2018 European Thyroid Association

Guideline for the Management of

Graves’ Hyperthyroidism
George J. Kahaly, Luigi Bartalena, Lazlo Hegedüs, Laurence
Leenhardt, Kris Poppe, Simon H. Pearce
Eur Thyroid J 2018;7:167–186
2018 European Thyroid Association Guideline for
the Management of Graves’ Hyperthyroidism

• Recomandare puternică -1/ recomandare slabă- 2.

• Grading: ○○○∅- dovezi foarte slabe; ∅∅○○-dovezi slabe; ∅∅∅○ -
calitate moderată; ∅∅∅∅- calitate înaltă a dovezilor
2018 European Thyroid Association Guideline
for the Management of Graves’
Hyperthyroidism
Diagnostic
• Tireotoxicoza cu TRAb+ și ecografie tiroidiană- tiroidă hipoecogenă și
intens vascularizată și exoftalmie
• dozarea TRAb recomandată:
- diagnosticul pozitiv
-diagnostic diferențial;
- anterior întreruperii ATS
- sarcină
2018 European Thyroid Association Guideline for
the Management of Graves’ Hyperthyroidism

• Prevalența este de 1.2–1.6, 0.5–0.6 hipertiroidism manifest și 0.7–

1.0%-SHyper.
• GD cea mai frecventă cauză de hipertiroidism în zonele fără deficit de
iod-20–30 cazuri/an/100,000
• GD- mai frecventă la femei cu o prevalență de 1–1.5%, vârste de 30–
60 ani
• Incidență crescută în rândul afroamericanilor
2018 European Thyroid Association Guideline for
the Management of Graves’ Hyperthyroidism

• TRAb stimulator sunt IgG1 izotopi care se leagă de un epitop din

domeniul bogat în leucină al zonei extracelulare a RTSH.
• TSH-R interacționeză cu receptorii IGF1 (IGF1R) de pe suprafață
tireocitelor și a fibroblastelor, cu TRAb interacționând cu TSH-R
activând atât căile de semnalizare IGF1R și cea activată de R de TSH
2018 European Thyroid Association Guideline for
the Management of Graves’ Hyperthyroidism
• 30% au AHC pozitive pentru GD sau tiroidită cronică autoimună.
• Studii pe gemeni- 80% susceptibilitate- haplotipuri HLADR3 și HLA-
DR4
• Factori implicați- Atg 4 limfocitelor T citotoxice, protein- tirozinkinaza
nonreceptor-22, factor 2 de transcripție, CD40/ o zonă la nivelul genei
RTSH.
• fumatul, aport crescut de iod, stresul și sarcina
• Utilizarea contraceptivelor pare să fie protectoare; sexul masculin-
protector
2018 European Thyroid Association Guideline for
the Management of Graves’ Hyperthyroidism

• Dozare TSH – test screening cu specificitate și sensibilitate înaltă

• TSH și fT4 dozate inițial
• În hipertiroidism, fT4 și T3 sunt crescute și TSH este supresat;
hipertiroidismul subclinic- T3 și fT4 pot fi normale, doar fT3 crescut cu
TSH supresat
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
TRAb
• TRAb- sensibilitate și specificitate crescute, utilizat pentru diagnostic
pozitiv și diagnosticul diferențial 1, ∅∅∅∅
• Sensibilitatea și specificitate de 97 și 98%
• TRAb-marker manifestările extratiroidiene
• marker predictiv al hipertiroidismului neonatal și al copilului
• Utilizarea TSAb în algoritmul actual de diagnostic scurtează cu 46%
timpul până la diagnostic și reduce costurile la 47%
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Evaluare

• Ecografia și scintigrafia sunt utilizate în 93.8%, respectiv 40.3%

• Nu este recomandat CT-ul, MRI, sau PET-CT pentru glanda tiroidă
• Ecografia utilizată de elecție în evaluarea pacienților cu Graves.
1,∅∅∅∅
• Scintigrafia utilizată doar dacă un nodul tiroidian coexistă cu
hipertiroidismul 2, ∅∅∅○
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Subclinic

• Tratam SHyper Graves vârste > 65 ani cu TSH< 0.1 mIU/L. 1, ∅∅○○
• ATS de primă intenție în SHyper. 1, ∅∅○○
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Tratament

• ATS utilizată în Europa, Asia și, între timp în USA.

