate redusă pentru aceste substanţe. Mai precis monobactamii
sunt rezistenţi la acţiunea penicilinazelor dar sunt inactivaţi de producţia crescută de
cefalosporinaze.

Sunt indicaţi în infecţiile severe cu Bacili Gram-negativ aerobi inclusiv la

pacienţii alergici la betalactamine.

Aztreonamul este analogul sintetic al unui antibiotic produs de Chromobacterium

violaceum. Are acţiune bactericidă de tip degenerativ. Se fixează de proteinele
receptoare (PBP, în special PBP3) din bacilii Gram-negativ, cu împiedicarea sintezei
peretelui bacterian. Este indicat în septicemii, infecţii urinare, pelvine, intraabdominale
şi respiratorii cu bacili Gram-negativ, chiar rezistenţi la alte antibiotice. Deoarece are
un potenţial imunogenic scăzut, poate constitui o alternativă a aminoglicozidelor,
penicilinelor sau cefalosporinelor la bolnavii alergici la acestea. Prin folosirea abuzivă a
aztreonamului, se pot dezvoltă tulpini rezistente de Pseudomonas aeruginosa. Reacţiile
adverse sunt minore, dar poate fi cauză de flebită şi erupţii cutanate. Se administrează
doar parenteral, pe cale intramusculară sau intravenoasă.

Tribactamii reprezintă o altă grupă de beta-lactamine, având o structură chimică

alcătuită din trei nuclee condensate. În unele ţări aceste medicamente se află în curs de
experimentare clinică, în altele există deja în terapeutică (Japonia). Sanfetrinemul are
spectru larg, fiind activ pe bacteriile Gram-pozitiv şi Gram-negativ (inclusiv piocianic),
aerobe şi anaerobe. Este rezistent la acţiunea beta-lactamazelor, precum şi a
dihidropeptidazei 1 renală. Sanfetrinemul cilexetil se administrează oral. Există sub
formă unui promedicament care eliberează în organism sanfetrinemul. Spectrul de
acţiune ultralarg, dar şi faptul că este rezistent la dihidropeptidaza renală, fac din
sanfetrinem un antibiotic extrem de valoros.

Inhibitorii de betalactamază
În această clasă sunt incluse betalactamine care inhibă penicilinazele şi
cefalosporinazele. Aceste substanţe au câteva proprietăţi: se leagă covalent de
penicilinaze şi cefalosporinaze (permiţând betalactaminelor asociate să fie active la locul
infecţiei), au o activitate antibacteriană slabă şi pot fi inductori de cefalosporinaze
(ex. ac. clavulanic).

Principalele substanţe din această clasă sunt acidul clavulanic, sulbactamul şi

tazobactamul. Aceste substanţe se asociază cu unele betalactamine, asociaţiile respective
purtand variate denumiri comerciale.

Combinaţia dintre acid clavulanic şi amoxicilină este cunoscută sub denumirea de

augmentin, sau amoxi-plus, amoxiclav, iar cea dintre acid clavulanic şi ticarcilină – de
timentin.

Combinaţia dintre ampicilină şi sulbactam este cunoscută sub denumirea de

unasyn, ampi-plus, sultamicilina, iar cea dintre sulbactam şi cefoperazona sub denumirea
de sulperazona.

Combinaţia dintre tazobactam şi piperacilină există sub denumirea de tazocilină.

Sulbactamul există şi ca produs de sine stătător şi poate fi asociat cu orice betalactamină.
 Spectrul de acţiune al acestor combinaţii corespunde betalactaminei din asociere
la care se adaugă şi germenii producători de betalactamaze sau cefalosporinaze. Microbii
care au dezvoltat rezistenţă la betalactamine printr-un alt mecanism decat producţia de
betalactamază, răman rezistenţi la asocierile respective. Sunt rezistente la combinaţia
amoxicilină/ampicilină + inhibitor de betalactamază (IBL) specii precum stafilococul
meticilino-rezistent, Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Y. Enterocolitica,
Ps. Aeruginosa, Nocardia, Acinetobacter, Legionella, Mycoplasme, Chlamidii,
Rickettsia, Mycobacterium. Sunt rezistenţi la asocierea ticarcilinei/piperacilinei cu
inhibitorii de betalactamaze stafilococul meticilino-rezistent, pneumococul penicilino-
rezistent, Nocardia, Legionella, Mycoplasme, Chlamidii, Rickettsia, Mycobacterium.

Din punct de vedere farmacocinetic acidul clavulanic şi sulbactamul se absorb

bine digestiv după administrare orală. Au un T1/2 de 1 oră. Se leagă puţin de
proteinele plasmatice (20%). Au o difuziune tisulară bună dar redusă la nivelul LCR. Se
metabolizează parţial în organism şi se elimină predominant renal.

Ca reacţii adverse pot produce tulburări digestive, reacţii adverse alergice sau
reacţii adverse toxice hepatice.

Asociaţia amoxicilină+acid clavulanic este indicată în special în tratamentul

infecţiilor respiratorii şi ORL, în infecţiile stomatologice severe, în infecţiile cutanate şi
de părţi moi, în infecţiile genitale şi urinare.

În plus, în cazul combinaţiei ampicilină-sulbactam se adaugă infecţiile

intraabdominale, inclusiv peritonita.

Asociaţia ticarcilina-clavulanat este indicată în tratamentul infecţiilor provocate

de Bacili Gram-negativ rezistenţi la alte betalactamine sau în cazul infecţiilor pacienţilor
cu neutropenie (în asociere cu alte antibiotice).

Asociaţiile piperacilina-tazobactam şi cefoperazona-sulbactam sunt indicate în

infecţiile severe plurimicrobiene cu germeni multirezistenţi inclusiv Ps. Aeruginosa sau
în cazul infecţiilor apărute la pacienţii cu neutropenie.
 Augmentinul se administrează în doze de 1,5-2g/zi oral la adult (la 8 sau la 12 ore
în cazul preparatului bis). La copii se administrează în doze de 25-40mg/kg.c.
Augmentinul injectabil se administrează în doze de 1,8-3,6g/zi iv la 8-12 ore iar la copil
în doze de 100-200mg/kg.c. Ampicilina-sulbactam se administrează în doze de 3-12g/zi
la 8 ore, iv sau im. Ticarcilina-clavulanat se administrează în doze de 9,6-19,2g/zi la 6-8
ore inj. im sau iv la adult, în timp ce la copil se administrează în doze de 250mg
ticarcilina+10mg inhibitor de betalactamaza/kg.c. iv. Piracilina-tazobactam se
administrează în doze de 13,5-22,5g/zi la adult inj. iv la 4-6 ore, cefoperazona-sulbactam
se administrează în doze de 2-4g/zi iv la 12 ore, în timp ce sulbactamul se administrează
în doze de 3-4 g/zi la adult iv la 6-8 ore şi în doze de 50mg/kg.c la copil. În general nu
trebuie depăşite doze de 200 mg/priză şi 1200 mg/zi pentru acidul clavulanic şi nici o
doză mai mare de 4g/zi pentru sulbactam.
 Chimioterapicele antibacteriene

Aminoglicozidele

Aminoglicozidele reprezintă un grup de antibiotice bactericide obţinute iniţial

din specii variate de Streptomyces, care prezintă structură chimică, proprietăţi
antimicrobiene şi reacţii adverse asemănătoare.

În funcţie de specia din care au fost sintetizate, există 4 familii:

• familia streptomicinei extrasă din Streptomyces griseus,
• familia neomicinei extrasă din Streptomyces fradiae,
• familia kanamicinei extrasă din Streptomyces kanamyceticus
• familia gentamicinei, secretată de specia de actinomicete
Micromonospora.

Din punct de vedere chimic aceste substanţe sunt formate din două sau mai multe
zaharuri de tip ozidic care sunt aminate (aminoglicozide).
! Din familia streptomicinei în prezent se utilizează în clinică doar streptomicina,
care este de altfel cea mai veche şi mai bine studiată aminoglicozidă.
! Din familia kanamicinei fac parte kanamicina, amikacina, tobramicina şi
arbekacina
! din familia gentamicinei fac parte gentamicina, sisomicina şi netilmicina
! din familia neomicinei, fac parte neomicina, paromomicina, spectinomicina,
ribostamicina şi lividomicina.

Alţi autori clasifică aminoglicozidele în 3 generaţii:

" generaţia I din care fac parte streptomicina, kanamicina, spectinomicina,
paromomicina şi neomicina,
" generaţia II din care fac parte gentamicina, tobramicina şi sisomicina
" generaţia III din care fac parte amikacina, dibekacina, netilmicina şi isepamicina.
 Dintre acestea, gentamicina, tobramicina, amikacina şi netilmicina sunt cel mai
frecvent folosite în prezent în administrare sistemică.
Datorită toxicităţii lor sistemice ridicate, neomicina şi kanamicina se folosesc în
special în aplicaţii topice sau câteodată pe cale orală – atunci când se urmăreşte un
efect strict local la nivel digestiv.

Spectrul antimicrobian al aminoglicozidelor este unul îngust incluzând în

special
" bacili Gram-negativi (E. coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella, Yersinia, Proteus,
Haemophilus),
" bacilul tuberculozei (bacilul Koch),
" dar şi coci Gram-pozitivi si negativi.
" De exemplu streptomicina este foarte activă pe M. Tuberculosis, Brucella şi
Yersinia, fiind indicată în tratamentul TBC, al pestei, tularemiei, brucelozei sau în
infecţiile cu enterococ.
" Spectinomicina este activă pe N.gonorrhoae, fiind indicată în uretrita
gonococică.
" Kanamicina, deşi este activă pe cocii Gram-pozitivi (cu excepţia S. Pneumoniae),
coci Gram-negativi şi bacili Gram-negativi, ea este putin utilizată astăzi în practica
terapeutică.
" Amikacina şi Isepamicina au sprectrul Kanamicinei la care se adaugă
Listeria, Acinetobacter, Pioceanic, micobacterii atipice ± pneumococ.
" Amikacina este indicată în infecţiile severe cu germeni multirezistenţi în asociere
cu betalactaminele, în TBC cu germeni multirezistenţi sau în infecţiile cu
mycobacterii atipice.
" Gentamicina, Netilmicina, Dibekacina, Sisomicina şi Tobramicina au un spectru
asemănător Amikacinei, dar sunt mai puţin active pe Pseudomonas şi pe
Mycobacterii. Aceste aminoglicozide sunt indicate în endocardita infecţioasă în
asociere cu betalactaminele, în infecţiile severe localizate sau generalizate cu
 stafilococ în asociere cu alte antibiotice, în infecţiile urinare cu afectare
parenchimatoasă sau în infecţiile cu Listeria.
" Sunt rezistenţi la aminoglicozide germenii anaerobi, pneumococii, stafilococul
meticilino-rezistent, germenii intracelulari, leptospirele, treponemele.

Ca mecanism de acţiune, aminoglicozidele inhibă ireversibil sinteza proteică

bacteriană prin fixare pe situsul aminoacil al subunităţii ribozomale 30S, ceea ce duce
la moarte celulară.
De asemenea, prin fixarea lor la nivelul subunitatii ribozomale 30S, modifica
transcriptia ARN-ului ceea ce are drept consecinta sinteza unor proteine toxice.
Aceste proteine toxice este posibil să persiste în microbi mai multă vreme decat
antibioticul astfel incat toxicitatea acestui antibiotic se mentine si dupa disparitia lor din
microbi, fenomen cunoscut sub denumirea de post efect terapeutic, prezent in special la
nivelul bacilului tuberculos.
Aceste antibiotice au o acţiune de tip bactericid absolut care se instalează rapid
şi este dependentă de doză.
După difuziunea prin canalele membranei, aminoglicozidele sunt transportate
activ transmembranar printr-un proces dependent de oxigen. Acest transport activ
este inhibat dacă pH-ul intracelular este scăzut sau în condiţii de anaerobioză,
aminoglicozidele fiind ineficace asupra bacteriilor anaerobe.
Totodată transportul aminoglicozidelor intracelular este favorizat de către
antibioticele care inhibă formarea peretelui celular, aşa cum sunt penicilinele,
cefalosporinele şi vancomicina. Aşa se explică relaţiile de sinergism dintre aceste
antibiotice şi aminoglicozide.
 Rezistenţa este încrucişată între aminoglicozidele din aceeaşi familie, dar de
regulă, nu este încrucişată între familii. Spre exemplu, un microb rezistent la
kanamicină este rezistent şi la amikacină, dar poate să fie sensibil la gentamicină.
Mecanismele principale prin care bacteriile dezvoltă rezistență la aminoglicozide sunt:
• producţia de enzime care inactivează aminoglicozidele prin adenilare,
acetilare sau fosforilare (au fost descrise tulpini care pot produce în acelaşi
timp mai multe enzime cu potenţial înalt de dezvoltare a rezistenţei);
• reducerea capacităţii de pătrundere intracelulară a antibioticului prin
modificări genetice ale proteinelor implicate în transportul acestuia;
• alterarea proteinei receptoare de pe subunitatea ribozomală 30S;
• activarea mecanismelor de eflux.
 În general aminoglicozidele dezvoltă rezistenţă într-un singur pas. Aceasta face ca
frecvenţa tulpinilor rezistente să se coreleze cu vechimea clasei de aminoglicozide. Cele
mai multe tulpini rezistente au fost dezvoltate de antibioticele aparţinând clasei
streptomicinei, urmată de clasa kanamicinei, ultimele 2 clase aminoglicozidice având cele
mai puţine tulpini rezistente.

Din punct de vedere farmacocinetic aminoglicozidele prezintă câteva

particularităţi.
! Datorită moleculei polare, aminoglicozidele nu se absorb din tubul
digestiv, dar nici nu sunt distruse local.
! De aceea, ele nu se administrează niciodată oral dacă se urmăreşte
tratamentul unei infecţii sistemice. În această situaţie aminoglicozidele se
administrează doar sub formă injectabilă intramusculară sau
intravenoasă.
! Dacă se administrează pe cale orală, ele sunt eficace în tratamentul
infecţiilor digestive, realizând concentraţii înalte în tubul digestiv şi sunt
practic lipsite de toxicitate sistemică, deoarece nu se absorb. În general
calea orală este rezervată aminoglicozidelor cu toxicitate sistemică.
De exemplu neomicina în administrare orală are un efect strict local la nivel
intestinal fiind utilizată în tratamentul diareei infecţioase generată de germeni
sensibili la aminoglicozide.
! T1/2 al aminoglicozidelor este de 1,5-3,5 ore.
! Aceste antibiotice se leagă în proporţie de 10% de proteinele plasmatice.
! Aminoglicozidele difuzează bine în unele ţesuturi precum rinichi, urechea
internă sau placentă şi foarte puţin la nivelul secretiilor bronsice, în os, în
umoarea apoasă sau în LCR.
! Deoarece nu traversează bariera hematoencefalică, nu sunt active în
meningite. Pentru a realiza nivele bactericide în LCR ar trebui administrate
intratecal sau intraventricular.
! Aminoglicozidele se elimină renal în proporţie de 94%, restul se elimină
prin fecale, salivă şi alte lichide ale organismului.
 ! Concentraţiile urinare depăşesc nivelul plasmatic de 25-100 de ori la o oră
după administrarea parenterală.
! Deoarece se elimină relativ greu din organism, se administrează din 12 în
12 ore.
! Dozele depind de gravitatea infecţiei şi de sensibilitatea microbului
cauzator, dar şi de familia de aminoglicozide.
! În caz de insuficienţă renală este necesară o ajustare a dozajului
pentru evitarea acumulării lor şi deci a toxicităţii.

REACȚII ADVERSE. Toate aminoglicozidele sunt ototoxice şi nefrotoxice.

Toxicitatea apare mai ales în cazul terapiilor cu o durată de peste 5 zile, după doze mari,
la vârstnici, la bolnavii cu afectare renală sau otică preexistentă.
Ototoxicitatea (60-65%) se referă la toxicitatea pentru aparatul acustico-
vestibular. Ototoxicitatea se manifestă clinic doar în 10% din cazuri, este ireversibilă
şi cumulativă. Poate să apară în timpul terapiei sau la 1-2 săptămâni după încheierea
terapiei. Unele aminoglicozide (ex. streptomicina şi gentamicina) afectează în primul
rând ramura vestibulară. Neomicina, Kanamicina şi Amikacina afectează în primul
rând ramura acustică în timp ce Tobramicina afectează ambele ramuri la fel.
Toxicitatea asupra ramurii acustice se manifestă la început prin ţiuituri în urechi,
ascuţite şi foarte supărătoare. Dacă simptomul este sesizat şi se opreşte tratamentul,
fenomenul dispare lent, într-un interval de timp cuprins între câteva zile şi două
săptămâni, dar fără urmări. Dacă se continuă tratamentul, apar modificări de percepţie a
sunetelor, la început sesizabile numai prin audiometrie, care pot merge ulterior până la
surditate avansată.
Manifestările vestibulare debutează cu o puternică durere de cap, ce durează 1-2
zile şi este urmată imediat de un stadiu de labirintită acută, resimţită prin greţuri,
vărsături, ameţeli, care persistă 1-2 săptămâni. După acest stadiu, dacă se continuă
tratamentul, urmează o perioadă de linişte aparentă în cursul căreia au loc distrugeri lent
progresive ale funcţiei vestibulare, care determină apariţia de tulburări ale mersului, ale
echilibrului, ale mişcărilor în general. Manifestările acestea se instalează în aproximativ 2
luni şi sunt greu reversibile. La oprirea tratamentului funcţiile se refac în 12-18 luni, dar
nu complet; pot persista ameţelile, mai ales cu ochii închişi şi dificultăţi în efectuarea
unor mişcări.

