Herpesvirusuri umane

Herpesvirusurile umane determina infecții extrem de raspândite, de gravitate variabila,

funcție de tipul virusului, vârsta și imunocompetența subiectului. Caracteristica lor
comuna este latenta. În cursul infecției acute (simptomatice sau asimptomatice),
herpesvirusurile disemineaza de la locul infecției inițiale si stabilesc infecţii latente in alte
sedii celulare, in care ciclul replicativ viral este suspendat la nivelul sintezei proteinelor
virale timpurii. Latența este un mecanism eficient de evadare de sub raspunsul imun al
gazdei.

În funcție de sediul latenței herpesvirusurile au fost clasificate în 3 subfamilii:

A. Alfa-herpesvirinae -latenta in neuroni senzitivi din ganglionii rădăcinii
posterioare a nervilor spinali și nucleii senzitivi ai nervilor cranieni-
- Herpes simplex 1 (HSV1- facial)
- Herpes simplex 2 (HSV2-genital)
- Virus varicelo-zosterian (VZV)

B. Beta-herpesvirinae-latenta in limfocitul T, monocite, organe solide (plamâni,

rinichi)
- Virus citomegalic (CMV)
- Virus Herpetic uman 6 - HHV6
- Virus Herpetic uman 7 – HHV7

C. Gama-herpesvirinae-latenta in limfocitul B, endoteliu capilar

- Virus Epstein Barr (EBV)
- Virus Herpetic uman 8- HHV8 (asociat sarcomului Kaposi)

Structura virionului și organizarea genomică sunt similare pentru toate cele 8 herpes
virusuri umane. Virionul cu dimensiuni cuprinse între 180-200 nm este alcătuit de la
exterior spre interior din :
- anvelopa cu proiecții glicoproteice, cu ajutorul cărora virusurile se atașează la
receptorii celulari și care conțin epitopi recunoscuti derăspunsul imun;
 tegument amorf - o regiune electronodensa în microscopie electronică, alcatuita

1|Herpesvirusuri umane
 din proteine virale ce joaca rol important in initierea replicarii virale (inhiba
sinteza proteinelor celulare, mecanismele de aparare, si stimuleaza expresia
genelor virale)
 capsida cu simetrie icosaedrică;
 genom ADNds, liniar, asamblat ca un toroid și asociat cu o ADN polimerază. Pe
fiecare spiră ADN există o regiune unică lungă (UL) și una scurtă (US) mărginite
de secvențe repetate inverse (IR), ce permit rearanjarea regiunilor, astfel încât
genomul viral poate exista în mai multe forme izomere. Multe proprietăți
biologice ale herpesvirusurilor (inclusiv latența) sunt deteminate de dispunerea
secvențiala al genelor virale

A. ALFA HERPESVIRINAELE se caracterizează prin :

- tropism primar pentru piele și mucoase,
- replicarea rapidă intranucleară
- neurotropism și neuroinvazivitate,
- reactivări frecvente declanșate de variați factori virali și celulari
(modificari hormonale, expuneri la soare/frig/ radiații uv; iritații sau
traumatisme, tratamente imunosupresoare, coinfecții virale sau
bacteriene).
Replicarea
Replicarea alfaherpesvirusurilor este intranucleară, ADN-ul viral servind în 3 runde
succesive pentru sinteza de ARNm ce codifica 3 specii de proteine: alfa (imediat timpurii /
IE) și beta (timpurii / E), ambele cu funcții reglatorii, enzimatice și gama (tardive / L) -
proteine structurale. Expresia proteinelor este coordonată într-un lanț în cascadă.
Gene alfa (imediat timpurii) au rol transactivator pentru toate genele asociate cu infectia
litica. La nivelul lor se regasesc secvente consens ce servesc ca loc de legare pentru factori
de transcriere : virali (VP16, alfa TIF-din tegument) si celulari (HCF- host cell factor 1 -
citoplasmatic si oct1-octamer transcription factor).
Genele beta (timpurii) intervin in codificarea enzimelor importante in replicarea
genomului viral ADN (ADN polimeraza virala, timidinkinaza virala), proces ce se
desfasoara dupa principiul rolling-circle, ce da nastere unor concatemeri (molecule lungi
continue de ADN ce contin copii multiple ale acelorasi secvente legate in serie), clivati in
monomeri in cursul asamblarii nucleocapsidei, de un complex viral (terminaza UL56/UL

2|Herpesvirusuri umane
86) .

