Capitolul III

CAPITOLUL III
SISTEMUL IMUN
Sistemul imun poate fi privit ca o sabie cu
INTRODUCERE două tăişuri: pe de o parte organismul uman
depinde de sistemul imun pentru a fi apărat
Imunitatea a apărut mai recent pe scara de diverşi agresori, pe de altă parte chiar
filogenetică decât complexul inflamator. sistemul imun însuşi poate deveni agresor
prin deficienţe imunitare sau maladii
Reacţia imună este considerată o reacţie autoimune.
specifică de apărare întrucât implică
intervenţia unor celule specializate
(limfocitele) şi a produselor acestora CELULELE SISTEMULUI IMUN
(anticorpi şi limfocite).
LIMFOCITELE T
Termenul de anticorp (Ac) a fost creat în
1890 pentru a defini acele proteine serice
Limfocitele T sunt mediatorii imunităţii
care apar după o invazie de bacteriană şi
celulare. Ele reprezintă 60-70 % din
care reacţionează specific împotriva
limfocitele circulante. Limfocitele T sunt
“corpului” bacterian care a indus formarea
localizate în zona paracorticală a
lor iar termenul de antigen (Ag) a definit
ganglionului limfatic, în splină la nivelul
elementul agresor care duce la formarea de
manşoanelor periarteriolare.
anticorpi.
Sensul noţiunii de antigen s-a lărgit (Ag -
Fiecare limfocit T este programat genetic să
generator de răspuns imun) deoarece unele
recunoască un antigen specific prin
antigene provoacă sinteza de Ac specifici, în
intermediul unui receptor celular specific
timp ce altele implică acţiunea unor
pentru acel antigen situat pe limfocitul T
limfocite activate specific, dar care nu
(TCR).
secretă Ac (limfocite T).
În aproximativ 95% din cazuri din celulele
Prin urmare limfocitele T şi Ac sunt
T, TCR-ul este un heterodimer legat prin
instrumentele efectoare ale impulsului imun.
punţi disulfidice, format din 2 catene
polipeptidice α şi ß, caracterizate printr-o
Reacţia imună mediată de anticorpii
regiune variabilă (care leagă antigenul ) şi o
circulanţi poartă numele de "imunitate
regiune constantă ( fixă ). La un mic procent
umorală".
de limfocite T din sângele periferic e prezent
un alt tip de TCR , alcătuit din catene
Reacţia imună mediată de limfocitele T
polipeptidice γ şi δ . TCR γ şi δ tind să se
activate specific şi transferabilă prin aceste
dispună la nivelul interfeţelor epiteliale, ca
celule a fost numită "imunitate celulară".
de exemplu: mucoasa respiratorie şi gastro-
Limfocitele efectoare ale răspunsului de tip
intestinală.
celular elaborează după activare mai multe
TCR α/β şi TCR γ/δ sunt legaţi noncovalent
substanţe solubile care servesc ca mediatori
de un agregat al unei catene polipeptidice
ai reacţiei imune. Unele dintre acestea,
numită complexul molecular, CD39, ale
produc liza celulelor care exprimă Ag
cărui proteine nu sunt variabile. Acestea de
specific, în timp ce altele mediază anumite
fapt nu leagă antigenul, dar transmit
relee de reglare ale răspunsului imun.
semnalele spre interiorul celulei T după ce
Numele generic al acestor clase de mediatori
aceasta a legat antigenul respectiv.
solubili este acela de "limfokine".

