Insuficienta

hepatica
 Insuficienta hepatica

Definitie
sindrom clinico-biologic determinat de

reducerea global (reversibil sau

ireversibil) a functiilor hepatice, datorit
scderii masei de hepatocite functionale
(afectare intrinseca sau secundara leziunilor
vasculare/conjunctive)
Clasificarea IH

I.Insuficienta hepatic acut (IHA)

II. Insuficienta hepatic cronic (IHC)

 I. Insuficienta hepatic
acut
Cauzele IHA
1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar
- HAV cu virusuri hepatitice A, B (D), C etc.
- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-
Barr)

2. hepatite acute toxice

- paracetamol
- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon,
sruri de aur)
- antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin)
- anticonvulsivante (fenobarbital)
- citostatice (leukeran, metotrexat)
- tetraclorura de carbon
- intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides)

3. necroze hepatice induse de hipoxie

- stri de soc
- sindromul Budd-Chiari
- sindromul Reye
 II. Insuficienta hepatic
cronic
IHC apare n evolutia hepatopatiilor cronice active,
mai frecvent a cirozei hepatice, sau n cursul
evolutiei unor tumori maligne hepatice, primitive
sau secundare.
Ciroza hepatic (CH)
- principala cauz de insuficien t hepatocelular
cronic.
- distrugerea n diferite grade a masei hepatocitare,
- aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor de
regenerare
- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului
hepatic,
- lezarea retelei vasculare hepatice, cu apari tia
hipertensiunii portale (HTP)
 Etiologie
- consumul cronic de alcool;
- cauzele infectioase: virusurile hepatitice(B+/-D, C),
sifilisul congenital, paraziti;
- medicamente si toxice;
- hepatita cronic autoimun activ;
- ciroza biliar
- ciroza biliar primitiv;
- ciroza biliar secundar: stenoza canaliculelor
biliare, scleroza colangitic, atrezia biliar, tumorile
tractului biliar, fibroza chistic;
- ciroza nutritional (steatoza hepatic din malnutri tia
proteincaloric);
- congestia hepatic cronic: sindromul Budd-Chiari,
insuficienta cardiac dreapt, pericardita constrictiv;
- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza,
boala Wilson, deficitul de 1-antitripsin,
galactozemia, glicogenoze;
- cauze criptogenice.
Consecintele inflamatiei hepatice:

1.Declansarea apoptozei hepatocitare (Fas-TNF, JA

2. Activarea celulelor stelate cu diferentierea in m

(DAMPs damage associated mollecular pattern activeaza TLR4 rece
- cresterea sintezei de matrice fibroasa
- reducerea fenestratiilor sinusuoidelor hepatice
- largirea spatiilor Disse urmata de:
- reducerea schimburilor capilar sinusoid
- comprimarea sinusoidelor hepatice cu hip
sinusoidala

3. Stimularea diferentierii celulare (IL6) prin activar

MAPkinazei (cu aparitia de noduli de regenerare)
Tulburri fiziopatologice n IH

1. decompensarea parenchimatoas
(sindromul de insuficient hepatocelular), care
poate apare, att n formele acute, ct si n cele
conice ale insuficientei hepatice;
2. decompensarea vascular (sindromul de
hipertensiune portal), care apare n
insuficienta hepatic cronic;
3. alte tulburri fiziopatologice.
Consecintele reducerii severe a masei
de hepatocite functionale sunt:

I. tulburrile metabolice si nutritionale;

II. tulburrile endocrine;
III. sindromul hemoragic;
IV. deficitul functiei de detoxifiere;
V. sindromul de colestaz.
 I. Tulburrile metabolice si
nutritionale
Tulburrile metabolismului proteic

reducerea sintezei proteice hepatice (albumin, factori

de coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestat la
nivel plasmatic prin hipoproteinemie (n special
hipoalbuminemie).
hiperamino-acidemie catabolism proteic secundar
crescut scderii sintezelor proteice , asociat cu scderea
utilizrii aminoacizilor n procesul de sintez proteic
hepatica.
reducerea aportului proteic datorit inapetentei
pierderile proteice intestinale datorit sindromului de
malabsorbtie (secundar stazei venoase n teritoriul port).
reducerea progresiv a masei musculare .
 1. Metabolismul aminoacizilor si
amoniacului
n sinteza proteic hepatic sunt utiliza ti
aminoacizi care provin din proteinele alimentare,
din tournover-ul proteinelor endogene, n special a
celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati n
ficat.

n ficat, aminoacizii sunt utiliza ti pentru sinteza

proteinelor celulare hepatice, a proteinelor
plasmatice si altor compusi proteici
.
Catabolizarea hepatic a aminoacizilor este
realizat prin dou tipuri de reac tii:
- reactia de transaminare;
- reactia de dezaminare oxidativ.
Reactia de transaminare

proces catalizat de aminotransferaze (AST, ALT).

important pentru sinteza aminoacizilor neesen tiali.

Aminotransferazele se gsesc n concentra tii mari n

ficat, dar si n alte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi,
cord, plmn, creier etc.).
Transaminaza glutamic-oxalacetic (TGO), sau aspartat-
aminotransferaza (AST), este prezent n citosolul
hepatocitelor si n mitocondrii, iar transaminaza
glutamic-piruvic (TGP), sau alanin-aminotransferaza
(ALT), este prezent doar n citosol.
 ALT
piruvat + alanina + a. ceto
glutamat glutaric

AST
oxalo-acetat + aspartat + ceto
glutamat glutarat
Reactia de dezaminare oxidativ

transformarea aminoacizilor n cetoacizi si resturi amino

(cu sinteza ulterioara de uree) sub actiunea aminoacid-
oxidazelor (glicin-oxidaz, glutamic-dehidrogenaz).

cetoacizii prtund n ciclul Krebs unde pot fi oxidati

complet la CO2 si H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi
utilizati n gluconeogenez, cetogenez si sintez de
lipide.

in insuficienta hepatocelular, scade intensitate

procesului de dezaminare oxidativ, cu aparitia
hiperaminoacidemiei, caracteristic n special
insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celei
cronice.
In IHA - normoaminoacidemie initial, apoi
hiperaminoacidemie prin:

- deficitul de captare a aminoacizilor, datorat

- scderii masei de hepatocite func tionale;
- scderii fixrii insulinei la nivel hepatocitar;
- deficitul de metabolizare hepatic a
aminoacizilor datorit scderii eficientei
echipamentului enzimatic,
- hepatocitoliza intens face ca hepatocitul s
devin surs de aminoacizi;
- mobilizarea excesiv a aminoacizilor de la
nivelul tesutului muscular, sub actiunea
cortizolului si a altor hormoni de stres.
n insuficienta hepatocelular cronic - concentratia
plasmatic a aminoacizilor este redusa

- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de

masa hepatocitara si echipament enzimatic)
- scade aportul alimentar
- scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in
hepatopatiile avansate cu HTP)
- scade eliberarea aminoacizilor din depozite

Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:

- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacien ti
nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar
hipoproteic
- hemoragie digestiv superioar prin ruperea varicelor
esofagiene;

La pacientii cu ciroz hepatic, aparitia

hiperaminoacidemiei precipit instalarea encefalopatiei.
 Productia de uree depinde de functionarea normal a
cilor metabolice si reprezint modalitatea de
eliminare a amoniacului, produs toxic al
metabolismului azotat.

n boli hepatice severe sinteza ureei este sczut, cu

cresterea concentratiei plasmatice a amoniacului
(hiperamoniemie) si scderea concentratiei
plasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil
care anunt instalarea insuficientei hepatice.