Afectarea renală ce apare după aminoglicozide poate fi, de asemenea, foarte

importantă. Din păcate însă, patologia rinichiului este mai lipsită de simptome evidente şi
supărătoare pentru pacient. De aceea, în vederea supravegherii funcţiei renale, în cursul
unui tratament îndelungat cu aminoglicozide este nevoie de controlul periodic al ureei şi
creatininei sanguine, indicatori fideli ai funcţiei rinichiului. Nefrotoxicitatea apare în 5-
25% din cazuri şi de obicei este reversibilă.

La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc neuromuscular (efect de tip

curarizant) cu risc de paralizie respiratorie (apnee). Accidentul apare în special după
aplicarea peritoneală în timpul intervenţiilor chirurgicale. Accidentul apare după toate
aminoglicozidele, este destul de rar, dar sever. Simptomatologia este reversibilă după
administrarea intravenoasă de gluconat de calciu.
Alte reacţii adverse ce pot să apară după aminoglicozide sunt reacţiile alergice
minore, endoflebitele.

Aminoglicozidele sunt indicate în infecţiile cu germeni sensibili la antibioticele

respective. Dintre aminoglicozide, cea mai compromisă, datorită folosirii abuzive a fost
Streptomicina dar totuşi ea este în continuare un foarte bun antituberculos. Amikacina,
Gentamicina şi Tobramicina sunt încă foarte active asupra multor tulpini microbiene, în
special Gram-negative şi sunt indicate în infecţii cu astfel de germeni. Se folosesc
frecvent în asociere cu antibiotice beta-lactamice, pentru extinderea spectrului
antibacterian şi pentru sinergismul farmacodinamic dintre ele, discutat anterior.

Aminoglicozidele sunt contraindicate în cazul pacienţilor cu tulburări de auz,

insuficienţa renală gravă, miastenia gravis, cu tulburări hidroelectrolitice sau în
sarcină. Folosirea aminoglicozidelor la nou-născut şi la copilul mic se va face cu
prudenţă fiind greu de stabilit afectarea cohleară. În cazul prematurilor administrarea se
face la 36 de ore. În general ajustarea dozelor la aminoglicozide se va face în funcţie de
clearence-ul la creatinină.

Streptomicina se administrează în doze de 0,5-1 g/zi la adult şi 30-50 mg/kg.c/zi la

copil. Gentamicina se administrează 3-5 mg/kg.c/zi la adult i.m. sau in pev., iar la copil
2-4 mg/kg.c/zi. Tobramicina se administrează în doze de 3 mg/kg.c/zi, Netilmicina 4-7
mg/kg.c/zi, iar Amikacina 15 mg/kg.c/zi toate la intervale de 8,12 sau 24 de ore.
Ultimele substanţe din această clasă dibekacina şi isepamicina se pot administra în priză
unică, dar ele nu sunt încă disponibile în România.
 Chimioterapicele antibacteriene

Tetraciclinele

Tetraciclinele sunt antibiotice cu o structură de bază comună, reprezentată de un

nucleu naftacencarboxamidic cu patru cicluri care prezintă diferiţi radicali, rezultând
mai mulţi compuşi care aparţin acestei clase.
Primul compus din această grupă a fost clortetraciclina produsă de Streptomyces
aureofaciens şi introdusă în terapeutică în 1948. Doi ani mai târziu a fost introdusă
oxitetraciclina produsă de Streptomyces rimosus. Stabilirea structurii chimice a celor
două substanţe a făcut posibilă apariţia prin semisinteză a celui mai folosit compus al
acestei clase: tetraciclina. Începând cu 1957, la structura chimică a tetraciclinelor s-a
lucrat foarte mult şi au apărut o serie de compuşi perfecţionaţi, cunoscuţi sub numele de
tetracicline din generaţia a II-a: demeclociclina apărută în 1959, metaciclina în 1961,
doxiciclina în 1966, minociclina şi rolitetraciclina în 1972.

Toate tetraciclinele acţionează bacteriostatic, inhibând sinteza proteinelor

bacteriene prin legare reversibilă de subunitatea ribozomală 30S a bacteriilor. După ce
sunt transportate activ, printru-un proces energo-dependent în celula bacteriană, inhibă
sinteza proteinelor bacteriene prin blocarea legării amino-acil-ARNt de la nivelul
ribozomului.
 Iniţial spectrul lor de activitate antibacteriană era larg, fiind active pe bacterii
Gram-pozitive şi Gram-negative aerobe şi anaerobe, precum şi pe spirochete şi pe
aşa-zişii germeni de tranziţie (chlamydii, mycoplasme, rickettsii). Prin folosirea
abuzivă, nu totdeauna raţională s-au selecţionat multe tulpini microbiene rezistente la
aceste antibiotice (enterococi, Enterobacter, Proteus, Pseudomonas, Serratia,
Acinetobacter, Yersinia, mycobacterii).
Rezistenţa la tetracicline este încrucişată – un microb rezistent la o tetraciclină este
rezistent şi la celelalte, chiar din generaţia a II-a.

Chlamydiile, rickettsiile şi mycoplasmele au rămas în continuare sensibile.

Deoarece tetraciclinele au o bună penetraţie intracelulară, sunt de ales în infecţiile cu
bacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia).
 De asemenea sunt eficace în:
• bruceloză (Brucella),
• febră recurentă (Borelia recurrentis),
• holeră (Vibrio cholerae),
• tularemie (Francisella tularensis),
• boala Lyme,
• malarie (dacă P. falciparum este rezistent la clorochină).
• Sunt avantajoase în pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella,
Francisella, Mycoplasma, Legionella, Pasteurella.
• Pot fi utilizate cu succes în tratamentul diferitelor forme de acnee.
• pot fi utile în episoadele acute ale bronşitelor cronice,
• în sifilis (ca alternativă a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea),
• actinomicoză,
• antrax,
• infecţii cu Yersinina, Listeria, în nocardioză, dizenterie, angină Vincent.
• Pot fi utilizate în asociaţie cu alte antibiotice pentru eradicarea purtătorilor
de Helicobacter pylori, care asociază frecvent ulcer gastric sau duodenal.

Rezistenţa bacteriană la tetracicline se instalează lent şi este de tip plasmidic.

Mecanismul cel mai important de apariţie a rezistenţei este creşterea activităţii unei
pompe care transportă activ tetraciclina în exteriorul celulei bacteriene, reducând
astfel concentraţia sa intracelulară. Pompa proteică este codificată la nivelul unei
plasmide şi se transmite interbacterian prin transducţie sau conjugare. Alte mecanisme de
instalare a rezistenţei sunt diminuarea accesului către ribozomi ca urmare a scăderii
transportului activ intrabacterian sau inactivarea chimică.
Profilul farmacocinetic diferă în funcţie de substanţa activă.
! Astfel, tetraciclinele clasice (tetraciclină, oxitetraciclină) se absorb în
proporţie de 70% în stomac, duoden şi în prima parte a intestinului subţire.
! Absorbţia lor este scăzută în caz de hipoaciditate gastrică, în prezenţa
alimentelor (mai ales a produselor lactate), precum şi a medicamentelor ce
conţin cationi bivalenţi şi trivalenţi (calciu, magneziu, aluminiu, fier). Cu
aceste substanţe, tetraciclinele formează chelaţi neabsorbabili.
! O parte din cantitatea de tetraciclină administrată oral rămâne în lumenul
intestinal şi modifică flora bacteriană saprofită, fapt ce poate determina
frecvent dismicrobisme intestinale.
! Doxiciclina şi minociclina, tetracicline de generaţia a II-a, au o
biodisponibilitate superioară, de aproximativ 95%, după administrare orală.
Ca atare, în comparaţie cu tetraciclinele clasice, nu perturbă atât de
accentuat flora intestinală, dar nici nu sunt utile în diareea infecţioasă,
cum este uneori tetraciclina.
! În funcţie de T1/2 se disting 2 grupe:
o tetracicline cu durată scurtă de acţiune cum ar fi tetraciclina (T1/2
de până la 9 ore) şi
o cu durată lungă de acţiune incluzând aici doxiciclina şi
minociclina (T1/2 de până la 17 ore).
! Legarea de proteinele plasmatice este de 20-65% pentru tetraciclină, în timp
ce pentru doxiciclină este de 80-90%.
! Tetraciclinele se acumulează în oase şi în dinţi şi realizează concentraţii
mari în lapte, datorită proprietăţii lor de chelare a calciului.
! Ele realizează în bilă concentraţii de 10 ori mai mari decât cele serice.
O parte din substanţa activă ajunsă în bilă este reabsorbită intestinal (circuit
entero–hepatic), fapt ce contribuie la menţinerea pentru o perioadă mai
lungă de timp a unor niveluri plasmatice crescute.
! În plus, tetraciclinele realizează concentraţii mari în organele genitale
masculine şi feminine, în plamâni, spută şi salivă, iar minociclina difuzează
 bine în lichidul cefalorahidian, fapt ce o poate face utilă pentru eradicarea
statusului de purtător cronic de meningococ.
! În caz de inflamaţie meningeală mai ales în condiţii de neuroborelioză,
realizează concentraţii crescute la nivelul SNC.
! De asemenea, aceste antibiotice pot traversa placenta.
! Tetraciclinele clasice se elimină în proporţie de 50% pe cale renală şi 40%
prin fecale.
! Spre deosebire de acestea, doxiciclina nu se elimină nici pe cale hepatică
nici renală, ci se elimină lent prin retrodifuzie la nivelul colonului sub
formă de chelaţi inactivi, fără să influenţeze semnificativ flora
bacteriană intestinală. Ea nu se acumulează semnificativ în insuficienţa
hepatică şi renală.
! Tetraciclinele sunt parţial excretate prin filtrare glomerulară (50%
tetraciclina şi 10% minociclina).

Aceste antibiotice provoacă numeroase reacţii adverse.

Una dintre cele mai frecvente este acumularea în dinţi şi în oase, datorită
afinităţii lor remarcabile pentru ionul de calciu. Faptul este foarte important la copii,
putând produce colorarea dinţilor în galben-brun. Acumularea în oase poate conduce la
inhibarea creşterii în lungime. Deci, în nici un caz nu se vor administra tetracicline la
copiii sub 7 ani sau la gravide, mai ales în ultimul trimestru de sarcină, deoarece în
această perioadă se definitivează formarea mugurilor dentari şi dezvoltarea oaselor.

Tetraciclinele administrate oral sunt iritante ale tubului digestiv, putând cauza
jenă sau chiar durere epigastrică, greaţă, vărsături. În situaţia în care a aparut iritaţia
gastrica, ea poate fi calmată prin administrarea de lapte sau de antiacide dar nu în aceeaşi
priză cu tetraciclina pentru a se evita formarea de chelaţi neabsorbabili. Alteori
tetraciclinele (cu excepţia doxiciclinei şi minociclinei) pot produce dismicrobisme
intestinale prin distrugerea florei intestinale saprofite. În aceste cazuri poate fi utilă
administrarea de probiotice şi de iaurt nepasteurizat. Uneori, iritaţia poate fi atât de
puternică încât să producă diaree. Este foarte important de diferenţiat această diaree de
iritaţie de diareea produsă prin dismicrobisme intestinale care uneori dobândeşte forme
severe cum ar fi colita pseudomembranoasă produsă de Clostridium difficile. Diareea de
iritaţie cedează la micşorarea dozei sau la oprirea tratamentului, pe când diareea
produsă prin dismicrobisme poate necesita tratament cu un alt chimioterapic
antibacterian activ faţă de microbul patogen care a repopulat colonul.
Tetraciclinele pot fi de asemenea nefro şi hepatotoxice mai ales dacă sunt
administrate în doze mari. Se impune astfel prudenţă la bolnavii hepatici şi renali.
Preparatele de tetraciclină cu termen de valabilitate depăşit nu trebuie utilizate, ele putând
fi cauza unei boli grave renale, cunoscută sub numele de sindrom Fanconi (tubulopatie
proximală).
Alte reacţii adverse care pot să apară după tetracicline sunt reacţiile adverse de tip
neurotoxic manifestate prin sindrom vestibular care apare la 2-3 zile de la începerea
terapiei cu minociclină sau printr-un sindrom moderat de hipertensiune intracraniană.
Tetraciclinele pot produce şi anemie hemolitică, trombocitopenie, neutropenie
sau eozinofilie.
În plus, tetraciclinele de generaţia a II-a pot produce reacţii de fotosensibilizare
(bolnavul trebuie să evite expunerea la soare în timpul tratamentului), sau erupţii
cutanate de tipul urticariei, edemului periorbitar, eritem polimorf.

Tetraciclinele sunt contraindicate în sarcină, în alăptare, copiilor sub 8 ani, în

condiţii de expunere la soare, în cazul persoanelor alergice la tetracicline şi sunt de
evitat în condiţii de insuficienţă renală datorită efectelor cumulative.

Tetraciclina se administrează oral în doză de 25-30 mg/kg/zi la adult, la un interval

de 6-8 ore. Doxiciclina şi minociclina se administrează în doze de 100-200 mg/zi la adult,
oral sau i.v., în 1-2 prize zilnice şi în doză de 2-4 mg/kg.c/zi la copiii peste 7 ani.
 Chimioterapicele antibacteriene
Fenicolii

În această clasă sunt incluse antibiotice precum cloramfenicolul şi tiamfenicolul

care au la bază gruparea 2-dicloroacetamido care este esenţială pentru activitatea
antibacteriană.
Cloramfenicolul este un antibiotic produs de Streptomyces venezuelae, realizat
actualmente prin sinteză.
Spectrul său antibacterian este larg, asemănător tetraciclinelor şi cuprinde
germeni Gram-pozitivi, Gram-negativi, mycoplasme, rickettsii. Este foarte activ faţă
de germenii anaerobi, inclusiv B. fragilis. Cloramfenicolul nu este eficace în condiţii
clinice pe Chlamydii şi pe Pseudomonas aeruginosa. Sunt rezistenţi la cloramfenicol
germeni precum Pseudomonas, Serratia, Providentia şi micobacteriile.
Cloramfenicolul acţionează bacteriostastic prin inhibarea sintezei proteinelor
microbiene datorită fixării pe subunitatea 50S a ribozomilor bacterieni, cu interferarea
formării de noi lanţuri peptidice. Faţă de H. influenzae, N. meningitidis şi Bacteroides
cloramfenicolul poate avea efect bactericid.
 Rezistenţa la cloramfenicol, care a apărut prin folosire îndelungată, este mediată
plasmidic şi se datorează în principal producţiei de acetiltransferază, o enzimă
bacteriană ce inactivează antibioticul. A mai fost descrisă şi un tip de rezistenţă
cromozomială la cloramfenicol ce apare ca urmare a pierderii permeabilităţii
membranare.

Cloramfenicolul are o farmacocinetică avantajoasă :

• absorbindu-se rapid după administrarea orală, în proporţie de 75-90%.
• Spre deosebire de majoritatea medicamentelor, care în urma absorbţiei trec
în sânge, cloramfenicolul trece mai întâi în limfă unde se concentrează
foarte mult şi în ganglionii limfatici şi abia după aceea ajunge în sânge.
Faptul este de o mare importanţă în febra tifoidă (boala produsă de
Salmonella typhi, care se multiplică tocmai în ganglionii limfatici, locul în
care cloramfenicolul se concentrează bine). Medicamentul este astfel
deosebit de activ în această boală.
• Distribuţia tisulară este foarte bună datorită liposolubilităţii moleculei sale.
Trece uşor în sistemul nervos central şi în lichidul cefalorahidian (LCR),
unde realizează concentraţii comparabile cu cele plasmatice.
• Este inactivat prin glucuronoconjugare hepatică, cu riscul creşterii
nivelului său plasmatic în afecţiunile hepatice grave precum şi la bolnavi cu
imaturitate hepatică.
• Se elimină prin urină în proporţie de 90% sub formă inactivă şi doar un
procent mic sub formă activă.
• Deci cloramfenicolul este inactiv în infecţiile urinare chiar dacă acestea
sunt produse de microbi asupra cărora este activ pe antibiogramă.
• Tiamfenicolul nu este transformat hepatic şi este eliminat sub forma
activă și poate fi util în infecții urinare.
 Cloramfenicolul se administrează în principal pe cale orală sau injectabil
intramuscular la 6-8 ore interval, pe o durată maximă de 14 zile. Doza uzuală este de 2-
3 g/zi oral la adult, 4 g/zi i.m. iar la copii este de 20-50 mg/kg.c/zi. La aceştia din urmă se
administrează cloramfenicolul palmitat, un ester insolubil care este hidrolizat la nivel
intestinal în forma activă. Cloramfenicolul sodiu succinat se introduce intravenos.
Există şi preparate topice, pentru tegumente şi mucoase, care conţin cloramfenicol 1%.