Genele gama (tardive) codifica majoritar proteine structurale din capsida si anvelopa

Latenta. Secventele repetitive din ADN-ul viral codifica molecule de ARN noncodant
denumite LATs (Latency Associated Transcript), exprimate doar in cursul infectiei
latente, care nu vor fi traduse in proteine.
Expresia LAT inhiba replicarea virala productiva prin :
-modificari ale histonelor ce convertesc portiuni din ADN viral in forme neproductive,
determinand asamblarea unei arhitecturii cromatiniene restrictive.
-procesare LATs in miRNAs ce pot inhiba traducerea ARNm pentru promoterii genelor
imediat timpurii si timpurii. Mutaţiile în regiunea de codificare a LATs pot sa afecteze
intrarea sau ieşirea din starea de latenţă.
Expresia diferentiata a unor proteinelor celulare contribuie, de asemenea, la instalarea
latentei. Mecanisme posibile sunt:
• Fixarea unor proteine celulare cu actiune represoare, la nivelul secventelor
din ADN-ul viral care controleaza expresia genelor α, imediat timpurii ce
initiaza replicarea virala
• Reducerea sau absenta expresiei proteinelor celulare necesare activarii
genelor α
• Prezenta unor de proteine care inhiba activitatea factorului viral care initiaza
replicarea - alfa-TIF.
• Deficiente in trasnportul moleculelor de alfa TIF din citoplasma in nucelu

HSV1 se transmite prin contact direct si este in mod obișnuit asociat leziunilor periorale
(infectie primara: gingivostomatita herpetică, poate fi si asimptomatica sau cu
simptomatologie blanda, reactivari: obisnuit herpes labial, posibil si alte localizari, sau
leziuni multiple, obisnuit prin autoinoculare). Complicațiile de temut ale infecțiilor cu
virusuri herpes simplex 1 sunt keratoconjunctivita herpetica- cu frecvente ulcerații corneene
și encefalita herpetica-cu mortalitate peste 70%, ambele aparute in cursul reactivarilor
virusului latent, la adulti cu imunospresie.

3|Herpesvirusuri umane
HSV 2 determina herpesul genital, o boala cu transmitere sexuala. Transmiterea virusului
se poate realiza și în absența leziunilor aparente, datorită excreției virale asimptomatice.
Aceasta este mai importanta in zilele ce preced sau urmeaza un episod de recurenta, in
primele 3 luni dupa vindecarea primului puseu, sau la persoane cu recurente frecvente. În
transmitere materno- fetala, HSV 2 determina herpesul neonatal, cu afectare multiviscerala
severa (hepatita necrozanta cu/fara trombocitopenie,coagulopatie diseminata intravasculara
și encefalita a nou nascutului) .

VIRUSUL VARICELO-ZOSTERIAN (VZV) se transmite pe cale aerogena, determinând in

primo-infectie varicela, viroza eruptiva a copilariei, deosebit de contagioasa. Evolutia
naturala a bolii este macula → papula →vezicula →pustula → cruste. Progresia apare in
valuri, fiecare val fiind precedat de un episod de febra. Reactivarile virusului latent apar
dupa mai multe decade, sub forma zonei zoster, erupție herpetiformă pe teritoriul cutanat
aferent nervilor spinali sau cranieni la nivelul carora există virusul latent, cu nevralgii
severe. Nevralgia post zona zoster persistă 4-5 luni de la dispariția leziunilor, punând
probleme speciale legate de tratamentul antialgic. Recurente severe ale infecțiilor cu
alfaherpesvirusuri apar la pacienții imunocompromiși (de exemplu: HIV pozitivi sau
transplantați șiimunosupresati farmacologic).

Pentru preventia infectiei cu VZV este disponibil un vaccin viu atenuat anti-varicela
(Varivax®), obținut prin treceri repetate ale virusului pe culturi de fibroblaste diploide
umane. Vaccinul se administreaza copiilor între 19-35 luni, cu o doza rapel la vârsta de 6-7
ani și confera protecție semnificativa pentru o perioada semnificativa de timp. Vaccinul
poate fi administrat simultan cu trivaccinul MMR (anti rujeolos-rubeolos- urlian).
Pentru preventia reactivarilor VZV latent exista 2 vaccinuri:
- Zostavax® (produs de Merk), este un vaccin viu atenuat, ce contine aceeasi tulpina ca si
vaccinul antivaricelos, dar cu titru viral de cca 14 ori mai ridicat comparativ cu acesta.
Vaccinul scade incidenta zonei zoster cu cca 50% si diminueaza frecventa si severitatea
nevralgiei post-zona zoster. Este recomandat persoanelor cu varste peste 60 ani, care au
avut varicela in antecedente, pentru prevenirea zonei zoster.
- Shingrix ® ( produs de GSK) este un vaccin recombinant indicat pentru prevenirea
zonei zoster şi a nevralgiei post-zona zoster, la adulţi cu vârsta de peste 50 de ani.
Siguranta si eficienta sa sunt superioare celor associate vaccinului viu atenuat, acest vaccin

4|Herpesvirusuri umane
este recomandat preferential in prezent. Se administreaza 2 doze separate de un interval de
2-6 luni, care asigura protectie in >85% cazuri, pentru cel putin 4 ani.