Aceste semne pot fi mascate de existenta unei

insuficiente renale, situatie relativ frecvent ntlnit
la pacienti cu insuficient hepatic.
Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot
fi:

- productia intestinal crescut de amoniac

- aproximativ 25% din ureea plasmatic difuzeaz n
intestin unde, sub actiunea ureazei bacteriene, este
transformat n amoniac;
- dezaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbi ti,
precum si a proteinelor ce provin din alimente, celule
exfoliate sau snge prezent n tractul gastrointestinal
(ruperea varicelor esofagiene);
- productie bacterian crescut de amoniac, prin
prelungirea timpului de degradare a proteinelor si
aminoacizilor din lumenul intestinal, la pacien ti cu
constipatie;
- afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal)
determin cresterea nivelului plasmatic al ureei, cu
cresterea difuziunii ei n lumenul intestinal ;
- afectarea sever a functiei hepatice, cu scderea
eliminrii amoniacului;
- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza si cu
hipopotasemia:
a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel
renal, iar amoniacul (rezultat din glutamin, sub ac tiunea
glutaminazei renale) nu poate fi excretat ca ion de amoniu
si trece n vena renal, cu cre sterea amoniemiei;
Cu ct pH-ul sanguin este mai alcalin, cu att nivelul
amoniacului plasmatic este mai probabil s fie toxic
pentru sistemul nervos.
Modificri minore ale pH-ului sanguin determin afectarea
raportului amoniu-amoniac:
pH alcalin predomina componenta NH3; pH acid
predomina componenta NH4
Alcaloza determin secundar cresterii nivelului plasmatic
al NH3 si cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza
transmembranar)

Modificrile pH-ului continutului intestinal afecteaz echilibrul

NH4 - NH3: mediul intestinal alcalin se asociaza cu o
absorbtie intestinal crescut a amoniacului. (pentru
reducerea absorbtiei se administreaza subst acidifiante
in scop terapeutic ex lactuloza)
b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la
schimb cu H, determinand aparitia alcalozei
metabolice;

- hipertensiunea portal si anastomozele portosistemice -

amoniacul ocoleste mecanismul de detoxifiere hepatic

Cresterea nivelului plasmatic al amoniacului se coreleaz

cu gradul encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii
severe (aproximativ 10% dintre ace sti pacienti pot avea
un nivel plasmatic normal al amoniacului).
 2. Sinteza si degradarea
proteinelor
Ficatul sintetizeaz proteine proprii si proteine de export.
Dintre proteinele de export, albumina este cea mai
important, ea fiind produs cu o rat de sintez de
aproximativ 12 g/zi, ceea ce reprezint 25% din sinteza
proteic hepatic total si 50% din totalul proteinelor de
export.

Timpul de njumttire al albuminei serice este de 17-20 de

zile (in IHA albuminemia este normala in majoritatea
cazurilor). Proportia hepatocitelor care particip la sinteza
albuminei variaz ntre 10% si 60%, n functie de necesitti.
Hipoalbuminemia apare la o distruc tie sau reducere a
functiei hepatocitare care depseste 60%.

n insuficienta hepatocitar cronic, distructia hepatocitar

progresiv, permite aparitia unor modificri adaptative care
permit supravietuirea pacientului (hipoalbuminemia apare
uneori cnd masa hepatocitar scade sub 40% din valoarea
normal).

n insuficienta hepatocitar fulminanta, distructia

hepatocitar rapid, sever, nu permite apari tia unor
 Cantitatea total de albumin din organism este
repartizat astfel:
- 40% intravascular (albumina plasmatic);
- 60% extravascular, n compozi tia lichidului
interstitial

Pe msur ce scade productia hepatocitar de

albumin, scderea concentratiei plasmatice a
albuminei poate fi compensat partial prin
intensificarea drenajului limfatic al interstitiului.
Consecintele fiziopatologice ale
hipoproteinemiei:

- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu

aparitia edemelor si ascitei;
- scderea sintezei factorilor de coagulare, cu
aparitia manifestrilor hemoragice (agravate de
hiper-fibrinoliz si trombocitopenie);
- scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu
scderea intensittii rspunsului inflamator;
- scderea substratului de transport pentru unele
substante (acizi grasi, bilirubin indirect,
medicamente etc.), cu aparitia unor modificri n
metabolizarea acestor substante.
* Scderea presiunii coloidosmotice si a substratului
transportor

Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina rol

principal in mentinerea presiunii coloidosmotice a
plasmei si transportul unor substante (hormoni, acizi
grasi, metale, triptofan, bilirubin, medicamente etc.).

Mecanismele de aparitie a hipoalbuminemiei n IHC:

- scderea sintezei, prin
- reducerea important a masei hepatocitare;
- aparitia modificrilor functionale n hepatocitele
restante;
- malnutritia cronic (sindroame de malabsorb tie,
pacienti cu ciroza alcoolic, la care necesarul zilnic
de calorii este acoperit prin ingestia de alcool 1 g
alcool 29 KJ glucide 17kj, proteine 17 kj, lipide 37
kj);
- pierderea de albumin plasmatic n lichidul de ascit.
* Scderea sintezei factorilor de coagulare

Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai

coagulrii si fibrinolizei sunt proteine sintetizate n
ficat.
Factorii II, VII, IX si X sunt dependenti de vitamina K.

La nivel hepatic vitamina K este transformat din forma

naftochinonic (inactiv) n epoxidul de vitamin K
(forma activ), sub actiunea carboxilaz-epoxidazei de
la nivelul microsomilor hepatocitari.
Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de
cofactor pentru carboxilarea enzimatic a factorilor II,
VII, IX, X. Acesti factori de coagulare, care necesit
calciu si vitamina K pentru a deveni activi biologic,
prezint o asemnare structural. Ei contin spre
captul amino-terminal al moleculei resturi de acid
glutamic (secventele de activare).
 Vitamina K activeaz o carboxilaz hepatic
(carboxilaza-vitamina K-dependent) care realizeaz
insertia unei grupri carboxil suplimentare n
pozitia gamma a fiecrui rest de acid glutamic.
Resturile de acid glutamic sunt nlocuite de resturi
gamma-carboxiglutamice. Acestea leag ioni de
calciu care, la rndul lor, fixeaz factorii de
coagulare de suprafete fosfolipidice negative si,
astfel, le confer activitate proteazic.

La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate

apare un deficit de vitamina K, explicat prin:
- malnutritie;
- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce
determin distrugerea florei bacteriene intestinale
(surs endogen de vitamina K);
- malabsorbtie lipidic prin deficit de sruri biliare la
pacienti cu colestaz.
 In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu
functie hepatocitara sever afectata , administrarea de
vitamina K nu amelioreaza timpii de coagulare.

Factorii de coagulare dependen ti de vitamina K au un T1/2

mai mic dect cel al albuminei. De aceea, apari tia
hipoalbuminemiei este, de obicei, precedat de modificarea
timpilor de coagulare.

n ciroza hepatic nsotit de hipertensiune portal si

hipersplenism, sindroamele hemoragice induse de
coagulopatie sunt agravate de trombocitopenie (sechestrare
splenica si distructie splenica crescute a Tr) .

Lezarea hepatocelular sever poate duce si la alterarea

calitativa si cantitativa a sintezei factorilor de coagulare
independenti de vitamina K.

Scderea semnificativ a fibrinogenului plasmatic (FI) apare,

de obicei, n cazul asocierii insuficien tei hepatocitare cu
sindromul de coagulare intravascular diseminat , iar
cresterea lui brusca si importanta poate sugera aparitia unui
proces proliferativ.
* Scderea sintezei proteinelor de faz acut

Ficatul lezat poate produce cantitti crescute de proteine

de faz acut att ca rspuns la lezarea hepatic de tip
inflamator (hepatit activ), ct si n situatia unor
asocieri cu afectiuni sistemice diverse (boli maligne,
artrita reumatoid, infectii bacteriene, arsuri, nfarctul
miocardic acut etc.).

Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de faz

acut sunt reprezentati de citokine (interleukinele 1 si 6).

n afectarile severe, insuficienta hepatocitar se

caracterizeaz prin scderea sintezei de proteine de faz
acut, cu scderea intensittii rspunsului inflamator;
scderea sintezei de transferin poate explica si aparitia
anemiei hipocrome microcitare.
* Tulburrile metabolismului glucidic

Insuficienta hepatocitar duce la o utilizare

sczut a glucozei, explicat prin:

- scderea aportului hepatic de glucoz prin

vena port;
- scderea ptrunderii glucozei n hepatocit;
- scderea capacittii de metabolizare a
glucozei.
* Scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port

scad dimensiunile patului capilar hepatic, n

conditiile dezorganizrii arhitecturii normale a
structurii ficatului n boli hepatice cronice ;
aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea
glucozei (absorbit la nivel digestiv) din vena port
direct n circulatia sistemic, cu ocolirea ficatului.

* Scderea ptrunderii glucozei n hepatocit

- scade cantitatea de glucoz/unitatea de volum
sanguin port, n conditiile scderii aportului hepatic
de glucoz prin vena port;
- scderii cantittii de insulin fixat la nivel
hepatocitar, n conditiile trecerii acesteia direct n
circulatia sistemic prin sunturile porto-cave;
- scade numarul de fenestratii la nivelul capilarelor
sinusoide.
* Scderea capacittii de metabolizare a glucozei

secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimuleaza

gluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza.

Aceste modificri n metabolismul glucidic explic faptul

c insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin
cresterea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie),
cu exceptia stadiilor avansate ale IH n care se constat
hipoglicemie.

Hiperglicemia din insuficienta hepatocitar apare initial ca

hiperglicemie postprandiala persistenta s i este explicat
prin cresterea secretiei de glucagon si scderea fixrii
insulinei la nivel hepatocitar, cu aparitia
hiperinsulinismului secundar.
- Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este
cresterea utilizrii periferice (extrahepatice) a
glucozei, la nivelul tesutului adipos si muscular, cu
mentinerea unor valori normale ale glicemiei n
perioadele interprandiale.

- Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar

este scderea sintezei receptorilor specifici pentru
insulin de la nivelul celulelor adipoase si musculare,
cu instalarea fenomenului de insulinorezistent.

Dac productia de glucoz este crescut, iar

utilizarea ei periferic este sczut, apare
hiperglicemia permanent ce caracterizeaz diabetul
zaharat secundar insuficientei hepatocitare.
La aparitia hiperglicemiei (caracteristic IHA si formelor
incipiente si moderate ale IHC) particip urmtoarele
tulburri fiziopatologice:

- scderea tolerantei la glucoz - creste rezistenta tisulara la

actiunea insulinei (downregulation pe Rins);
- intensificarea gluconeogenezei hepatice datorit
hipercorticismului si n conditiile n care scderea utilizrii
hepatice a aminoacizilor n sinteza proteic favorizeaz
utilizarea lor n productia de glucoz;
- distrugerea progresiv a hepatocitelor determin, pe lng
scderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor
cantitti importante de glucoz n plasm;
- stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin
exces de glucagon;
- scderea capacittii hepatocitelor de a depozita excesul de
glucoz plasmatic (scade glicogenogeneza);
- tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului
inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidice (pentru
reducerea ascitei si a edemelor sistemice) la pacien ti cu
insuficient hepatic au, printre alte efecte secundare,
efect hiperglicemiant.
 Scaderea tolerantei Distructii
Hipoinsulinism
la glucoza hepatocitare

Reducerea
glicogenogenezei

HIPERGLICEMIE Hiperinsulinism
Stimularea
glicogenolizei

Tratamente cortizonice
Scaderea expresiei
si diuretice
Rins
Cresterea
gluconeogenezei
n stadiile avansate ale insuficientei hepatocitare cronice
apare hipoglicemia, care poate fi explicat prin:

- scderea intensittii procesului de gluconeogenez,

datorit reducerii severe a mecanismelor de
dezaminare oxidativ a aminoacizilor;
- scderea rezervelor hepatice de glicogen, n condi tiile
hipercorticismului;
- hiperinsulinismul secundar datorat existen tei sunturilor
porto-cave si scderii metabolizrii insulinei la nivel
hepatocitar;
- scderea aportului alimentar la pacien ti n faze
terminale ale insuficientei hepatice, cu great si
anorexie.

Hipoglicemia caracteristic fazelor terminale ale

insuficientei hepatocelulare cronice contribuie la
agravarea disfunctiilor neuronale cu instalarea starii de
coma.
 Scaderea
aportului alimentar

Scaderea Hiperaminoacidemie
gluconeogenezei

HIPOGLICEMIE Hiperinsulinism

Scaderea glicogenului
hepatic

Scaderea captarii
si metabolizarii
insulinei
 Tulburrile metabolismului lipidic

1. Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)

AG hepatici:
- provin din tesutul adipos, diet sau sunt sintetizati de novo
intrahepatocitar
- pot fi transformati n TG, esterificati cu colesterol,
introdusi n structura fosfolipidelor sau oxida ti la CO2 sau
corpi cetonici.

cresterea nivelului plasmatic al AG se datoreaz

intensificrii lipolizei periferice la nivelul tesutului adipos,
ca efect al hipercorticismului si al excesului de glucagon.

TG sintetizate n ficat (TG endogene) sunt transportate

plasmatic sub form de lipoproteine (VLDL).
 Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor
lipoproteice att prin sinteza, ct si catabolism.

Datorit scderii sintezelor proteice la nivelul

ficatului, scade sinteza de apoproteine si secundar,
cea de lipoproteine n general.

Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza

cu scaderea lipidelor circulante si acumularea de
lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepatice,
cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizarii
membranare hepatocitare.

Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se poate

intensifica datorit hiperinsulinismului.

VLDL transport in principal trigliceride in nucleul

lipidic, generand hipertrigliceridemie.
Cresterea sintezei hepatice de TG , in fazele initiale ale
IH poate fi explicat prin:

- aport hepatic crescut de AG secundar lipolizei

periferice;
- intensificarea sintezei hepatice de AG;
- scderea -oxidrii mitocondriale a acizilor grasi;
- cresterea nivelului de -glicerofosfat, implicat n
esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride
(n conditiile excesului de etanol).

Alcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat n

aparitia steatozei hepatice (la consum de peste
60g/zi), desi mecanismele intime prin care acesta
determin cresterea trigliceridelor hepatice sunt
incomplet cunoscute vasodilatatie, alterarea
permeabilitatii membranelor hepatocitare, cresterea
nivelului de glicerol 3 fosfat, etc .
2. Colesterolul

Sinteza colesterolului este reglat prin numeroase

mecanisme, n care un rol important l are enzima de
limitare a ratei de sintez, 3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A-reductaza (HMG-CoA-reductaza). Plasma si
ficatul contin si enzima implicat n esterificarea
colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferaz ( LCAT).

Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu

acizi grasi, sub form de esteri de colesterol, ambele
forme fiind prezente n special n structura -
lipoproteinelor (LDL).

Leziunile hepatice severe se caracterizeaz prin

scderea colesterolului plasmatic total , att a fractiunii
libere, ct si a colesterolului esterificat, datorit:
- scderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de
colesterol;
- scderii sintezei de apoproteine.
 Scderea sintezei hepatice de HDL determina reducerea
procesului de maturare a VLDL, cu scderea cantittii
de LDL care provine din metabolizarea VLDL.

Scderea nivelului plasmatic al LDL, va determina

cresterea productiei extrahepatice de colesterol , care
alturi de scderea nivelului plasmatic al HDL, duc la
aparitia unui risc crescut de ateroscleroz.

Scderea nivelului plasmatic al colesterolului poate

explica aparitia unor modificri importante n structura
membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei
(celule n form de pinten - acantocite), la pacienti cu
boal hepatic avansat.
n afectiuni hepatice nsotite de colestaz (ciroza biliara
primitiva) exist tulburri importante ale metabolismului
lipoproteinelor:

- cresterea colesterolului liber si a LDL;

- scderea HDL;
- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si
fosfolipide 66%).
Lipoproteina X apare si n alte situatii patologice
caracterizate prin cresterea colesterolului liber si a
fosfolipidelor, cum este deficitul de LCAT. Acest deficit
poate fi congenital sau dobndit (n insuficienta hepatic).

In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt

reduse prin:
- lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit
- reducerea absorbtiei intestinale secundar stazei portale
si reducerii excretiei de lichid biliar pierderi prin scaun
(steatoree)
 * Tulburrile echilibrului
acido-bazic
Alcaloza metabolic apare n contextul
hiperaldosteronismului secundar din IHC, ce stimuleaz
la nivelul tubilor renali contorti si distali reabsorbtia de
sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor de
hidrogen (alcaloz metabolic) si potasiu
(hipopotasemie).

Hipopotasemia accentueaz alcaloza metabolic prin

activarea sistemelor tampon celulare (K iese din celule,
la schimb cu H).

Alcaloza respiratorie din IHC este caracterizat prin

scderea concentratiei plasmatice a acidului carbonic si
se produce prin hiperventilatie. Reducerea amplitudinii
miscrilor respiratorii (disfunctie ventilatorie de tip
restrictiv), datorit ascitei si revrsatelor pleurale,
determin stimularea hipoxic a centrilor respiratori .
Acidoz mixt (respiratorie si metabolic) in formele severe de IH prin:

- hipoventilatie alveolar generalizat (cu acidoz respiratorie), datorit

deprimrii activittii centrului respirator prin intoxicatia amoniacal a
sistemului nervos central;
- acumulare de acid lactic (acidoz metabolic), datorit scderii utilizrii
lactatului n gluconeogenez (scderea masei de hepatocite functionale
si hipoxia hepatic indus de afectarea circulatiei intrahepatice);
- instalarea sindromului hepatorenal cu scderea secretiei tubulare a H, a
amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului
(cu acidoz metabolic);
- cresterea productiei de corpi cetonici datorit excesului de AGL rezultati
din intensificarea lipolizei periferice. Din -oxidarea AGL rezult
cantitti mari de acetil-CoA, care, n conditii de hipoxie hepatic, nu
poate fi folosit n ciclul Krebs; n aceste conditii, predomin calea
cetogenezei.

Efecte nefavorabile:
- scade tonusul vascular;
- deprim contractilitatea miocardic;
- favorizeaz aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon
celulare: pompa Na-H);
- inhib sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol n aparitia
encefalopatiei).
 * Tulburrile echilibrului

hidroelectrolitic
Hiperhidratare normoton - retentia renal de ap si
sodiu n proportii echivalente datorita
hiperaldosteronismului secundar si excesului de ADH
(insuficient catabolizare prin insuficient
hepatocelular).