• Doza inițială de MMI este de obicei 10–30 mg/zi depinzând de
severitatea hipertirodismului (CBZ 15–40 mg/zi)
• Doza de PTU 100 mg la 8 h
• Funcția tiroidiană este monitorizată la 3–4 săptămâni și doza este
modificată în funcție de valoarea fT4 și fT3
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Tratament
• Doza de menținere este de 2.5–10 mg pentru MMI și 50–100 mg
pentru PTU
• MMI 30 mg/zi pot fi asociate cu substituția cu (L-T4) (block and
replace regimen)
• Durata optimă de tratament cu ATS este de 12–18 luni-1,∅∅∅∅
• Este recomandată dozare TRAb înainte de oprirea tratamentului cu
ATS și poate aduce un plus în decizia opririi tratamentului- cei cu
valori TRAb normalizate pot fi scoși de pe tratament -1,∅∅∅∅
2018 European Thyroid Association Guideline for
the Management of Graves’ Hyperthyroidism

• Titrul de anticorpi TRAb- monitorizare în timpul tratamentului –factor

de prognostic evoluție
• Recăderile la 6–12 luni de la întreruperea ATS, dar poate apărea și
după mulți ani
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Tratament
• Beta-blocantele sunt recomandate în tratamentul
hipertiroidismului.1, ∅∅∅∅
• Beta-blocantele (atenolol/bisoprolol) în controlarea simptomelor
SNVS- palpitații, tremor
• Metaanaliză a recăderilor- o rată de (52.7%) la întreruperea ATS față
de RAI (15%, OR 6.25) sau Tx (10%, OR 9.09) și asociază complicații
• Oftalmopatia, fumatul, volumul tiroidei, Ft4, T3 și TRAb se asociază cu
recăderi.
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Tratament
• Vârsta tânără, titru crescut TRAb și conc crescut de fT4, gușile
voluminoase, polimorfismul PTPN22 C/T și subtipurile HLA sDQB1*02,
DQA1*05 și DRB1*03 sunt factori de risc pentru recurența și evoluția
GO; cu risc mai mare post- RAI (p < 0.0005)
• Recidivă post ATS- se recomandă tratament definitiv- RAI sau TX.
• Se pot utiliza MMI cu doze mici și durată mare la cei la care sunt
contraindicate terapiile radicale 1,∅∅∅○
• Cea mai mare creștere în greutate a fost post-RAI (p < 0.005).
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Reacții adverse
• Frecvente (1.0–5.0%) • Rare (0.2–1.0%)
Gastrointestinale
Rash cutanat
Afectarea gustului și a mirosului
Urticarie Agranulocitoza
Artralgii, poliartrită • Foarte rare (<0.1%)
Febră Anemia aplastică (PTU, CBZ)
Trombocitopenia (PTU, CBZ)
Leucopenie ușoară tranzitorie
Vasculita, reacții lupus-like, ANCA+ (PTU)
Hepatita (PTU)
Pancreatită
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Factori de risc reacții adverse

• Prezența alelelor HLA-B*38: 02 și HLA-DRB1*08: 03=factori de risc

independenți pentru agranulocitoză.
• La caucazieni, o altă alelă HLA-B (B*27: 05; OR 7.3, 95% CI 3.81–
13.96) și variante NOX3 au fost posibil asociate cu agranulocitoză
• Hepatotoxicitatea la copii asociată cu PTU și nu cu MMI
• ATS se întrerup și nu vor fi reintroduse dacă determină reacții adverse
severe
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Complicații tratament
• La externare, pacienții trebuie să primească recomandări în ceea ce
privește riscul de agranulocitoză (ex: odinofagie, febră, afte) cu
întreruperea tratamentului în așteptarea rezultatului
hemoleucogramei 1, ∅∅○○
• Monitorizarea de rutină sau cu o anumită frecvență a
hemoleucogramei nu este recomandată de rutină
• HLG recomandată în condiții de febră și/sau faringită;
• transaminazele se monitorizează în caz de icter, scaune acolice și urină
hipercormă 1, ∅∅○○
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Criza tireotoxică
Hiperpirexia, tahicardia, aritmiile, ICC, agitație, delirum, psihoza, stupor,
coma, greață, vărsături,diaree,insuficiența hepatică și prezența unui
factor precipitant
• Scala Burch-Wartofsky- gradează severitatea manifestărilor-:45-
furtună tiroidiană sigură, între 25–44 puncte-furtună tiroidiană
posibilă; <25 puncte- furtună tiroidiană este puțin probabilă
• Tratament multidisciplinar cu ATS, glucocorticoizi, betablocantele,
pături de răcire, hidratare, aport alimentar și suport respirator,
monitorizare în secție de terapie intensivă 1, ∅∅○○
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
RAI