135
Sistemul Imun

Diversitatea TCR e generată de LIMFOCITELE B

rearanjamentul somatic al genelor care
codifică catenele α, β, γ, δ, ale TCR. Fiecare
Limfocitele B reprezintă 10-20% din
celulă somatică posedă toate genele TCR,
limfocitele circulante; ele se găsesc şi în
dar în cursul ontogenezei numai celulele T
măduva osoasă, în ţesuturile limfatice
sunt capabile să realizeze un rearanjament al
periferice ca splina, ganglionii limfatici,
acestor gene.
amigdalele şi în organele extraganglionare
ca de exemplu tractul gastrointestinal. În
Faptul că fiecare limfocit T posedă un
ganglioni se localizează în corticală, iar în
rearanjament unic al ADN, face posibilă
splină în pulpa albă; în ambele ţesuturi
recunoaşterea proliferărilor policlonale de
formează foliculi limfoizi care după activare
limfocite T, deci neneoplazice, de
dau naştere centrilor germinativi.
proliferările monoclonale care sunt
După stimularea antigenică, limfocitele B se
neoplazice.
diferenţiază în plasmocite, care secretă cele
5 clase de imunoglobuline: IgM, IgG, IgA,
În afara proteinelor complexului CD3,
IgE, IgD. Primele trei reprezintă peste 95%
celulele T exprimă şi alte molecule, care
din imunoglobulinele circulante; IgE sunt
cuprind moleculele CD4, CD8, şi
prezente în cantitate foarte mică, cu excepţia
moleculele "de adeziune" (CD2 - LFA1
cazurilor de alterări imunitare; IgD sunt
(CD11a ) ).
prezente în special pe suprafaţa celulelor B.
O importanţă specială au moleculele CD4 şi
Se ştie de mult că IgM monomerice prezente
CD8 care se găsesc în două subpopulaţii
pe suprafaţa tuturor celulelor B nu constituie
distincte de limfocite care nu reacţionează
receptor antigenic. Aşa cum s-a văzut şi la
încrucişat între ele. Molecula CD4 se
celulele T, fiecare limfocit B posedă
găseşte la 60 % din limfocitele T mature
receptori dotaţi fiecare cu o unică
CD3, pe când molecula CD8 se găseşte în
specificitate antigenică; aceasta derivă în
40 % din limfocitele T. Ca urmare raportul
parte din rearanjamentele somatice ale
CD4/CD8 la un subiect sănătos este de circa
genelor imunoglobulinelor. În consecinţă
2/1.
prezenţa într-o celulă a genelor pentru
imunoglobuline rearanjate reprezintă un
Toate aceste glicoproteine de membrană ale
marker molecular al liniei B. Ca şi la
limfocitelor T, au fost considerate iniţial
celulele T, pe limfocitele B sunt exprimate
markeri ai liniei limfocitelor T. Astăzi li se
numeroase molecule polimorfe. Printre
recunosc şi importante funcţii în activarea
acestea sunt moleculele CD10 şi CD20,
limfocitelor T. În timpul prezentării
prezente numai în celulele B şi prin aceasta
antigenului, moleculele CD4 existente pe
de o mare importanţă practică în clasificarea
limfocitele T se leagă de porţiuni
limfoamelor.
nepolimorfe ale moleculelor complexului
major de histocompatibilitate (CMH) al
clasei II, exprimate pe celulele prezentatoare MACROFAGELE
de antigen. În schimb moleculele CD8 se
leagă de moleculele CMH ale clasei I în Macrofagele fac parte din sistemul
timpul prezentării antigenului. Prin urmare mononuclear macrofagic. Ele revin în
celulele T CD4 helper / inducer sunt prezentarea noastră, de data aceasta datorită
capabile să recunoască antigenul în prezenţa unei alte funcţii fundamentale pe care o
CMH clasa II, pe când limfocitele T CD8 îndeplinesc în cadrul sistemelor de apărare
citotoxice / supresoare recunosc antigenele ale organismului şi anume funcţia de placă
legate de celule numai în asociere cu turnantă între cele două sisteme de apărare:
antigenele CMH clasei I. complexul inflamator şi sistemul imun.

136
 Capitolul III

În cadrul sistemului de apărare specifică a CELULELE NATURAL KILLER

organismului macrofagele îndeplinesc o
serie de atribuţii extrem de importante.
Circa 10-15% din limfocitele sângelui
În primul rând ele elaborează şi prezintă
periferic, nu au nici TCR nici
antigenele limfocitelor T
imunoglobuline de suprafaţă. În trecut aceste
imunocompetente. Prezenţa antigenelor
celule non T non B au fost denumite celule
HLA din clasa a II-a pe suprafaţa
nule, pe când acum se ştie că sunt
macrofagelor e considerată esenţială pentru
caracterizate prin capacitatea spontană de a
funcţiunea lor de celule prezentatoare de
distruge numeroase celule neoplazice, celule
antigen. Întrucât limfocitele T spre deosebire
infectate cu virus şi chiar celule normale,
de limfocitele B nu pot fi direct stimulate de
fără să fie necesară o sensibilizare
diverşi antigeni, prezentarea antigenelor de
prealabilă. Ca urmare au fost denumite
către macrofage, sau de către alte celule
Natural Killer (NK).
prezentatoare, ca de exemplu celulele
Langerhans, este esenţială pentru inducerea
Celulele NK aparţin sistemului imunitar
răspunsului mediat celular.
"natural" (spre deosebire de sistemul care
Macrofagele produc interleukina 1 (IL
necesită stimulare) şi constituie prima linie
1) care determină diferenţierea atât a
de apărare împotriva celulelor neoplazice şi
celulelor T cît şi a celulelor B precum şi un
a celor infestate cu virus.
spectru larg de factori solubili (monokine).
Unele din acestea explică acţiunea
Deşi au markeri comuni cu limfocitele T,
proinflamatoare, aşa cum este TNF(tumor
celulele NK nu pot rearanja genele TCR şi
necrosis factor α).
sunt CD3 negative. Pentru a recunoaşte
Macrofagele lizează celulele neoplazice,
celulele NK, se utilizează cele două
prin secreţia unor metaboliţi toxici şi enzime
molecule de suprafaţă CD16 şi CD56.
proteolitice; prin aceasta joacă sigur un rol
CD16 are un rol funcţional pentru că
de supraveghere imună.
reprezintă receptorul FC pentru IgG şi ca
Macrofagele reprezintă celule efectoare
urmare conferă celulelor NK capacitatea de
importante în unele tipuri de imunitate
a liza celulele ţintă acoperite de IgG. Acest
mediată celular ca de exemplu în reacţiile
fenomen este descris ca citotoxicitate
de hipersensibilitate de tip întârziat.
anticorpodependentă .