Hiperhidratarea extracelular normoton favorizeaz

aparitia edemelor si ascitei, prin cresterea presiunii
hidrostatice n capilare.

Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea

presiunii coloidosmotice accentueaza migrarea apei in
intersitiu cu aparitia edemelor si ascitei

Datorit edemelor, ascitei si stazei sangvine portale,

volumul sanguin circulator eficace (VSCE) este redus ,
chiar n conditiile cresterii cantittii totale de ap din
organism prin retentie renal hidrosalin important.
 Scderea VSCE determin reflex (prin stimularea
voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare
simpatoadrenergic dar si o stimulare direct a secretiei
de renin. Secretia de renin este stimulat si de
scderea fluxului sanguin renal (prin vasoconstrictie
adrenergic si prin reducerea VSCE). Intensificarea
activittii sistemului renin-angiotensin-aldosteron
contribuie la ntretinerea si agravarea edemelor si
ascitei.

Cantitatea total a sodiului din organism poate fi

crescut (hipernatremie), prin hiperaldosteronism
secundar. Uneori, poate aprea hiponatremia prin:
- regim hiposodat;
- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si
ascit;
- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu
hiponatremie relativ, prin efect dilutional) si secundar
hiperhidratare intracelular (hiperhidratare global).
 Hiperaldosteronism
secundar
Retentie renala de
Na si H2O
Presiune hidrostatica
crescuta

Insuficienta
Hipoperfuzie Reducerea VSCE Edeme + Ascita
hepatica

Presiune
coloidosmotica redusa

Hipoproteinemie
n functie de stadiul evolutiv al IH, potasemia poate fi
sczut, normal sau crescut.

Hipopotasemia apare in:

- alcaloza metabolice severe;
- hiperaldosteronismul secundar;
- administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu
sindroame diareice;
- scderea absorbtiei intestinale a K, datorit stazei n teritoriul portal;
- cresterea utilizrii celulare a K n conditiile unui regim alimentar
hiperglucidic (metabolizarea intracelular a glucozei creste fixarea
K).

Hipopotasemia se asociaza cu urmtoarele riscuri:

- cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la
nivelul nefrocitelor terminale; cu riscul retrodifuziunii NH3 si
aparitia encefalopatiei hepatice;
- modificri structurale la nivelul nefrocitelor distale ( nefropatia
kaliopenic) ce duc la scderea capacittii de concentrare a urinei,
cu poliurie si accentuarea dezechilibrului hidroelectrolitic.
Hiperpotasemia aprut n stadii avansate ale IH
poate fi explicat prin:

- iesirea K din celule, la schimb cu ionii de H, n

conditii de acidoz metabolic;
- hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de
dieta hipoproteic) determin eliberarea K din
compozitia proteinelor intracelulare si migrarea lui
extracelular, pe baza gradientului de concentratie;
- scderea eliminrilor renale de K datorit
insuficientei renale functionale ce complic IH
(sindromul hepato-renal).
 * Deficitul vitaminic
n IH apare relativ frecvent scderea nivelului plasmatic al
vitaminelor liposolubile si hidrosolubile

Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datoreaz scderii

absorbtiei intestinale a lipidelor, secundar stazei portale si
reducerii excretiei biliare.

Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datoreaz:

- scderii absorbtiei intestinale (secundar stazei portale);
- reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice
(B2, B6, B12, acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).

Deficitul vitaminic determin manifestri frecvent ntlnite la pacienti

cu IH:
- uscciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina A;
- manifestri hemoragice prin deficit de vitamina K;
- anemie macrocitar / megaloblastic prin deficit de vitamina B12 si
acid folic;
- osteoporoz/osteopenie prin deficit de vitamina D.
 II. Tulburrile endocrine
La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni,
astfel nct, insuficienta hepatocitar cronic se
caracterizeaz prin aparitia unor disfunctii
hormonale.

1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului

Hiperaldosteronismul secundar ce apare la pacienti
cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:
- scderea inactivrii aldosteronului la nivel
hepatocitar;
- activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron
datorit scderii fluxului sangvin renal la pacienti cu
ciroz hepatic si hipertensiune portal.
- hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii
venoase la nivelul cordului drept si scderea debitului
cardiac.

- edemele, ascita determin scderea VSCE.

- debitul cardiac redus si VSCE redus determina activarea

sistemului simpatoadrenergic cu vasoconstrictie periferic
si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.

- centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu

scderea fluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei
sindromului hepato-renal.

Hiperaldosteronismul determin tulburri

hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalin (edeme sistemice
si ascit), cresterea eliminrii renale de K si
hipopotasemie, precum si secretie tubular crescut de
ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloz
metabolic.
2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului

scderea catabolizrii hepatice si tratamentele

prelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului
plasmatic al acestora.

Hipercorticismul se manifest rar clinic , cel mai

frecvent apar tulburrile metabolice caracteristice
excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei
periferice si a catabolismului proteic, stimularea
glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.

Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitia

hipercortizolemiei, determin n timp scderea sintezei
de ACTH la nivelul hipofizei. Stimularea redus a
corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu
scderea secretiei de cortizol si hipocortizolemie in
fazele tardive (insuficient corticosuprarenal).
3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali

scade catabolizarea hepatic a androgenilor si

estrogenilor. Testosteronul nu se acumuleaz, el fiind
transformat n estradiol la nivelul tesuturilor
periferice (n special tesuturile muscular si adipos) si
la nivelul corticosuprarenalei.

Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor

sexuali determin acumulare plasmatic de estrogeni,
la ambele sexe. Hiperestrogenismul apare si datorit
scderii eliminrii biliare a estrogenilor (explicat
prin colestaza aprut n insuficienta hepatic).

Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi,

excretati prin urin sub form de produsi sulfatati
conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati n
estriol si estron si apoi conjugati cu acid glucuronic
sau sulfat.
La pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului
estrogenilor si a testosteronului determina:

- aparitia de stelute vasculare;

- pierderea pilozittii axilare si pubiene;
- eritemul palmo-plantar;
- scderea libidoului;
- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu
reducerea rezistentei vasculare periferice) si tahicardie reflex,
cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sngelui
(sindrom circulator hiperkinetic explicat si prin existenta
sunturilor porto-cave);

La femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot

apare tulburri ale ciclului menstrual , iar la brbati pot apare
ginecomastie, impotent, atrofia testicular.

La pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea

porto-sistemic a testosteronului si androstendionei poate
explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferic a
acestor substante n estradiol si estron.

n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi

explicat si prin efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei
gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea global a
testosteronului seric.
4. Excesul de glucagon si insulin

stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca

urmare a tendintei de scdere a VSCE) a celulelor -
pancreatice determin aparitia unui exces plasmatic de
glucagon. Hiperglucagonemia duce la stimularea
lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si
la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei
(hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei
hepatocitare cronice).

Hiperglicemia caracteristic fazelor initiale ale

insuficientei hepatocitare cronice explic stimularea
celulelor -pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemiei.
Datorit unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu
efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.),
apare o rezistent tisular crescut la actiunea insulinei,
chiar n conditiile unui exces de insulin plasmatic.
 III. Sindromul hemoragic
Mecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea
hemostazei si fibrinolizei

* Scderea capacittii de sintez proteic la nivelul

ficatului determin scderea sintezei factorilor
plasmatici ai coagulrii vitamina K-dependenti (II, VII,
IX, X) si vitamino K-independenti (I, V, XII).
* Deficitul de vitamina K
* Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si
hipersplenismului, n conditiile hipertensiunii portale.

* Hiperfibrinoliza primar secundar scaderii ratei de

metabolizare hepatic a activatorilor tisulari ai
plasminogenului si scderii capacittii de sintez a
inactivatorilor fibrinolizei (1-antitripsina, 2-
antiplasmina, 2-macroglobulina).
 Excesul de plasmin are efect litic asupra unor factori
plasmatici ai coagulrii (I, II, V, VIII), cu agravarea
coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei
(fibrinopeptizii) inhib trombina, cu afectarea
suplimentar a procesului de coagulare.

* Hiperfibrinoliza secundar sau coagularea intravascular

diseminat (CID) - hiperactivarea procesului de
coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor
endoteliale ntinse secundar agresiunii endotoxinelor
bacteriene intestinale n exces (datorit sunturilor porto-
cave si scderii functiei antitoxice a ficatului).
 Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a
deficitului de sintez a anticoagulantilor proteici naturali
(antitrombina III, proteina C, proteina S).

