Sunteți pe pagina 1din 37

TRATAMENTUL MODERN CU INSULINE

Curs profesional in cadrul celui


Prof. Dr. Amorin Remus Popa de-al IX-lea congres al FR de
diabet, nutritie si boli metabolice

.
Recomandările ADA – obiective glicemice pentru
adulţii cu diabet zaharat

HbA1c <7%

Glicemie preprandială (sânge capilar) 70-130 mg/dl


Glicemie postprandială (sânge capilar) <180 mg/dl

Individualizarea obiectivelor în funcţie de:


durata diabetului
vârstă/speranţa de viaţă
comorbidităţi
prezenţa complicaţiilor microvasculare/bolilor cardiovasculare
hipoglicemii neanunţate
alte situaţii individuale
Obiectivul glicemic se pot individualiza
Glicemia postprandială constituie o ţintă terapeutică atunci când ţinta A1c nu
este atinsă şi glicemiile preprandiale sunt în obiectiv

ADA-American Diabetes Association; Diabetes Care. January 2011; Volume 34, Supplement 1, S11-S61;
http://care.diabetesjournals.org/ .
Recomandări pentru individualizarea obiectivelor
terapiei antihiperglicemiante la pacienţii cu diabet
zaharat tip 2

Stabilire obiective glicemice şi


intensitatea terapiei:
•Context psiho-socio-economic
•Risc de hipoglicemie
•Vârstă
•Durata DZ
•Comorbidităţi
•Complicaţii micro- &
macrovasculare

Ismail-Beigi F. et Al., Individualizing Glycemic Targets in Type 2 Diabetes Mellitus: Implications of Recent Clinical
Trials , Ann Intern Med. 2011;154:554-559
.
Algoritm pentru iniţierea insulinoterapiei
Selectarea regimului se va
face în funcţie de:
 stilul de viaţă şi obiceiuri
DZ tip 2 necontrolat prin HbA1c≥7,5%,
alimentare
terapie orală combinată GB/preprandiale250mg/dl
 motivarea şi abilităţile
pacientului
 siguranţa pe care medicul
Iniţierea insulinoterapiei o are în conducerea unui
regim mai complicat

Insulină Insulină Insulină Regim bazal plus


bazală premixată premixată de sau
o dată pe zi o dată pe zi două ori pe zi bazal bolus

• Dozele se vor titra săptămânal timp de o lună sau până •Programe de educaţie terapeutică
la atingerea obiectivelor glicemice pentru calculul carbohidraţilor,
• Monitorizare lunară; ajustarea insulinoterapiei în funcţie ajustarea dozelor de insulină
de HbA1c şi rezultatele automonitorizării
• Trecerea la alt regim insulinic dacă obiectivele nu sunt
atinse în 3-6 luni sau dacă apar hipoglicemii care să
limiteze titrarea

Hirsch IB et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86.


.
Individualizarea insulinoterapiei în funcţie de
caracteristicile pacientului
Parametri Insulinoterapie bazală Mixturi de analogi de 1- Regim bazal-
2x/zi bolus
A1c >7,5 - 10% >7,5 % >7,5%

Profil glicemic Hiperglicemie bazală, fără Orice glicemie bazală, Orice profil
oscilaţii mari în cursul creşteri ale glicemiei în glicemic
zilei cursul zilei

Obiceiuri alimentare Mese mici, regulate Prânz redus cantitativ/ Adaptabil


cină consistentă

Stil de viaţă Refuză insulinoterapia cu Refuză insulinoterapia Orar flexibil


injecţii multiple cu injecţii multiple;
rutină zilnică

Automonitorizare Dimineaţa Dimineaţa şi înainte de Frecventă


cină (minim 4/zi)

Adaptat după Hirsch IB et al. Clin Diabetes 2005;23:78–86.


