Farmacocinetica

Definitie
• Farmacocinetica este o ramură a farmacologiei
care studiază soarta medicamentelor în
organism, de la administrare până la
eliminare.
Etapele farmacocineticii se derulează
simultan, realizând un sistem unitar.
 Farmacocinetica – etape:
- absorbţia: un proces complex prin care medicamentele trec de la locul de
administrare în sânge

- transportul: vehicularea medicamentului de către sange în tot sistemul circulator

- difuziunea şi distribuţia: trecerea medicamentului din sange în ţesuturi şi

distributia lui în organism

- biotransformarea: modificarea structurii chimice a moleculei iniţiale cu apariţia

metaboliţilor activi/inactivi

- eliminarea: ultima etapă a evoluţiei med. în organism în care se produce excreţia

lui, neschimbat sau sub forma de metaboliţi
Organismul este un compartiment mare, separat prin membrane
in mai multe compartimente mai mici.
La baza proceselor farmaceutice stau mecanisme prin care
medicamentele traverseaza membranele biologice.
Trecerea medicamentelor prin membranele biologice – tipuri de
transfer
Membranele biologice:
- sunt structuri tip mozaic constituite din complexe lipoproteice
- poseda sisteme membranare specializate şi active de transport
- constituie bariere semipermeabile care separă materia vie în
compartimente
- ex: membrana celulară, epidermul
Categorii de transfer transmembranar:
Transfer pasiv:
- filtrarea
- difuziunea simplă
Transfer specializat (necesită un sistem
transportor):
- difuziunea facilitată (canale şi transportori)
- microtransport (pompe ionice, co-transport şi
transport activ secundar)
- macrotransport (endocitoza, exocitoza,
transcitoza, pinocitoza)
Filtrarea reprezinta procesul prin care medicamentele strabat membranele
biologice prin pori aposi. Este un proces pasiv, care are loc conform
gradientului de concentratie: de la o concentratie mai mare spre o
concentratie mai mica.
- presupune existenţa unui flux de apă
- este determinata de presiunea osmotică / hidrostatică de o parte şi de
alta a membranei
- prin filtrare trec substante hidrosolubile cu molecule mici în sensul
gradientului de concentratie

Difuziunea simplă
- are loc în sensul gradientului de concentratie datorita solubilitatii în
dublul strat lipidic
- moleculele neionizate sunt în general liposolubile în timp ce ionii (având
solubilitate mică în lipide) nu pot
trece prin membrane
Transportul activ este un proces care presupune existenta unui
transportor care se cupleaza la capatul extracelular al sau cu
medicamentul, se formeaza un complex transportor-
medicament care traverseaza membrana. La suprafata interna a
membranei, medicamentul se desface de transportor si
transportorul isi reia drumul.
Transportul activ:
- are loc împotriva gradientului de concentratie, necesită
energie
- este selectiv, este limitat (pt că se saturează)
- poate fi inhibat competitiv de compuşi cu o structura
asemănătoare
• Difuziunea facilitată:
- tot prin sistem transportor, nu necesită energie
- deplasarea medicamentului are loc în sensul
gradientului de concentratie
Pinocitoza
- constă în formarea şi deplasarea unei vezicule care
inglobeaza medicamentul
- veziculele traversează membrana şi se deschid în
interiorul celulei sau după traversarea celulei la polul
opus (ex: bulele de aer din sucul carbonatat)
1.1.Procese farmacocinetice
1.1.1.Parametri farmacocinetici

Realizarea unui tratament raţional presupune

ajustarea dozelor individuale administrate.

Pentru stabilirea dozelor individuale în

farmacoterapie se utilizează o serie de parametri ce
permit evaluarea farmacocineticii unui medicament:

• volumul de distribuţie,
• clearance-ul,
• timpul de înjumătăţire,
• biodisponibilitatea.
 Volumul de distribuţie
• Volumul de distribuţie (Vd) stabileşte o relaţie între cantitatea de
medicament din organism şi concentraţia medicamentului în
sânge sau plasmă (C).