Aparitia leziunilor endoteliale ntinse duce la stimularea

fenomenului de aderare trombocitar, cu aparitia
trombocitopeniei (explicat si prin splenomegalia si
hipersplenismul secundare HTP).

Scderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit

consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), n
conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sngerrilor
(agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliz).

n CID, hiperfibrinoliza secundar este declansat de eliberarea

din leziunile endoteliale a unor cantitti mari de activator tisular
al plasminogenului.

* Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca

urmare a cresterii suplimentare a presiunii n vena
port, dup o mas bogat sau dup un efort fizic.
- hemoragia digestiv superioar se poate complica prin
soc hipovolemic sau poate precipita instalarea
encefalopatiei portale.
 IV. Deficitul functiei de
detoxifiere
Functia antitoxic a ficatului este asigurat de hepatocite,
macrofage si celule Kupffer.

La pacienti cu insuficient hepatocitar cronic pot ap are

tulburri n functia de detoxifiere, explicate prin:
- reducerea numrului de hepatocite functionale;
- scderea capacittii de detoxifiere a hepatocitelor restante;
- aparitia sunturilor portocave functionale;
- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate n
mod normal de albumine) s fie prezente n concentratii
crescute, sub form nelegat, n plasm si intracelular, cu
posibilitatea cresterii activittii farmacologice a acestora;
- hemodinamica intrahepatic alterat (prin modificarea
arhitecturii normale a ficatului) care duce la scderea
clearance-ului hepatic pentru diferite substante.
 Sediul majorittii proceselor de detoxifiere este
reprezentat de reticulul endoplasmic hepatocitar, n
special prin reactii de oxidare si glucuronoconjugare.
n insuficienta hepatic sunt afectate ambele
procese, consecintele fiind tulburarea metabolizrii
de medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli,
scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac), hormoni.

sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor

hepatice de ctre endotoxine si bacterii gram-
negative absorbite la nivelul intestinului, astfel nct,
acestea ajung n circulatia general si determin
endotoxinemie sau bacteriemie.
Alterarea metabolizrii medicamentelor n
insuficienta hepatic

Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de:

- fluxul sanguin hepatic;
- capacitatea de legare de proteine;
- capacitatea intrinsec a ficatului de a elimina
medicamentul respectiv.

Rolul ficatului n metabolizarea medicamentelor si a

hormonilor endogeni depinde de:
- sistemele enzimatice implicate n transformrile
biochimice ale acestor produsi;
- efectul de prim trecere (prin vena port) a
fluxului sanguin provenit de la nivelul tractului
gastrointestinal.
La nivelul ficatului, exist dou tipuri de reactii.

* Reactiile fazei I

modificri chimice ale grupelor reactive din compozitia

substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatic,
prin procese de oxidare, reducere, hidroxilare,
sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau metilare.
Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice
hepatocitare:
- oxidazele cu functie mixt, citocromii B5 si P 450
(microzomal);
- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).
Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, n special cele care
implic functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi :
* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;
* inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol,
etanol.

Administrarea concomitent a dou substante metabolizate de

aceeasi enzim microzomal poate determina potentarea sau
scderea eficacittii farmacologice a ambelor substante sau a
uneia dintre ele.
Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:
- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau
a altor produsi;
- activarea unor produsi
- cortizonul este activat la cortizol (mai activ dect cortizonul);
- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ dect
prednisonul)
- imipramina (agent depresiv) este transformat n
dismetilimipramin (agent antidepresiv);
- transformarea unui compus netoxic ntr-unul toxic
- izoniazida;
- acetaminofenul;
* Reactiile fazei a II-a

pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente.

implic transformarea substantelor lipofile n derivati
hidrosolubili, prin glucuronoconjugare (catalizat de UDP
(uridin-difosfat)glucuroniltransferazele de la nivel
microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil,
taurin sau glicin, care se excret prin bil sau urin.
substantele conjugate sunt mai solubile n ap dect
compusii de origine si sunt inactive din punct de vedere
farmacologic.

La pacienti cu insuficient hepatocitar, scderea functiilor

enzimelor microzomale, duce la scderea ratei de inactivare
si eliminare a medicamentelor, precum si a altor produsi:
- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);
- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazon, glucocorticoizi
etc.);
- tranchilizante;
- substante cardioactive (lidocain, chinidin, propranolol);
- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, clindamicin,
rifampicin, trimetoprim etc.).
 Scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor,
la pacienti cu insuficient hepatocitar, duce la necesitatea
reducerii dozelor si la reducerea intervalului dintre
nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.

Pot apare modificri ale efectelor farmacologice ale

medicamentelor - exemplu este cresterea sensibilittii
sistemului nervos central la opiacee si alte sedative. (n
bolile hepatice cronice apare coma hepatic precipitat de
administrarea de benzodiazepine)

Este dificil de stabilit dac la pacienti cu insuficient

hepatocitar starea de agitatie, confuzia si comportamentul
irational sunt datorate encefalopatiei hepatice sau
administrrii benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a
altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului
nervos central.
 Mecanismele prin care diferite substante exercit un efect
hepatotoxic pot implica utilizarea unor ci metabolice comune
responsabile pentru detoxifierea normal a medicamentelor. Un
exemplu este mecanismul hepatotoxicittii acetaminofenului.
Acetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul
enzimatic de oxidaze cu functie mixt. Unul dintre produsii
intermediari este un radical liber activ (metabolitul N-
acetilimidochinon) care poate inactiva numeroase enzime si
proteine prin legarea lui (ireversibil) de gruprile sulfhidril ale
acestora.

n conditii normale, aceast interactiune poate fi evitat n

prezenta glutationului redus. n prezenta unor cantitti excesive
de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este
consumat, iar excesul de radicali liberi poate duce la inactivarea
proteinelor celulare, cu necroz hepatocitar.

n caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea

precoce de grupri sulfhidril, sub form de N-acetilcistein,
poate preveni lezarea hepatic.
V. Sindromul de colestaz

tulburarea eliminrii bilei, ncepnd de la nivelul hepatocitului

si pn la nivelul duodenului, cu ncetinirea sau opirea fluxului
biliar si cresterea n circulatie a componentelor bilei (bilirubin,
sruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestare clinic
principala - icterul.

mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz sunt

dependente de tipul agentului etiologic al bolii.

Cauze de producere a colestazei n insuficien ta hepatic sunt:

- insuficienta hepatocelular;
- obstructia cilor biliare intrahepatice;
- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;
- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte;
- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDP
glucuroniltransferaze);
- hiperhemoliz prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea
bilirubinei indirecte
 Captarea, conjugarea si excretia bili

-acumularea de Bd intracitoplasmatic duce la sinteza MRP3 care transporta

spre capilarul sinusoid
 Captare hepatica
redusa a Bi Creste bilirubina indir
Conjugare redusa a Bi

Sindrom icteri
Excretie redusa a Bd
Sunturi bilio- Creste bilirubina direc
sinusoidale

Sdr. icteric hepatic cresteri variabile ale Bi si B

etapa metabolizarii bilirubinei afectata prepondere
 Circuitul bilirubinei directe in
Bd sangvina crescuta Creste eliminarea renala a Bd

Bd Urina hipercrom

Excretie scazuta in intestin

Scaun
hipocrom

Urobilinogen scazut Stercobilina

scazuta
Consecintele colestazei:

- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;

- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);
- infectii biliare - favorizate de staza biliar;
- modificri de culoare ale urinei si materiilor fecale;
- prurit;
- sindromul icteric la o valoare a bilirubinei totale serice de
peste 2,5-3 mg/dl.

Sindromul icteric din insuficienta hepatic se datoreaz n

principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directe
(bilirubin conjugat) n snge, fie la nivelul polului sanguin al
hepatocitului, fie prin comunicri anormale ntre canaliculele
biliare si sinusoidele hepatice, n contextul procesului de
remaniere fibroas hepatic.
 2. Decompensarea
vasculara
secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor
citoarhitectonice secundare
HTP explic formarea ascitei, deschiderea sunturilor
porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive
superioare (HDS), modificri cardio-hemodinamice si
encefalopatie hepatic.

Exist o relatie strns ntre decompensarea

parenchimatoas si decompensarea vascular:
- decompensarea parenchimatoas determin
decompensare vascular si ambele tulburri
fiziopatologice induc encefalopatia hepatic;
- decompensarea vascular poate agrava decompensarea
parenchimatoas, la rndul ei factor ce agraveaz
decompensarea vascular;
 HTP - cresterea presiunii hidrostatice n vena port peste 30
cm solutie salin (presiunea normal n vena port este 10-
15 cm solutie salin; rezistenta vascular la nivelul
sinusoidelor hepatice este mic) sau cresterea gradientului
presional porto-cav peste 10 mmHg (n conditii normale,
acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8
mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).

Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguin n

sistemul port si de rezistenta vascular n sistemul port.
HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin n sistemul
port (splenomegalie important, fistule arteriovenoase) sau
al cresterii rezistentelor n acest teritoriu venos.
HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente
crescute ce se opune curgerii sngelui portal. O rezistent la
orice nivel ntre cordul drept si vasele splahnice determin
transmiterea retrograd a unei presiuni sanguine crescute.
* Obstructia la nivel venos presinusoidal a:
- extrahepatica (tromboza venei porte);
- intrahepatica.

* Obstructia postsinusoidal:
- extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor
suprahepatice, venei cave inferioare .
- intrahepatica (boal venoocluziv n care sediul
principal al leziunii sunt venulele hepatice).

* Obstructia sinusoidal este caracteristic cirozei

hepatice.
- rezistenta sinusoidal la curgerea sngelui portal
poate fi prezent la mai multe niveluri n acelasi
timp.
* Clasificarea HTP n functie de sediul blocajului

a. HTP prin blocaj prehepatic, n care RVP este crescut

n sectorul presinusoidal (vena port, vena splenic), poate
avea drept cauze afectiuni care tulbur fluxul portal prin
procese intravasculare sau prin compresiuni de
vecintate:
- obstructia congenital a venei porte (atrezii, stenoze,
cavernomul portal);
- compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin
adenopatii, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori ;
- tromboza venei porte sau a venei splenice n procese
inflamatoare, interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate,
fistule arterioportale.

n cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescut n

vena port si ramurile acesteia. Presiunile sinusoidal si
postsinusoidal sunt normale, iar functia hepatic este
normal (dac blocajul prehepatic nu este secundar unei
hepatopatii).
b. HTP prin blocaj intrahepatic

HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj

presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal.

1. HTP presinusoidal - presiunile sinusoidale si

postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal
din punct de vedere functional sau poate fi afectat, n
functie de etiologia HTP presinusoidale.
Cauzele obstructiilor sunt:
- schistosomiaza;
- anevrismele arteriovenoase hepatice;
- granulomatoza hepatic (sarcoidoz);
- boala Wilson;
- steatoza hepatic;
- amiloidoza hepatic;
- scleroza hepatoportal (HTP idiopatic) etc.
2. HTP sinusoidal - creste rezistenta la curgerea sngelui
portal n sectorul sinusoidal datorit remanierilor
parenchimului hepatic - frecvent n ciroza hepatic.

Ciroza hepatic (80% dintre cazurile de HTP sinusoidal) -

modificri ale parenchimului hepatic (necroze hepatocitare,
fibroz, noduli de regenerare hepatic) ce duc la modificri
ale irigatiei hepatice:
- comprimarea sinusoidelor hepatice de ctre nodulii de
regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea
presiunii sinusoidale si presinusoidale;
- modificrile structurale hepatice (zonele de necroz
hepatocitar) determin distrugeri ale sinusoidelor
hepatice, cu reducerea patului vascular ;
- formarea de sunturi ntre ramificatiile intrahepatice ale
venei porte si venele hepatice mici care rezult din
sinusoidele indemne, cu reducerea cantittii de snge la
nivelul hepatocitelor.

Modificrile irigatiei hepatice determin o tulburare a fluxului

sanguin si n sectoarele presinusoidal si postsinusoidal.
3. HTP postsinusoidal poate fi produs prin:

- fibroza congenital hepatic (HTP este consecinta

scderii dimensiunilor patului venular
postsinusoidal, n conditiile fibrozei perisinusoidale
si ale distrugerii / hipoplaziei primare a venulelor
postsinusoidale);

- endoflebita hepatic (apare n conditii patologice

diverse: tumori, policitemie, contraceptive orale si
poate obstrua venele suprahepatice);

- boala Hodgkin si sarcoidoza (comprimarea venulelor

postsinusoidale prin granuloamele periportale
caracteristice).
c. HTP prin blocaj posthepatic
(suprahepatic)

- sindromul Budd-Chiari - obliterarea

total sau partial a venelor
suprahepatice: boli hematologice,
boli inflamatorii (angiocolite, stri
septice), boli neoplazice (hepatice,
suprarenaliene), stri postiradiere,
stri postchirurgicale, administrare
de contraceptive orale.

-staza venoas sistemic din insuficienta cardiac dreapt si perica

cu cresterea presiunii n vena cav inferioar si teritoriul port , fa

- invazia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecintat

Consecinte fiziopatologice ale HTP

Agravarea decompensrii parenchimatoase preexistente

Necroza hepatocitar - eliberare de citokine si factori de

crestere (FGF, TGF) cu stimularea sintezei de tesut fibros,
cu aparitia de septuri si membrane fibroase care
dezorganizeaz arhitectura normal a ficatului.

capilarele sinusoide sunt obstruate / distruse/formeaz

legturi directe ntre circulatia port si venele
centrolobulare (anastomoze porto-sistemice ), cu reducerea
aportului hepatic de snge portal. Apar, de asemenea, si
anastomoze arterio-portale care determin cresterea
suplimentar a presiunii n sistemul port.

Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o

extravazare lichidian ce afecteaz structura hepatocitar
si difuziunea oxigenului, cu aparitia fenomenelor de hipoxie
hepatic.
 Scderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie
hepatic, indus si de fenomenele distructive si
proliferativ-conjunctive hepatice.

Scderea aportului de snge portal la nivelul ficatului,

duce la scderea sintezei hepatice si afectatea structurilor
membranare celulare si subcelulare, precum si a matricei
lipoproteice a reticulului endoplasmic cu afectarea
functiei de detoxifiere.

Hipovolemia relativ n conditiile ascitei, edemelor

sistemice, tratamentelor diuretice si modificrilor de
distributie a sngelui circulant, poate induce ischemie
hepatic si afectarea suplimentar a functiei hepatocitare.
Deschiderea sunturilor portosistemice

- prin ramuri ale sistemului port

- venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena
cav superioar;
- vena mezenteric inferioar, venele hemoroidale, vena cav
inferioar;
- prin canale embrionare portosistemice neobliterate
- vena ombilical, sistemul cav (circulatia colateral abdominal
superficial, capul de meduz);
- anastomoze splenorenale;
- anastomoze portopulmonare.

Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje.

Avantaj: sunturile portosistemice reprezint ci de derivatie prin
care sngele portal ocoleste barajul vascular.
Dezavantaje:
- cresterea riscului de hemoragie digestiv superioar;
- aparitia modificrilor cardiohemodinamice;
- favorizeaz aparitia encefalopatiei hepatice.
Ascita
acumulare excesiv de lichid la nivelul cavittii peritoneale.
Evenimentul care declanseaz aceast acumulare
lichidian nu a fost clar precizat.

Exist trei teorii care ncearc s explice patogenia ascitei.

a. Teoria umplerii deficitare - sechestrarea crescut de
lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorit HTP, cu
scderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE).
b. Teoria prea-plinului - de retentia renal inadecvat de
ap si sodiu, n absenta hipovolemiei (cresterea presiunii
hidrostatice).
c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiune
arteriala si debit cardiac crescut

HTP determin vasodilatatie arteriolar splanhnic, c u

scderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului
renin-angiotensin-aldosteron, a tonusului simpatic si a
eliberrii de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.
Mecanisme fiziopatologice cu rol n aparitia ascitei

Cresterea presiunii hidrostatice - creste forta care se

opune intravazrii lichidiene la captul venos al
capilarului

Hipoalbuminemia cu scdere a presiunii

coloidosmotice plasmatice
Cresterea permeabilittii capilare la nivelul seroasei
peritoneale datorita stazei prelungite
Intensificarea reabsorbtiei renale de ap si sodiu apare
n evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului venos
ntre teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare.

Cnd sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea

vascular apare sechestrarea sngelui n teritoriul
splanhnic, cu scderea VSCE (hipovolemie relativ).
Hipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri
hemodinamice intrarenale:

- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor

corticali spre nefronii juxtamedulari care au ans Henle
lung si capacitate mare de reabsorbtie a apei;
- stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea
sistemului renin-angiotensin-aldosteron
(hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei
renale de Na si secundar de ap.

Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizat si de :

- reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului n conditiile
afectrii hepatocitare;
- scderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial
n conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilittii
renale la actiunea acestuia;
- cresterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect
al tendintei la hipovolemie) cu activarea sistemului renin-
angiotensin-aldosteron si scderea sensibilittii la
actiunea peptidului natriuretic atrial.
Alti factori care contribuie la retentia hidrosalin:

- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic;

- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatic).

Retentia hidrosalin poate duce la normalizarea VSCE.