• Nu există metode de evaluare a gradului de radiosensibilitate și nici

metode de predicție a răspunsului la RAI
• Unele centre utilizează RAI la pacienții pediatrici- scop oținerea rapidă
a hipotiroidismului 1, ∅∅∅○
• RAI este contraindicat în sarcină, alăptat iar sarcina trebuie amânată
cel puțin 6 luni 1, ∅∅∅○
• Funcția tiroidiană se normalizează la 3–12 luni după RAI (50–90%) din
pacienți
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
RAI
• Nu există indicații clare pentru RAI,recomandată la cei cu reacții
adverse la ATS, recurență. 1, ∅∅○○
• Informații (spuse si scrise) cu privire la eficacitatea, reacții adverse ale
RAI trebuie furnizate. 1, ∅∅○○
• Dacă ATS este utilizată anterior RAI este necesară o pauză de ATS -cel
puțin 1 săptămână anterior și după RAI pentru a nu scădea eficiența.
1,∅∅∅∅
• Nicio formulă de calcul a dozei de iod radioactiv nu poate să garanteze
menținerea eutiroidismului și este recomandată o doză fixă 1, ∅∅∅○
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
RAI
• Incidența hipotiroidismului este de 5–50% după primul an și se
corelează pozitiv cu doza de iod radioactiv
• Dimensiunile tiroidei se normalizează după 1 an
• RAI nu este contraindicat în gușile mari chiar dacă sunt plonjate
parțial retrosternal sau intratoracic.
• Poate să apară tiroidita de iradiere, sialadenită, xerostomie
• Nu există dovezi cu privire la creșterea riscului de cc tiroidian sau altă
formă de cancer datorate RAI
• Criza tireotoxică este rară, la cei care nu au fost tratați anterior cu ATS
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Tiroidectomie
• Tx este indicată la gușile voluminoase, coexistența hiperparatiroidismul;
nodulii suspecți, pacienții care refuză ATS sau RAI, dacă nu este
disponibilă RAI
• Avantaje- risc de iradiere este absent, controlul rapid al
hipertiroidismului; risc scăzut pentru OG
• Substituția cu LT4 este necesară pentru menținerea eutiroidismului
• Tx totală este cea recomandată
• Pentru reducerea complicațiilor (hipoparatirodism, paralizie de n
laringeu recurent, infecție, hemoragie),operația trebuie să fie făcută de
un chirurg cu experiență -1, ∅∅∅∅
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Tiroidectomia

• Pentru a minimiza riscul de tireotoxicoză intraoperator sau

postoperator, hipertirodismul trebuie controlat corespunzător cu ATS
anterior Tx 1, ∅∅∅∅
• (SSKI) preopertor- 10 zile pentru reducerea vascularizației și a
sângerării intraoperatorii-2, ∅∅∅O
• Deficitul de vitamină D trebuie corectat anterior TX pentru a reduce
riscul de hipocalcemie postoperator -1, ∅∅∅∅
2018 European Thyroid Association Guideline for the Management of Graves’
Hyperthyroidism
Tratamentul celor cu oftalmopatie evolutivă