Utilizarea clinică este mult limitată în prezent datorită toxicităţii sale mari şi a
faptului că s-au selecţionat multe bacterii rezistente. Totuşi rezistenţa la cloramfenicol nu
este de tip încrucişat, nici cu tetraciclinele, nici cu alte antibiotice. Medicamentul are
avantajul activităţii asupra unor germeni rezistenţi la alte antibiotice şi al penetraţiei bune
în multe ţesuturi, în special în meninge şi creier. De aceea este indicat în infecţii grave, în
care sensibilitatea agentului cauzal şi/sau localizarea sa nu permit alte opţiuni
terapeutice. Astfel, este de ales în :
• febra tifoidă şi în alte salmoneloze,
• în meningitele purulente cu Haemophyllus influenzae,
• în abcesele cerebrale sau în encefalitele bacteriene, în special cu bacterii
anaerobe,
• în septicemiile de origine abdominală sau genitală (în special cu bacterii
anaerobe Gram-negative).
• Fenicolii sunt indicaţi şi în supuraţiile pulmonare sau pot constitui o
alternativă terapeutică în rickettsioze (febra butonoasă sau tifos
exantematic).

Printre reacţiile adverse cele mai grave declanşate de fenicoli pot fi enumerate
cele hematologice. Complicaţia cea mai gravă este aplazia medulară, cu leucopenie şi
agranulocitoză, cu evoluţie frecvent ireversibilă. Patogenia sa este probabil
idiosincrazică, fenomenele fiind independente de doză şi putându-se dezvolta chiar după
un timp de la terminarea tratamentului. Există şi accidente hematopoietice benigne, de
natură toxică, dependente de doză, manifestate prin anemie, leucopenie şi
trombocitopenie, efect datorat probabil inhibării sintezei proteinelor mitocondriale la
nivelul celulelor hematopoietice.

La bolnavii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază cloramfenicolul poate

produce anemie hemolitică severă.

O altă reacţie adversă foarte gravă, frecvent mortală, este „sindromul cenuşiu”,
care apare la nou-născuţi, cel mai adesea după 4 zile de tratament, în condiţiile
administrării unor doze mari de cloramfenicol. Se manifestă prin anorexie, vomă, diaree,
deshidratare, cianoză, letargie. Cauza este legată pe de o parte de incapacitatea ficatului
nou-născutului de a inactiva cloramfenicolul prin glucuronoconjugare, iar pe de altă parte
datorită eliminării renale reduse a formei neconjugate.

Alte reacţii adverse semnalate sunt cele de la nivel digestiv manifestate prin
greaţă, vomă, diaree.
Mai pot apărea complicaţii neuro-psihice de ordin toxic manifestate prin nevrită
optică, oftalmoplegie, confuzie sau depresie.
Fenicolii pot produce şi tulburari de coagulare prin interferarea acţiunii
vitaminei K.
În cazul tratamentului febrei tifoide, brucelozei sau sifilisului cu doze mari de
cloramfenicol pot să apară reacţii de tip Herxheimer.

Aceste reacţii adverse, deşi rare, sunt atât de grave încât au compromis într-o
oarecare măsură medicamentul. Astăzi, acesta se utilizează numai în anumite situaţii
clinice cu prudenţă. Cloramfenicolul este contraindicat în cazul persoanelor alergice la
cloramfenicol, la cei cu afecţiuni hematologice preexistente, la sugari şi mai ales la
prematuri, în caz de insuficienţă renală sau la femeia gravidă.

Tiamfenicolul, analog al cloramfenicolului, realizează concentraţii superioare la

nivel biliar şi urinar. Se administrează parenteral, i.m. în doză de 1,5-3 g/zi la adult sau în
doză de 30-100 mg/kgc/zi la copii.
 Chimioterapicele antibacteriene

Macrolidele

Familia macrolidelor are drept „cap de serie” eritromicina, produsă de

Streptomyces erythreus. Structura chimică a acestui antibiotic este reprezentată
printr-un inel lactonic alifatic de dimensiuni mari, cu 14 atomi de carbon. Toate
antibioticele care aparţin acestei clase au la bază o structură ciclică mare ce poate conţine
între 14-16 atomi de carbon, de aceea aceste antibiotice se numesc macrolide.

În funcţie de numărul atomilor existenţi la nivelul nucleului lactonic, macrolidele

pot fi compuşi cu 14 atomi obţinuţi :
• pe cale naturală (ex. eritromicina, oleandomicina),
• prin semisinteză (roxitromicina, diritromicina, fluritromicina,
claritromicina),

sau compuşi cu 15 atomi (azitromicina) cunoscuţi şi sub denumirea de azalide sau

compuşi cu 16 atomi obţinuţi :

• pe cale naturală (josamicina, kitamicina, spiramicina, midecamicina)
• prin semisinteză (rokitamicina, miokamicina).

Unele macrolide au proprietăţi antibacteriene, altele antifungice (macrolide

polienice). Eritromicina şi alţi compuşi cu 14 atomi de carbon au şi efect stimulant
asupra motilităţii intestinale (prokinetic) precum şi efect antiinflamator care se
dezvoltă lent sub tratament.
 Spectrul antibacterian al macrolidelor este îngust, oarecum asemănător cu al
penicilinei, cuprinzând îndeosebi coci Gram-pozitivi şi negativi (streptococ, stafilococ,
pneumococ, N.meningitidis, N. gonorrhoea), bacili Gram-pozitivi aerobi (B.anthracis,
C.diphteriae, Listeria), bacilli Gram-negativ aerobi (Bordetella, Helicobacter pylori,
Campylobacter, Legionella), spirochete (Leptospira, Borellia, Treponema).
În plus, macrolidele sunt active şi pe microbi rezistenţi la peniciline
(Chlamydii, Mycoplasme).
Sunt inconstant sensibili la macrolide germeni precum Vibrio, Cl. Perfingens sau
Rickettsiile.
Sunt rezistenţi la acţiunea macrolidelor: stafilococii meticilino-rezistenţi,
enterobacteriaceele, Pseudomonas, Bacteroides.

Macrolidele sunt de elecţie în infecţiile cu toxoplasma gondi (spiramicina,

claritromicina, azitromicina), în cele cu Mycobacterii (claritromicina, azitromicina) sau
în infecţiile cu Cryptosporidium.

Eritromicina, ca şi celelalte macrolide, are proprietăţi bacteriostatice sau

bactericide, în funcţie de concentraţia antibioticului şi de specia microbiană
(pneumococi, streptococi beta-hemolitici de grup A, C. diphteriae, B.pertussis). Este
activă şi faţă de germenii intracelulari, realizând concentraţii mari în macrofage şi
leucocitele polinucleare.

Mecanismul de acţiune se explică prin fixarea reversibilă pe subunitatea

ribozomală 50S şi prin împiedicarea sintezei proteinelor bacteriene. Procesul de fixare
este competitiv pentru eritromicină, clindamicină şi cloramfenicol, fapt ce poate
determina interacţiuni antagonice.
Mecanismul prin care se instalează rezistenţa la eritromicină este multiplu şi
poate fi explicat prin modificarea situsului de legare, existenţa unui mecanism de eflux
activ sau printr-o modificare enzimatică a macrolidelor mediată de esteraze sau de
fosfotransferaze.
 FARMACOCINETICA. Acţiunea sa este optimă la un pH alcalin, când
predomină forma neionizată.
• Eritromicina are o biodisponibilitate relativ mică după administrarea orală.
• Absorbţia digestivă este redusă de prezenţa alimentelor.
• Eritromicina stearat, propionat şi estolat sunt preparate stabile faţă de
acidul clorhidric din stomac.
• T1/2 al eritromicinei este de 2 ore.
• Compusul se leagă în proporţie de 74% de proteinele plasmatice.
• Are o difuziune tisulară bună, în special la nivelul tractului respirator, la
nivel tegumentar şi la nivel urogenital.
• Pătrunde puţin la nivelul SNC, în LCR sau la nivelul umorii apoase.
• Este metabolizată hepatic şi apoi se elimină prin bilă şi fecale în
concentraţii mari.
• Ulterior , o mică parte se excretă urinar.

Eritromicina proprionil se administrează oral, sub formă de drajeuri

enterosolubile, într-o doză variabilă, la adult, între 2 şi 3 g pe zi, fracţionat la 6 ore. La
copil doza este de 30-50 mg/kg.c/zi.
Eritromicina lactobionat şi eritromicina gluceptat se pot introduce pe cale
intravenoasă.

Eritromicina reprezintă antibioticul de primă alegere în:

• pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae,
• în tratamentul bolii legionarilor (legionelloza),
• al pneumoniei cu Chlamydia trachomatis la sugar,
• al formelor grave de enterocolită cu Campylobacter jejuni,
• în difterie,
• tuse convulsivă,
• eritrasmă.
 Este indicată ca o alternativă a penicilinei, la pacienţii alergici la penicilină,
care prezintă infecţii streptococice, pneumococice, stafilococice uşoare, antrax,
actinomicoză, sifilis recent, infecţii cu Listeria monocytogenes.
Dacă se poate administra o penicilină, aceasta este de preferat în locul
eritromicinei deoarece penicilinele sunt bactericide, iar eritromicina poate cauza mai
frecvent reacţii adverse.
Este eficace în aplicaţii topice în terapia acneei vulgare.

Reacţiile adverse cele mai frecvente care pot să apară după administrarea
macrolidelor sunt reprezentate de:
! fenomenele iritative digestive (greţuri, vărsături, diaree şi dureri
abdominale care pot fi explicate prin legarea antibioticului de receptorul
pentru motilină de la nivelul musculaturii netede gastro-intestinale). Aceste
tulburări digestive sunt mai pronunţate pentru macrolidele cu 14 atomi de
carbon.
! Dacă se administrează injectabil, pot determina reacţii locale, injectarea
intramusculară fiind foarte dureroasă, în timp ce calea intravenoasă poate
cauza tromboze.
! Administrarea intravenoasă de doze mari de eritromicină poate afecta
tranzitoriu auzul, mai ales în condiţiile unei disfuncţii hepatice şi/sau
renale.
! Cea mai severă reacţie adversă pe care o poate produce eritromicina este
hepatita colestatică, dar aceasta apare foarte rar, în special după
eritromicina estolat după 10-20 de zile de tratament şi debutează cu greţuri,
vărsături şi crampe abdominale. Oprirea tratamentului conduce la dispariţia
completă a simptomatologiei în numai câteva zile.
! Ca şi penicilinele, eritromicina poate produce uneori fenomene alergice.
Dar acestea apar mult mai rar decât la peniciline şi sunt mult mai puţin
severe fiind manifestate prin febră, erupţii cutanate, eozinofilie sau chiar
şoc anafilactic.
 Eritromicina poate prezenta interacţiuni medicamentoase semnificative clinic
prin faptul că inhibă citocromul P450 şi diminuă procesul de metabolizare al unor
medicamente asociate, cu creşterea concentraţiei lor plasmatice (teofilină, cafeină,
anticoagulante orale, digoxină, ergotamină, carbamazepină, triazolam, bromocriptină,
valproat, metilprednisolon, ciclosporină).
În asociere cu ergotamina şi cu alte substanţe vasoconstrictoare, poate provoca
ischemii grave.
Asocierea cu terfenadina, astemizolul (antihistaminice anti-H1) şi cisaprida poate
cauza uneori aritmii grave, în special torsada vârfurilor.
Celelalte antibiotice macrolidice prezintă, în general, proprietăţi asemănătoare
eritromicinei.

Roxitromicina şi claritromicina au un profil farmacologic superior datorită

penetrabilităţii ridicate în macrofage şi leucocite, fapt ce le creşte eficacitatea în
infecţiile cu Legionella sau Chlamydia.
Au avantajul unei biodisponibilităţi superioare eritromicinei după administrarea
orală şi a unui timp de înjumătăţire mai lung, fapt ce permite administrarea în două doze
zilnice.
În plus, sunt mai puţin iritante gastric în comparaţie cu eritromicina.
Totuşi, speciile de streptococi şi stafilococi rezistente la eritromicină sunt
rezistente şi la aceste două macrolide de sinteză.
O indicaţie specifică a claritromicinei o reprezintă terapia de eradicare a
infecţiilor cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal. Schemele
folosite variază de obicei, asociindu-se unul sau mai multe chimioterapice antibacteriene
cu antisecretorii gastrice. Doza de roxitromicină este de 300 mg/zi la adult în 2 prize, iar
la copil de 5-8 mg/kg.c/zi. Claritromicina se administrează în doză de 0,5-1 g/zi la adult
fracţionat în 1 sau 2 prize zilnice, în timp ce la copil se administreaza in doza de
15mg/kg.c./zi.
 Reacții adverse. În cazul asocierii claritromicinei cu doze mari de rifabutină au
fost semnalate cazuri de uveită. Asocierea rifampicinei poate reduce nivelul seric al
claritromicinei. Dozele mari de claritromicină pot determina episoade de psihoză acută
sau de manie. Antibioticul nu se administrează pe perioada sarcinii deoarece are
efect teratogen.

Josamicina este asemănătoare eritromicinei, având o biodisponibilitate

superioară după administrare orală. Se administrează în doză de 1-2 g/zi la adult la
intervale de 8 ore, în timp ce la copil se administrează în doză de 30-50 mg/kg.c./zi.

Azitromicina este mai activă decât eritromicina faţă de chlamydii, faţă de

H.influenzae, Legionella, Neisseria, Bordetella şi Salmonella. Este mai puţin activă faţă
de stafilococi şi streptococi.
! Are o biodisponibilitate bună după administrarea orală, redusă însă de
alimentele administrate concomitent.
! Antiacidele îi întârzie absorbţia şi reduc nivelul concentraţiilor serice
maxime.
! Se acumulează în ţesuturi şi în macrofage, de unde este eliberată lent
(timpul de înjumătăţire tisular este de 60 de ore).
! Raportul dintre concentraţia tisulară şi cea plasmatică este aproximativ 80
(7,3 pentru eritromicină).
! Aceste proprietăţi farmacocinetice permit administrarea sa într-o singură
priză şi scurtarea duratei tratamentului.
! Se elimină în totalitate prin bilă şi doar într-o proporţie mică urinar.
! Nu afectează funcţia sistemului enzimatic al citocromului P450.
! Schemele de tratament sunt variabile ca dozaj şi durată în funcţie de
etiologia şi gravitatea infecţiei. De obicei la adult se administrează în doză
unică de 250-500 mg/zi şi doar în uretrita cu Chlamydia doza poate ajunge
 la 1 g/24h. La copil azitromicina se administrează în doză de 10 mg/kg.c/zi
în priză unică.
Reacţiile adverse care pot apărea sunt reprezentate de cefalee, ameţeli, creşterea
enzimelor hepatice, icter colestatic, eritem cutanat sau angioedem.

Spiramicina este un macrolid de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi sau în

cele cu Cryptosporidium. Se administrează în doză de 3-6 MU/zi la adult la intervale de 8
ore, în timp ce la copil se administrează în doză de 1,5 MU/10kg/zi.

Diritromicina este un preparat nou care are o absorbţie rapidă după administrare
orală ce nu este influenţată de prezenţa alimentelor în stomac. Se administrează în priză
unică, în doză de 500 mg/zi la adult.
 Chimioterapicele antibacteriene
Antibioticele lincosamidice

Din clasa antibioticelor lincosamidice fac parte lincomicina şi clindamicina.

Lincomicina este un antibiotic sintetizat de Streptomyces lincolnensis, în timp ce

clindamicina este un derivat al acesteia.

Deşi structural diferite faţă de eritromicină, ele au activitate similară acesteia,

acţionând bacteriostatic prin inhibarea sintezei proteice bacteriene după legarea pe
subunitatea ribozomală 50S pe un situs comun cu eritromicina. Pot avea şi un efect
bactericid la doze mari şi doar faţă de anumiţi germeni.

Clindamicina poate inhiba şi producţia de enzime extracelulare a unor tulpini de S.

aureus.

Ca atare, lincosamidele, eritromicina, dar şi cloramfenicolul pot intra în competiţie

pentru acelaşi situs de fixare, de aceea asocierea acestor antibiotice nu este
recomandabilă. În plus, rezistenţa la lincosamide este încrucişată cu cea la eritromicină.