Dac edemele masive interstitiale se opun extravazrii
unor noi cantitti de lichid n interstitii, VSCE poate
creste peste normal.
Retentia hidrosalin poate reprezenta un factor de
crestere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor
porto-peritoneale, cu accentuarea edemelor si ascitei,
tendint de scdere a VSCE si ntretinerea activittii
crescute a sistemului renin-angiotensin-aldosteron
(instalarea unui cerc vicios).
Reducerea mobilizrii lichidelor extravazate la nivel
peritoneal se datoreaz si cresterii presiunii hidrostatice
n sistemul limfatic hepatic prin:
- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroz
afecteaz vasele sinusoidale si vasele limfatice);
- cresterea presiunii hidrostatice n sistemul port.

Cresterea presiunii n sistemul limfatic hepatic

favorizeaz extravazarea limfei prin capsula hepatic.
Acumularea limfei ntraperitoneal determin cresterea
presiunii coloidosmotice a lichidului de ascit si
favorizeaz retentia acestuia

Limfa hepatic poate trece n cavitatea peritoneal si n

absenta hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul
sinusoidelor hepatice este discontinuu
 3. alte tulburri
fiziopatologice
Tulburri cardiovasculare

* Modificri ale circulatiei periferice:

- hipervolemia;
- scderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea
sunturilor portocave si prin reducerea efectelor
vasoconstrictoare datorit depletiei de catecolamine la
nivelul terminatiilor nervoase simpatice n conditiile sintezei
de falsi neurotransmittori (octopamina, -metildopa);
- modificarea distributiei volumului sanguin total ntre sectorul
arterial si sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie
venoas si hipovolemie arterial, cu scderea VSCE)
- sindromul circulator hiperkinetic se caracterizeaz prin
cresterea debitului cardiac (efect al cresterii ntoarcerii
venoase datorit anastomozelor arteriovenoase si
tahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sngelui
(efect al scderii rezistentei vasculare periferice sub
actiunea unor substante vasoactive ca histamina, hormonii
estrogeni).
* Modificri ale activittii cardiace

Functia ventriculului stng n limite normale presarcina

crescuta datorit sunturilor porto-cave si postsarcina este
sczut.

Factorii care duc la afectarea functiei cardiace n HTP sunt:

- disproteinemia sever cu scderea capacittii de sintez a
proteinelor contractile miocardice;
- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);
- deficitul de vitamine din grupul B cofactori in glicoliza
oxidativa.
n aceste conditii, se instaleaz insuficienta cardiac
energometabolic (sindrom Hegglin), caracterizat prin:
- cresterea duratei sistolei electrice;
- scderea duratei sistolei mecanice;
- scderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar n
conditiile unui volum telediastolic crescut (apare
decompensarea cardiac desi cordul este favorizat din punct
de vedere hemodinamic).
Activitatea ventriculului drept poate fi afectat prin:

- Depasirea rezervei de presarcina n conditiile cresterii

intoarcerii venoase prin deschiderea sunturilor porto-
cave si cresterea retentiei hidrosaline;

- cresterea postsarcinii datorit HT pulmonare aprut

tardiv ca urmare cresterii fluxului sanguin pulmonar
(hipervolemie) si vasoconstrictiei pulmonare determinate
de excesul de serotonin (inactivare hepatic redus).
Tulburri renale (sindromul hepato-renal)

Sindromul hepato-renal - crestere progresiv a produsilor de

retentie azotat, oligurie progresiv si hiponatremie. IR este
initial functional, apoi, prin persistenta ischemiei renale poate
deveni IR organic.

* Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroz

hepatic si HTP, la care VSCE este foarte sczut, n mai multe
etape:

- remanierile structurale hepatice determin un bloc

postsinusoidal sever cu sechestrarea sngelui n teritoriul
splanhnic;
- trecerea lichidian n cavitatea peritoneal duce la formarea
ascitei, cu scderea accentuat a VSCE (hipovolemie arterial );
- scderea VSCE duce la scderea fluxului sanguin renal:
- aparitia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu
redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre cortical spre
medular;
- vasoconstrictia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare
(oligurie) si retentie de produsi azotati;
- mentinerea n timp a ischemiei renale duce la transformarea IR
functionale in IR organica
* Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu
decompensare parenchimatoas sever cu rezistenta
vascular periferic sczut.

Decompensarea parenchimatoas poate fi nsotit de

tulburri ale metabolismului aminoacizilor. Un
exemplu este deficitul de fenil-alanin-hidroxilaz
(enzim implicat n transformarea fenilalaninei n
tirozin) cu transformarea fenilalaninei n tiramin
(precursor al falsilor neurotransmittori simpatici).
Falsii neurotransmittori simpatici nlocuiesc
noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu
aparitia unui deficit de catecolamine care explic
scderea sever a rezistentei vasculare periferice
(tesut muscular si cutanat).
Acest fenomen de furt sanguin determin tulburarea
distributiei normale a volumului sanguin total, cu
reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal si instalarea
IR functionale care poate deveni (n conditiile
persistentei ischemiei renale) IR organic
Tulburri respiratorii

disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scderea

capacittii vitale si a compliantei pulmonare, explicat prin:
- distensia abdominal determinat de prezenta lichidului de
ascit cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si
reducerea miscrilor diafragmatice n timpul respiratiei;

- reducerea compliantei pulmonare datorit HT pulmonare si

a cresterii rigidittii pulmonare n conditiile stazei
pulmonare;

- revrsate pleurale ce pot aprea n faze avansate ale HTP ca

efect al hipoalbuminemiei si al factorilor locali
- HT venoas n mica circulatie datorit deschiderii
sunturilor dintre venele periesofagiene si venele
pulmonare;
- cresterea permeabilittii capilare datorit stazei si
hipoxiei secundare;
- scderea drenajului limfatic n mica circulatie.
 Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explic prezenta
dispneei (n special la efort) la pacienti cu HTP si
ascit.

Disfunctia ventilatorie restrictiv determina scderea

presiunii partiale a oxigenului n sngele arterial
(insuficient pulmonar).

Insuficienta pulmonar poate avea drept cauz si

aparitia fenomenului de sunt intrapulmonar
(deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare
intrapulmonare datorit cresterii presiunii din
circulatia pulmonar - parte din sngele neoxigenat
provenit din VD ocoleste alveolele pulmonare.
Tulburri digestive

Cavitatea bucal:
- modificri trofice determinate de deficitul de vitamina A
(buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii);
- paloarea mucoasei dat de prezenta sindromului anemic;
- aspectul de limb zmeurie datorit vasodilatatiei
arteriolare indus de hiperestrogenism.

Esofagul prezint leziuni de esofagit (favorizate de staza

venoas din submucoas), precum si varice esofagiene.

Stomacul si duodenul pot prezenta ulceratii, n conditiile stazei

sanguine care determin scderea productiei de mucus.

Intestinul poate prezenta tulburri functionale datorit HTP

care duce la staz sanguin si edem al mucoasei ; deficitul
de sruri biliare explic tulburarea digestiei si absorbtiei
intestinale.
Tulburri hematologice

Anemia apare prin:

- sindrom hemolitic n conditiile splenomegaliei si
hipersplenismului;
- scderea productiei medulare de eritrocite prin scderea
elementelor necesare unei hematopoieze normale (fier,
vitamina B12, acid folic, proteine), n conditiile scderii
absorbtiei intestinale;
- pierderi sanguine n conditiile sindromului hemoragic (ruperea
varicelor esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei
patologice).

Leucopenia si trombocitopenia - datorit hipersplenismului sau

reducerii productiei (efect toxic alcool, metaboliti).
Encefalopatia hepatic (EH)

sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare

neuropsihic (modificri ale strii de constient, ale
comportamentului si personalittii) si semne neurologice
(asterixis sau flapping tremor, modificri ale reflexelor
osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificri
electroencefalografice)

Factori patogeni implicati n aparitia EH:

- insuficienta hepatocelular sever (deficitul capacittii de
sintez si detoxifiere hepatic);
- sunturile intrahepatice si extrahepatice ntre circulatia
portal si cea sistemic (substantele toxice absorbite la
nivel intestinal nu sunt detoxifiate n ficat si produc
tulburri ale metabolismului sistemului nervos central).
EH poate fi :

- EH acut sau coma hepatic (potential reversibil), aprut n

insuficienta hepatic acut (factorul patogen esential este
insuficienta hepatocelular);
- EH cronic si progresiv (portosistemic), aprut n ciroza
hepatic (factorii patogeni implicati sunt insuficienta
hepatocelular si decompensarea vascular, cu aparitia
sunturilor porto-sistemice).