Tratamentul infectiilor cu alfaherpesvirusuri: analogi nucleozidici ce inhiba elongarea

ADN viral.
Acyclovir (ACV) un analog nucleozidic purinic, derivat din guanina, de care difera
structural prin prezenţa unei catene laterale aciclice. Medicamentul u este activ ca atare,
trebuie convertit intracelular în acyclovir trifosfat, forma in care competitioneaza cu
nucleozidele intracelulare pentru incorporarea in ADN viral progen. Acyclovirul este
convertit în acyclovir monofosfat sub acțiunea timidin- kinazei virus codificate; apoi
monofosfatul trece în difosfat și trifosfat sub acțiunea unor kinaze celulare. Tratamentul cu
Acyclovir a diminuat marcat severitatea simptomatologiei infecțiilor herpetice și a contribuit la
scaderea frecvenței și gravitații recurențelor. Alaturi de acyclovir, se utilizeaza derivați ai sai cu
biodisponibilitate orala superioara, de tipul valacyclovir și famciclovir. Sunt preferate in
tratamentul zonei zoster, pentru tratamentul şi supresia recidivelor herpesului genital si
infecţiilor oculare cu herpes simplex.
In stare latenta, virusul nu se replica activ și ca urmare nu este susceptibil la
acțiunea antivirala a compusilor mentionati mai sus. Aceste medicamente sunt incapabile
sa elimine o infecție latentă stabilita.
La persoanele cu recurente frecvente se poate incerca un tratatment supresiv, cu
doze mici de Acyclovir, Valaciclovir sau Famciclovir administrate zilnic, timp de
minim 1 an. Dozele zilnice se adapteaza individual, la concentraţia cea mai mica necesara
prevenirii recurenţelor.

B. BETAHERPESVIRINAE: Cel mai raspândit betaherpesvirus este virusul

citomegalic – CMV care se caracterizeaza prin:
- replicare lentă,
- citopatogenicitate redusa,
- latența prelungita,
- dependența replicării de stadiul mitotic al celulei gazdă,
- capacitatea de a traversa placenta și de a produce malformații la fat.
CMV are sedii de latenţă multiple - limfocitul T, monocite, celule endoteliale si
organe solide (plamâni, rinichi), iar reactivările sunt legate în particular de scăderea

5|Herpesvirusuri umane
imunităţii gazdei. Infecția cu CMV este în majoritatea cazurilor asimptomatica, dar poate
îmbraca forme severe la persoanele imunocompromise. Astfel:
- post transplant de organ au celule stem hematopoietice - pneumonie
severa, cu letalitate ridicata (> 75% din cazuri), hepatite, colite,
encefalite
- infectie HIV std avansate- retinita și encefalite,
- post-transfuzii frecvente- infecție mononucleosis-like.

Transmiterea materno-fetala a CMV poate surveni:

 Prenatal - este teratogen – determina malformații congenitale severe
(microcefalie, retard mental, chorioretinita, anomalii osoase, calcificari
intracerebrale);
 Perinatal - determina boala cu incluzii citomegalice a nou nascutului
(hepatosplenomegalie, icter, anemie hemolitica, trombocitopenie,
manifestari cutanate – purpura, petesii, sechele de tip surditate neuro-
senzoriala);
 Postnatal – infecție asimptomatica sau asemănătoare mononucleozei

Diagnostic de laborator
Serologic : ac anti CMV IgM (optim pt diagnosticarea primoinfecției și a infecției
congenitale), seroconversie sau cresterea semnificativa a titrului de ac specifici IgG +
aviditate.
Infectie activa : optim detectie ADN CMV sau detectia Agpp65 prin
imunofluorescenta
Izolare- CMV este excretat asimptomatic pentru perioade lungi, astfel încât un
rezultat pozitiv la izolarea pe culturi este greu de interpretat. Acest lucru este important
pentru diagnosticul infecției congenitale pentru că un astfel de copil continuă excreția de
virus ani de zile. O metodă sensibilă de diagnostic este cultura rapidă a virusului pe lamele
individuale care sunt centrifugate la viteză mică după inocularea produsului patologic, ceea
ce faciliteaza adsorbția virusului și evidențierea antigenelor timpurii prin imunofluorescență cu
anticorpi monoclonali, după numai 2-4 zile. Tehnica se numeste shell vial/spin-enhanced
culture.

6|Herpesvirusuri umane
Tratament. Un medicament înrudit structural și farmacologic cu acyclovirul -ganciclovir,
administrat intravenos și un derivat al său valganciclovir, administrat per os, precum și alți
doi agenți anti CMV - cidofovir (indicat în retinita citomegalică la pacienții cu infectie HIV
avansata) și foscarnet, sunt activi în infecția cu CMV. Acestia pot fi administrati si
profilactic recipientilor tranplantelor de organe.