Cantitatea de medicament din organism

Vd = C (1)
• Volumul de distribuţie nu reprezintă un volum real, fiind volumul
aparent necesar dacă medicamentul s-ar distribui în mod egal,
omogen, în toate compartimentele organismului.
• În realitate, medicamentele realizează concentraţii semnificativ
diferite între compartimentul vascular şi extravascular.
• Acest volum variază cu vârsta, sexul, starea patologică şi este cu
atât mai mare cu cât afinitatea pentru proteinele tisulare excede
afinitatea pentru proteinele plasmatice.
 Clearance-ul

• Clearance-ul (CL) unui medicament se exprimă prin ritmul

eliminării pe căile de eliminare, în relaţie cu concentraţia
medicamentului în lichidul biologic (C). Altfel spus, este
reprezentat de volumul de plasmă epurat pe unitatea de timp.

Ritmul de eliminare
CL = C
• Se utilizează în mod obişnuit exprimarea clearance-ului în sânge
(CLS) sau în plasmă (CLP), în funcţie de concentraţia măsurată în
lichidul biologic respectiv.

• Deoarece eliminarea unui medicament din organism se poate

realiza prin implicarea mai multor organe (rinichi, plămân sau
ficat), clearence-ul are un caracter aditiv.
 • Clearence-ul unui organ este evident influenţat de
existenţa unei stări patologice, condiţie în care valorile
clearence-ului de organ se modifică.
• In cazul ficatului ajustarea este dificilă, deoarece
clearence-ul hepatic al medicamentelor nu este clar
reflectat de testele funcţionale standard hepatice. In
schimb, în cazul clearence-ului renal în condiţii
patologice se poate utiliza formula:

Cl renal
patologic Cl
= creatinina patologic X Cl renal normal
Cl creatinina normal
• Pentru cele mai multe dintre medicamente, la concentraţiile obţinute în urma
administrării dozelor utilizate în terapeutică, eliminarea medicamentului nu
este un proces saturabil. Acest model este descris ca cinetică de ordinul 1 sau
exponenţială. Astfel, putem considera clearence-ul constant, iar ritmul de
eliminare direct proporţional cu concentraţia.

Ritmul de eliminare = CL x C

• Există substanţe pentru care epurarea se realizează în principal prin

biotransformare, situaţie în ctire capacitatea organismului de a le metaboliza
este limitată de diverşi factori (de ex., co-factori enzimatici) care se găsesc în
organism în cantitate limitată - cinetică satur abilă, cinetică de ordin O sau
liniară. Este cazul unor substanţe precum etanolul, fenitoinul, salicilaţii, etc.

• Cunoaşterea clearence-ului permite ajustarea dozelor pentru menţinerea unui

nivel terapeutic stabil (numit steady-state, stare de echilibru) în care
cantitatea de medicament administrată este egală cu cea eliminată.
 Timpul de înjumătăţire

• Timpul de înjumătăţire (t1/2 - timp de înjumătăţire, semiviaţa

agentului farmacologic) exprimă relaţia dintre cei doi parametri
enunţaţi mai sus, considerându-se că este timpul în care o
jumătate din substanţa administrată a fost îndepărtată din
organism.

• În cazul celui mai simplu model farmacocinetic - şi cel' mai

frecvent utilizat în stabilirea dozelor terapeutice -, organismul
este considerat ca un compartiment unic (model farmacocinetic
unicompartimental), volumul organismului fiind volumul de
distribuţie (Vd), în care substanţa se distribuie în mod uniform.
In acest caz, timpul în care cantitatea de medicament din
organism scade la jumătate din cantitatea administrată
depinde de volumul de distribuţie al substanţei şi de clearence.
 Timpul de înjumătăţire se exprimă prin relaţia:

0,693 x Vd
t ½ CL
=
unde 0,693 este o aproximare a logaritmului natural de 2
(deoarece eliminarea medicamentelor poate fi descrisă ca fiind
un proces exponenţial, timpul necesar pentru o descreştere la
jumătate a cantităţii de medicament este considerat a fi
proporţional cu ln(2)).
• Se mai vorbeşte de semiviaţa plasmatică, care ar corespunde
timpului în care concentraţia plasmatică a unui drog diminua cu
50%.
• Semiviaţa de eliminare corespunde timpului prin care jumătate
din cantitatea excretată a fost eliminată efectiv.
• T1/2 este o caracteristică a substanţei şi nu depinde de doza
administrată, fiind util în stabilirea dozei parţiale, a intervalului
dintre doze şi a timpului de administrare pe o anumită cale.
1.1.2. Estimarea dozei de întreţinere

