INSULINA

Tratamentul cu insulina

Istoric:
 1921 – descoperirea insulinei
 1922 – primul copil tratat cu insulina (Leonard Thompson
– Toronto)
 1923 – descoperirea punctului izoelectric – purificare
 1926 – forma cristalizata a insulinei
 1936 – protamin-zinc-insulin – PZI
 1950 – neutral-protamin – Hagerdon NPH
 1955 – structura primara a insulinei
 1978 – insulina inalt purificata (semisinteza din insulina porcina,
difera doar aa B30)
 1982 – insulina umana prin tehnica DNA recombinat
 Analogii de insulina: Lispro, Aspart,Glulisine, Glargine, Detemir
Un pacient în vârstă de 3 ani, diagnosticat cu DZ tip 1 şi
tratat cu insulină
Înainte După Cercetatorii companiei
în colaborare cu cei de
la Universitatea din
Toronto au dezvoltat
procesul de producţie în
masă a insulinei.

Rezultatul a fost
lansarea şi
comercializarea în 1923
a primelor flacoane de
insulină.
 LIDER IN CERCETARE IN DIABET

Prima insulină umană obţinută prin ADN recombinat

1982

1995 S-a lansat primul analog de insulină

Insulina
 polipeptid cu 51 aminoacizi
Lantul A – 21 aminoacizi
 2 lanturi legate de punti disulfhidrice

Lantul B – 30 aminoacizi

 structura: primara – 2 lanturi de aminoacizi

secundara – legaturi covalente
tertiara – structura helicoidala
cuaternara – monomeri legati prin atomi de Zn - rezulta
hexameri
 forma de depozit – hexameri
 forma circulanta si activa – monomeri
 1 mg insulina = 28,7 U (unitati internationale) sau 1U ~ 36 μg
 analogii de insulina – modificari punctuale in structura primara(monomeri)
- actiune foarte rapida

Complexitatea chimica si metabolica a acestui hormon a determinat dificultati in echilibrarea

metabolica cu preparate administrate subcutanat
Structura primara a insulinei
Obţinerea insulinei prin inginerie genetică

Ce este tehnologia ADN-ului recombinat?

 Definiţie generală: izolarea unei singure gene (fragment

din ADN) şi reintroducerea acesteia în alte celule, din
aceeaşi specie sau specie diferită; aceste celule pot
reproduce apoi produsul genei respective.

 Definiţie specifică pentru obţinerea insulinei: inserţia

informaţiei genetice pentru proinsulină într-o bacterie
modificată. Aceasta va produce proinsulina umană care
va fi clivată enzimatic în insulină umană.
Accesat la data de 08.04.2010
http://members.tripod.com/diabetics_world/toc.htm
Obţinerea insulinei prin inginerie genetică

Insulina umană obţinută prin inginerie genetică (ADN recombinat):

- NU provine din celulele β pancreatice umane

- Este identică din punct de vedere chimic şi imunologic cu insulina

umană endogenă

- Produce reacţii alergice mult reduse faţă de insulina de origine

animală

- Deşi este identică cu insulina umană, nu este obţinută prin donare

de la oameni, astfel transmiterea virusurilor este absentă

Accesat la data de 08.04.2010

http://members.tripod.com/diabetics_world/toc.htm
Secretia de insulina la persoana fara
diabet
 scopul: constanta valorilor glicemice
 secretia este pulsatila si continua
 aproximativ 50% reprezinta insulinemie bazala
 gradientul insulinemiei intre circulatia porta si cea sistemica este de
2,5:1
 cinetica secretiei – receptor este foarte rapida
 Interrelatia rapida insulina – receptor asigura o adaptare extrem de
fina la variatiile necesitatilor metabolice