Virusul herpetic uman 6 (HHV6) este un patogen semnificativ în pediatrie, determinând

boala a 6-a eruptivă febrilă a copilului mic, cunoscută sub numele de roseola infantum sau
exantem subit. Este o erupție maculo - papulară nepruriginoasă cu durata de 2-3 zile,
precedată și urmată de un sindrom febril.
N.B. Restul bolilor febrile eruptive ale copilariei sunt:rujeola; scarlatina; rubeola;
varicela, eritemul infecțios (cauzat de parvovirusul B19).

Virusul herpetic uman 7 (HHV7) a fost descoperit în 1990 la adulți sănătoși. Poate
determina roseola infantum sau exantem subit, infecții respiratorii la pacienții
imunosupresați și pare a acționa ca un cofactor în sindroamele induse de HHV6. HHV6 si
HHV 7 au fost descoperite initial la pacienti HIV pozitivi, au tropism pentru limfocitele T
CD4+, celule țintă în infecția HIV, și latență în glandele salivare.

C. GAMAHERPESVIRINAELE au capacitate transformanta in vitro și oncogena in vivo:

virusul Epstein Barr (EBV) și virusul Herpetic uman 8 (HHV8), cunoscut și sub
numele de virusul asociat sarcomului Kaposi.
EBV are un spectru îngust de gazda, infectând numai anumite subseturi celulare
specializate funcțional:
 epiteliul orofarinxului la nivelul căruia determină o infecție productiva, dar pasagera
- mononucleoza infecțioasa,
 limfocitele B, unde infecția este neproductiva, dar conduce la latența, stimulare
policlonala și, uneori, la transformare celulara.
Mononucleoza infecțioasă apare la adolescenți și se manifestă prin febră, faringită,
adenopatii importante, splenomegalie, și modificări caracteristice ale frotiului sangvin.
Aceiași simptomatologie caracterizează și infecțiile post-transfuzionale cuCMV si cateodata,
infectia primara HIV.

7|Herpesvirusuri umane
Infecția EBV latentă determină activarea policlonală a limfocitelor B cu proliferare si
potential transformant. In infecția HIV, EBV este frecvent reactivat, fiind implicat în
etiologia unei stomatite hiperplazice cu aspect particular - leucoplazia viloasă a limbii.
Apariția cancerelor post infecție EBV reprezinta un eveniment rar. Urmatoarele cancere
sunt asociate reactivarii infectiei latente:
1. Limfomul Burkitt (caracterizat prin proliferarea limfocitelor B transformate, ce
invadeaza țesuturile moi). Este caracteristica hiperexpresia antigenelor virale asociate
EBNA - Epstein Barr nuclear antigens. Limfomul Burkitt este asociat cu anomalii
cromozomiale caracteristice (cel mai frecvent translocația 8/14, între cromozomul 8 ce
conține o oncogenă celulară: c-myc și cromozomul 14 – ce conține o genă care codifică
lanțul greu al imunoglobulinelor). Limfomul are caracter endemic în zonele afectate de
malarie. Se pare că anemia indusă de malarie determină o hiperactivitate compensatorie a
celulelor măduvei osoase hematogene, favorizând translocații cromozomiale ce duc la
activarea virusului EBV.
2. Carcinomul nazofaringian (endemic în Sud Estul Asiei), cu hiperexpresia unor
antigene asociate latentei (latency tumoral antigens),
3. Boala limfoproliferativă post transplant, cu cu hiperexpresia unor antigene asociate
LMP (latent membrane proteins).
In carcinogeneză intervin și alți cofactori; o mare parte din populație are
anticorpi anti EBV, fără să dezvolte ulterior tumori.

Herpesvirusul uman 8 - HHV 8 este implicat in aparitia sarcomului Kaposi, un cancer al

celulelor endoteliale, caracterizat prin proliferarea anormala, haotica a celulei imature
pluripotente endoteliale, cu angiogeneza și neoformare de conglomerate vasculare atipice.
Apar zone hipercrome, indolore, dar extrem de friabile, ce determina hemoragii masive.
Exista mai multe forme de sarcom Kaposi:
 Clasic cu incidenta mare la adultii virstnici de sex masculin, cu descendenta
mediteraneana, cu manifestari cutanate, mai ales pe membrele infecrioare.
 Asociat infecției HIV (este o afecțiune indicatoare pentru SIDA), cu manifestari
cutanate si/sau intra-viscerale, ce dau nastere unor hemoragii masive pulmonare și
gastro-intestinale. Răspunde bine la tratamentul intralezional cu interferon.

8|Herpesvirusuri umane