.
Iniţierea insulinoterapiei cu analog de insulină bazală sau insulină
premixată analog în DZ tip 2: o analiză cumulată a studiilor cu
“tratament pentru atingerea ţintei terapeutice”

 Există dovezi limitate privind alegerea schemei de iniţiere a


insulinoterapiei cu o insulină bazală (analog sau NPH) sau premixată

 Anumite caracterisitici clinice pot fi considerate predictive pentru


răspunsul la tratament:

– Insulina bazală - rezultate mai bune asupra glicemiei bazale la


pacienţii cu un IMC mai scăzut şi glicemie postprandială mai mare
după micul dejun

– Insulina premixată – rezultate mai bune la persoane mai în vîrstă,


cu glicemie la culcare mai crescută

Fonseca V et Al., Curr Med Res Opin. 2010 Jul;26(7):1621-8.


.
Algorimul ADA/EASD pentru managementul DZ tip 2:
insulina BAZALA este singura optiune pentru initierea
insulinoterapiei
Bratul 1: terapii BINE validate
OSV + Metformin OSV + Metformin
+ insulina BAZALA + intensificarea insulinoterapiei
La disgnostic:
OSV + Metformin
OSV + Metformin
+ Sulfoniluree

PASUL 1 PASUL 2 PASUL 3

Bratul 2: terapii MAI PUTIN BINE validate

OSV + Metformin
+ Pioglitazona OSV + Metformin
Fara hipoglicemie + Pioglitazona
Edeme/IC + Sulfoniluree
Demineralizare osoasa

OSV + Metformin OSV + Metformin


+ agonist GLP-1 + insulina BAZALA
Fara hipoglicemie
Reducere in greutate
Greata/varsaturi

Insulinele PREMIXATE nu sunt o optiune pentru initierea insulinoterapiei


Nathan et al. Diabetes Care 2008.
Nathan D, et al. Diabetes Care 2008;31:1−11.
3 steps to keep control
Basal insulin is the most effective treatment after 1 oral agent

STEP 2
STEP 3
After 2–3 months select
STEP 1
1 additional agent After 2–3 months
Initial therapy
Adjust therapy
Insulin the most effective

• Lifestyle intervention • Basal insulin • Start or intensify


(HbA1c ↓1–2%) (HbA1c ↓1.5– insulin therapy
HbA1c HbA1c
• Metformin 2.5%) • Add a third oral
(HbA1c ↓1.5%) ≥ 7% ≥ 7% agent if cost-effective
• Sulfonylureas
(HbA1c ↓1.5%)
• Thiazolidinedione
(HbA1c ↓0.5–1.4%)

Type 2 diabetes is a progressive disease with steadily worsening glycemia


Addition of medication is the rule – not the exception – to maintain treatment goals

Adapted from Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21


The simple way to add basal insulin
Initiate insulin with a single injection of a basal insulin

• Bedtime or morning long-acting insulin OR


INITIATE • Bedtime intermediate-acting insulin
• Daily dose: 10 units or 0.2 units/kg

Check FBG daily

• Increase dose by 2 units every 3 days until In the event of hypoglycemia or FBG
FBG is 70–130 mg/dL level <70 mg/dL
TITRATE
• If FBG is >180 mg/dL, • Reduce bedtime insulin dose
increase dose by 4 units every 3 days by ≥ 4 units, or by 10% if > 60 units

Continue regimen and


MONITOR check HbA1c every 3 months

FBG, fasting blood glucose


Adapted from Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
Intensify insulin if HbA1c
is ≥ 7% after 2–3 months

If FBG is in range check pre-meal BG


levels, and add 1 prandial insulin shot,
STEP 3 at a selected meal
Adjust therapy
Add 1 shot of rapid-acting insulin

HbA1c • Start or intensify • At BREAKFAST if pre-lunch BG is out of range


insulin therapy
≥ 7% • or LUNCH if pre-dinner BG is out of range
• or At DINNER, if pre-bedtime BG is out of range

If still uncontrolled after effective titration,


add another prandial insulin shot, then
add a third shot to accomplish basal–bolus
There is no place for premixes!
Adapted from Nathan DM, et al. Diabetologia 2006;49:1711–21
Studiul DURABLE – faza de iniţiere
Insulină glargin vs. Insulină lispro mix 25/75:
Modificarea HbA1c la 24 de săptămâni vs. referinţă

Modificarea HbA1c de la momentul


iniţial la momentul final
HbA1c la fiecare vizită
Insulină Insulină lispro
glargin mix 25
11
n = 977 n = 962
0
10
Modificarea HbA1c la

HbA1c (%)
momentul final (%)

- 0.4
9 p <0.001 p <0.001

- 0.8 8

-1.2 7

-1,7 6
-1.6 Iniţial Săptămâna12 Săptămâna 24
-1,8
-2 p <.01 Insulină glargin
LM25
LM25 reprezintă insulină lispro mix 25, 25% insulină lispro/ 75% suspensie de protamină a insulinei lispro

Buse et al. Diabetes Care 2009;32(6):1007-13.