În spectrul de activitate al lincosamidelor intră coci Gram-pozitivi aerobi precum

stafilococi sau streptococi, bacili Gram-pozitivi aerobi (B.antracis, C.diphteriae), bacili
Gram-negativi aerobi (Campilobacter), bacterii anaerobe (Cl. perfringens,
Actinomyces, Prevotella) sau alţi germeni precum Mycoplasma hominis, Ch.
trachomatis.
Specii precum Bacteriodes sau Spreptococus pn. sunt inconstant sensibili la
lincosamide.
Sunt rezistenţi la aceste antibiotice stafilococii meticilino-rezistenţi, enterococii,
neiseriile, listeriile, Haemophilus, Enterobacteriaceele, Pseudomonas, Legionella sau
unele specii de mycoplasme.
 Clindamicina este de elecţie în infecţiile cu Toxoplasma gondi, Plasmodium
sau Pneumocystis sp.

Rezistenţa la lincosamide poate fi explicată:

• fie printr-un acces insuficient al antibioticului către situsul de acţiune,
• fie prin modificarea situsului de acţiune.
• În cazul stafilococilor coagulazo-negativi s-a constatat că aceştia secretă o
nucleotidiltransferază care inactivează enzimatic lincosamidele.

Farmacocinetica acestor antibiotice diferă în funcţie de compus.

! Clindamicina are o absorbţie bună după administrarea orală care nu este
influenţată de prezenţa alimentelor în stomac.
! T1/2 este de 3 ore pentru clindamicină, în timp ce pentru lincomicină este de
5 ore.
! După ce s-au legat de proteinele plasmatice, au o difuziune tisulară bună,
inclusiv la nivelul osului dar limitată la nivelul LCR.
! Clindamicina poate realiza concentraţii intracelulare crescute la nivelul
macrofagelor.
! Ambele antibiotice sunt metabolizate hepatic şi eliminate biliar şi urinar.
! Se impune însă ajustarea dozelor în caz de insufiecienţă hepatică şi renală.

Lincomicina are o toxicitate crescută, de aceea utilizarea ei este limitată în

prezent. Totuşi se administrează în doze de 20-40 mg/kg.c/zi la adult în 3-4 prize în timp
ce la copii se administrează în doze de 10-20 mg/kg.c./zi i.v. la un interval de 8 ore.
 Clindamicina este indicată pe cale orală (în doze de până la 2,4 g/zi) sau
injectabilă (maxim 4,8 g/zi) în special în tratamentul infecţiilor severe cu germeni
anaerobi cu excepţia localizării meningiene. Poate fi folosită în tratamentul infecţiilor
osteo-articulare, de părţi moi, al cavităţii bucale sau al anginelor recidivante.

Este indicată în majoritatea infecţiilor cu germeni Gram-pozitivi şi Gram-negativi,

în special în cele cu Bacteroides fragilis.

Deşi este activă pe majoritatea bacteriilor Gram-pozitive, clindamicina trebuie

considerată un antibiotic de rezervă deoarece favorizează suprainfecţia cu tulpini de
Clostridium difficile, dezvoltând o colită pseudo-membranoasă gravă. Aceasta se poate
trata cu vancomicină sau metronidazol.

În afara reacţiilor adverse de la nivelul tractului gastro-intestinal, clindamicina

poate determina reacţii alergice, hepatită toxică, sau tulburări hematologice.

Au fost descrise cazuri de stop cardiac şi hipotensiune arterială după

administrarea acestui antibiotic în bolus.

Clindamicina potenţează acţiunea blocanţilor neuromusculari dacă se

administrează concomitent cu aceştia.
 Chimioterapicele antibacteriene
Rifamicinele

Primul reprezentant al clasei rifamicinelor este rifampicina. Aceasta este un

derivat semisintetic al rifamicinei B, antibiotic produs de Streptomyces mediterranei.

Rifampicina este activă pe:

• mycobacterii, inclusiv pe Mycobacterium tuberculosis
• pe cocii Gram-pozitiv şi Gram-negativ, inclusiv pe stafilocii meticilino-rezistenţi,
• bacili Gram pozitivi inclusiv Clostridium difficile
• si pe unii bacili Gram negativi precum H. Influenzae, Bacteroides sau Legionella.
• În plus acţionează şi pe unele enterobacteriacee, chlamydii, şi chiar pe unele
poxvirusuri.
• Sunt rezistenţi la rifampicină majoritatea bacililor Gram-negativi aerobi.

Rifampicina are acţiune bactericidă în special faţă de germenii aflaţi în diviziune

rapidă (incluzand aici germeni extracelulari, precum şi germeni cuprinşi în fagocite sau
prezenţi în abcese sau cavităţi pulmonare). Antibioticul acţionează prin împiedicarea
sintezei proteice datorită inhibării ARN polimerazei ADN dependente (blochează
iniţierea procesului de transcripţie). ARN polimeraza umană nu fixează rifampicina, deci
aceasta nu este afectată. În cazul poxvirusurilor, antibioticul blochează un stadiu târziu de
asamblare, probabil prin interferarea formării învelişului particulelor virale.
Un dezavantaj major al rifampicinei îl reprezintă faptul ca rezistenţa se dezvoltă
rapid, într-un singur pas. Rezistenţa se datorează unei mutaţii genice care alterează ARN
polimeraza şi previne legarea antibioticului la acest nivel. Nu există rezistenţă încrucişată
cu alte clase de antimicrobiene, dar poate apărea astfel de rezistenţă încrucişată cu alţi
derivaţi ai rifampicinei (rifabutina). Rifampicina poate fi utilizată ca medicaţie unică doar
în tratamentul profilactic de scurtă durată.
 FARMACOCINETICA.
• Rifampicina se administrează pe cale orală, beneficiind de o absorbţie
digestivă foarte bună.
• Se distribuie larg în ţesuturi, realizând niveluri superioare celor plasmatice
în ficat, plămâni, oase, LCR, seroase, în bilă şi urină.
• Pătrunde în cazeumul tuberculos şi în abcesele stafilococice.
• Timpul de ½ este de 2-5 ore.
• Se metabolizează hepatic în procent de 80-90% şi se elimina urinar în
procent de 30%.

Rifampicina are ca indicaţie principală tuberculoza. Totuşi, există şi unele

indicaţii de excepţie în care rifampicina poate fi utilizată precum endocardita,
osteomielita sau artrita septică cu stafilococ auriu, septicemiile cu germeni Gram-
negativ rezistenţi la alte antibiotice, pneumonia cu Legionella, meningita cu pneumococi
rezistenţi la penicilină sau lepra.

Principala reacţie adversă a rifampicinei o constituie afectarea toxică a ficatului,

cu risc de hepatită reversibilă, la 1% din bolnavi. Totodată datorită hepatotoxicitatii
marcate, rifampicina poate produce şi citoliză asimptomatică sau icter colestatic.

Prin administrarea intermitentă poate produce accidente cu caracter imunoalergic,

fiind caracteristică apariţia după câteva luni de tratament a unui sindrom care simulează
gripa (flu-syndrom sau sindrom pseudogripal).
De asemenea, pot apărea nefrită interstiţială, trombocitopenie, anemie hemolitică,
probabil tot prin mecanism imunoalergic.
Poate colora în roşu urina, lacrimile, chiar lentilele de contact.
Poate avea un efect imunodepresiv moderat, în special al imunităţii mediate
celular.
 Are efect inductor al enzimelor microzomiale hepatice fapt ce favorizează
metabolizarea medicamentelor asociate, cu scăderea nivelului lor plasmatic
(glucocorticoizi, estrogeni, sulfamide antidiabetice, anticoagulante orale, digoxină,
ketoconazol, cloramfenicol, ciclosporină).
Din acelaşi motiv este contraindicată la bolnavii cu porfirie.
Creşte eliminarea urinară a metadonei, determinând apariţia unor simptome
de abstinenţă la bolnavii dependenţi de acest drog.
Rifampicina se administreaza in doze de 600-900mg/zi la adult oral, im, sau iv. La
copil rifampicina se administreaza in doze de 10-30mg/kg/zi.

Rifabutina este un alt antibiotic din clasa rifamicinelor. Are un mecanism de

acţiune asemănător rifampicinei, dar in vitro este mai activă pe BK decât rifampicina. În
spectrul său de acţiune intră Mycobacterium tuberculosis şi Mycobacterium avium
intracelular. Rămân rezistenţi la rifabutină alte mycobacterii atipice. Rifabutina este de
preferat în cazul bolnavilor cu HIV ce prezintă infecţii cu M. avium, la cei care
prezintă reacţii adverse grave la rifampicină sau în profilaxia infecţiei cu M. avium.
Totodată rifabutina se poate administra şi pentru eradicarea infecţiei cu H.pylori.
• Din punct de vedere cinetic spre deosebire de rifampicină are un T1/2 de
15-35 ore, este metabolizată hepatic şi excretată apoi urinar.
• Este inductor enzimatic, la fel ca şi rifampicina.
Ca reacţii adverse poate produce uveită, tulburări digestive, sindrom pseudo-
gripal, hemoliză, trombocitopenie, hapatită, miozită şi erupţii cutanate. Medicamentul se
administrează la adult în doze de 300mg/zi, în priză unică, oral.

Rifamixina este un analog structural al rifampicinei care inhibă sinteza ARN

prin legare de subunitatea beta a ARN-polimerazei. În spectrul său de acţiune intră
Cl.difficile, E.coli, Shigella sau Salmonella (ultimii 2 germeni fiind însă inconstant
sensibili). Este indicată în diareile de călătorie cu E.Coli, pentru reducerea florei
producătoare de amoniac în caz de encefalopatie hepatică, în diverticuloza de colon sau
în sindromul intestinului iritabil. Dozele variază de la 0,6g/zi la 1,2g/zi la adult.
 Antibioticele cu structură peptidică

Această grupă cuprinde o serie de antibiotice cu structură peptidică care

acţionează fie pe peretele celular, fie asupra membranei citoplasmatice şi au în general
efect bactericid.

Antibioticele cu structură glicopeptidică

o Vacomicina
o Teicoplanina
o Telavancina
o Bleomicina
o Ramoplanina
o Decaplanina

Glicopeptidele sunt reprezentate de vancomicină, teicoplanină, telavancină,

bleomicină, ramoplanină şi decaplanină.

Aceste antibiotice au un spectru antibacterian îngust fiind active faţă de

bacteriile Gram-pozitive aerobe şi anaerobe.
În spectrul lor de activitate sunt incluşi coci Gram-pozitivi (precum Streptococcus
pyogen, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, enterococi, stafilococul
auriu meticilino-sensibil şi meticilino-rezistent), bacili Gram-pozitivi aerobi (B.cereus,
B.subtilis, C.diphteriae, Listeria monocitogenes) precum şi bacterii Gram-pozitive
anaerobe (Peptostreptococcus, Actinomyces, Clostridium difficile).
Bacteriile Gram-negative, leptospirele, treponemele, mycoplasmele, chlamidiile,
rycketsiile şi mycobacteriile prezintă rezistenţă intrinsecă la aceste antibiotice.
 Glicopeptidele au efect bactericid de tip degenerativ, printr-un mecanism
asemănător antibioticelor beta-lactamice. Ele inhibă sinteza peretelui bacterian în urma
blocării activităţii transglicozilazelor şi transpeptidazelor, enzime implicate în stadiile
finale ale sintezei peptidoglicanului. Este posibil să inhibe şi sinteza de ARN bacterian.
Sunt active şi faţă de protoplaşti, cărora le alterează membrana citoplasmatică.
Rezistenţa la glicopeptide rezultă în urma substituirii pentapeptidului D-ala cu
D-acid lactic, acţiune ce nu împiedică acţiunea transpeptidazei, dar previne legarea
glicopeptidelor.

Glicopeptidele sunt indicate în :

• infecţiile grave cu stafilococi rezistenţi la alte antibiotice (inclusiv MRSA)
• infecțiile grave cu pneumococi rezistenţi la peniciline şi cefalosporine,
• în infecţiile severe cu streptococ, pneumococ sau enterococ,
• infecţiile cu germeni rezistenţi la betalactamine,
• în decontaminarea digestivă la imunodeprimaţi,
• în profilaxia endocarditei infecţioase la pacienţii alergici la peniciline,
• în asociere cu aminoglicozidele în infecţiile cu enterococi.
• De reţinut că medicamentele din această clasă sunt de ales în infecţiile grave cu
germeni Gram-pozitivi la bolnavii cu alergie la antibioticele beta-lactamice.

FARMACOCINETICA
! Glicopeptidele nu se absorb digestiv.
! T1/2 variază de la 4-6 ore pentru vancomicină la 45-70 de ore pentru
teicoplanină.
! După legarea de proteinele plasmatice difuzează bine în urină, lichid
pericardic, pleural, sinovial, în ficat.
! Pătrunderea în LCR este redusă. Există unele studii care afirmă că după o
administrare prelungită glicopeptidele se pot acumula în abcesele cerebrale.
! Aceste antibiotice pot trece bariera placentară.
 ! La nou-născut, în prezenţa inflamaţiei, vancomicina realizează în LCR
nivele mai bune comparativ cu cele realizate la adult.
! După ce au suferit un proces minor de matabolizare hepatică, aceste
antibiotice se excretă exclusiv renal, de aceea se impune ajustarea dozelor
în condiţii de insuficienţă renală, sau în condiţiile administrării
concomitente a altor medicamente cu potenţial nefrotoxic.

Vancomicina este o glicopeptidă cu masă moleculară mare.

Spectrul ei de acţiune cuprinde numai bacterii Gram-pozitive aerobe.
o Se poate administra fie oral, fie se injectează intravenos (pentru efectele
sistemice).
o La adult dozele sunt de 30 mg/kg.c/zi în 2-4 prize, iar la copil în doză de 40
mg/kg.c/zi.
o Pe lângă indicaţiile menţionate anterior comune tuturor glicopeptidelor,
vancomicina poate fi administrată oral în colita pseudo-membranoasă cu
Clostridium difficile.
o Vancomicina trebuie considerată un antibiotic de rezervă, cu indicaţii
stricte, datorită riscului dezvoltării de tulpini rezistente. Astfel, enterococii
rezistenţi la vancomicină sunt frecvent rezistenţi şi la multe alte antibiotice,
fapt ce reprezintă o problemă gravă de terapie a acestor infecţii.

Ca reacţii adverse, vancomicina se caracterizează printr-un efect iritant local,

putând determina flebite la locul injectării.
Injectarea prea rapidă intravenoasă a vancomicinei poate provoca o reacţie
trecătoare, denumită „sindromul omului roşu” datorită eliberării de histamină printr-un
mecanism non-alergic. Reacţia poate fi evitată prin administrarea vancomicinei în
perfuzie lentă cu durată de peste 1 oră.
Totodată medicamentul este oto şi nefrotoxic.
După tratamentul îndelungat cu vancomicină (peste 14 zile) au fost descrise cazuri
de neutropenie trecătoare.
 Reacţiile de hipersensibilitate, creşterea transaminazelor hepatice, apariţia
unor tulburări digestive sau a tremorului extremităţilor sunt alte reacţii adverse care
pot să apară după administrarea de vancomicină. Acest antibiotic este contraindicat la
gravide sau în caz de alergie la glicopeptide. Pe cât posibil este de evitat la copii.

Teicoplanina este un glicopeptid cu acţiune similară vancomicinei dar cu o

potenţă ceva mai mare. Se administrează doar injectabil în doză de 12 mg/kg.c/zi
(fracţionat în două prize) la adult în prima zi, apoi 6 mg/kg.c./zi. La copil se
administrează în doze de 10 mg/kg.c/zi. Teicoplanina este mai puţin oto şi nefrotoxică
decât vancomicina. Dozele mari pot produce trombocitopenie sau eozinofilie.
Comparativ cu vancomicina, anafilaxia poate să apară mai frecvent după
teicoplanină.

Antibioticele polipeptidice

o Polimixina E
o Polimixina B
o Bacitracina
o Gramicidina

Sunt substanţe polipeptidice ciclice produse de diferiţi bacili (Bacillus polymyxa,

respectiv Bacillus subtilis). În această clasă sunt incluse antibiotice precum polimixina
E, polimixina B, bacitracina, gramicidina.

Polimixinele sunt active pe bacilii Gram-negativi pe care acţionează bactericid

absolut prin alterarea marcată a membranei lor citoplasmatice, printr-un mecanism
asemănător detergenţilor cationici. În spectrul lor de acţiune intră enterobacteriaceele (cu
excepţia unor specii de Serratia şi Proteus), Pseudomonas, Acinetobacter, Haemophilus
sau Pasteurella.

Polimixinele B şi E se utilizează pe cale sistemică fiind indicate în tratamentul

infecţiilor urinare cu Bacili Gram negativi multirezistenţi (inclusiv pioceanic), sau în
infecţiile severe cu Bacili Gram-negativi multirezistenţi.