“Tratamentul ideal” caracteristicile de mai sus fac ca

pana in prezent sa nu existe un tratament ideal
Scopurile tratamentului cu insulina

 eliminarea simptomatologiei
 starea de bine a pacientului
 prevenirea cetoacidozei
 refacerea si mentinerea capacitatii de efort fizic
 atingerea si mentinerea greutatii ideale
 scaderea malformatiilor fetale si a morbiditatii
materne
 obtinerea si mentinerea echilibrului metabolic
 Intarzierea si prevenirea agravarii complicatiilor
cronice micro si macroangiopatice
 DCCT si UKPDS
Factori care influenteaza absorbtia si
farmacocinetica insulinei
a) Factori fiziologici si exercitiu:
- temperatura organismului
- hipoglicemia
- deshidratarea
- factori hormonali
- masaj la locul de administrare
- exercitiu fizic
- degradarea “in situ” a insulinei
b) Factori structurali:
- locul de adminsitrare
- obezitate
- lipohipertrofie
c) Anticorpi insulinici
d) Administrare si preparat:
- administrarea i.m.
- concentratie preparat
- doza de insulina

Exista variabilitate intra si interindividuala.

Optimizarea tratamentului insulinic este un proces continuu.

Caracteristicile insulinelor disponibile comercial

 1. ORIGINEA
 2. PURITATEA
 3. PROFILUL DE ACŢIUNE- FARMACODINAMICĂ
 - după cât timp intră în acţiune
 - după cât timp atinge vârful (concentraţia max)
 - cât timp durează acţiunea

 Durata de acţiune este dependentă de:

 - doză
 - locul administrării
 - temperatura
 - perfuzia sangvină de la locul administrării
 - activitatea fizică
Clasificarea tipurilor de insulină

După origine:
Insuline :
 Animale (scoase din uz)
 Umane
 Analogi de insulină

După profilul de acţiune (farmacodinamică)

Insuline cu actiune:
 - rapidă

 - scurtă

 - intermediară

 - lungă

Formulaţii premixate de insulină: combinaţie de insulină cu acţiune

scurtă/rapidă şi intermediară
 Profilurile farmacocinetice ale insulinei umane şi ale
analogilor de insulină
Lispro sau aspart
Nivelul relativ al insulinei plasmatice

Regular (insulină cu
acţiune scurtă)

NPH
Detemir

Glargină

Ore

Este prezentată durata relativă de acţiune a diferitelor forme de insulină.

Durata de acţiune variază atât de la pacient la pacient, cât şi la aceeaşi persoană.
Insulina umană cu durată scurtă
Profil timp-acţiune
Insulina umană cu durată intermediară de acţiune
Profil timp-acţiune
Insulina umană premixtă
Profil timp-acţiune
Farmacocinetica diferită între insulina umană şi
analogul rapid de insulină
Insulină umană
concentraţia 10-3 M 10-3 M 10-5 M 10-8 M Concentraţia max.
2-4 ore

= fenol

Forma iniţială
membrana capilară

Analog rapid
concentraţia 10-3 M 10-3 M 10-3 M Concentraţia max.
1 oră
= fenol

Forma iniţială temporar

Ciszak E et al. Structure 1995;3:615-622.

 Analogii rapizi de insulină v.s insulină umană

ANALOG RAPID: INSULINA UMANĂ-regular:

 Intră în acţiune rapid (<0.25h)  Intră în acţiune mai târziu (0.5- 1h)
 Pacientul poate mânca imediat  Pacientul trebuie să aştepte 30-45
după administrare (se poate min înainte de masă
administra chiar în timpul mesei)
 Durată scurtă de acţiune (2- 3h)  Durată lungă de acţiune (3- 6h)
 Risc scăzut de hipoglicemie =>
gustările nu sunt necesare  Risc crescut de hipoglicemie =>
 Program flexibil de mese şi necesitatea gustărilor
administrare a insulinei=> creşte
calitatea vieţii
 Program fix de mese şi
 Mimează secreţia fiziologică a administrare a insulinei=> scade
insulinei calitatea vieţii
 Controlează mai ales glicemia
postprandială
 Reduce HbA1c
 Locul insulinoterapiei în algoritmul de tratament al
DZ

Tratamentul DZ tip 1 → INSULINA este obligatorie!