CELULELE DENDRITICE ŞI Celulele NK sunt morfologic mai

CELULELE LANGERHANS
Celulele dendritice şi celulele Langerhans
reprezintă o populaţie celulară dotată cu
prelungiri citoplasmatice dendritice şi
numeroşi antigeni superficiali din clasa a II-
a HLA.
Celulele dendritice sunt prezente în
ţesuturile limfatice, iar celulele Langerhans
în epiderm. Ambele sunt extrem de eficiente
în prezentarea antigenelor. După unii autori,
ar fi cele mai importante celule ajutătoare
(prezentatoare de antigen) din organism.
Spre deosebire de macrofage nu sunt dotate
cu activitate fagocitară şi nu au funcţii
antimicrobiene şi depuratorii.
voluminoase ca limfocitele T şi B şi spre
deosebire de ultimele conţin granule
citoplasmatice argirofile şi permit descrierea
lor ca limfocite mari granulare.
MESAGERII MOLECULARI AI
SISTEMULUI IMUNITAR -
CITOKINELE
Celulele implicate în procesul imunitar pot
comunica între ele şi prin mediatori solubili
denumiţi citokine. Acestea sunt secretate fie
de limfocitele T (IL-2) şi se numesc
limfokine, fie sunt secretate de macrocite
(TNF-α) şi în acest caz se numesc
monokine.
137
Sistemul Imun

Structural, citokinele sunt glicoproteine. • Factorul de necroză tumorală (TNF),

Citokinele nu sunt specifice, mai multe care este secretat de macrofage şi are rol
celule diferite pot secreta după stimulare în activarea chimiotaxiei şi a funcţiei
aceeaşi substanţă, care acţionând pe mai bactericide a granulocitelor, activarea
multe tipuri de celule le induce acestora limfocitelor T şi reglarea producţiei de
activităţi biologice diferite. anticorpi.
Citokinele sunt secretate numai de • Limfotoxina ( TNFB ) este produsă de
celulele activate fie specific (ca urmare a limfocitele T şi are efecte citolitice
contactului cu Ag ) fie nespecific ( de către asupra celulelor ţintă (cum ar fi, de
diverse citokine). exemplu, celulele tumorale ).
Majoritatea citokinelor acţionează
asupra celulelor printr-un mecanism
asemănător hormonilor peptidici (fixarea ANTIGENELE
pe un receptor nespecific al membranei,
activarea unui mesager secundar intracelular Antigenele sunt substanţe care induc răspuns
care transmite semnalul la nucleu şi induce imun (umoral sau celular). Ele posedă două
astfel apariţia efectului biologic specific). calităţi definitorii: imunogenitatea şi
Principalele tipuri de citokine sunt: specificitatea.
• IL-1 este secretată de macrofage şi celule
Langerhans activate. Ea contribuie la IMUNOGENITATEA
activarea limfocitelor B şi T, stimulează
producţia de prostaglandină şi măreşte
Imunogenitatea depinde de:
capacitatea funcţională a granulocitelor şi
Dimensiunea moleculei. În general o
mobilizarea lor chemotactică.
substanţă are proprietăţi antigenice dacă gre-
• IL-2 (T-cell growth factor ) este produsă
utatea depăşeşte greutatea molară de peste
de limfocite T, în special T4. Are rolul de
5000 moli.
a activa toate tipurile de subpopulaţie T,
Calea de pătrundere. O substanţă are
unele celule B şi celulele NK. Producţia
proprietate antigenică dacă este administrată
de IL-2 este inhibată de glucocorticoizi.
intradermic şi nu are dacă este administrată
• IL-3 este produsă de limfocitele T
intramuscular.
activate care se pare că ar avea rol în
Asocierea antigenului cu un adjuvant
creşterea activităţii citotoxice a
care întăreşte imunogenitatea (exemplu
macrofagelor.
adjuvantul Freund: emulsie în ulei mineral
• IL-4 care ar avea rol în proliferarea
de bacili Koch omorâţi).
limfocitelor B şi mastocitoză.
Natura chimică a antigenilor (exemplu:
• IL-5 care ar induce proliferarea de
proteinele sunt cele mai antigenice). Unele
limfocite B şi imunoglobuline (IgM, IgG,
alergii medicamentoase, cum ar fi cele la
IgA )
sulfamide sau la antibiotice (de exemplu
• IL-6 care este produsă de macrofage şi
benzil-penicilina), provoacă perturbări
acţionează sinergic cu IL-3 asupra
similare, unii produşi de degradare ai acestor
celulelor hematopoetice stem
medicamente comportându-se ca haptene,
multinucleate.
adică structuri nonproteice care posedă o
• IL-7 care este produsă de celulele
specificitate imunologică dar care nu devin
stromale ale măduvei osoase şi are rol în
imunogene şi responsabile de sensibilizare
diferenţierea celulelor foarte tinere.
decât după legătura cu o moleculă mare
• IFNy, care este produs de limfocitele T şi
serică.
este implicat în producerea de anticorpi
Repertoriul imunologic al individului
şi sporeşte activitatea de tip citotoxic ale
care reprezintă ansamblul antigenelor pe
macrofagelor şi limfocitelor T şi celulelor
care le poate identifica un individ dintr-o
NK.
specie.
138