În administrare topică, polipeptidele se pot administra în aerosoli în tratamentul

mucoviscidozei dar şi pe cale orală pentru efectul strict local de la nivelul tubului
digestiv în decontaminarea digestivă. Pot fi utilizate şi în aplicaţii locale intraarticulare,
intraconjunctivale, la nivelul conductului auditiv extern (în otitele externe) sau la nivel
tegumentar (în cazul infecţiilor cutanate).

Polimixina B sulfat se poate administra oral, local sub formă de soluţii sau
unguente, în concentraţii de 10.000-100.000 U.I./ml sau chiar injectabil intraarticular.
Pentru aplicaţii locale este condiţionată, de obicei, în forme farmaceutice în asociere cu
bacitracina şi/sau neomicina, fiind indicată pentru tratamentul diferitelor infecţii oculare
sau cutanate.
Administrarea orală este utilă în dispepsiile colibacilare la sugari şi copii, iar
utilizarea sistemică este rezervată infecţiilor severe cu bacili Gram-negativi sensibili
precum Enterobacteriacee sau Pseudomonas aeruginosa.
Provoacă multiple reacţii adverse de tip toxic, fiind nefro şi neurotoxică, iar la
doze mari poate determina paralizia musculaturii striate, cu oprirea respiraţiei.
După aplicaţii locale nu determină practic hipersensibilitate, deci această cale de
administrare este foarte avantajoasă.

Polimixina E (colistina) acţionează similar cu polimixina B, având aceleaşi

indicaţii şi în general, aceleaşi reacţii adverse de tip toxic. Este ceva mai bine suportată
decât polimixina B. Se administrează oral dacă se urmăresc efecte locale la nivel
intestinal. Se poate administra injectabil i.m. sau i.v., dar cel mai frecvent se aplică local
pe tegumente sau pe mucoase.

Bacitracina şi gramicidina sunt antibiotice polipeptidice active pe majoritatea

bacteriilor Gram–pozitive (inclusiv bacilul tetanic şi difteric), precum şi pe Treponema
pallidum, pe gonococ, meningococ şi coci anaerobi.
Au acţiune de tip bactericid degenerativ, prin împiedicarea formării peretelui
bacterian.
Nu se folosesc pe cale sistemică, datorită nefrotoxicităţii mari, ci doar în aplicaţii
locale pentru afecţiuni oftalmologice sau cutanate, în asociere cu neomicina şi/sau cu
polimixina (BANEOCIN = bacitracină + neomicină)
Pot provoca reacţii alergice locale.
 Chimioterapicele antibacteriene

Sulfamidele antibacteriene şi trimetoprimul

Sulfamidele sunt chimioterapice de sinteză care au la bază gruparea p-

aminobenzensulfonamidă. Gruparea amino din poziţia para a nucleului este esenţială
pentru activitatea antimicrobiană. Acilarea acestei grupări determină inactivarea
moleculei. Substituirea la gruparea amido creşte activitatea antibacteriană, cu atât mai
mult cu cât substituentul este mai voluminos. Denumirea sulfamidelor conţine în general
particula "sulfa". Dacă există un subsituent la gruparea amido, particula "sulfa" apare
ca prefix (de exemplu sulfametoxazol). Dacă există un substituent la gruparea aminică
denumirea conţine sufixul sulfamidă (de exemplu acetilsulfamidă). Dacă există
substituenţi la ambele grupări particula "sulfa" apare la jumătatea cuvântului (de
exemplu ftalilsulfatiazol, salazosulfapiridină), aceşti compuşi fiind inactivi ca atare.

Fig. nr. 72.4. Gruparea p-aminobenzensulfonamidă

Proprietăţile antibacteriene ale compuşilor sulfonamidici sunt similare, iar

rezistenţa microbilor este încrucişată între aceste substanţe.

Spectrul lor antibacterian este larg, incluzând bacterii precum H. influentzae,

Enterobacteriacee, Shigella, E.Coli, chlamydii, mycoplasme, actinomicete, nocardia,
unele protozoare precum toxoplasme, Pneumocystis, plasmodii. Prin utilizarea extensivă
a sulfamidelor în terapeutică timp de mai multe decenii a crescut considerabil numărul
tulpinilor rezistente cum ar fi majoritatea bacililor Gram-negativ, a cocilor gram pozitivi
şi negativi(stafilococilor, enterococilor, gonococilor) şi a germenilor anaerobi.
 Sunt indicate în principal în:
• infecţiile urinare cu germeni sensibili,
• în trahom,
• în infecţii genitale şi pulmonare chlamydiene,
• în nocardioză,
• toxoplasmoza,
• in boala Crohn.

Pot fi utile în:

• infecţii biliare (în special sulfamidele cu durată medie de acţiune),
• infecții respiratorii,
• sinuzite,
• dizenterie bacilară,
• în diareea infecţioasă,
• în dermatita herpetiformă.

Se asociază cu trimetoprimul sau cu pirimetamina pentru mărirea eficacităţii

antibacteriene. Datorită îngustării importante a spectrului antibacterian, cât şi a reacţiilor
adverse, toxice şi alergice, foarte frecvente, sulfamidele sunt din ce în ce mai rar folosite
astăzi.

Mecanismul de acţiune este bacteriostatic, prin interferarea procesului de

sinteză a acidului folic la nivelul microorganismelor sensibile. Sulfamidele seamănă din
punct de vedere chimic cu acidul paraaminobenzoic . În aceste condiţii, bacteriile în loc
să-şi sintetizeze acidul folic plecând de la acid paraaminobenzoic îşi sintetizează un
analog de acid folic pornind de la sulfamide, analog care este inactiv din punct de vedere
metabolic. Scăderea cantităţii de acid folic activ nu mai permite sinteza bazelor azotate,
efectul sulfamidelor fiind bacteriostatic.
 Selectivitatea de acţiune pe bacterii derivă din faptul că microorganismele
patogene îşi sintetizează singure acid folic, pornind de la acidul paraaminobenzoic. pe
când celulele macroorganismului nu-şi sintetizează acid folic, ci îl primesc prin alimente
sau medicamente, deci nu vor fi afectate de sulfamide.

Rezistenţa care se instalează la sulfamide se explică prin modificări enzimatice

transmise plasmidic sau cromozomial, ce determină sinteza bacteriană a unor cantităţi
mari de acid paraaminobenzoic, scăderea afinităţii enzimei pentru sulfamide sau scăderea
permeabilităţii învelişului microorganismului pentru sulfamide.

FARMACOCINETICA
! Majoritatea sulfamidelor (cu excepţia succinilsulfatiazolului şi a
ftalilsulfatiazolului, care sunt mai puţin solubili) se absorb bine pe cale
digestivă,
! se leagă în proporţie mare de albuminele plasmatice (mai ales produşii cu
durata lungă de acţiune)
! se distribuie larg în majoritatea ţesuturilor şi seroaselor, inclusiv în
sistemul nervos central, LCR, lichid peritoneal, lichid pleural.
! Se metabolizează prin acetilare sau glucuronoconjugare hepatică, produşii
acetilaţi fiind inactivi faţă de bacterii, dar toxici şi uneori greu solubili,
putând cristaliza în urină.
! Metaboliţii obţinuţi prin glucuronoconjugare sunt bine solubili, deci nu
există riscul precipitării lor în urină.
! Eliminarea se face predominant prin filtrare glomerulară şi este favorizată
de alcalinizarea urinii, care le creşte gradul de ionizare, precum şi
solubilitatea.
 În funcţie de viteza de epurare din organism, sulfamidele pot fi clasificate în
trei categorii:

1. cu durată scurtă de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de 1–7 ore (

(sulfamide precum sulfafurazolul sau neoxazolul şi sulfametizolul utile
în infecţiile acute, în special urinare, deoarece realizează concentraţii mari
la locul de acţiune);

2. cu durată de acţiune intermediară (se absorb bine din intestin, au un timp

de înjumătăţire de 8 –24 de ore incluzând aici sulfamide precum
sulfametoxazolul, sulfafenazolul sau sulfadiazina );

3. cu durată lungă de acţiune, cu un timp de înjumătăţire de peste 24 ore, ca

sulfadoxina, sulfametoxidiazina. Acestea sunt utile în infecţiile cronice,
deoarece realizează la locul de acţiune concentraţii joase, dar de lungă
durată.

Există şi sulfamide care nu se absorb practic deloc din tubul digestiv şi care sunt
utilizate pentru tratamentul diareei infecţioase. Astfel este ftalilsulfatiazolul care este
inactiv şi neabsorbabil ca atare. La nivelul colonului se eliberează sulfatiazol activ, dar
mucoasa colonică nu este specializată pentru absorbţie şi medicamentul se absoarbe
extrem de puţin.

În sfârşit, există o categorie de sulfamide pentru aplicaţii pe tegumente şi

mucoase. Aceste sulfamide îndeplinesc unele condiţii specifice modului de administrare:
sunt foarte puţin alergizante (sulfamidele sunt în general alergizante), nu sunt iritante etc.
Dintre acestea cele mai folosite sunt sulfacetamida (există un colir cu sufacetamidă, util
în conjunctivite), mafenidul şi sulfadiazina argentică 1%, recomandate în tratamentul
plăgilor suprainfectate şi a arsurilor.
 Reacții adverse.
Sulfamidele sunt în primul rând alergizante. Reacţiile alergice sunt variate ca
manifestare şi intensitate: febră, prurit, erupţii cutanate polimorfe, mergând până la forme
foarte severe, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, sindromul Lyell, care au mortalitate
foarte ridicată. Sulfamidele dezvoltă alergie încrucişată: un pacient alergic la o
sulfamidă poate fi alergic la toate sulfamidele. Calea de administrare cea mai
alergizantă este cea cutaneo-mucoasă şi, cu excepţia sulfamidelor pentru uz local
(sulfacetamida, mafenidul), nu se administrează preparate sulfamidice pe tegumente şi
mucoase. Când pacientul este alergic la sulfamide nu se vor administra nici preparatele
pentru uz extern.
Dacă se administrează oral şi se absorb, sulfamidele se concentrează foarte mult în
urină. De aceea sunt şi foarte active în infecţii urinare. Dar dacă volumul de urină
eliminat în 24 de ore este mic şi pH-ul urinei este acid, se poate întâmpla ca sulfamidele
să precipite în tubii renali şi să apară hematurie, cristalurie, colici renale, sau chiar
insuficienţă renală. De aceea, în timpul tratamentului cu sulfamide se recomandă
ingestia unor cantităţi suficiente de apă (volumul urinei eliminate în 24 de ore să
depăşească 1 litru) şi alcalinizarea urinei (alimentaţia să fie mai bogată în preparate
vegetale decât în preparate de carne).

De asemenea, sulfamidele pot provoca fenomene de intoleranţă digestivă cu lipsa

poftei de mâncare, greaţă, vomă.

Alte reacţii adverse la sulfamide sunt mult mai rare si se pot manifesta prin
tulburari hematologice (anemie hemolitică, agranulocitoză imună sau reactii adverse
idiosincrazice la pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază, anemie
aplastică), hepatită, angeită renală necrozantă, hipotiroidism, polinevrită, convulsii,
tulburări psihice.
La nou-născuţi poate creşte periculos nivelul bilirubinei sanguine, cu apariţia
icterului nuclear.
 Sulfamidele pot intra în interacţiune cu alte medicamente. Astfel, pot deplasa de
pe proteinele plasmatice şi pot inhiba metabolismul anticoagulantelor cumarinice,
sulfamidelor antidiabetice, fenitoinei, metotrexatului, cu creşterea nivelurilor plasmatice
ale acestora. Asocierea sulfamidelor cu acidul paraaminobenzoic, procaina şi acidul folic
este contraindicată, deoarece acestea din urmă antagonizează acţiunea antibacteriană a
sulfamidelor. Substanţele acidifiante urinare favorizează precipitarea sulfamidelor în
rinichi şi în căile urinare.

Sulfametoxazolul se administreaza in infectiile urinare la adult in doze de 400-

600 mg/zi oral, la intervale de 6-8 ore.
Salazosulfapiridina se administrează în special în infectiile digestive si în boala
Crohn în doză de 2-6 g/zi la adult la 6-8 ore interval, oral,
Sulfaguanina se administrează în doze de 1,5g-2 g/zi oral, la adult la 6-8 ore
interval în special în infectiile digestive.
Sulfadiazina este indicată în special în toxoplasmoză în doză de 100mg/kg/zi la
adult, oral, la 4-6 ore.

Trimetoprimul are un spectru asemănător sulfamidelor, dar o potenţă

superioară acestora.

Este activ pe majoritatea bacililor Gram-negativ.

El acţionează bacteriostatic prin inhibarea dihidrofolatreductazei bacteriene, cu
împiedicarea consecutivă a transformării acidului dihidrofolic în acid tetrahidrofolic,
forma activă metabolic a acidului folic. Afinitatea pentru enzima bacteriană este aproape
de 50.000 ori mai mare decât pentru enzima similară a celulelor organismului uman,
explicând astfel toxicitatea selectivă doar asupra microorganismelor. Astfel nu se mai
formează acid tetrahidrofolic, activ biochimic.
 ! Trimetoprimul se administrează oral deoarece are o absorbţie intestinală
bună.
! Concentraţia urinară este de 100 de ori mai mare decât cea plasmatică.
! Din acest motiv, este de ales pentru tratamentul şi prevenirea infecţiilor
urinare, de obicei în asociere cu sulfamide.

Trimetoprimul este în general bine suportat. El poate provoca erupţii cutanate sau
foarte rar anemie megaloblastică prin deficit de acid folic.

Asociaţia sulfametoxazol–trimetoprim, denumită obişnuit co-trimoxazol

(biseptol, septrim) este cea mai larg folosită.
Aceasta este eficace faţă de numeroase microorganisme, inclusiv unele rezistente
la sulfamida administrată singură. Din spectrul de activitate fac parte enterobacteriaceele,
actinomicetele, Nocardia, Neisseria, Yersinia pestis, Vibrio cholerae.
Asociaţia sulfamidă–trimetoprim este un exemplu de sinergism antibacterian
prin acţiune de potenţare medicamentoasă. Are efect bactericid şi un spectru
antibacterian mai larg decât al fiecarei componente în parte. Aceasta se explică prin
inhibarea secvenţială a două etape din lantul de formare al folatului activ. Este astfel
inhibată eficient sinteza nucleotizilor purinici la nivelul microorganismlor sensibile.
Asociaţia trimetoprim 80 mg cu sulfametoxazol 400 mg este optimă (în raport 1/5)
din punct de vedere farmacocinetic, deoarece cele două substanţe au timpi de înjumătăţire
similari iar trimetoprimul, care este mai liposolubil, are un volum de distribuţie mai mare
ca sulfametoxazolul. De aceea, concentraţiile lor plasmatice maxime sunt într-un raport
considerat optim de 1/20 (trimetoprim/sulfametoxazol).
Indicaţia principală a acestei asociaţii o reprezintă infecţiile urinare acute sau
recurente cu germeni sensibili – E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Proteus mirabilis şi P.
morgani. De asemenea, este de primă alegere în dizenteria bacilară la copil şi în
pneumonia cu Pneumocystis carinii.
 Datorită utilizării largi, o serie de germeni (30% din E. coli, pneumococii rezistenţi
la peniciline) şi-au câştigat rezistenţa la această asociaţie.
Co-trimoxazolul se administrează obişnuit 2 comprimate la 12 ore sau în tratament
intermitent (de aproximativ 3 ori pe săptămână) pentru profilaxia infecţiilor urinare
recurente la femei.

Asociaţiile trimetoprim–sulfamide sunt contraindicate la pacienţii cu alergie la

una din cele două componente, la nou-născuţi şi femei însărcinate sau care alăptează, la
bolnavii cu insuficienţă hepatică sau renală, cu porfirie sau cu deficit de glucozo–6–
fosfatdehidrogenază.

O alta asociatie folosita in prezent in practica terapeutica este combinatia

sulfadoxina-pirimetamina cunoscuta sub denumirea fansidar (comprimate ce conţin
500 mg pirimetamina şi 25 mg sulfadoxină sau sub formă de fiole ce conţin 400 mg de
pirimetamină şi 20 mg de sulfadoxină) utilizată în infecţia cu P. falciparum. Avantajul
acestei combinaţii este că se administrează în priză unică o dată pe săptămâna doza la
adult fiind de 3 comprimate sau de 2 fiole priză unică.
 Chimioterapicele antibacterine

Quinolonele

• Acidul nalidixic

• Fluorochinolonele
o Ciprofloxacina
o Efloxacina
o Pefloxacina
o Moxifloxacina
o Levofloxacina
o Ofloxaxina

Primul reprezentant al familiei chinolonelor este acidul nalidixic, care este

excretat foarte rapid pe cale urinară şi astfel nu are efecte antibacteriene sistemice, fiind
utilizat pentru tratamentul infecţiilor urinare joase.