Tratamentul DZ tip 2 → multiple opţiuni de tratament,

conform ghidurilor şi recomandărilor internaţionale

 Tratament non-insulinic: ADO şi incretin mimetice

 Tratament insulinic: regimuri de insulinoterapie
* Clinical Guidelines Task Force. IDF 2007
Indicatiile insulinoterapiei
 diabetul zaharat tip 1
 prezenta cetonuriei/cetoacidozei sau a starii hiperosmolare
hiperglicemice
 sarcina
 diabet zaharat tip 2 care:
- nu mai raspunde la dieta, ex. fizic si medicatie orala si/sau
agonisti de receptori GLP1(inj);
- interventie chirurgicala;
- prezenta afectiunilor infectioase acute;
- prezenta cetonuriei;
- infarct miocardic, accident vascular cerebral
- boli renale si hepatice severe

In toate situatiile, doza de insulina a fi individualizata si

adaptata conditiei dietei si exercitiului fizic
 Principalele regimuri de insulină confirmate de
practica medicală
 Regim bazal:
→ o singură administrare/zi de insulină bazală
 Regim bazal plus:

→ intensificarea insulinoterapiei
→ se adaugă insulină rapidă la regimul bazal, administrată la masa cu
cea mai importantă glicemie postprandială din zi
 Regim bazal-bolus:

→ asocierea a cel puţin 3 prize de insulină rapidă la insulina bazală

→ insulinoterapie intensivă
 Regim de “insuline premixate”:

→ amestecuri în proporţii variabile de insulină cu durată scurtă de acţiune

sau analogi de insulină şi insulină NPH.

Farmacoterapia Diabetului Zaharat, N. Hâncu, 13:279, 2008

Regim bazal

Timpul (ore)
Regimul cu insulină premixată în două administrări/
zi (BID)

Mixtură de
insulină umană
Mixtură de
analogi de
insulină
Regimul bazal/bolus
Tratamentul cu insulină trebuie să asigure pentru organism un profil asemănător cu cel fiziologic.

În mod ideal, tratamentul cu insulină trebuie să asigure:

Nivelul bazal: insuline cu acţiune intermediară/lungă (NPH, ILPS, detemir, glargin)
Necesarul în bolus: administrarea la mese a insulinei cu acţiune rapidă/scurtă
(lispro, aspart, glulizin, insulină umană)

Masă Masă Masă

Profilul insulinei pe perioada unei zile, la persoane fără diabet

Imaginea reprezintă o reprezentare grafică şi nu este rezultată dintr-un studiu clinic.

• Profilul fiziologic apropiat de normal se obţine prin regimul terapeutic cu injecţii multiple de insulină.
Alegerea strategiei

 In functie de :
- varsta
- stare fiziologica
- vechimea bolii
- programul de activitate
- profesie
- nivel de educatie
- conditii socio-economice
- suportul familial
Ce trebuie sa stim despre preparatele
de insulina

 Preparatele cu actiune scurta/rapida:

- sunt preparate clare
- sunt singurele care se pot administra i.v,
i.m. sau s.c.
 Preparatele cu actiune intermediara sau lunga:
- majoritatea sunt “laptoase” – in suspensie
- se administreaza numai s.c.
 Trebuie respectate conditiile de pastrare;
 Atentie la calitatea acului (refolosirea il poate
degrada – lipodistrofie, infectie)
 Instruire terapeutica
Este indispensabila tratamentului cu insulina

Scopuri:
 administrarea corecta a insulinei

 importanta si modalitati de monitorizare a glicemiei si corpilor

cetonici
 adaptarea dietei

 tratamentul hipoglicemiei

 adaptarea dozelor de insulina

 Integrarea tratamentului in activitatea zilnica

Este un proces continuu si complex, in trepte, realizat cu

ajutorul unei echipe de ingrijire
Modalitati de administrare a insulinei

Subcutanat – uzual
zone de injectare: abdomen,deltoid,
coapsa, fese.
Intramuscular (reg.deltoidiana)

Intravenos in bolus/ perfuzie continua

Zonele recomandate pentru injectarea insulinei

 Abdomen

Coapse

Fese

Braţe (faţa exterioară)

Sfaturi în legatura cu locul de injectare

 Alegerea locului de injectare a insulinei se face ţinând

seama de cât de repede trebuie sa acţioneze insulina.

 Absorbţia cea mai rapidă a insulinei se face din

abdomen.

 Absorbţia descreşte progresiv la nivelul braţelor şi apoi

la nivelul feselor şi coapselor.