Un tratament medicamentos este eficient atunci când

concentraţia plasmatică se menţine în intervalul de concentraţii
eficiente terapeutic.
In scopul atingerii acestui obiectiv, se urmăreşte menţinerea unei
stări de echilibru (steady-state) a medicamentului în organism.
Se realizează administrarea repetată a medicamentului, aşa încât
cantitatea de medicament administrată la repetarea succesivă a
dozei (doză de întreţinere) să fie suficientă pentru a înlocui cantitatea
de medicament epurată în timpul scurs de la administrarea dozei
precendente (considerând proporţia de epurare constantă
caracteristică pentru cinetica de ordinul 1).
Altfel exprimat:
Ritmul de administrare echilibru = Ritmul de eliminare echilibru

(5)
 Un tratament raţional porneşte de la premisa că există o
concentraţie plasmatică eficace constantă (stare de echilibru)
optimă a medicamentului care va produce efectul terapeutic
dorit. Înlocuind în relaţia 3 concentraţia (C) cu concentraţia
eficace constantă (Cc), relaţia 5 devine:
Ritmul de administrare echilibru = CL x Cc

Observaţie: în cazul în care administrarea se realizează pe o cale cu

o biodisponibilitate mai mică de 100%, cum este calea orală de
exempu, ecuaţia care estimează ritmul de administrare trebuie
modificată:

Ritmul de administrare echilibru

Ritmul de administrare oral =
Biodisponibilitatea orala (F oral )
• În condiţiile administrării unor doze repetate,
ecuaţia pentru estimarea dozei de întreţinere (Di)
este:

(Di) = Ritmul de administrare x intervalul dintre doze

= CL x Cc x intervalul dintre doze
• Intervalul dintre doze se stabileşte în funcţie de
timpul de înjumătăţire, iar valorile clearence-ului
şi concentraţiilor plasmatice eficace se obţin din
tabele.
 Biodisponibilitatea

Bd = parametru farmaceutic specific fiecărui

medicament, parametru ce poate fi exprimat
prin două variabile:
- cantitatea de subst.activa eliberata dintr-o
formă farmaceutica şi absorbită în circulatia
sistemică
- viteza cu care substanta activa este eliberata
şi absorbită
 Bioechivalenţa
• postulatul echivalenţei prevedea că doza indicată
pe eticheta medicametului este şi doza absorbita de
organism
Postulatul Be: - stabileşte că doza indicată pe
etichetă nu este egală cu doza absorbita
- este fondat pe un nou parametru farmaceutic: Bd
- pot fi considerate echivalente numai preparatele
cu aceeaşi Bd
1.2. Modele farmacocinetice

• Numeroase şi variate metode şi modele matematice au

fost utilizate pentru a aprecia absorbţia, repartiţia în
diverse compartimente, timpul de înjumătăţire şi
perioada de eliminare.

• Cel mai simplu model farmacocinetic este cel

unicompartimental .Acesta permite ilustrarea unor
principii farmacocinetice de bază, însă realizează o
suprasimplificare a fenomenelor.
Modele farmacocinetice.
Model unicompartimental.
Distribuţia substanţei a) înainte de administrare,
b)după administrare.
 1.3 ABSORBŢIA MEDICAMENTELOR

-este prima etapă a farmacocineticii, reprezinta fenomenul de pătrundere a

medicamentului in sange

Factorii care influenteaza absorbţia:

1. factori care ţin de medicament:

- proprietatile fiz-chim ale medicamentului (ex: solubilitatea, mărimea moleculelor)
- dimensiunea particulelor solide
- concentraţia
- forma farmaceutica administrată
2. factori care ţin de organism:
- calea de administrare
- factori fiziologici (vârsta)
- factori patologici
Particularităţi ale absorbţiei prin mucoasele
tubului digestiv
1. Absorbtia prin muc bucală:
sublingual → efectul se instalează în 1-3 min
- circulatia venoasă de la acest nivel se varsă
în vena cavă superioara
- Av+: abs. rapidă, medicamentul este protejat
de degradarea sucului gastric şi de trecerea
prin „primul pasaj hepatic”
(ex: nitroglicerina)
2. Abs prin mucoasa gastrica
- membrana gastrică se comportă ca o membrana lipidică ce separă plasma
de sucul gastric( v.gastrice, vena porta, vene suprahepatice, VCI, atriu si
ventricol dr., mica circulatie pulmonara, inima cu atriu si ventricolstg.,
carja aortica, marea circulatie sistemica.)
• 3. Abs. prin muc. intest subţire
- suprafata mare de absorbtie, vascularizatie
bogată, pH aproape de neutru
- este locul principal de absorbtie pentru
majoritatea med.
Factorii care infl abs med pe cale orală:
A. factori care depind de med.:
1. substanta activa: (solubilitate, dimensiuni moleculelor,
forma cristalină).
2. forma farmaceutica
B. factori care depind de funcţia aparatului digestiv:
- factori locali: pH, motilitate gastrică, timp de golire a
stomacului, sisteme enzimatice, bacterii intestinale, circulatia
de la nivelul stomac+intestin, tranzitul intestinal
- efectul primului pasaj hepatic
- stări fiziologice particulare (nou născut, vârstnic, gravidă)
- stări patologice ale căii orale: tranzit intestinal accelerat
- stări patologice sistemice: febra, insufic. cardiacă
- asocieri între med (ex: Fe + pansament gastric)
Absorbtia la nivelul caii orale poate fi:
Grabita prin:
- administrarea medicamentelor pe nemancate
Intarziata prin:
- administrarea dupa masa
- asocierea cu substante adsorbante / mucilaginoase
- administrarea de forme farmaceutice retard
(comprimate)
 Particularităţi ale absorbţiei prin mucoasa intestin gros

Se pot absorbi substante hidro si liposolubile care nu au fost absorbite in

intestinul subtire
Se pot absorbi subst. din forme farm. administrate pe cale rectala (ex
supozitoare, clisme)
Calea rectala este lenta si inegala.
Vena hemoroidala inf si mijlocie dreneaza in vena cava inf. si evita pasajul
hepatic.
Vena superioara dreneaza sangele in circulatia portala.
Calea rectala o folosim pt. afectiuni locale si sistemice (cand nu se poate
folosi calea orala, cand subst este
iritanta pt mucoasa gastrica)
Particularităţi ale absorbţiei prin mucoasa conjunctivala

Administrarea med. se face in sacul conjunctival pt acţiune locală: antimicrobiene,

anestezice locale,vasoconstrictoare, miotice, midriatice.
De nedorit: abs. în circ. sistemică prin drenarea med. prin canalul lacrimo-nazal.
Se pot utiliza forme farm moderne: sisteme terapeutice cu eliberare continua, implante,
lentile.

Particularităţi ale absorbţiei prin mucoasa uretrală şi vaginală

- abs. este redusă

- congestia şi inflamaţia favorizeaza abs.
- se admin med pt acţiune locală: antib, antimicotice, antiinflam

Particularităţi ale absorbţiei prin calea cutanată

Prin pielea intactă abs. este redusă, dar poate fi mărită prin pielea lezată (arsuri), inflamaţii
Med. se utilizeaza pt acţiune locală (antipruringinoase, antiinflamatorii, antimicrobiene,
antifungice, keratolitice)
Particularităţi ale absorbţiei la nivelul ap respirator
a. Mucoasa rinofaringiană
- vascularizaţie bună
- se abs. subst. lipo/hidrosolubile în solutii apoase, uleioase, pulberi pt.
prizat
- acţiune locală: antiseptice, decongestionante, antimicobiene, rinite,
infecţii, inflamaţii
- acţiune generală: pulbere de hipofiză posterioară (hormon)
b. Calea pulmonară
Mucoasa bronşiolară – adaptată pt protecţie şi secreţie de mucus
protector
Epiteliul alveolar – prezinta o supraf. mare de abs şi o reţea capilară f.
bogată
Subst med absorbite sunt:
- lipo/hidro solubile – prin mucoasa bronşiolară (aerosoli)
- gazoase şi volatile – prin epiteliul alveolar (ex anestezice generale)
Calea pulmonară este utilizata pt: - acţiune generală (anestezie)
- acţiune locală: bronhodilatatoare, expectorante, antiseptice şi antibiotice
Avantaj: evita pasajului hepatic
Factori care influenţează abs med admin pe cale pulmonară:
1. Factori dependenţi de med.
- presiunea parţială în amestecul de gaze alveolar şi gradul de
volatilitate
- solubilitatea
- mărimea, densitatea şi diametrul particulelor: > 10µ : rămân în
căile resp. sup. < 0,5 – 1µ : se absorb, dar pot fi eliminate prin
expiraţie (ca fumul de ţigară)
1 - 8µ : străbat arborele bronşic