.
Studiul DURABLE – faza de iniţiere
Insulină glargin vs. Insulină lispro mix 25/75: procentul pacienţilor care
au atins HbA1c<7% la 24 săptămâni

Procentul pacienţilor cu
HbA1c <7% la momentul final
Procentul pacienţilor

50 p <.001
cu HbA1c <7%

47,5%
40
40,3%
30

20
10

0
Insulină Insulină lispro
glargin mix 25
n = 990 n = 986
Insulina lispro mix 25 reprezintă 25% insulină lispro/ 75% suspensie de protamină a insulinei lispro
Buse et al. Diabetes Care 2009;32(6):1007-13.
Data on file, Lilly Research Laboratories.
.
Studiul DURABLE – faza de iniţiere
Insulină glargin vs. Insulină lispro mix 25/75: hipoglicemia şi dozele
administrate
Rata episoadelor de hipoglicemie

0,5 Media DTI la final(U/kg)

Doza totală de insulină zilnică


55 Insulină Insulină lispro
glargin mix 25 valoare
n = 1029 n = 1036 p
(episoade/pt/an)

45 0,4 0,40 (± 0,23) 0,47 (± 0,23) <.001

(DTI) (U/kg)
35 Modificarea greutăţii faţă de referinţă
(kg)
0,3
Insulină Insulină lispro
25 glargin mix 25 valoare
n = 1016 n = 1008 p
2,5 (± 4,0) 3,6 (± 4,0) <.001
15 0,2
6 12 18 24 Rata
LM25 Insulină glargin
Săptămâni de tratament hipoglicemiiilor
DTI LM25 Insulină glargin

LM25 reprezintă insulină lispro mix 25, 25% insulină lispro/ 75% suspensie de protamină de insulină lispro

Buse et al. Diabetes Care 2009;32(6):1007-13.


.
DURAbilitatea eficacităţii insulinei bazale vs. Lispro
mix 25/75 (Studiul DURABLE) - rezultate la 30 luni

DURABLE – primul studiu ce


compară durabilitatea controlului
glicemic pe termen lung obţinut cu
schema de iniţiere a IT cu insulină
bazală sau Lispro mix 25/75

 tratamentul cu Lispro mix 25/75:


• a asigurat o durată a
controlului glicemic uşor mai
lungă comparativ cu insulina
glargin
•risc de hipoglicemie similar
•uşoară creştere în greutate

Buse JB et Al., Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55; IT-insulinoterapie


.
DURAbilitatea eficacităţii insulinei bazale vs. Lispro
mix 25/75 (Studiul DURABLE) - Concluzii

Iniţierea insulinoterapiei cu insulină bazală este frecvent recomandată

DAR

În situaţiile în care controlul glicemiei postprandiale este esenţial pentru


atingerea ţintei HbA1c, poate fi oportună iniţierea terapiei cu analog premixat

 Pe durata celor 2 ani de studiu, cu o ajustare modestă a dozelor de insulină,


ambele regimuri terapeutice au realizat un control metabolic de scurtă durată

Rezultatele studiului DURABLE sunt comparabile cu cele ale studiului 4T în


care dupa 3 ani de tratament, 67,7% din pacienţii trataţi cu insuline premixate,
şi 81,6% din pacienţii trataţi cu insulină bazală au necesitat adăugarea celei de-
a doua insuline

Ambele studii ilustrează caracterul evolutiv al diabetului zaharat tip 2


Buse JB et Al., Diabetes Care. 2011 Feb;34(2):249-55; Schernthaner G et Al., Diabetologia (2010) 53:1258–1269 ,
IT-insulinoterapie .
Intensificarea insulinoterapiei la pacienţii trataţi cu
glargin sau Lispro mix 25/75 care nu au atins
HbA1c<7% în DURABLE – studiu de intensificare
 Pacienţii care nu au atins HbA1c<7% în faza de iniţiere
Braţ A- intensificare glargin:
•→ Glargin + Lispro 3x/zi
•→ Lispro Mix 25/75 x2/zi