SPECIFICITATEA
Un antigen este în principiu identificat de un
anticorp specific. După origine, antigenele
pot fi clasificate în patru grupe:
• Antigene heterofile - comune la mai
multe specii
• Antigene heterologe - provin de la
indivizi de altă specie
• Antigene isologe (allo Ag) - provin de la
indivizi de aceeaşi specie
• Antigene autologe - sunt exprimate de
celulele proprii ale unui individ
Antigenele sunt determinate genetic. Un
exemplu în acest sens sunt antigenele de
grup sanguin din sistemul ABO şi sistemul
Rh, antigenele leucocitare (human leucocitic
antigen - HLA).
Antigenele HLA sunt produse de gene
grupate într-o zonă a braţului scurt al
cromozomului 6, denumită "complexul
major de histocompatibilitate" (CMH).
CMH conţine mai multe locusuri care la
rândul lor codifică trei familii de proteine:
locusurile A, B, C codifică proteinele de
clasa I-a, care sunt exprimate pe suprafaţa
tuturor celulelor. Regiunea D cuprinde
proteine de clasa II-a, exprimate pe un
număr mai mic de celule care sunt implicate
în transmiterea informaţiei antigenice.
Proteinele din clasa I-a şi II-a formează
sistemul antigenelor HLA. Proteinele de
clasa II-a controlează producerea unor
componente din sistemul complementului.
Bolile asociate cu HLA pot fi împărţite în
trei categorii:
• boli inflamatorii cum ar fi spondilita
ankilopoietică şi artropatiile
postinflamatorii, legate de HLA-B27.
• defecte metabolice ereditare, cum ar fi
hemocromatoza, legate de HLA-A3.
• boli autoimune, cum sunt
endocrinopatiile autoimune asociate
alelelor prezente pe locusul DR (antigeni
HLA - DR).
Mecanismele care stau la baza acestor
asocieri nu sunt încă bine cunoscute.
Capitolul III
HIPERSENSIBILITATEA
În contact cu diverşi antigeni,
organismul poate reacţiona, fie realizând
protecţie imună fie producând modificări
fiziopatologice şi chiar leziuni tisulare.
Acestea din urmă sunt denumite reacţii de
hipersensibilitate şi sunt declanşate prin
mecanisme ce pun în joc fie imunitatea
umorală fie imunitatea mediată celular.
Reacţiile de hipersensibilitate se clasifică în
patru tipuri:
HIPERSENSIBILITATEA DE
TIP I
Hipersensibilitatea de tip I mai este
cunoscută şi sub numele de anafilaxie sau
atopie. Ea este produsă la om prin unirea
antigenului (Ag) cu IgE (reagine) fixate pe
mastocite şi bazofile, la subiectul
sensibilizat în prealabil la acel antigen.
Reacţia se produce la câteva minute de la
contactul cu antigenul, de unde şi numele de
hipersensibilitate imediată. Unirea Ag cu
IgE fixat prin fragmentul ei Fc pe mastocite
sau bazofile produce degranularea acestora
şi eliberarea brutală a unor substanţe active
(histamină, factor chimiotactic al
eozinofilelor, factor chimiotactic al
neutrofilelor) precum şi sinteza de novo a
unor substanţe ca derivaţii acidului
arahidonic (leukotriene) şi factorul activator
al plachetelor.
Aceste diverse substanţe induc o reacţie
inflamatorie acută, hipersecreţia glandelor
endocrine şi contracţia musculaturii netede.
Şocul anafilactic
Forma cea mai gravă a acestui tip de reacţie
este anafilaxia generală , care se traduce
prin detresă respiratorie (contracţia
musculaturii bronhiolare), edem laringian
apoi stare de şoc. Aceste accidente sunt
adesea mortale şi se observă de exemplu
după injectarea unor medicamente.
139
Sistemul Imun
La om, marele şoc anafilactic este, din
fericire, excepţional. Forme mai puţin