Pornind de la acidul nalidixic, ulterior au fost sintetizati analogi sintetici fluorinaţi

ai acestuia, cunoscuti sub denumirea de fluorochinolone. Unii autori impart chinolonele
in 2 generatii:

• generatia I cu acidul nalidixic si norfloxacina si

• generatia II cu fluorchinolonele precum ciprofloxacina, efloxacina,

pefloxacina, moxifloxacina sau levofloxacina.

Alti autori clasifica chinolonele in:

• chinolone urinare (acidul nalidixic, norfloxacina),

• chinolone sistemice (ciprofloxacina, efloxacina, pefloxacina,

moxifloxacina sau levofloxacina)

• preparate topice (ofloxacina sau ciprofloxacina).

Aceste chimioterapice au spectru larg, acţionând pe mai multe bacterii Gram-

pozitiv şi Gram–negativ.
 Chinolonele urinare actioneaza pe enterobacteriacee, E.Coli, Proteus,
Enterobacter (cocii gram pozitivi si negativi, pseudomonasul si germenii anaerobi sunt
rezistenti).

Fluorchinolonele sistemice actioneaza pe stafilococ meticilino-sensibil, neiserii,

Campylobacter, Legionella, Vibrio ch, pe micoplasme, chlamidii, ricketsii dar si pe
micobacterii atipice.

Sunt rezistenti stafilococcul meticilino rezistent (MRSA), S. Pneumoniae,

enterococcus, nocardia, listeria, sau germenii anaerobi.

Acţiunea chinolonelor este bactericidă actionand prin inhibarea ADN–girazei

bacteriene cu împiedicarea relaxării ADN-ului supraspiralat, proces necesar pentru
transcripţia şi replicarea normală. Se perturba astfel funcţionalitatea ADN–ului şi este
imposibilă segregarea normală a cromozomilor şi plasmidelor, cu oprirea diviziunii
celulare şi moartea germenilor sensibili.

Rezistenţa bacteriană este mediată cromozomial şi se datorează modificării

ADN-girazei bacteriene care devine insensibilă la acţiunea chinolonelor.

FARMACOCINETICA

• Biodisponibilitatea chinolonelor dupa administrare orala este foarte buna.

• T1/2 este in functie de compus astfel : 1-2 ore pentru acidul nalidixic, 3-5
ore pentru ciprofloxacina, 7-14 ore pentru moleculele mai recent puse pe
piata precum moxifloxacina.

• Legarea de proteinele plasmatice variaza intre 15% (pentru norfloxacina) si

65 % (pentru ciprofloxacina).

• Au o difuziune tisulara buna realizand concentratii superioare celor serice

in tractul respirator, rinichi, ficat, bila, muschi, os, tegumente.
 • Se metabolizeaza hepatic si se elimina apoi urinar (cu exceptia
moxifloxacinei).

• Ciprofloxacina se elimina biliar sub forma activa.

Norfloxacina este cea mai puţin activă asupra germenilor Gram-pozitiv şi Gram-
negativ, dar se elimină sub formă activă prin urină, de aceea este indicată în infecţiile
urinare şi prostatice cu germeni sensibili. Poate fi utilă şi în tratamentul unor infecţii
digestive. Se administrează oral 400 mg de 2 ori/ zi.

Celelalte fluorochinolone antibacteriene (ciprofloxacina, ofloxacina,

pefloxacina, mefloxacina, sparfloxacina, moxifloxacina si levofloxacina), datorită
spectrului larg de activitate şi a unei foarte bune penetrabilităţi tisulare, inclusiv osoasă
şi în lichidul cefalorahidian, sunt indicate în afara terapiei infecţiilor urinare, în
tratamentul altor infecţii sistemice cu germeni sensibili. Astfel, sunt indicate în:

• infecţiile gastrointestinale, inclusiv febra tifoida şi dizenteria bacilară acută,

• în infecţiile pulmonare,

• în osteomielită, îndeosebi cea cronică,

• în diferite infecţii ale pielii,

• în tuberculoza pulmonară (levofloxacina şi ciprofloxacina sunt

considerate antituberculoase minore).

• Ciprofloxacina este fluorochinolona de elecţie în administrare

intravenoasă în infecţiile sistemice cu determinări organice multiple
(septicemii, bronhopneumonii, infecţii cu bacterii Gram–negativ la bolnavi
neutropenici, peritonite) în asociere eventual cu antibiotice beta-lactamice
sau cu aminoglicozide.

Fluorochinolonele sunt în general bine suportate.

 În tabloul reacţiilor adverse predomină:

tulburările digestive – greaţă, disconfort abdominal, vomă, diaree

simptome nervos centrale (convulsii, delir, halucinaţii, cefalee, ameţeli,

insomnii),

reacţii alergice (fotosensibilizare pentru pefloxacină şi levofloxacină),

reacţii adverse osteomusculare (frecvent ruptură de tendon ahilian,

mialgii, artralgii),

hepatice (citoliză hepatică),

hematologice (leucopenie, trombocitopenie, hemoliză).

Ele trebuie evitate la copii deoarece pot afecta cartilajele de creştere şi

pot provoca artropatii reversibile sau tendinite cu risc de rupturi de
tendoane.

Dacă sunt asociate cu alte medicamente care alungesc intervalul QT

pot determina torsadă vârfurilor.

Pot potenţa efectul teofilinei şi al anticoagulantelor orale.

Antiacidele gastrice şi sucralfatul scad absorbţia lor intestinală.

În asociere cu antiinflamatoarele nesteroidiene pot declanşa fenomene

neurotoxice.

Sunt contraindicate în timpul sarcinii şi al alăptării, precum şi la copiii sub

7 ani, în caz de insuficientă hepatică şi renală, sau în cazul persoanelor cu
deficit de G-6-PDH.

Fluorochinolonele se administrează obişnuit pe cale orală, la distanţă de mese, dar

în infecţiile grave se pot injecta pe cale intravenoasă. Acidul nalidixic se administrează în
doze de 30-50mg/kg/zi la adult, oral, la 6 ore interval, în timp ce norfloxacina se
administrează în doze de 800mg/zi , oral la 12 ore interval. Dintre chinolonele sistemice
ciprofloxacina se poate administra atât oral 1-1,5 g/zi cât şi injectabil intravevos 400-
1200mg/zi la 12 ore interval. Moxifloxacina are avantajul administrării orale, în priză
unică de 400mg/zi, în timp ce levofloxacina se administrează în doze de 500mg/zi, oral,
în priză unică la adult şi în doză de 750mg/zi iv în infecţiile respiratorii. Dintre
preparatele topice pot fi amintite ofloxacină sau ciprofloxacină care se administrează sub
formă de soluţii pentru uz extern.
 Chimioterapicele antibacteriene

Antituberculoasele majore

• Izoniazida
• Rifampicina
• Etambutolul
• Pirazinamida
• Streptomicina

Tuberculoza reprezintã o importantã problemã de sãnãtate publicã, motiv pentru care

tratamentul tuberculozei trebuie sã aiba în vedere simultan douã obiective: individual – care sã
vindece boala şi comunitar – care sã utilizeze cât mai eficient resursele disponibile pentru a
reduce riscul de infectie şi/sau îmbolnãvire în colectivitate.
Populaţiile de Mycobacterium din diversele tipuri de leziuni sunt extrem de variate ca
numãr şi ritm de multiplicare. Structura histopatologicã a leziunilor este complexã şi condiţiile
de multiplicare diferite. În leziunile tuberculoase active se aflã simultan germeni în plinã
multiplicare exponenţialã, germeni cu multiplicare lentã, germeni cu multiplicare ocazionalã şi
germeni dormanţi. Se acceptã ca fiind cea mai numeroasã populaţie bacterianã, de 106-109
bacili în focarele pneumonice, înainte de cazeificare sau dupã lichefierea cazeumului.
Tratamentul antituberculos trebuie sã asocieze mai multe chimioterapice şi este de duratã,
deoarece tuberculoza este o boalã cronicã şi populaţia bacterianã nu este omogenã din punct de
vedere al diviziunilor celulare, ceea ce duce la dezvoltarea rapidã a rezistenţei. Dacã existã o
leziune pulmonarã de aproximativ 3 cm cu 109 bacili tuberculoşi, administrarea unui singur
chimioterapic este frecvent urmatã de instalarea mutaţiilor cu o ratã de 1 la 107 pânã la 1 la
1010 ceea ce favorizeazã instalarea rezistenţei, iar dacã se administreazã douã sau mai multe
chimioterapice diferite, rata de apariţie a mutaţiilor este de 1 la 1014 pânã la 1 la 1020 ceea ce
face ca probabilitatea de apariţie a rezistenţei sã fie acceptabil de micã. Acesta se datoreazã
probabil faptului cã o celulã bacterianã care a dezvoltat rezistenţã faţã de un anume
chimioterapic nu se multiplicã, ci este distrusã de un alt chimioterapic asociat, cu un alt
mecanism de acţiune, faţã de care nu a dezvoltat rezistenţã.
 Se considerã cã activitatea medicamentelor antituberculoase este în funcţie de ritmul de
multiplicare al germenilor şi se poate discuta de un efect bactericid vizibil în rata de scãdere a
numãrului de bacili în multiplicare rapidã şi un efect sterilizant asupra germenilor cu
multiplicare lentã, intermitentã sau dormanţi. Existã douã tipuri de chimioterapice
antituberculoase - majore, primare sau de primã alegere reprezentate de: izoniazidã,
rifampicinã, etambutol, pirazinamidã, streptomicinã; minore, secundare sau de rezervã
reprezentate de: etionamidã, clofaziminã, protionamidã, acid aminosalicilic, cicloserinã,
capreomicinã, kanamicinã, amikacinã, ansamicinã, ofloxacinã, ciprofloxacinã,
moxifloxacinã, bedachilinã. Cele minore sunt indicate în situaţia în care pacienţii dezvoltã
reacţii adverse la cele majore sau când bacilii sunt rezistenţi la acestea.
Tratamentul tuberculozei (TBC) se face în funcţie de forma clinicã şi este standardizat
pentru toate cazurile nou descoperite, cazurile readmise în evidenţã sau pentru retratamentul
recãderilor cu tulpini care conservã chimiosensibilitatea la drogurile majore conform
Programului National aprobat de Ministerul Sãnãtaţii, şi se face într-un sistem strict
supravegheat, cu administrarea medicaţiei sub directa supraveghere a personalului medico-
sanitar. Se are în vedere cã aproximativ 90% din aceste cazuri sunt determinate de tulpini cu
chimiosensibilitate generalã şi cã regimurile standard actuale utilizând în primele luni o
asociere de 4 antituberculoase la toate cazurile de prim tratament asigurã o protecţie suficientã
faţã de riscul instalãrii de rezistenţe suplimentare, chiar la cazuri cu chimiorezistenţã iniţialã.
Tratamentul standard utilizeazã regimuri intens batericide, de scurtã duratã care respectã
strategia OMS.
Pentru toate cazurile de prim tratament este recomandat un regim standard cu duratã de
6 luni, administrare strict supravegheatã pe toatã durata tratamentului şi ritm intermitent în faza
de continuare ambulatorie. Acesta se aplicã nediferenţiat, indiferent de localizarea şi severitatea
bolii (intensitatea eliminãrii bacilare, prezenţa imaginii cavitare sau amploarea extinderii
leziunilor în momentul începerii tratamentului).
Regimul I: se administreazã 2 luni regim zilnic notat 7/7, cu izoniazidã + rifampicinã +
pirazinamidã + etambutol sau streptomicinã urmat de 4 luni cu izoniazidã + rifampicinã trei
zile pe sãptãmânã, notat 3/7 şi este indicat pentru toate formele de tuberculozã pulmonarã, cât şi
pentru toate cazurile de tuberculozã extrapulmonarã.
Retratamentul este necesar în cazul unor recãderi sau eşec al chimioterapiei iniţiale şi se
realizeazã cu regimul II, adicã 2 luni cu toate cele 5 medicamente antituberculoase esenţiale
(rifampicinã+izoniazidã+pirazinamidã+streptomicinã şi etambutol) 7/7, urmat de încã 1 lunã
cu cele 4 medicamente antituberculoase administrabile per os (rifampicinã, izoniazidã,
pirazinamidã şi etambutol) de asemenea 7/7 şi faza de continuare timp de 5 luni cu rifampicinã,
izoniazidã şi etambutol 3/7. Regimul se aplicã la recidive la cazurile la care nu s-a confirmat
chimiorezistenţa, cazurilor de eşec al tratamentului iniţial şi la reluarea tratamentului dupã
abandon.
Înainte de începerea tratamentului se pune în lucru o antibiogramã. Dacã rezultatul
acesteia, care se obţine dupã 2-3 luni, evidenţiazã rezistenţã la chimioterapicele
antituberculoase majore, se modificã regimul terapeutic în funcţie de spectrul de
chimiorezistenţã şi medicamentele de rezervã accesibile.

Rifampicina – este un antibiotic cu structurã macrociclicã derivat semisintetic al

rifamicinei B , antibiotic produs de Streptomyces mediterranei.
Rifampicina este activã şi pe alţi germeni decât pe bacilul Koch (a se vedea mai
sus).
Acţiunea bactericidã a Rifampicinei se manifestã asupra germenilor aflaţi în
diviziune rapidã, atât extracelular, cât şi pe cei cuprinşi în fagocite, abcese sau cavitãţi
pulmonare. Împiedicã sinteza proteicã prin legarea de subunitatea β a
ARNpolimerazei ADNdependente. ARNpolimeraza umanã nu fixeazã rifampicina şi nu
este afectatã. În cazul poxvirusurilor, antibioticul blocheazã un stadiu tardiv de
asamblare, prin blocarea formãrii invelişului particulelor virale.

Dezavantajul major al rifampicinei este cã rezistenţa se dezvoltã rapid, într-un

singur pas, mai ales când se administreazã singurã, motiv pentru care trebuie
asociatã cu alte chimioterapice antituberculoase. Rezistenţa se dezvoltã ca urmare a
unei mutaţii care altereaza subunitatea β a ARNpolimerazei şi previne legarea
antibioticului la acest nivel. Nu existã rezistenţa încrucişatã cu alte clase antimicrobiene,
dar poate apãrea rezistenţa încrucişatã cu derivaţi ai rifampicinei, precum rifabutina şi
rifapentina.
 FARMACOCINETICA
• Dupã administrare pe cale oralã, se absoarbe bine la nivel digestiv,
• se distribuie bine în ţesuturi realizând un maxim plasmatic dupã
aproximativ 1.5-2 ore
• realizeazã concentraţii superioare celor plasmatice, în plãmâni, ficat, bilã şi
urinã.
• Pãtrunde în cazeumul tuberculos, ceea ce determinã principala indicaţie în
tuberculoza extensivã sau cavitarã, în asociaţie cu alte antituberculoase.
• Se administreazã în doze de 10 mg/kgc zilnic sau douã zile pe sãptãmânã,
la distanţã de mesele principale.
• Se poate administra şi în perfuzie intravenoasã lentã.
• Se metabolizeazã la nivel hepatic, sub acţiunea microsomal β-esterazelor şi
colinesterazei.

În general este bine toleratã de pacienţi, dozele uzuale produc reacţii adverse
importante la mai puţin de 4% din pacienţi.
Cea mai importantã reacţie adversã este afectarea toxicã a ficatului cu risc de
hepatitã reversibilã, în special la cei care consumã alte hepatotoxice concomitent
(alcool) sau la pacienţii cu boli hepatice preexistente.
Prin administrarea intermitentã, produce reacţii adverse de tip imunoalergic:
nefritã interstitialã, eozinofilie, trombocitopenie, anemie hemoliticã şi un sindrom care
simuleazã gripa (flu-syndrom), în cazul dozelor mari.
Poate colora în portocaliu urina, lacrimile, lentilele de contact.
Are efect inductor enzimatic (CIP1A2, 2C9, 2C19, 23A4), ceea ce favorizeazã
metabolizarea medicamentelor administrate concomitent cu scãderea nivelului lor
plasmatic (digoxina, disopiramida, mexiletina, ketoconazol, propranolol, verapamil,
ciclosporina, glucocorticoizi, teofilina, barbiturice, contraceptive orale, inhibitori de
reverstranscriptaza - HIV). Creşte eliminarea urinarã a metadonei şi poate determina
sindrom de abstinenţã şi este contraindicatã la bolnavii cu porfirie.

Izoniazida – HIN este hidrazida acidului izonicotinic, are o structurã similarã

piridoxinei; este o moleculã micã, solubilã în apa şi are o acţiune micobactericidã
intensã atât pe germenii în multiplicare rapidã intracelular, cât şi pe cei din mediul
extracelular.
Pãtrunde în bacili prin difuziune pasivã, este un promedicament, este activatã
în interiorul bacililor de cãtre KatG, o peroxidazã micobacterianã, fiind transformatã intr-
un radical nicotinamidic care interacţioneazã cu NAD+ şi NAPD+ şi produce aproximativ
douãsprezece compuşi intermediari cu inhibarea activitãţii enoil-acil-transportor-protein
reductazei (InhA) şi β-ketoacil-acil protein-transportor sintetazei (KasA).