• ATS, in sine nu influențează evoluția naturală a GO, poate fi benefică,

indirect prin obținerea eutirodismului
• Hipotiroidismul poate determina progresia OG.
• RAI poate cauza progresia OG sau apariția OG, în special la fumători
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Tratamentul în OG
Gradul de severitate ATS RAI TX
al OG
Ușoară și inactivă DA DA 1 DA
Ușoară și activă DA-2 DA-3 DA
Moderată spre DA DA-1 DA
severă și inactivă
Moderată spre DA NU NU
severă și activă
Risc de orbire DA NU NU
1 Corticoterapie profilactică în cazuri selectate
2 Suplimentarea tratamentului cu seleniu pentru 6 luni
3 Obligatorie corticoterapia profilactică
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Tratamentul în OG
• La pacienții cu OG, hipertiroidismul trebuie corectat rapid cu ATS cu
menținerea eutiroidismului. 1, ∅∅∅∅
• Pacienții care fac RAI necesită corticoterapie profilactică dacă OG este
preexistentă, forma ușoară sau dacă asociază factori de risc pentru
apariție sau progresie 1, ∅∅∅∅
• La cei cu OG moderat-severă, activă – tratamentul OG este prioritar,
treatment of GO should be the priority. Hipertiroidismul trebuie
corectat rapid cu ATS cu menținerea eutiroidismului. 1, ∅∅∅∅
• Pacienții cu OG și care au risc de pierdere a vederii trebuie să fie rapid
echilibrați cu ATS. 1, ∅∅○○
• Tratamentul hipertirodismului la pacienții cu OG inactivă poate fi făcută
independent de GO. 1,∅∅○○
2018 European Thyroid Association Guideline for
the Management of Graves’ Hyperthyroidism
• Femeile cu GD în perioada fertilă ar trebui să fie consiliate anteriror
unei sarcini și să fie cu eutiroidiene anterior obținerii unei sarcini. 1,
∅∅○○
• Femeile cu GD și sarcină trebuie să se adreseze unui medic și să fie
rapid luate în evidență1,∅∅∅∅
• Femeile aflate pe tratament cu MMI trebuie să fie schimbate pe PTU
când își doresc o sarcină sau gravide în primul trimestru . 1, ∅∅∅∅
2018 European Thyroid Association Guideline for
the Management of Graves’ Hyperthyroidism
• Toate femeile cunoscute cu boli autoimune ale tiroidei li se va doza TRAb în momentul
confirmării sarcinii- utilizând kituri sensibile, cu repetare la 18-20 săptămâni de sarcină. 1,
∅∅∅∅
• Dacă titrul de TRAb râmâne crescut (>3 ori mai mare), se recomandă monitorizarea funcției
tiroidiene a fătului pe toată perioada sarcinii. 1, ∅∅∅∅
• În timpul sarcinii se recomandă cele mai mici doze de ATS, nu se recomandă terapia block-
and-replace. 1, ∅∅∅∅
• Dozarea FT4 (TT4) și TSH la 2 săptămâni de la inițierea terapie și din 4 în 4 săptămâni pe doză
constantă. 1, ∅∅○○
• Se recomandă înlocuirea PTU cu MMI dacă mai este necesară terapia cu ATS după 16
săptămâni de sarcină. 1, ∅○○○
• MMI cu doze mici (<5–10 mg/zi) sau PTU (<50–100 mg/zi), ATS poat fi sistat în perioada
săptamânile 6–10 de sarcină. 2, ∅○○○
2018 European Thyroid Association Guideline for
the Management of Graves’ Hyperthyroidism
• Femeile care alăptează pot să primească același tratament ca și cele
care nu alăptează. 1, ∅∅○○
• MMI este recomandat de elecție având în vedere hepatotoxicitatea
PTU. 1, ∅∅○○
• Vârstnicii care au avut FiA, ICC, BCI datorate tireotoxicozei vor fi
candidați pentru terapie radicală, de obicei RAI. 1, ∅∅∅○
• MMI (CBZ) pentru o perioadă lungă pentru cei cu GD moderat-
opțiune satisfăcătoare 2, ∅○○○
2018 European Thyroid Association Guideline for the
Management of Graves’ Hyperthyroidism
Tratament cu ATS
• PTU ar trebui evitat la copii si adolescenți. 1,∅∅∅∅
• MMI (CBZ) pe perioade lungi la copiii cu GD. 1, ∅∅∅○
• Tiroidectomia este unica terapie radicală în perioada copilăriei, la
copiii postpubertate se poate lua în considerare RAI. 2, ∅∅○○
• Declanșare hipertirodismului de o terapie imunomodulatoare nu
recomandă întreruperea tratamentului imunomodulator și nu este
obligatorie terapia definitivă a hipertirodismului 1, ∅○○○
• Monitorizarea titrului TRAb poate fi util pentru ghidarea terapiei cu
ATS.2,∅○○○
2018 European Thyroid Association Guideline for
the Management of Graves’ Hyperthyroidism

• Atc monoclonali anti R de TSH, peptide imunomodulatoare ale R de

TSH și liganzi ai R de TSH acționând ca și antagoniști ai R de TSH.
• Acestea sunt rezultate preliminare și nu se va ști când vor deveni
disponibile pentru managmentul pacienților cu GD.
• Ex- utilizarea rituximab- nu are dovezi suficiente.
• Monitorizarea TRAb poate fi utilă în ghidarea tratamentului cu ATS la
pacienții cu GD declanșată de terapia imunomodulatoare