Herpesvirusuri umane

Herpesvirusurile umane determina infecții extrem de raspândite, de gravitate

variabila, funcție de tipul virusului, vârsta și imunocompetența subiectului.
Caracteristica lor comuna este latenta. În cursul infecției acute (simptomatice sau
asimptomatice), herpesvirusurile disemineaza de la locul infecției inițiale si stabilesc
infecţii latente in alte sedii celulare, in care ciclul replicativ viral este suspendat la
nivelul sintezei proteinelor virale timpurii. Latența este un mecanism eficient de
evadare de sub raspunsul imun al gazdei.

În funcție de sediul latenței herpesvirusurile au fost clasificate în 3 subfamilii:

A. Alfa-herpesvirinae -latenta in neuroni senzitivi din ganglionii rădăcinii
posterioare a nervilor spinali și nucleii senzitivi ai nervilor cranieni-
- Herpes simplex 1 (HSV1- facial)
- Herpes simplex 2 (HSV2-genital)
- Virus varicelo-zosterian (VZV)

B. Beta-herpesvirinae-latenta in limfocitul T, monocite, organe solide (plamâni,

rinichi)
- Virus citomegalic (CMV)
- Virus Herpetic uman 6 - HHV6
- Virus Herpetic uman 7 – HHV7

C. Gama-herpesvirinae-latenta in limfocitul B, endoteliu capilar

- Virus Epstein Barr (EBV)
- Virus Herpetic uman 8- HHV8 (asociat sarcomului Kaposi)

Structura virionului și organizarea genomică sunt similare pentru toate cele 8 herpes
virusuri umane. Virionul cu dimensiuni cuprinse între 180-200 nm este alcătuit de la
exterior spre interior din :
- anvelopa cu proiecții glicoproteice, cu ajutorul cărora virusurile se
atașează la receptorii celulari și care conțin epitopi recunoscuti de
răspunsul imun;
  tegument - o regiune electronodensa în microscopie electronică, alcatuita
din proteine virale ce joaca rol important in initierea replicarii virale
 capsida cu simetrie icosaedrică;
 genom ADNds, liniar, asamblat ca un toroid și asociat cu o ADN
polimerază. Pe fiecare spiră ADN există o regiune unică lungă (UL) și una
scurtă (US) mărginite de secvențe repetate inverse (IR), ce permit
rearanjarea regiunilor, astfel încât genomul viral poate exista în mai multe
forme izomere. Multe proprietăți biologice ale herpesvirusurilor (inclusiv
latența) sunt deteminate de dispunerea secvențiala al genelor virale

A. ALFA HERPESVIRINAELE se caracterizează prin :

- tropism primar pentru piele și mucoase,
- replicarea rapidă intranucleară
- neurotropism și neuroinvazivitate,
- reactivări frecvente declanșate de variați factori virali și celulari
(modificari hormonale, expuneri la soare/frig/ radiații uv; iritații
sau traumatisme, tratamente imunosupresoare, coinfecții virale sau
bacteriene).
Replicarea
Replicarea alfaherpesvirusurilor este intranucleară, ADN-ul viral servind în 3 runde
succesive pentru sinteza de ARNm ce codifica 3 specii de proteine: alfa (imediat
timpurii) și beta (timpurii), ambele cu funcții reglatorii, enzimatice și gama (tardive) -
proteine structurale. Expresia proteinelor este coordonată într-un lanț în cascadă.
Gene alfa (imediat timpurii) au rol transactivator pentru toate genele asociate cu
infectia litica. La nivelul lor se regasesc secvente consens ce servesc ca loc de legare
pentru factori de transcriere : virali (VP16, alfa TIF-din tegument) si celulari (HCF-
host cell factor 1 - citoplasmatic si oct1-octamer transcription factor).
Genele beta (timpurii) intervin in codificarea enzimelor importante in replicarea
genomului viral ADN (ADN polimeraza virala, timidinkinaza virala), proces ce se
desfasoara dupa principiul rolling-circle, ce da nastere unor concatemeri (molecule
lungi continue de ADN ce contin copii multiple ale acelorasi secvente legate in serie),
clivati in monomeri in cursul asamblarii nucleocapsidei, de un complex viral
(terminaza UL56/UL 86) .
Genele gama (tardive) codifica majoritar proteine structurale din capsida si anvelopa