tragice pot totuşi succeda: unei seroterapii
iterative (de exemplu seroterapia
antitetanică), injectării unor medicamente
sau rupturii unui chist hidatic.
Fenomenul mai este evocat, fără probe
solide, în "moartea subită în leagăn" care
afectează în special sugarii de sex masculin,
cu vârsta de 2 - 3 luni, primăvara sau
toamna şi care s-ar explica printr-o
sensibilizare la laptele de vacă, cu şoc
anafilactic, ca urmare a pătrunderii
intrapulmonare de lapte regurgitat în timpul
somnului.
De fapt, hipersensibilitatea umană de tip
anafilactic este mult mai puţin frecvent
generalizată decât localizată.
Anafilaxia localizată
Hipersensibilitatea alergică
Hipersensibilitatea alergică îmbracă în
patologia umană, mai multe forme: alergia
la fân, coriza spasmodică sau rinita alergică,
astmul esenţial, eczema zisă
"constituţională", unele urticarii, unele
migrene şi edemul Quincke.
Din punct de vedere morfologic, în
structurile tisulare interesate, se produce o
inflamaţie acută, congestivă seroasă şi chiar
catarală, cu un discret infiltrat de PM
eozinofile si plasmocite. Repetarea crizelor,
la nivelul căilor aeriene (cavitate nazală,
arbore bronşic), sfârşeşte prin a determina,
de obicei, tulburări trofice de tip hiperplazic
la nivelul mucoaselor.
Din punct de vedere fiziopatologic, sunt
tipice crizele care debutează şi sfârşesc
brusc, cu perturbări generale şi umorale
minime, care le evocă pe cele din anafilaxia
generalizată şi care sunt inhibate de
antihistaminice.
Din punct de vedere imunologic, crizele sunt
declanşate de un alergen specific.
140
Ele afectează într-un mod localizat doar
celulele ţintă, ţesutul ţintă, organul ţintă pe
care s-au fixat anticorpii ca urmare a
primului impact cu antigenul, care poate fi
un pneumoalergen sau un alergen alimentar.
Clinic, ele constau dintr-o rinită, sinuzită,
traheită, astm bronşic sau urticarie (ştiindu-
se că urticaria este, adesea, expresia unei
alergii digestive). Sensibilizarea la un
alergen poate avea loc în orice moment al
existenţei dar are loc mai frecvent în
copilărie.
Atopia
Atopia (atopia: ciudăţenie, bizarerie) este o
formă de hipersensibilizare alergică ce
constă într-o predispoziţie ereditară cu
formare de anticorpi reaginici sub acţiunea
alergenelor. Pacientul respectiv poate fi
afectat succesiv şi fără o secvenţă precisă de
alergie la fân, astm, eczemă sau urticarie.
De notat că injectarea intradermică a
alergenului este urmată, în câteva ore de o
papulă eritematoasă şi pruriginoasă al cărei
substrat morfologic este o congestie activă,
un important edem localizat şi un discret
infiltrat limfoplasmocitar şi
polimorfonuclear eozinofil. Această reacţie
specifică stă la baza testelor cutanate la
alergie.
Anafilaxia localizată pasiv (Reacţia
Prausnitz şi Küstner)
Injecţia intradermică a unui alergen în
punctul în care, cu 24 de ore mai devreme,
un subiect lipsit de sensibilitate a primit serul
unui alt subiect alergic la alergenul injectat
este urmată de un halou întins eritematos.
Leziunile corespund unei inflamaţii acute
congestive sau seroase, fără infiltrat
inflamator notabil. Experienţa dovedeşte că
umorile unui individ suferind de
hipersensibilitate imediată de tip anafilactic
conţin anticorpi serici anafilactizanţi,
transmisibili la un alt individ indemn.
Aceştia sunt IgE, anticorpii reaginici prezenţi
la nivelul pielii.