 Astfel, se recomandă ca insulina rapidă să fie injectata în

abdomen şi insulina lentă în coapse.
Sfaturi în legatura cu locul de injectare

 Rotaţia locului de injectare: se recomandă schimbarea

locului de la o injecţie la alta cu cel puţin 2.5 cm pentru a
preveni complicaţiile locale ale pielii şi ţesutului
subcutanat (lipodistrofie).

 Dacă injecţia se va face în braţul sau în piciorul cu care

se va efectua în scurt timp un exerciţiu fizic, atunci efectul
insulinei poate fi mai rapid.

 NU se dezinfectează locul înainte de injectare. În cazul în

care pielea este murdară, se spală cu apă şi săpun şi se
usucă bine, apoi se administrează insulina.
Tehnica de injectare a insulinei

Pasul 1. Asiguraţi-vă că aveţi mâinile curate şi uscate înainte de a

efectua o injecţie cu insulină

Pasul 2. Se recomandă schimbarea acului după fiecare injectare;

fixaţi acul nou în axul dispozitivului de administrare a insulinei, apoi
efectuaţi o mişcare de rotire
Tehnica de injectare a insulinei

 Pasul 3. Primele unităţi de insulină dintr-un cartuş nou se eliberează în aer

Pasul 4. Formarea pliului cutanat cu o mană şi introducerea acului în ţesutul

subcutanat cu cealaltă mână, la un unghi de 45 de grade

 Pasul 5. Se apasă pistonul până la capăt şi se numără până la 15-20 şi

doar după aceea se scoate acul din piele printr-o miscare de rotaţie.
Momentul administrării insulinei

 Insulinele umane: se administrează cu

30-45 min înainte de masă

 Analogii de insulină: se administrează

chiar înainte de masă

 Pentru insulinele umane sunt necesare

3 mese principale/zi si 3 gustări

 Pentru analogii de insulină nu sunt

necesare de obicei, gustările.
Argumente pentru introducerea precoce a
insulinoterapiei

 tratament “mai” fiziologic

 tratament mai flexibil, nu exista doza minima si maxima
 dieta flexibilă
 evitarea abuzului de medicamente
 evitarea efectelor adverse ale medicaţiei orale
 conservarea rezervei pancreatice
 reducerea rapida a glicemiei ce duce la reluarea partiala
a secretiei de insulina
Bariere psihologice

 depăşite în primul rând prin educaţie

 motivarea pacientului → evitarea complicatiilor şi nu
numai starea de bine
 prezentarea etapelor terapeutice incă de la primul
consult
 insulina e o variantă terapeutică, nu un mijloc de
constrângere
Bariere medicale, sociale si economice

 prezenţa complicaţiilor cronice invalidante – noi

dispozitive de administrare mai uşor de folosit

 lipsa autocontrolului

 lipsa suportului medical, social şi, foarte frecvent, familial

Preparate de insulina
Preparat/actiune Inceputul Actiune Durata Durata
actiunii (ore) maxima efectiva maxima
Rapida Analogi < 0,25 0,5–1,5 3-4 4-6
Scurta Regular 0,5-1 2-3 3-6 6-8
Intermediar (NPH) 2-4 6-10 10-16 14-18

Lenta
Glargine 2 / 24 24
Detemir 2 8-10 18-20 24
Combinatii:
30/70 0,5-1 dual 10-16 14-18
30% scurta+
70% intermediara
50/50 0,5-1 dual 10-16 14-18
50% scurta+
50% intermediara
Combinatii analogi < 0,25 dual 10-16 14-18
25% rapid+
75% intermediara
Tratamentul cu insulina(dispozitive)

 seringa
 pen
 pompa
 J tip – instrument alternativ pentru
administrarea unei substante s.c. fara ac

Alte metode
 nazal
 per os !
Complicatii tratamentului cu insulina

 Hipoglicemia
 Lipodistrofia: atrofica si hipertrofica
 Edem – tranzitoriu
 Alergie
 Anticorpi
 Surplus ponderal
 Rezistenta la insulina
 Diabet labil
Preparate de insulina din Romania

 Novo-Nordisk

 Eli-Lilly

 Sanofi-Aventis