Latenta. Secventele repetitive din ADN-ul viral codifica molecule de ARN

noncodant denumite LATs (Latency Associated Transcript), exprimate doar in
cursul infectiei latente, care nu vor fi traduse in proteine.
Expresia LAT inhiba replicarea virala productiva prin :
-modificari ale histonelor ce convertesc portiuni din ADN viral in forme
neproductive, determinand asamblarea unei arhitecturii cromatiniene restrictive.
-procesare LATs in miRNAs ce pot inhiba traducerea ARNm pentru promoterii
genelor imediat timpurii. Mutaţiile în regiunea de codificare a LATs pot sa afecteze
intrarea sau ieşirea din starea de latenţă.
Expresia diferentiata a unor proteinelor celulare contribuie, de asemenea, la
instalarea latentei. Mecanisme posibile sunt:
• Fixarea unor proteine celulare cu actiune represoare, la nivelul
secventelor din ADN-ul viral care controleaza expresia genelor α,
imediat timpurii ce initiaza replicarea virala

• Reducerea sau absenta expresiei proteinelor celulare necesare activarii

genelor α

• Prezenta unor de proteine care inhiba activitatea factorului viral care

initiaza replicarea - alfa-TIF.

HSV1 se transmite prin contact direct si este in mod obișnuit asociat leziunilor
periorale (infectie primara: gingivostomatita herpetică, poate fi si asimptomatica sau
cu simptomatologie blanda, reactivari: obisnuit herpes labial, posibil si alte localizari,
sau leziuni multiple, obisnuit prin autoinoculare). Complicațiile de temut ale
infecțiilor cu virusuri herpes simplex 1 sunt keratoconjunctivita herpetica- cu
frecvente ulcerații corneene și encefalita herpetica-cu mortalitate peste 70%, ambele
aparute in cursul reactivarilor virusului latent, la adulti cu imunospresie.

HSV 2 determina herpesul genital, o boala cu transmitere sexuala. Transmiterea

virusului se poate realiza și în absența leziunilor aparente, datorită excreției virale
asimptomatice. În transmitere materno- fetala, HSV 2 determina herpesul neonatal, cu
afectare multiviscerala severa (hepatita necrozanta cu/fara trombocitopenie,
coagulopatie diseminata intravasculara și encefalita a nou nascutului) .

VIRUSUL VARICELO-ZOSTERIAN (VZV) se transmite pe cale aerogena, determinând

in primo-infectie varicela, viroza eruptiva a copilariei, deosebit de contagioasa.
Reactivarile virusului latent apar dupa mai multe decade, sub forma zonei zoster,
erupție herpetiformă pe teritoriul cutanat aferent nervilor spinali sau cranieni la
nivelul carora există virusul latent, cu nevralgii severe. Nevralgia post zona zoster
persistă 4-5 luni de la dispariția leziunilor, punând probleme speciale legate de
tratamentul antialgic. Recurențe severe ale infecțiilor cu alfaherpesvirusuri apar la
pacienții imunocompromiși (de exemplu: HIV pozitivi sau transplantați și
imunosupresati farmacologic).

Pentru preventia infectiei cu VZV este disponibil un vaccin viu atenuat anti-varicela
(Varivax®), obținut prin treceri repetate ale virusului pe culturi de fibroblaste diploide
umane. Vaccinul se administreaza copiilor între 19-35 luni, cu o doza rapel la vârsta
de 6-7 ani și confera protecție semnificativa pentru o perioada semnificativa de timp.
Vaccinul poate fi administrat simultan cu trivaccinul MMR (anti rujeolos-rubeolos-
urlian).
Pentru preventia reactivarilor VZV latent exista 2 vaccinuri:
- Zostavax® (produs de Merk), este un vaccin viu atenuat, ce contine aceeasi tulpina
ca si vaccinul antivaricelos, dar cu titru viral de cca 14 ori mai ridicat comparativ cu
acesta. Vaccinul scade incidenta zonei zoster cu cca 50% si diminueaza frecventa si
severitatea nevralgiei post-zona zoster. Este recomandat persoanelor cu varste peste
60 ani, care au avut varicela in antecedente, pentru prevenirea zonei zoster.
- Shingrix ® ( produs de GSK) este un vaccin recombinant indicat pentru
prevenirea zonei zoster şi a nevralgiei post-zona zoster, la adulţi cu vârsta de peste 50
de ani. Siguranta si eficienta sa sunt superioare celor associate vaccinului viu
atenuat, acest vaccin este recomandat preferential in prezent. Se administreaza 2 doze
separate de un interval de 2-6 luni, care asigura protectie in >85% cazuri, pentru cel
putin 4 ani.