HIPERSENSIBILITATEA DE
TIP II
Acest tip de sensibilitate mai este numit şi
hipersensibilitatea anticorpodependentă
deoarece este datorat fixării anticorpilor pe
antigenele membranelor celulare sau ale
altor componente tisulare. Determinantele
antigenice pot fi componentele normale ale
membranei celulare, sau antigene exogene
absorbite pe membrana celulară.
Există două mecanisme ce pot fi implicate
în geneza acestui tip de reacţie:
citotoxicitatea mediată prin complement şi
citotoxicitatea mediată celular,
anticorpodependentă.
Citotoxicitatea mediată prin
complement
Anticorpi de tip IgM sau IgE fixaţi pe
membrana celulară cu proprietăţi antigenice
antrenează activarea complementului, care
induce leziuni ale membranei celulare apoi
liza celulei.
Acest model este descris pentru celulele
sanguine (hematii, leucocite, trombocite) şi
se întâlneşte în accidentele transfuzionale,
anemiile hemolitice autoimune,
incompatibilitatea materno-fetală.
Acelaşi mecanism intervine şi în
glomerulonefritele cu anticorpi anti
membrană bazală (Sindromul Goodpasture
în care Ag nu este un constituent celular ci o
componentă a membranei bazale
glomerulare)
Citotoxicitatea mediată celular
anticorpodependentă
În acest mecanism, anticorpul legat prin
fragmentul Fc de o celulă leucocitară
(limfocit, monocit sau PMN) se fixează pe
celula ţintă şi determină liza acesteia.
Această reacţie intervine, probabil, în
procesul de rejecţie a grefei sau a celulelor
tumorale.
Capitolul III
HIPERSENSIBILITATEA DE
TIP III
Acest tip de hipersensibilitate este numit şi
"boala prin complexe imune" deoarece este
provocat de complexe Ag/Atc având
particularitatea de a activa mediatorii
inflamaţiei, în special sistemul
complementului.
Formarea de complexe imune poate avea loc
fie în circulaţia sanguină (complexe imune
circulante), fie la nivelul ţesuturilor
(complexe imune "in situ").
Fie că este vorba de complexe imune
circulante sau fabricate "in situ", secvenţa
evenimentelor este identică: factorul iniţial
este activat de complement, apoi, în etape
succesive, vor fi eliberaţi mediatorii
inflamaţiei - factorul chimiotactic pentru
PMN, anafilatoxine (C3a, C5a).
Sunt, de asemenea, activaţi şi alţi mediatori
ca: factorii plachetari şi factorul Hagemann.
Activarea lor induce fenomene de coagulare
(microtrombi) şi modificări ale pereţilor
vasculari.
Boala serului
Este un exemplu de boală a serului prin
complexe imune circulante, care apare la
pacienţi cărora li se administrează cantităţi
mari de ser de animal (ser de cal
antitetanic). Manifestările se instalează după
14 - 21 zile de la injecţie.
Tulburările constau din puseuri febrile,
edem mai mult sau mai puţin generalizat,
artralgii fugace, eritrodermie, adenopatii
periferice, albuminurie prin nefropatie
glomerulară sau chiar paralizie radiculară de
plex brahial, când injecţia serului (ser
antitetanic) a fost practicată în regiunea
deltoidiană.
Leziunile tisulare sunt de tip inflamator, cu
congestie activă, exudat seros, infiltrat
celular cu predominanţa PMN şi necroza
fibrinoidă a pereţilor vaselor sanguine mici.
141
Sistemul Imun
Stadiile imunologice ale acestei boli a
serului ar fi următoarele:
• injectarea antigenului sub formă de
proteine serice
• elaborarea progresivă de anticorpi serici
precipitanţi (a căror cantitate este
suficient de abundentă spre a zecea zi
pentru a se uni cu antigenul persistent)
• fixarea complexului imun precipitant
constituit astfel, pe pereţii vaselor si
declanşarea reacţiei inflamatorii.
Boala serului cronică apare după injecţii
repetate în mod prelungit de ser de animal.
Leziunile cele mai frecvente sunt
glomerulonefritele extramembranoase,
caracterizate prin prezenţa de depozite
imune situate între membrana bazală
glomerulară şi podocite.
Fenomenul Arthus
Este un exemplu experimental al bolii prin
complexe imune in situ. El este produs de
injectarea repetată, pe cale subcutanată, a
unui antigen (ser de cal la iepure în
experimentul princeps) ce duce la apariţia
edemului şi a unui focar de necroză la
nivelul locului de inoculare, după un anumit
număr de administrări.
Studiul microscopic permite urmărirea
secvenţelor procesului: se observă mai întâi
o vasodilataţie sanguină, cu aflux de PMN;
apoi, se constituie o tromboză a capilarelor
sanguine, responsabilă de ischemia tisulară
şi de necroză. Se mai observă, în plus, un
exudat fibrinos.
Patologia umană prin complexe
imune
Cunoştinţele dobândite prin metodele
experimentale şi progresele tehnicilor de
imunofluorescenţă au permis incriminarea
complexelor imune într-o serie de boli.
Asemenea exemple sunt furnizate de
endocarditele cu atingere renală, de
hepatitele B cu vasculite şi de lupusul
eritematos diseminat.
142
O serie de boli cum ar fi: periarterita
nodoasă, angeita de hipersensibilitate,
granulomatoza alergică, granulomatoza
Wegener, purpura hiperglobulinemică
primitivă, purpura reumatismală Shönlein-
Henoch, prezintă alterări vasculare de tip
fibrinoid cu plasmexodie şi chiar
extravazare de hematii, completate cu o
reacţie celulară cu o componentă
granulocitară mai mult sau mai puţin
importantă.
Substanţa fibrinoidă care ocupă peretele
vaselor, eventual chiar ţesutul conjunctiv
vecin, conţine sigur fibrină dar şi
concentraţii înalte de imunoglobuline, puse
în evidenţă prin imunofluorescenţă. Se poate
vedea consecinţa unei reacţii imunitare cu
complexe precipitante. În unele din aceste
boli, au fost regăsite alergene microbiene,
alimentare sau medicamentoase.
Efectiv, hipersensibilitatea vasculotoxică
este în raport cu precipitarea, în pereţii
vaselor sanguine mici, a complexelor imune
solubile de talie mare, formate cu un exces
moderat de antigene capabile să fixeze
complementul. Polimorfonuclearele, atrase
prin chemotactism, atacă aceste agregate, de
unde activitatea lizozomală crescută şi
eliberarea de proteaze.
Leziunea endotelială, masele plachetare
şi fenomenele inflamatorii sunt responsabile
de tromboză. Compoziţia chimică a
exudatului, care se schimbă, evident, de la o
afecţiune la alta, imprimă formula
histologică a granulomului care, şi ea,
variază de la o afecţiune la alta.
Impactul vascular al conflictului imunitar
şi importanţa atât cantitativă cât şi
funcţională a reţelei capilare sanguine din
rinichi explică afectarea predilectă a acestui
organ în cursul unei asemenea
hipersensibilităţi vasculotoxice. Nefropatia
glomerulară a bolii serului, care se însoţeşte
de depozite de material fibrinoid pe
membrana bazală a glomerulilor,
glomerulonefrita membranoasă idiopatică,
probabil glomerulonefrita acută
postanginoasă cu depozite
extramembranoase relevă acest mecanism.