Inhibiţia acestor enzime reduce sinteza de acid micolic, component
esenţial al membranei celulei bacteriene, ceea ce duce la moartea celulei
bacteriene.

Un alt produs de metabolism, un izomer al nicotinamid-NADP inhibã
dihidrofolat-reductaza micobacterianã, cu reducerea sintezei de acizi
nucleici.

Datoritã frecvenţei mari de apariţie a rezistenţei în tratamentul unic cu izoniazidã,

se recomandã administrarea acestuia în scheme polichimioterapice. Rezistenţa la
izoniazidã este consecinţa unor mutaţii sau stergerea genei responsabile de sinteza KatG.
De cele mai multe ori, rezistenţa la izoniazidã este încrucişatã cu cea la etionamidã.

FARMACOCINETICA
 Se absoarbe foarte bine dupã administrare oralã
 distribuţia este corespunzãtoare în majoritatea organelor şi în seroase,
respectiv în lichidul cefalo-rahidian şi materialul cazeos.
  Izoniazida este acetilatã în ficat, sub acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în
proporţie de 65-90%.
 Procesul de acetilare hepaticã prezintã variaţii genetice importante, în
funcţie de tipul populaţional: “acetilatori lenţi”-care au o activitate relativ
slabã a acetil-transferazei, timpul de înjumãtãţire la aceştia fiind puţin peste
3 ore şi “acetilatori rapizi”-cu o activitate mai intensã a acetil-transferazei,
ceea ce face ca timpul de înjumãtãţire sã fie de aproximativ o orã.
 Se considerã la acetilatorii rapizi cã izoniazida este mai puţin eficace atunci
când se administreazã intermitent, iar acetilatorii lenţi prezintã un risc de
acumulare a substanţei în condiţiile unei insuficienţe hepatice.

Se administreazã pe cale oralã, dozele fiind diferite pentru schemele de

administrare zilnicã (5mg/kgc într-o singurã prizã, la distanţã de mese) şi pentru
tratamentul intermitent (câte 10mg/kgc per zi, de douã-trei ori pe sãptãmânã). În scop
profilactic, ca medicaţie unicã, se administreazã câte 300 mg per zi la adult şi 5-10
mg/kgc per zi la copil. Existã şi preparate injectabile intramuscular.

Reacții adverse. Izoniazida poate afecta toxic ficatul, cu riscul apariţiei unei
hepatite evidente clinic dupã una-douã luni de tratament la 1-2.3% din pacienţi,
procentul fiind direct proporţional cu vârsta acestora. Mecanismul toxicitãţii hepatice este
dat de faptul cã dupã transformarea izoniazidei sub acţiunea N-acetil-transferazei tip 2 în
acetil-izoniazidã, aceasta se transformã în acetil-hidrazinã şi în alţi metaboliţi toxici la
nivelul citocromului CYP2E1.
Altă reacţie adversã este reprezentatã de nevrita perifericã, ce apare la
aproximativ 2% din pacienţii care primesc zilnic 5 mg/kgc şi este consecinţa deficitului
relativ de piridoxinã. Aceastã polinevritã este mai frecventã la acetilatorii lenţi, de vârstã
medie sau avansatã, la consumatorii de alcool şi diabetici. Pentru prevenirea şi
corectarea acestor manifestãri se administreazã 50-100 mg piridoxinã zilnic.
 Izoniazida este un inhibitor al CYP2C19 şi al CYP3A şi asociatã cu alte
medicamente poate provoca interacţiuni medicamentoase importante, şi anume: inhibã
metabolizarea fenitoinei, carbamazepinei şi etosuximidei ceea ce determinã manifestãri
neurologice, inhibã metabolizarea teofilinei ceea ce determinã tahicardie şi tulburãri de
ritm, inhibã metabolizarea vincristinei ceea ce determinã slãbiciune la nivelul membrelor
şi furnicãturi. Asocierea cu medicamente inductoare enzimatice precum rifampicina poate
creşte riscul hepatotoxicitãţii izoniazidei prin stimularea formãrii unor metaboliţi toxici
(acetilhidrazina).

Etambutolul – are acţiune toxicã selectivã, toate tulpinile sãlbatice ale

complexului M. tuberculosis sunt sensibile.
Este activ parţial, la doze mari, pe unele tulpini de M. kansasii şi M. avium.
Etambutolul inhibã arabinozil-transferaza III implicatã în sinteza
arabinoglicanului, component esenţial al peretului micobacterian. Este alteratã
bariera celularã şi creşte permeabilitatea transmembranarã pentru medicamentele lipofile
de tipul rifampicinei, ofloxacinei.
FARMACOCINETICA
 Biodisponibilitatea dupa administrarea oralã este bunã, de aproximativ
80%.
 Absorbţia este slabã la copii.
 Nu strãbate meningele normal, dar are absorbţie medie prin meningele
inflamat, ceea ce permite utilizarea lui în meningita tuberculoasã.
 Timpul de înjumãtãţire este de 3-3.5 ore.
 Se eliminã renal, ca atare, în proporţie de 80%, restul fiind oxidat de
alcooldehidrogenazã în aldehida corespunzãtoare, care este oxidatã de
aldehiddehidrogenazã la un acid dicarboxilic.
 Dozajul este de 15-25 mg/kgc/zi în funcţie de schema de tratament (7/7 sau
3/7).
 Datoritã faptului cã la etambutol se instaleazã rapid rezistenţa, se recomandã
administrarea în asocieri polichimioterapice. Rezistenţa la etambutol este consecinţa
modificãrii genei care sintetizeazã arabinozil-transferaza micobacterianã.

Reacţiile adverse includ nevritã opticã retrobulbarã, tulburãri de vedere de

tip discromatopsie pentru verde şi rosu, îngustarea câmpurilor vizuale periferice,
scotom central, toate acestea obligã la examen oftalmologic la începerea şi pe
parcursul tratamentului cu etambutol.
Alte efecte adverse care apar sunt reducerea eliminãrii renale a acidului uric, la
aproximativ 50% din pacienţi şi apar prurit, dureri abdominale şi reacţii alergice.

Pirazinamida – este un derivat sintetic pirazinic al nicotinamidei. Acţioneazã

bactericid asupra bacilului tuberculos, asupra populaţiilor bacilare care se multiplicã lent
în macrofage, dar nu toate populaţiile sunt sensibile. Dintre speciile de M. tuberculosis,
M. bovis prezintã rezistenţã naturalã pentru pirazinamidã. Este activã numai la pH acid
(5-5.5) asupra bacililor intracelulari (din macrofage) sau a celor extracelulari din zonele
de necrozã cazeoasã. Nu se cunoaşte exact mecanismul de acţiune dar se bãnuieşte cã ar
inhiba sinteza de acizi graşi blocând sinteza de acid micolic necesar pentru
membrana micobacterianã; cã reduce pH-ul intracelular şi împiedicã eliminarea din
interiorul celulei prin afectarea transportului membranar a acidului pirazinoic, rezultat
sub acţiunea pirazinamidazei micobacteriene.

Mecanismul de apariţie a rezistenţei constã în reducerea afinitãţii

pirazinamidazei pentru pirazinamidã. Dezvoltã rapid rezistenţã bacterianã motiv pentru
care se foloseşte în scheme polichimioterapice.
 FARMACOCINETICA
 Dupã administrarea oralã se absoarbe bine
 are o distribuţie relativ bunã în ţesuturi, realizând concentraţii active la
nivelul lichidului cefalorahidian la pacienţii cu meningitã.
 În mare parte este inactivatã prin metabolizare hepaticã fiind
transformatã la nivel microsomal în acid pirazinoic şi apoi hidroxilatã la 5-
hidroxi-acid pirazinoic, ce se eliminã pe cale renalã.
 Se administreazã oral în doze de 30-40 mg/kgc/zi, în funcţie de schema de
tratament (7/7 sau 3/7).
 Are acţiune hepatotoxicã dependentã de dozã şi poate provoca
hiperuricemie cu artralgii şi crize gutoase.
 Poate determina şi reactii alergice manifestate prin febrã, erupţii cutanate,
fotosensibilizare.

Streptomicina – aminoglicozid produs de Streptomyces griseus, activã faţã de M.

tuberculosis, micobacterii atipice (M. kansasii, M. avium) cât şi faţã de unii bacili Gram-
negativ, coci Gram-pozitiv şi Gram-negativ. Este transportatã activ prin peretele celular
al bacteriilor, se leagã ireversibil de una sau mai multe proteine receptori specifice,
pe subunitatea 30s a ribozomilor bacterieni şi împiedicã formarea complexelor
dintre ARNm şi aceste subunitãţi ribozomale, cu efect bactericid. În plus de aceasta,
prin modificarea transcripţiei ARN-ului determinã sinteza unor proteine toxice care
persistã în bacterii mai mult decât antibioticul, fiind la baza fenomenului de postefect
terapeutic foarte important în schemele de tratament 3/7.

Dezvoltã rapid rezistenţã când se utilizeazã singurã, motiv pentru care se foloseşte
întotdeauna în scheme polichimioterapice.
Mecanismele de instalare ale rezistenţei constau în împiedicarea pãtrunderii
intracelulare, inactivarea medicamentului de cãtre enzime ale microorganismelor şi
scãderea afinitãţii ribozomale pentru medicament.
 FARMACOCINETICA
 Datoritã moleculei polare, nu se absoarbe din tractul gastrointestinal,
medicamentul administrat intern se eliminã în proporţie de 99% prin fecale.
 Se administreazã intramuscular de unde absorbţia este rapidã, concentraţia
maximã fiind atinsã în 30-90 minute.
 Pãtrunde greu în lichidul cefalorahidian, meningele inflamat fiind mai greu
permeabil, dar realizeazã concentraţii terapeutice în lichidul pleural.
 Se eliminã pe cale renalã în proporţie de 70-80%.
 Se administreazã intramuscular în dozã de 1g/zi.

Se foloseşte asociatã altor chimioterapice majore în schemele de terapie

iniţialã a tuberculozei şi este o alternativã pentru etambutol în cadrul
polichimioterapiei. Este utilã în formele severe de tuberculozã (boalã diseminatã)
precum şi în tratamentul formelor rezistente la alte tuberculostatice.
Datoritã riscului mare de apariţie a reacţiilor toxice – OTO și
NEFROTOXICITATE - toxicitate asupra perechii VIII de nervi cranieni, cu
predominanţã asupra ramurii vestibulare, nefrotoxicitate ridicatã în caz de insuficienţã
renalã, fenomene alergice cu erupţii cutanate şi fenomene iritative radiculare şi medulare
dupã introducere intrarahidianã. Rãmâne o medicaţie de rezervã, doar în tratamentul
tuberculozei.
 Chimioterapicele antiparazitare
METRONIDAZOLUL ȘI DERIVAȚII 5-NITROIMIDAZOL

Reprezentanții clasei:
METRONIDAZOLUL
TINIDAZOLUL
ORNIDAZOLUL
NIMORAZOLUL

Metronidazolul este un chimioterapic de sinteză derivat de 5–nitroimidazol.

SPECTRUL DE ACȚIUNE
• este activ faţă de
o Entamoeba histolytica,
o Trichomonas vaginalis,
o Giardia intestinalis.
Are şi acţiune bactericidă faţă de bacilii Gram–negativ anaerobi (Bacteroides,
Helicobacter), faţă de cocii Gram–pozitiv anaerobi (Peptostreptococcus) şi faţă de
majoritatea clostridiilor (inclusiv C. difficile).

FARMACODINAMIE. Metronidazolul este activat intracelular printr-un

proces de reducere a grupării sale nitro sub acţiunea enzimelor proprii
microorganismelor patogene anaerobe (protozoare, bacterii). Se formează compuşi
intermediari care acţionează bactericid prin afectarea ADN-ului, a proteinelor şi
membranelor celulare ale microorganismelor patogene.

FARMACOCINETICA. Metronidazolul se absoarbe bine după administrare

orală şi se distribuie bine în ţesuturi, inclusiv în LCR, creier, abcese. Are un timp de
înjumătăţire (T1/2) relativ scurt, de 7.5 ore.
INDICAȚII.

• Este principalul chimioterapic activ în dizenteria amebiană acută,

înlăturând atât paraziţii intestinali, cât şi pe cei din focarele
extraintestinale.

• În trichomonaza vaginală este folosit atât pe cale sistemică, în doză

unică (2 grame) sau 250 mg de 3 ori pe zi timp de 3-7 zile, dar şi
intravaginal.

• În giardioză tratamentul oral durează de obicei trei zile.

• Este de asemenea de primă alegere în infecţiile abdominale sau ale

sistemului nervos central cu ANAEROBI, în asociere cu
aminoglicozide (gentamicina) sau beta-lactamine (ampicilina,
amoxicilina).

• Este eficace în diareea produsă de Clostridum difficile şi în infecţiile cu

Helicobacter pylori, la bolnavii cu ulcer gastric sau duodenal.

REACȚII ADVERSE.

Metronidazolul provoacă relativ frecvent tulburări digestive (anorexie,
greaţă, gust metalic neplăcut). Administrarea sa în timpul meselor poate
scădea riscul reacţiilor adverse digestive.

În doze mari poate determina tulburări neurologice de natură toxică
(nevrită periferică, vertij, ataxie, crize epileptice).

Poate colora urina în roşu-brun.

Este contraindicat consumul de băuturi alcoolice pe durata
tratamentului cu metronidazol, deoarece pot apărea reacţii de tip
disulfiram (flush, greţuri, vărsături, ameţeli, tahiaritmii).

Datorită unor posibile efecte teratogene nu este indicată administrarea sa
în timpul sarcinii.
 Tinidazolul, ornidazolul, nimorazolul sunt derivaţi de nitroimidazol cu
proprietăţi asemănătoare cu metronidazolul, dar cu un T1/2 mai lung, de 12-14 ore, şi
cu un profil de siguranţă superior.
 Chimioterapicele antifungice

Fungii sunt în general rezistenţi la acţiunea chimioterapicelor antimicrobiene. S-au

identificat câteva substanţe chimice care inhibă fungii patogeni pentru specia umană, dar
multe dintre acestea sunt cu potenţial toxic pentru organismul uman. Introducerea în
terapia afecţiunilor fungice a derivaţilor azolici a fost un real progres datorită în principal
efectului lor mai intens şi a frecvenţei mai mici a reacţiilor adverse în comparaţie cu alte
antifungice utilizate tot sistemic. În plus, ele se pot administra oral, având eficacitate
asupra infecţiilor fungice sistemice.
Infecţiile umane de natură fungică au crescut ca incidenţă şi severitate în ultimii
ani, datorită progreselor în terapia anticanceroasă, a transplantelor medulare şi de organe
precum şi a bolilor infecţioase, cazuri în care se utilizează imunosupresoare sau
antibiotice cu spectru larg.

SISTEMICE LOCALE

Amfotericina B Amfotericina B

Flucitozina Nistatina

Azolii (ketoconazolul, miconazolul, Derivaţii azolici topici (ketoconazolul,

clotrimazolul, econazolul, izoconazolul miconazolul, clotrimazolul,
itraconazolul, voriconazolul, izoconazolul, econazolul)
fluconazolul)

Griseofulvina Natamicina
Terbinafina Terbinafina
Echinocandinele (capsofungina, Ciclopiroxolamina
micafungina şi anidulafungina)
Tolnaftatul
 Antifungicele sistemice

AMFOTERICINA B, produsă de Streptomyces nodosus, este un antibiotic

macrolidic polienic.
• Reprezintă cel mai eficient tratament în micozele sistemice severe, în
care se administrează pe cale intravenoasă.

În spectrul antimicotic sunt cuprinşi Aspergillus fumigatus, Blastomyces

dermatiditis, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum, Sporothrix shenci.

FARMACODINAMIE. Amfotericina B acţionează fungistatic sau fungicid, în

funcţie de agentul patogen şi de concentraţie.
• Molecula sa se leagă ireversibil de ergosterolul din membrana celulelor
fungice, cu formarea unor pori membranari şi consecinţe toxice. Toxicitatea
sistemică mare, în special renală, a amfotericinei B se poate datora legării
de colesterolul din compoziţia membranei celulelor macroorganismelor.
Recent s-au sintetizat preparate care conţin amfotericină B condiţionată
într-un înveliş lipidic (liposomi), care se fixează mai puţin pe membrana
celulară a organismului-gazdă, ceea ce ar permite folosirea de doze mai
mari, cu o toxicitate mai mică.

• În afara acţiunii antimicotice, amfotericina B are proprietăţi

imunostimulante atât ale imunităţii umorale, cât şi celulare. Semnificaţia
clinică a acestor proprietăţi nu a fost încă precizată.