Tratamentul infectiilor cu alfaherpesvirusuri: analogi nucleozidici ce inhiba

elongarea ADN viral.
Acyclovir (ACV) un analog nucleozidic purinic, derivat din guanina, de care difera
structural prin prezenţa unei catene laterale aciclice. Medicamentul u este activ ca
atare, trebuie convertit intracelular în acyclovir trifosfat, forma in care
competitioneaza cu nucleozidele intracelulare pentru incorporarea in ADN viral
progen. Acyclovirul este convertit în acyclovir monofosfat sub acțiunea timidin-
kinazei virus codificate; apoi monofosfatul trece în difosfat și trifosfat sub acțiunea
unor kinaze celulare. Tratamentul cu Acyclovir a diminuat marcat severitatea
simptomatologiei infecțiilor herpetice și a contribuit la scaderea frecvenței și gravitații
recurențelor. Alaturi de acyclovir, se utilizeaza derivați ai sai cu biodisponibilitate
orala superioara, de tipul valacyclovir și famciclovir. Sunt preferate in tratamentul
zonei zoster, pentru tratamentul şi supresia recidivelor herpesului genital si infecţiilor
oculare cu herpes simplex.
In stare latenta, virusul nu se replica activ și ca urmare nu este susceptibil la
acțiunea antivirala a compusilor mentionati mai sus. Aceste medicamente sunt
incapabile sa elimine o infecție latentă stabilita.
La persoanele cu recurente frecvente se poate incerca un tratatment
supresiv, cu doze mici de Acyclovir, Valaciclovir sau Famciclovir administrate
zilnic, timp de minim 1 an. Dozele zilnice se adapteaza individual, la concentraţia
cea mai mica necesara prevenirii recurenţelor.

B. BETAHERPESVIRINAE: Cel mai raspândit betaherpesvirus este virusul

citomegalic – CMV care se caracterizeaza prin:
- replicare lentă,
- citopatogenicitate redusa,
- latența prelungita,
- dependența replicării de stadiul mitotic al celulei gazdă,
- capacitatea de a traversa placenta și de a produce malformații la fat.
CMV are sedii de latenţă multiple - limfocitul T, monocite, celule endoteliale
si organe solide (plamâni, rinichi), iar reactivările sunt legate în particular de scăderea
imunităţii gazdei. Infecția cu CMV este în majoritatea cazurilor asimptomatica, dar
poate îmbraca forme severe la persoanele imunocompromise. Astfel:
- post transplant de organ au celule stem hematopoietice -
pneumonie severa, cu letalitate ridicata (> 75% din cazuri),
 - infectie HIV std avansate- retinita și encefalite,
- post-transfuzii frecvente- infecție mononucleosis-like.

Transmiterea materno-fetala a CMV poate surveni:

 Prenatal - este teratogen – determina malformații congenitale severe
(microcefalie, retard mental, chorioretinita, anomalii osoase);
 Perinatal - determina boala cu incluzii citomegalice a nou nascutului
(hepatosplenomegalie, icter, anemie hemolitica, trombocitopenie,
sechele de tip surditate neuro-senzoriala);
 Postnatal – infecție asimptomatica sau asemănătoare mononucleozei

Diagnostic de laborator
Serologic : ac anti CMV IgM (optim pt diagnosticarea primoinfecției și a
infecției congenitale), seroconversie sau cresterea semnificativa a titrului de ac
specifici IgG + aviditate.
Infectie activa : optim detectie ADN CMV sau detectia Agpp65 prin
imunofluorescenta
Izolare- CMV este excretat asimptomatic pentru perioade lungi, astfel încât
un rezultat pozitiv la izolarea pe culturi este greu de interpretat. Acest lucru este
important pentru diagnosticul infecției congenitale pentru că un astfel de copil
continuă excreția de virus ani de zile. O metodă sensibilă de diagnostic este cultura
rapidă a virusului pe lamele individuale care sunt centrifugate la viteză mică după
inocularea produsului patologic, ceea ce faciliteaza adsorbția virusului și evidențierea
antigenelor timpurii prin imunofluorescență cu anticorpi monoclonali, după numai 2-4
zile. Tehnica se numeste shell vial/spin-enhanced culture.
Tratament. Un medicament înrudit structural și farmacologic cu acyclovirul -
ganciclovir, administrat intravenos și un derivat al său valganciclovir, administrat
per os, precum și alți doi agenți anti CMV - cidofovir (indicat în retinita citomegalică
la pacienții cu infectie HIV avansata) și foscarnet, sunt activi în infecția cu CMV.
Acestia pot fi administrati si profilactic recipientilor tranplantelor de organe.
Virusul herpetic uman 6 (HHV6) este un patogen semnificativ în pediatrie,
determinând boala a 6-a eruptivă febrilă a copilului mic, cunoscută sub numele de
roseola infantum sau exantem subit. Este o erupție maculo - papulară nepruriginoasă
cu durata de 2-3 zile, precedată și urmată de un sindrom febril.
N.B. Restul bolilor febrile eruptive ale copilariei sunt:rujeola; scarlatina;
rubeola; varicela, eritemul infecțios (cauzat de parvovirusul B19).
Virusul herpetic uman 7 (HHV7) a fost descoperit în 1990 la adulți sănătoși. Poate
determina roseola infantum sau exantem subit, infecții respiratorii la pacienții
imunosupresați și pare a acționa ca un cofactor în sindroamele induse de HHV6.
HHV6 si HHV 7 au fost descoperite initial la pacienti HIV pozitivi, au tropism pentru
limfocitele T CD4+, celule țintă în infecția HIV, și latență în glandele salivare.