Tot acestui mecanism i se atribuie şi alte
aspecte de patologie respiratorie, de
exemplu "plămânul fermierilor" care este o
veritabilă alveolită alergică prin inhalarea de
antigene aflate în suspensie în praful inhalat
la manipularea unor vegetale (fân etc.) cu
formarea de complexe imune precipitante.
În patologia renală, cea mai mare parte a
glomerulonefritelor se însoţeşte de depozite
în care se găsesc imunoglobuline şi fracţiuni
ale complementului. În cea mai mare parte a
cazurilor este vorba de complexe imune "in
situ".
Imunofluorescenţa a devenit utilă în
diagnosticul bolilor cutanate, în special în
boala lupică şi maladiile buloase.
Pentru a afirma că este vorba de o patologie
a complexelor imune nu este suficient să fie
detectate imunoglobuline şi complement în
unele leziuni. Diagnosticul de boală a
complexelor imune trebuie să se sprijine pe
reunirea a mai multe argumente:
• detectarea, în depozit, a antigenului
presupus responsabil;
• verificarea dacă imunoglobulinele din
leziune au activitatea unor anticorpi
specifici, dirijaţi împotriva antigenelor
detectate;
• reproducerea experimentală a bolii, dacă
este posibil.
O altă problemă nerezolvată încă este aceea
că, deşi mulţi oameni au în sânge complexe
imune circulante, numai unele persoane au
leziuni provocate de aceste complexe imune
şi numai pentru anumite antigene.
HIPERSENSIBILITATEA DE
TIP IV
Acest tip de hipersensibilitate se mai
numeşte şi alergie celulară întrucât este
mediată de componenta celulară a
raspunsului imun. Biologic, se
caracterizează, printr-un răspuns tardiv la
introducerea de antigene în organism.
Capitolul III
Morfologic şi fiziopatologic, reacţia se
caracterizează prin migrarea de celule
imunocompetente spre ţesuturile ce conţin
antigene, iar clinic printr-o simptomatologie
care se instalează mai lent şi are evoluţie
prelungită. Ea intervine fără nici un fel de
participare a complementului, a anticorpilor
celulari prezenţi pe suprafaţa limfocitelor şi
nu au nici o legătură cu anticorpii circulanţi
din hipersensibilitatea imediată de tip
anafilactic.
Această formă de hipersensibilitate este
întâlnită în multe forme de reacţii tisulare
produse de bacterii, virusuri, ciuperci, în
dermitele de contact şi în cursul respingerii
grefelor de organe.
Hipersensibilitatea întârziată
Exemplul cel mai cunoscut este cel al
reacţiei tuberculinice observate după
injectarea subcutanată de tuberculină la
subiecţi la care o infecţie anterioară cu BK
sau o vaccinare cu BCG a indus un status de
imunitate celulară. Reacţia se caracterizează
printr-un eritem şi o induraţie care apare
după mai multe ore (de unde şi termenul de
întârziată) şi atinge maximul la 24 - 48 de
ore.
Histologic se observă o fază precoce ,cu
aflux de polimorfonucleare, care dispare
după 24 de ore., Progresiv, se acumulează
limfocite în jurul vaselor în timpul apariţiei
edemului, apoi sosesc monocitele. Reacţia
atinge maximul când limfocitele şi
monocitele formează un infiltrat dispus în
jurul venulelor şi capilarelor şi anexelor
cutanate.
Succesiunea fenomenelor din
hipersensibilitatea întârziată la tuberculină
este următoarea. Limfocitele CD4+ recunosc
antigenele bacilului Koch în asociere cu
antigenele clasei II-a prezente pe suprafaţa
macrofagelor care au fagocitat micobacterii.
Acest proces duce la formarea unor
limfocite T cu memorie, care persistă o
perioadă lungă de timp.
143
Sistemul Imun