Braţ B– intensificare Lispro mix


25/75:
•→ Glargin + Lispro 3x/zi
•→ Lispro Mix 50/50 x3/zi

.
Miser W.F et al. Clinical Therapeutics. 2010; Volume 32, Number 5:896-908
Intensificarea insulinoterapiei la pacienţii trataţi cu
glargin sau Lispro mix 25/75 care nu au atins
HbA1c<7% în DURABLE – concluzii

 Obiectivul HbA1c<7% a fost atins la mai puţin de 20% dintre pacienţi,

indiferent de regimul de intensificare

 Schemele de intensificare a IT cu analogi premixaţi în 2 sau 3 prize

zilnice, reprezintă o soluţie convenabilă, ce poate realiza un control


glicemic non-inferior, similar terapiei bazal-bolus

 Fără diferenţe semnificative între grupurile de tratament privind doza

totală de insulină, câştigul ponderal şi incidenţa hipoglicemiei

.
Miser W.F et al. Clinical Therapeutics. 2010; Volume 32, Number 5:896-908, IT-insulinoterapie
O analiză sistematică a eficacităţii mixturilor de analogi la
adulţii cu diabet zaharat tip 2 a AHRQ (Agency for
Healthcare Research and Quality)

.
Qayyum R, Greene L, J Manag Care Pharm. 2011 Apr;17(3 Suppl):S3-19., PMIA- mixturi de analogi
Eficacitatea analogilor de insulină în atingerea ţintei
HbA1c < 7% în diabetul zaharat tip 2

 16 Trialuri Clinice Randomizate,


7759 pacienţi
 4 regimuri de IT comparate:
– Bifazic- insuline premixate
– Bazal
– Prandial
– Bazal-bolus

 O proporţie mai mare de pacienţi cu


DZ tip 2 pot atinge obiectivul
HbA1c<7% sub terapie cu insulină
premixată vs. insulină bazală, dar cu
mai multe hipoglicemii şi creştere în
greutate
Proporţia de pacienţi cu HbA1c <7%

Giugliano D et al, Diabetes Care 34:510–517, 2011; IT-insulinoterapie


.
Insuline premixate analogi vs. Bazal-bolus

• Pacienţii trataţi cu regim


bazal-bolus - şansă mai
mare de a atinge obiectivul
A1c<7%

• fără diferenţe privind


incidenţa hipoglicemiei şi
creşterea ponderală între
regimul Bazal-Bolus şi cel cu
insuline premixate

Proporţia de pacienţi cu HbA1c <7%

Giugliano D et al, Diabetes Care 34:510–517, 2011


.
Analogii de insulină şi HbA1c<7% la pacienţii cu diabet zaharat tip 2:
o analiza sistematică a Trialurilor Clinice Randomizate (TCR)

 87 RCT; 38,803 pacienţi; 135 braţe de studiu; 1997-2010


– 33,244 pacienţi au atins HbA1c<7% în 55 RCT
– 5,559 pacienţi în 32 RCT nu au atins HbA1c<7%

Obiectivul terapeutic HbA1c<7% poate fi obţinut la 35% până la 51% din


pacienţii trataţi cu analogi de insulină, în funcţie de schema de
insulinoterapie.

Cel puţin jumătate din pacienţii cu diabet zaharat tip 2 trataţi cu analogi
de insulină nu vor atinge ţinta HbA1c

Ce tip de terapie se poate utiliza la pacienţii care nu ating obiectivele cu


terapia bazal-bolus?

Esposito K et Al., Metabolic syndrome and related disorders, 2011, 9(3), Online Ahead of Print: March 16, 2011
.
Beneficiile controlului glicemic eficient
‘Memoria metabolică’- beneficiile controlului
glicemic de la bun început!