C. GAMAHERPESVIRINAELE au capacitate transformanta in vitro și oncogena in

vivo: virusul Epstein Barr (EBV) și virusul Herpetic uman 8 (HHV8),
cunoscut și sub numele de virusul asociat sarcomului Kaposi.
EBV are un spectru îngust de gazda, infectând numai anumite subseturi celulare
specializate funcțional:
 epiteliul orofarinxului la nivelul căruia determină o infecție productiva, dar
pasagera - mononucleoza infecțioasa,
 limfocitele B, unde infecția este neproductiva, dar conduce la latența,
stimulare policlonala și, uneori, la transformare celulara.
Mononucleoza infecțioasă apare la adolescenți și se manifestă prin febră, faringită,
adenopatii importante, splenomegalie, și modificări caracteristice ale frotiului
sangvin. Aceiași simptomatologie caracterizează și infecțiile post-transfuzionale cu
CMV si cateodata, infectia primara HIV.
Infecția EBV latentă determină activarea policlonală a limfocitelor B cu
proliferare si potential transformant. In infecția HIV, EBV este frecvent reactivat,
fiind implicat în etiologia unei stomatite hiperplazice cu aspect particular -
leucoplazia viloasă a limbii. Apariția cancerelor post infecție EBV reprezinta un
eveniment rar. Urmatoarele cancere sunt asociate reactivarii infectiei latente:
1. Limfomul Burkitt (caracterizat prin proliferarea limfocitelor B transformate, ce
invadeaza țesuturile moi). Este caracteristica hiperexpresia antigenelor virale asociate
EBNA - Epstein Barr nuclear antigens. Limfomul Burkitt este asociat cu anomalii
cromozomiale caracteristice (cel mai frecvent translocația 8/14, între cromozomul 8
ce conține o oncogenă celulară: c-myc și cromozomul 14 – ce conține o genă care
codifică lanțul greu al imunoglobulinelor). Limfomul are caracter endemic în zonele
afectate de malarie. Se pare că anemia indusă de malarie determină o hiperactivitate
compensatorie a celulelor măduvei osoase hematogene, favorizând translocații
cromozomiale ce duc la activarea virusului EBV.
2. Carcinomul nazofaringian (endemic în Sud Estul Asiei), cu hiperexpresia unor
antigene asociate latentei (latency tumoral antigens),
3. Boala limfoproliferativă post transplant, cu cu hiperexpresia unor antigene
asociate LMP (latent membrane proteins).

In carcinogeneză intervin și alți cofactori; o mare parte din populație are

anticorpi anti EBV, fără să dezvolte ulterior tumori.

Herpesvirusul uman 8 - HHV 8 este implicat in aparitia sarcomului Kaposi, un

cancer al celulelor endoteliale, caracterizat prin proliferarea anormala, haotica a
celulei imature pluripotente endoteliale, cu angiogeneza și neoformare de
conglomerate vasculare atipice. Apar zone hipercrome, indolore, dar extrem de
friabile, ce determina hemoragii masive. Exista mai multe forme de sarcom Kaposi:
 Clasic cu incidenta mare la adultii virstnici de sex masculin, cu descendenta
mediteraneana, cu manifestari cutanate, mai ales pe membrele infecrioare.
 Asociat infecției HIV (este o afecțiune indicatoare pentru SIDA), cu
manifestari cutanate si/sau intra-viscerale, ce dau nastere unor hemoragii
masive pulmonare și gastro-intestinale. Răspunde bine la tratamentul
intralezional cu interferon.