După inocularea intracutanată de tuberculină Toate aceste modificări ale endoteliului

la aceşti subiecţi, celulele T cu memorie uşurează trecerea transendotelială a
specifice interacţionează cu antigenul şi limfocitelor şi monocitelor către locurile cu
devin activate, adică se transformă în celule hipersensibilitate întârziată.
blastice care proliferează. Aceste fenomene
sunt însoţite de producerea de limfokine, Citotoxicitatea mediată de
responsabile de expresia sensibilităţii de tip celulele T
întârziat.
În această variantă de hipersensibilitate de
Citokinele cu rol important în această reacţie tip IV, celulele T sensibilizate pot elimina
şi acţiunea lor biologică sunt următoarele: direct celulele ţintă purtătoare de antigen.
IFN γ este cel mai important mediator al Aceste celule sunt numite limfocite T
reacţiilor de hipersensibilitate întârziată. citotoxice. Limfocitele T citotoxice
Este un foarte puternic activator al direcţionate împotriva antigenelor de
macrofagelor, crescând activitatea lor de histocompatibilitate de suprafaţă joacă un
fagocitare şi de distrugere a rol important în rejecţia grefelor. De
microorganismelor, de stimulare a expresiei asemenea, ele au un rol important în
pe suprafaţa lor a unui mare număr de rezistenţa la infecţii virale.
molecule din clasa II-a facilitând astfel
prezentarea antigenelor, şi de creştere a Moleculele CMH din clasa I-a participă la
capacităţii lor de ucidere a celulelor prezentarea antigenelor virale limfocitelor T
neoplazice. CD8. În celula infectată de virus
În plus, IFN γ poate determina polipeptidele virale sunt legate de
macrofagele să producă numeroşi factori moleculele CMH clasa I-a şi complexul
polipeptidici, printre care TGF β ce format este transportat la suprafaţa celulei.
stimulează proliferarea fibroblastică şi creşte Acest complex va fi recunoscut de
sinteza de colagen. Prin aceasta, limfocitele T citotoxice.
macrofagele activate elimină antigenele
dăunătoare, iar dacă activarea persistă se Liza celulelor infectate înainte ca replicarea
instaurează fibroza. virală să fie completă duce la eliminarea
IL-2 produce proliferare autocrină şi infecţiei. Se consideră că limfocitele T
paracrină a limfocitelor T ce se acumulează citotoxice sunt implicate şi în imunitatea
în focarul de hipersensibilitate întârziată. În tumorală.
acest infiltrat sunt prezente limfocite CD4+
specifice pentru antigene şi numeroase
limfocite T activate de IL2.
TNF α şi limfotoxina sunt două citokine
care produc efecte foarte importante asupra
celulelor endoteliale:
• secreţie crescută de prostaciclină care la
rândul ei produce o creştere a fluxului
sanguin prin vasodilataţie
• expresie crescută de ELAM-1, moleculă
de adeziune care provoacă adeziunea la
endoteliu a limfocitelor şi monocitelor
circulante
• stimularea producerii de factori
chemotactici cu greutate moleculară
mică, de ex. IL8

144