Au fost formulate mai multe teorii care ncearc s explice

patogenia EH:
- teoria intoxicatiei amoniacale;
- teoria toxicittii amino-acizilor;
- teoria falsilor neurotransmittori sinaptici;
- teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.
Teoria intoxicatiei amoniacale

cresterea NH3 la pacienti cu insuficient hepatic apare

datorit depsirii capacittii mecanismelor de detoxifiere
hepatic
in conditii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n
uree

Surse de NH3:
- NH3 provine din procesul de dezaminare a proteinelor la nivel
celular (surs minor);
- NH3 intestinal provine din proteinele ingerate, din ureea
eliminat intestinal (sub actiunea bacteriilor productoare de
ureaz) sau, n caz de hemoragie degestiv superioar (ruperea
varicelor esofagiene), din proteinele sanguine (aproximativ 20g
proteine la 100 ml snge).
- NH3 produs n celula tubular distal poate reprezenta o surs
important care s precipite instalarea EH.
- NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub actiunea
ureazei eliberate de Helicobacter pilori.
Detoxifierea NH3

se realizeaz n conditii normale prin mecanisme celulare si

hepatice.
a. La nivel celular NH3 se cupleaz cu componente ale ciclului Krebs
si ptrunde intramitocondrial:
- NH3 + acid -cetoglutaric = glutamina care este eliberat n
circulatie; sub actiunea glutaminazei renale, glutamina este
transformat n glutamat si NH3 care se elimin urinar sub form
de clorur de amoniu (NH4Cl);
- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat n circulatie; la
nivelul ficatului, aspartatul se transform n uree n ciclul
ureogenetic.

b. NH3 intestinal este preluat de sngele venos si transportat prin

vena port la ficat.
NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat;
carbamilfosfat + ornitin = citrulin;
citrulin + aspartat = arginin;
arginina, n prezenta arginazei hepatice, se transform n
ornitin, cu formare de uree.

Productia zilnic de uree este de 20-30 g, care se elimin 80% urinar

si 20% intestinal.
Ciclul de sinteza a ureei
La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant
prezent, iar n IHC ea este inconstant.

IHA
n conditiile unui aport normal de NH3, productia de
uree este redus datorit hepatocitolizei, cu scderea
concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si
hiperamoniemie corelat cu severitatea hepatocitolizei.

IHC
n IHC, hiperamoniemia este inconstant. Sinteza de
uree poate fi mentinut n limite normale sau este
moderat sczut datorit fenomenelor de regenerare
hepatocitar prin care apar hepatocite neoformate care
pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.
Hiperamoniemia poate aprea ca urmare a unor cresteri
accidentale a aportului de amoniac:

- prezenta n intestin a unor cantitti crescute de

substrat din care se poate forma NH3 (protein, aac);
- aparitia sindromului hepato-renal;
- alcaloza metabolic sever;
- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite
(acest mecanism este important si n conditiile n care
productia intestinal de NH3 este normal).
Efectele patogene ale NH3

NH3 este o substant liposolubil cu capacitate mare

de difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalic
la nivelul SNC unde exercit efecte toxice metabolice
de tip deprimant.

Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul

celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul -
cetoglutaric, cu formare de acid glutamic. Acidul
glutamic consum n exces ATP pentru a fixa n
continuare NH3, cu formare de glutamin. Prin acest
mecanism se realizeaz o depletie de acid glutamic si
ATP.
Ciclul acizilor
tricarboxilici
 Scderea acidului -cetoglutaric (component al
ciclului Krebs) duce la deprimarea activittii ciclului
Krebs la nivelul celulei nervoase, cu dou consecinte:
- scade productia intramitocondrial de ATP, cu
stimularea glicolizei anaerobe n celula nervoas;
- acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat n
acid lactic, cu scderea pH-ului intracelular; acidoza
favorizeaz intrarea NH3 n celula nervoas;

Scderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol n

neurotransmisie) determin tulburri functionale la
nivel cerebral.
Afectarea metabolismului energetic neuronal
favorizeaz acumularea de acid -aminobutiric, cu rol
inhibitor asupra neurotransmisiei.
NH3 intervine n patogenia EH si prin inhibarea
transportului de glucoz la nivelul membranei
neuronale.
Teoria toxicittii amino-acizilor

Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic

(BHE)

n conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport

prin BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucin, izoleucin,
metionin, valin si mai putin aminoacizi aromatici (AAA):
triptofan si fenilalanin.

n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin si

triptofan.

Hiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect

anabolizant) stimuleaz captarea si metabolizarea AAR la
nivelul musculaturii striate, cu scderea concentratiei lor
plasmatice.
 Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficienta hepatic
(valoarea normal a raportului este aproximativ 3).
Metionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC,
exercitnd efecte toxice:
* Triptofanul exercit un efect excitant direct si indirect
(intestinal, triptofanul este transformat n indoli si scatoli
cu efecte neurotoxice - inhib procesul respirator
mitocondrial). Indolii pot fi transformati n indolamine
(dimetiltriptamina) cu efect halucinogen.
* Metionina induce tulburri ale proceselor metabolice
neuronale n mod direct (blocheaza ATP-ul S-adenozil
metionina) si indirect (intestinal se transform n
mercaptani cu efect deprimant asupra procesului
respirator mitocondrial)

Prezenta n aerul expirat a mercaptanilor, formati n intestin

din aac care contin sulf (metionina) si ajunsi n circulatia
general prin anastomozele porto-sistemice, explic
halena fetid (foetor hepaticus) a pacientilor cu IH.
Teoria falsilor neurotransmittori sinaptici

n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici:

noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi
cu rol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi
cu rol inhibitor (glicocolul, acidul -aminobutiric, serotonina),
prostaglandine, substanta P etc.

n IH apare o depletie de neurotransmittori care sunt

nlocuiti de substante cu actiune slab/nul de
neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant al
transmiterii sinaptice.

Efectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (GABA,

serotonina) este amplificat de prezenta falsilor
neurotransmittori (octopamina).
Falsii neurotransmittori se formeaz:
- la nivel intestinal;
- la nivel cerebral.
* La nivel intestinal

IH - deficit de fenilalaninhidroxilaz si o scdere a

dezaminrii oxidative a fenilalaninei. n aceste conditii, din
decarboxilarea fenilalaninei rezult tiramina care la nivelul
terminatiilor simpatice este transformat n octopamin
care nlocuieste dopamina (depletie de dopamin).

* La nivel cerebral
BHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin)
care se acumuleaz n neuronii SNC. Cresterea fenilalaninei
inhib tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei
(DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina, sub actiunea
unei decarboxilaze trece n tiramin si apoi octopamin.

Depletia de dopamin si noradrenalin la nivelul SNC

altereaz functia cilor dopaminergice si noradrenergice.
* Afectarea cilor dopaminergice
- interesarea cilor dopaminergice determin afectarea
functiei cilor extrapiramidale (apar manifestri de tip
parkinsonian);
- afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu
modificri functionale ale axei hipotalamus-hipofiz;
* Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul
limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel.

- modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea

capacittii de adaptare la agresiuni diverse,
- tulburri neurologice;
- diminuarea strii de constient.

GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic

sub actiunea glutamatdecarboxilazei. n EH, exist dou
surse de GABA:
- sursa endogen (sinteza GABA pleac de la acidul glutamic
ce se formeaz din acidul -cetoglutaric si NH3; n
continuare, din acidul glutamic si NH3, n prezenta ATP, se
formeaz glutamina si apoi GABA);
- sursa intestinal (din acidul glutamic din colon, sub
actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorit sunturilor
porto-sistemice, GABA trece direct n circulatia general si
nu mai sufer procesul de transaminare hepatic).
 RGABA reprezint un complex format din trei receptori
diferiti cu efect inhibitor:
- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);
- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific
benzodiazepinele endogene si exogene;
benzodiazepinele endogene se formeaz n colon sub
actiunea florei bacteriene asupra unor alimente);
sinteza lor este stimulat de hiperamoniemie si mangan;
- receptorii barbiturici (au ca ligand specific
barbituricele).

Efectul inhibitor al acestor substante se exercit prin

deschiderea canalelor de clor, cu ptrunderea
intracelular a unei cantitti crescute de clor care duce
la hiperpolarizarea membranei si inducerea strii de
inhibitie.
Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte

IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte

(acid butiric, acid valeric si acid octanoic) - se formeaz n
colon prin degradarea bacterian a polizaharidelor - toxici
neuronal prin produsii de metabolism intermediar.

EH apare ca efect al nsumrii efectelor toxice ale

aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte,
excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene si sintezei
de falsi neurotransmittori sinaptici, precum si ca
urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice,
cresterii permeabilittii BHE pentru anumite substante,
modificrilor cardiohemodinamice si renale ce
caracterizeaz diversele forme de insuficient hepatic.