• Riscul complicaţiilor cronice determinat de controlul glicemic inadecvat


iniţial nu este înlăturat de controlul glicemic corespunzător obţinut
ulterior

• Ca urmare, hiperglicemia iniţială (imediat după debutul bolii) poate fi


un factor important în dezvoltarea riscului pe termen lung

• Această ‘memorie metabolică’ (‘metabolic memory’ sau ‘legacy effect’)


sugerează că intensificarea precoce a tratamentului cu insulină, pentru
a obţine controlul glicemic, are beneficii pe termen lung

Holman et al. N Engl J Med 2008;359:1577–89


Steno2: perioada de urmărire a demonstrat că
tratamentul intensificat anterior conferă beneficii
pe termen lung

Microvasculare Macrovasculare Mortalitate


n=80 Tratament convenţional
Obiectiv
Tratament intensificat
n=160 primar
n=80
Microvasculare Macrovasculare Mortalitate
9.5

4 ani 8 ani 13 ani 9.0

8.5

1993 2001 2006 8.0

HbA1c (%)
1997
7.5
• Tratamentul intensificat reduce riscul
de mortalitate la sfârşitul perioadei de
urmărire, cu toate că HbA1c a revenit la 7.0
niveluri similare în ambele grupuri de
tratament: convenţional şi intensificat 6.5
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Ani de urmărire

Adaptat dupa http://www.steno.dk


Steno2: beneficiile tratamentului intensificat
precoce continuă să se vadă mulţi ani mai târziu

0.6
Probabilitatea obţinerii

Tratament convenţional
endpointului primar

0.5 Final studiu Tratament intensificat


0.4

0.3
0.2

0.1
0 Final studiu
70

Incidenţă cumulativă pentru


0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
60
Ani de urmărire
50
40
• Tratament convenţional: HbA1c <7.5%; TAS 30

evenimente CV
<160 mmHg; Colesterol Total <250 mg/dL;
20
Trigliceride <195 mg/dL
• Tratament intensificat: HbA1c <6.5%; TAS <140 10
mmHg; Colesterol Total <190 mg/dL; Trigliceride 0
<150 mg/dL 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

Ani de urmărire

Adaptat dupa http://www.steno.dk TAS:Tensiunea arterială sistolică; CV: cardiovascular


Studiul 4T
(Treating to Target in Type 2 diabetes)

Obiectiv
• Dezvoltarea unui protocol, relevant clinic, pentru iniţierea şi
intensificarea tratamentului cu insulină la pacienţii cu DZ2 aplicabil
în condiţiile îngrijirii primare

• Studiul 4T este un studiu clinic independent şi academic, cu o durată


de 3 ani, multicentric, deschis, randomizat, desfăşurat în UK şi
Irlanda.

Adaptat dupa Holman et al. N Engl J Med 2009;361:1736–47


Despre studiu 4T
Insulina aspart
Insulina aspart
TID + Insulina detemir OD
TID

708 pacienţi:
• DZ2 Insulina Insulina detemir OD +Insulina aspart
• HbA1c 7-10% detemir OD TID
• ADO doza max
• Insulino naivi
• IMC ≤40 kg/m2 Insulina aspart Insulina aspart bifazica BID
bifazica BID + Insulina aspart la prânz

0 1 2 3
Ani
SU a fost inlocuită cu o a doua insulină în primul an dacă:
• HbA1c ≥10%, sau
• HbA1c ≥8% în 2 ocazii consecutive
Sau dacă:
• HbA1c >6.5% la sfârşitul primului an

TID, de trei ori pe zi; BID, de doua ori pe z; OD, o data pe zi; SU, sulfoniluree; IMC, indice de masă corporală

Adaptat dupa Holman et al. N Engl J Med 2009;361:1736–47


4T: nevoia unui regim complex de insulină la 3 ani

Proporţia pacienţilor eligibili pentru un al doilea tip Proporţia pacienţilor trataţi cu două tipuri de
de insulină conform protocolului insulină

p=0.57 p<0.001
p=0.067 p=0.017
p=0.15 p=0.037
Pacienţi (%)