Rezistenţa la amfotericina B poate rezulta din scăderea cantităţii de ergosterol

membranar sau modificarea structurii sale, cu micşorarea capacităţii de legare a
antibioticului.
 FARMACOCINETICA. Din punct de vedere farmacocinetic, amfotericina B se
absoarbe puţin din tractul gastrointestinal. Se leagă aproape 90% de proteinele
plasmatice, se distribuie bine în ţesuturi, dar puţin în LCR. Are un timp de înjumătăţire
lung, de 15 zile. Pe lângă administrarea în perfuzie intravenoasă lentă în micozele
sistemice, se poate injecta intrarahidian în meningite, în diferite cavităţi, în articulaţii sau
în umori (intraocular, în keratite sau ulcere corneene micotice).

INDICAȚII. Amfotericina B, datorită spectrului său larg, este utilă în majoritatea

infecţiilor micotice severe, la pacienţii imunocompromişi. Deoarece are o toxicitate
sistemică ridicată, în prezent se utilizează în special în tratamentul iniţial, de inducţie,
pentru a scădea rapid încărcătura fungică; ulterior este înlocuită cu un derivat azolic,
pentru tratamentul cronic sau pentru prevenirea recidivelor. Se poate administra în
monoterapie sau în asociaţie cu flucitozină, cu rezultate bune, în meningita cu Candida
sau Cryptococcus sau în candidoza sistemică.

Reacţiile adverse sunt numeroase: febră, frisoane, anorexie, greaţă, modificări

tensionale, aritmii, anemie, leucopenie şi trombocitopenie.

FLUCITOZINA este înrudită chimic cu fluorouracilul.

Spectrul antifungic este mai îngust decât al amfotericinei B cuprinzând
majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans şi parte din tulpinile de Candida.
FARMACODINAMIE. Flucitozina acţionează prin intermediul fluorouracilului
care se formează intracelular, la nivelul microorganismelor sensibile. Celulele umane nu
pot converti fluocitozina în 5-fluorouracil, ceea ce determină toxicitatea sa selectivă
pentru celulele fungice. Fluorouracilul inhibă timidilat-sintetaza, împiedicând sinteza de
ADN. Datorită rezistenţei care se dezvoltă frecvent în timpul tratamentului, flucitozina se
asociază uneori cu amfotericina B sau cu itraconazolul. Asocierea cu amfotericina B
este sinergică, deoarece aceasta creşte penetraţia intracelulară a flucitozinei prin
membrana alterată a celulei fungice.
 FARMACODINAMIE. Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, se
distribuie larg în ţesuturi, trece în lichidul cefalorahidian şi se elimină în proporţie de
99% sub formă neschimbată, prin urină.
REACȚII ADVERSE. Este mai bine suportată decât amfotericina B, putând
provoca, în special la doze mari, afectarea măduvei hematopoietice şi toxicitate hepatică.

AZOLII sunt medicamente antifungice care pot fi administrate oral şi au o

toxicitate mai redusă asupra organismului uman în comparaţie cu antifungicele discutate
anterior. De aceea, încă de la introducerea lor în terapeutică în 1980, azolii au jucat un rol
important în terapia sistemică a infecţiilor cu fungi.
Azolii sunt compuşi sintetici şi pot fi imidazoli sau triazoli, în funcţie de atomii de
azot de la nucleul azolic.
• Imidazolii sunt reprezentaţi de ketoconazol, miconazol, clotrimazol şi
econazol. Ultimele trei substanţe se utilizează în prezent doar în terapia
topică, iar ketoconazolul, datorită efectului toxic hepatic, este din ce în ce
mai puţin administrat oral, fiind preferată calea de administrare locală.
• Din clasa triazolilor fac parte itraconazolul, voriconazolul şi fluconazolul,
utilizaţi frecvent în terapia sistemică a afecţiunilor fungice.

FARMACODINAMIE. Activitatea lor antifungică derivă din reducerea sintezei

de ergosterol, componentă esenţială a membranei celulare fungice, datorită inhibării 14-
α-sterol-demetilazei de la nivelul sistemului enzimatic al citocromului P450 al fungilor.
Specificitatea lor de acţiune derivă din afinitatea mai mare pentru enzimele fungice
decât pentru cele umane.
• Imidazolii au un grad mai redus de specificitate în comparaţie cu triazolii,
de aceea au o incidenţă crescută a reacţiilor adverse şi a interacţiunilor
medicamentoase.
• Totuşi, mecanismul de acţiune al azolilor nu conferă o specificitate de
acţiune antimicrobiană de tipul celei întâlnite la chimioterapicele
antibacteriene, astfel încât pot determina o serie de reacţii adverse.
 Au un spectru larg de acţiune, ce cuprinde multe specii de Candida,
Cryptococcum neoformans, Blastomyces dermatiditis, Histoplasma capsulatum,
Coccidiodes immitis, dermatofiţi şi chiar Aspergillus. Rezistenţa antifungică la azoli este
în creştere datorită selectării de mutanţi rezistenţi prin utilizare crescută.

Reacţiile lor adverse nu sunt grave. Cel mai frecvent pot determina tulburări
gastrointestinale minore. Pot creşte enzimele hepatice şi uneori determină hepatită toxică,
fenomene reversibile, de obicei, la oprirea medicaţiei.
Prin inhibiţia izoenzimelor citocromului P450 (în special CYP3A4) poate scădea
formarea testosteronului şi a corticosteroizilor. De asemenea, predispun la multe infecţii
microbiene, putând creşte concentraţia plasmatică a unor medicamente asociate,
prin reducerea metabolizării lor hepatice (anticoagulante cumarinice, antidiabetice
orale, ciclosporină, terfenadină, astemizol). Asocierea cu antihistaminicele anti-H1 de
generaţie nouă, tip terfenadină, astemizol sau cu cisapridă, poate creşte riscul apariţiei
unor aritmii grave, mai ales de tipul torsadei vârfurilor. Azolii nu se administrează la
femeile gravide şi care alăptează.

Ketaconazolul a fost primul azol sistemic introdus în practica clinică, dar datorită
toxicităţii sale relativ mari, prin selectivitate mică asupra sistemului enzimatic
cromozomial bacterian, este din ce în ce mai mai puţin folosit sistemic, fiind utilizat în
prezent mai mult în aplicaţii topice.

Itraconazolul este un triazol hidrosolubil activ oral sau intravenos, recomandat

în micoze sistemice grave, în afecţiuni dermatologice, oftalmologice şi ginecologice
produse de dermatofiţi şi levuri. Se absoarbe optim atunci când se administrează
imediat după o masă principală. Datorită legării marcate de proteinele plasmatice are un
timp de înjumătăţire lung, de aproximativ 20 de ore, după o doză unică. Se concentrează
bine la nivel tisular, dar foarte puţin în salivă şi LCR. În candidozele orale se
administrează în doze de 100 mg pe zi, timp de 15 zile.

Fluconazolul este un triazol hidrosolubil, activ atât pe cale orală, sub formă de
capsule sau suspensie orală, cât şi pe cale intravenoasă. Are o biodisponibilitate bună
după administrarea orală, absorţia nefiind influenţată de alimente. Are un timp de
înjumătăţire plasmatic lung, de aproximativ 30 de ore, motiv pentru care se
administrează în doze unice zilnice, pe perioade variabile de timp. Este activ pe levuri
(genul candida, etc) şi pe dermatofiţi.
Fluconazolul este antimicoticul de elecţie în tratamentul sistemic al candidozelor
sistemice, orale sau cutaneomucoase, inclusiv a celor rezistente la imidazoli sau
antibiotice polienice (nistatina). Fluconazolul se poate utiliza şi profilactic, pe termen
lung, pentru prevenirea stomatitelor candidozice la pacienţi HIV pozitivi (cu maladia
SIDA). Dozele utilizate sunt de 100-200 mg/zi.

GRISEOFULVINA este un antibiotic izolat din Penicillinum griseofulvum. Este

activă pe cale orală în tratamentul dermatofiţiilor pielii glabre sau ale părului şi
unghiilor produse de genul Epidermophyton, Microsporum şi Tricophyton rubrum.
Acesta din urmă răspunde slab la alte antimicotice
Are efect fungistatic prin interferarea funcţiei microtubulilor sau a sintezei
acizilor nucleici de către celula fungică. După administrarea orală, se absoarbe de două
ori mai bine dacă este condiţionată sub o formă micronizată şi dacă se administreză
împreună cu grăsimi. Deoarece se distribuie preferenţial şi se concentrează în ţesuturile
bogate în keratină (piele, unghii), griseofulvina este utilă în tratamentul sistemic al
dermatofiţiilor pe perioade lungi de timp (chiar 6 luni în onicomicoza piciorului).
Reacţiile adverse constau în special în alergii, fotosensibilizări, tulburări
neuropsihice. Griseofulvina este teratogenă şi carcinogenă pe animalele de laborator.

TERBINAFINA este un derivat alilaminic sintetic, cu spectru antimicotic larg.

Este fungicid şi interferă cu biosinteza ergosterolului prin inhibarea scualen-epoxidazei
fungice. Consecutiv, se acumulează scualen, care este toxic pentru microorganism. Se
concentreză în ţesuturile bogate în keratină (piele, sudoare, sebum şi unghii). Se
administrează pe cale orală, în doză unică zilnică (comprimate de 250 mg), în
tratamentul dermatofiţiilor, în special al onicomicozelor, pe perioade lungi de timp, de
12-14 săptămâni sau în puls-terapie.
 Reacţiile adverse sunt rare, putând determina uşoară iritaţie gastrointestinală şi
cefalee. Nu afectează sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu prezintă
interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

ECHINOCANDINELE sunt cea mai recent autorizată clasă de antifungice şi au

o structură complexă, formată din peptide ciclice legate de un lanţ lung de acizi graşi.

Sunt active în principal pe diferite specii de Candida, Aspergillus,
Pneumocystis şi Histoplasma.

Acţionează la nivelul peretelui celulei fungice prin inhibarea sintezei de
beta-glucan, care este crucial pentru sinteza peretelui celular şi menţinerea
echilibrului osmotic. Va rezulta distrugerea celulei fungice, cu efect
fungicid.

Principalele substanţe aflate în uz clinic sunt capsofungina, micafungina şi
anidulafungina şi se administrează, în scop terapeutic sau profilactic, doar
pe cale intravenoasă în candidozele sistemice sau cutaneomucoase,
singure sau în asociere cu alte antifungice.

Antifungicele utilizate local

Unele antifungice din clasa azolilor (clotrimazol, miconazol, econazol,

ketoconazol), a antibioticelor polienice (nistatina, amfotericina B), a antibioticelor
macrolidice (natamicina) sau compuşi cum ar fi ciclopiroxolamina, terbinafina sau
tolnaftatul sunt utilizate şi pe cale locală în tratamentul infecţiilor superficiale fungice
cauzate de diferite specii de candida, dermatofiţi sau Pityrosorum orbiculare.
 Ketoconazolul, primul azol sistemic introdus în practica clinică, se utilizează în
prezent din ce in ce mai puţin în administrare sistemică, datorită toxicităţii sale relativ
mari. De aceea se foloseşte mai mult în aplicaţii topice, sub formă de cremă 2%, ovule
vaginale de 400 mg, şampon 2%. Este indicat în diverse dermatofitii, în candidoze
mucoase şi cutanate, în pitiriazis versicolor, în dermatita seboreică, în diverse
tricofiţii (pityriazis capitis).

Miconazolul este utilizat aproape exclusiv local, în diverse forme farmaceutice –

cremă 2%, gel 2%, cremă vaginală 2%, ovule vaginale de 50 mg, capsule vaginale de
1200 mg, lavandă vaginală 2%, supozitoare vaginale de 200 mg. Este indicat în
candidoze cu diverse localizări cutanate sau mucoase. În candidoza orofaringiană se
utilizează sub formă de gel 25 mg/ml aplicat câte 5 ml la 6 ore interval sau sub formă de
comprimate bucale pentru supt 250 mg, tot la 6 ore interval, timp de 2 săptămâni. Are
avantajul că nu se absoarbe digestiv, deoarece după absorbţie ar avea o toxicitate
sistemică mare. Miconazolul este indicat şi în cheilita angulară precum şi în infecţiile
candidozice cutaneo-mucoase recidivante la persoane imunodeprimate. Ca reacţii
adverse locale, poate determina arsuri, maceraţii, roşeaţă cutanată sau prurit.

Econazolul este un alt derivat imidazolic pentru uz local, cu spectru larg de

activitate pe dermatofiţi, levuri şi unii germeni Gram-pozitiv. Este indicat în infecţiile
genitale mixte, micotice şi bacteriene, sub formă de cremă, ovule sau spumă.

Izoconazolul este un imidazol cu spectru larg de acţiune, asemănător

econazolului, utilizat pentru candidoze cutanate şi mucoase.

Clotrimazolul este un antimicotic fungicid cu spectru larg, activ pe dermatofiţi

şi levuri; la concentraţii mari este şi antibacterian, fiind activ pe Corynebacterium
minutissimum (eritrasma), pe diferiţi germeni Gram pozitiv (streptococi, stafilococi)
precum si pe Trichomonas vaginalis. Se foloseşte exclusiv local, iar absorbţia sistemică
este nesemnificativă. Este condiţionat sub formă de spray 1%, soluţie 1% în
propilenglicol, pudră 1%, cremă 1%, comprimate vaginale de diferite concentraţii. În
candidoza orofaringiană se administrează sub formă de comprimate bucale a 10 mg, care
se dizolvă lent în gură, realizând concentraţii fungistatice pentru mai multe ore. Se dau 5
comprimate pe zi timp de 14 zile.

Alte antifungice utilizate local – antifungicele polienice

Amfotericina B, în administrare locală, se foloseşte pentru tratamentul

infecţiilor micotice oro-faringiene. Are un maxim de activitate la un pH cuprins între 6
şi 7,5. Are un spectru larg de acţiune antifungică, pe specii de Candida, Histoplasma,
Cryptococcus neoformans. Nu se absoarbe de la nivelul pielii sau al mucoaselor şi
nici din tractul gastro-intestinal. În diferite candidoze acute sau cronice ale cavităţii
bucale sau faringiene, precum şi în stomatitele cronice, se administrează sub formă de
comprimate sau suspensie bucală, 10-100 mg la 6 ore, timp de 2 săptămâni.
În tratamentul cheilitelor angulare sau a candidozelor cutanate se administrează
sub formă de cremă, unguent sau loţiune în concentraţie 3%, care se aplică de 3-4 ori pe
zi. Amfotericina B, în aplicaţii topice, poate determina fenomene iritative locale.

Nistatina (stamicin) este un antibiotic macrolidic polienic care se utilizează doar

local, datorită toxicităţii sale ridicate. În afară de acţiunea pe multiple specii de
Candida, nistatina este activă pe Histoplasma, Cryptococcus, precum şi pe dermatofiţi
(Epidermophyton,Tricophyton, Microsporum).
Nu se absoarbe după administrare orală, de aceea se poate utiliza pentru a
scădea colonizarea intestinului cu specii de Candida, mai ales la pacienţii
imunodeprimaţi sau după tratamente prelungite cu antibiotice cu spectru larg.
În prezent, există o nouă formă de condiţionare a nistatinei, sub formă încapsulată
în lipozomi, care asigură o toxicitate sistemică redusă, fiind astfel activă ca agent
antifungic sistemic. În plus, se pare că acţionează şi pe specii de Candida rezistente la
amfotericina B.
Nistatina este utilizată în principal în tratamentul infecţiilor candidozice ale
mucoaselor, pielii, tractului gastrointestinal şi ale vaginului.
 Este medicamentul de ales în diferitele infecţii candidozice ale mucoasei
bucale (moniliază orală, stomatită candidozică, stomatită peridentară). Pentru aceste
indicaţii se administrează sub formă de suspensie 100000 u.i/ml din care 2-3 ml se ţin în
gură timp de 5 minute şi apoi se înghit. Tratamentul se repetă la 6 ore, minim 10 zile şi
48 ore după remisia simptomatologiei. În stomatita peridentară se utilizează unguentul cu
nistatină (100000 u.i/g) aplicat pe suprafaţa gingivală la 6 ore interval.
Are efecte adverse minore, din sfera gastrointestinală, care apar după
administrarea orală (greţuri, vărsături, diaree). Principala reacţie nedorită o constituie
gustul amar, neplacut.

Natamicina (pimafucin) este un antibiotic macrolidic cu acţiune fungicidă. Se

leagă ireversibil de componenta sterol a membranei celulare cu distrugerea
microorganismelor fungice. Are un spectru larg de acţiune pe levuri (candida,
dermatofiţi, Trichomonas vaginalis, Aspergillus). Se foloseşte exclusiv local şi nu se
absoarbe sistemic după administrarea orală. Este condiţionată sub formă de cremă
2%, loţiune, ovule vaginale de 150mg, comprimate orale a 100 mg sau preparate pentru
uz oftalmic (unguente oftalmice sau colire în concentraţie 5%). Este utilizată în infecţii
fungice cutanate, orofaringiene, vaginale, oculare, etc.