BIAsp IAsp start IDet start BIAsp IAsp IDet


start grup grup grup +IAsp +IDet +IAsp

Holman et al. N Engl J Med 2009;361:1736–47 BIAsp, insulina aspart bifazica; IAsp, insulina aspart
Studiul STEPwise™
• HbA1c≥7% & glicemia peste ţintă: titraţi doza de insulină bazală şi
intensificaţi tratamentul prin adăugarea dozelor de insulină bolus

• Administrarea de insulină aspart iniţială se face o dată pe zi, progresând la


două şi trei doze pe zi, după cum este necesar

SimpleSTEP La masa considerată principală


• Adăugaţi: Glicemia pre-prandială 4–6 mmol/L
• Titraţi: (72-108 mg/dL)

ExtraSTEP La cel mai mare PPG măsurat


• Adăugaţi: Glicemia post-prandială 6–8
• Titraţi: mmol/L (108-144 mg/dL)

Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file, data is PPG, glicemia postprandială
available on request
STEPwise™: descriere studiu

+ IAsp ×3 La cel mai mare PPG


Randomizare măsurat
Ţinta postprandială:
+ IAsp ×2 6–8 mmol/l
ExtraSTEP
+ IAsp ×1

+ IAsp ×1
Iniţiere insulină SimpleSTEP La masa considerată
detemir + IAsp ×2 principală
Perioada de ‘run-in’: Ţinta preprandială:
detemir+ADO 4–6 mmol/l
+ IAsp ×3

-12 0 12 24 36 Săptămâni
Perioada 1 Perioada 2 Perioada 3

Criterii de includere:
• Diabet zaharat Tip 2 >6 luni
• HbA1c: 7.5-10.0%
• Insulină bazală ≥3 luni+1–3 ADO

Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file, data is available on request
STEPwise™: modificarea HbA1c

Modificarea în Modificarea în Modificarea în


săpt. 11 săpt. 23 săpt. 36
0.0

-0.2
HbA1c (%)

-0.4
-0.4 ExtraSTEP
-0.6 -0.5 SimpleSTEP
(%)
-0.8
1c
-1.0
HbA -1
-1.2 -1.1 -1.1

-1.4 -1.3

p=NS
Modificarea a fost ajustată faţă de valorile iniţiale ale HbA1c

Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file, data is available on request
STEPwise™:
Profilul glicemic pe 24 de ore la sfârşitul studiului

252
14 234
13
Glicemie (mmol/L)

Glicemie (mg/dL)
216
12
198
11
180
10
162
9
144
8
7 126

PG6 (mmol/L) 108


5 90
4
0 0
72
Înainte de După Inainte După prânz Inainte După cină Inainte
micul dejun micul dejun de prânz de cină de culcare

ExtraSTEP randomizare ExtraSTEP săptămâna 36


SimpleSTEP randomizare SimpleSTEP săptămâna 36

Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file, data is available on request
STEPwise™:
ratele globale de hipoglicemie
7 p=NS
p=NS
5.87 5.98
6
Rata de hipoglicemii

5
(episoade/an)

4
ExtraSTEP
3
p=NS
p=NS SimpleSTEP
2
1.39
p=NS
(episodes/year)
p=NS 1.01
Hypoglycaemia
1 rate
0.01 0.04
0
Majore Minore Nocturne

Ratele includ toate hipoglicemiile diurne şi nocturne(inclusiv neclasificate şi doar simptomatice)

Pe parcursul studiului, au fost raportate doar patru episoade de hipoglicemie majoră la doi pacienţi în grupul SimpleSTEP
şi un episod la un pacient în grupul ExtraSTEP

Meneghini et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A199 and data on file, data is available on request
Concluzii
• Intensificarea individualizată a tratamentului cu insulină în condiţii de
siguranţă este o necesitate şi determină atingerea şi menţinerea controlului
glicemic pe termen lung

• Intensificarea la tratamentul bazal-bolus se face treptat

• Intensificarea se adaptează la nevoile pacientului

• Tratamentul “gold– standard” bazal-bolus: este abordarea cea mai eficientă,


conform studiului STEPwise™

• Intensificarea tratamentului bazal-oral la bazal-bolus: determină obţinerea


unui excelent control glicemic, cu mai puţine episoade de hipoglicemie şi
creştere ponderală mai mică, în comparaţie cu celelalte două grupuri, conform
studiului 4T