2. Factori dependenţi de organism

- anatomici
- fiziologici: respiraţie, umiditatea aerului, secreţia bronşică –
cantitate, vâscozitate
- patologici: obstrucţii bronşice, inflamaţii, hipersecreţie bronşică
Particularităţi ale absorbţiei med admin pe cale
parenterală
- abs rapidă şi completă
- este avantajoasă în situaţii de urgenţă (i.v.)
- este posibilă la pacienţii care nu colaborează
- este evitat primul pasaj hepatic şi contactul cu
sucurile gastrice
- este preferată când se urmareste un efect rapid
- presupune personal specializat, instrumentar
steril, med. sterile
A. Calea subcutanată
- abs se produce lent datorita vascularizaţiei reduse
- injecţiile sunt dureroase dat inervaţiei bogate

- absorbtia poate fi:

- grăbită prin: masaj local, căldură locală, asociere cu
vasodilatatorii
- întârziată prin: răcire locală, aplicare de garou,
asociere cu vasoconstrictoare/subst.
greu absorbabile
- riscuri: durere, abcese, lezare de vase/nervi
B. Calea intramusculară
- este mai rapidă decât calea s.c.
- inervaţia senzitivă mai redusă
- injecţiile profunde sunt mai puţin dureroase
- med. trec din ţes conjunctiv în sânge:
- molec mici trec direct în capilare
- molec voluminoase trec mai întâi în limfatice
- absorbtia are loc în 15 – 30 min
- se pot adm i.m. : sol / suspensii apoase / uleioase, în volume: 5-
20 ml, sol izotone pe cât posibil
- nu se admin i.m.: sol iritante hipo/ hiper tone prea acide / alcaline
deoarece provoacă durere,
abcese sterile, complicaţii infecţii cu anaerobi
C. Calea intravenoasă
- med sunt introduse direct în sânge
- este util în situatii de urgenţă (antidoturi în intoxicaţii, tonice
cardiace, pt anestezie generala)
- permite perfuzia continuă, picătura cu picătura, pt a asigura un
nivel sanguin constant timp îndelungat
sau pt introd unei cantit mari de lichid
- se pot admin sol iritante (clorura de calciu)
- nu se pot admin: suspensii / emulsii, subst hemolizante, subst
toxice care lezează muşchiul cardiac

- se recomanda administrarea lentă (cel puţin 1 min, timp necesar

unui circuit complet al sangelui)
1.4. Particularităţi farmacocinetice în perioada gravidităţii

• Absorbţia medicamentelor în perioada gravidităţii relevă

următoarele particularităţi:

– evacuare mai lentă a stomacului, care atinge maximul în timpul travaliului.

Acest fenomen este direct legat de graviditate şi se accentuează la
administrarea de derivaţi opioizi. Concluzia practică ce se desprinde de aici
este că, pentru a se obţine un efect rapid în timpul travaliului,
medicamentele nu se vor da per os, ci parenteral;
– la nivelul intestinului, absorbţia nu pare a fi modificată decât dacă gravida
utilizează antiacide, care pot interfera cu absorbţia unor substanţe active
administrate concomitent;
– refuzul de a-şi administra medicaţia este adesea întâlnit, deoarece multe
gravide consideră că medicamentele dăunează fătului; acest lucru este
perfect valabil pentru medicaţia banală, dar sunt şi cazuri când medicaţia
este absolut necesară (ex. anticoagulante, antiepileptice). Este datoria
medicului să convingă pacienta de necesitatea reală a efectuării
tratamentului în aceste situaţii.
• Distribuţia medicamentelor suferă modificări ca urmare a alterării semnificative a doi
parametri fiziologici în graviditate, şi anume: creşterea volumului plasmatic (până la
30%) şi o scădere a concentraţiei proteinelor plasmatice. Creşterea cantităţii totale de
apă din corp apare şi ca urmare a creşterii în volum a unor organe ca uterul, glandele
mamare, dar şi a produsului de concepţie.

• Toate aceste schimbări tind să crească volumul de lichid în care se realizează distribuţia
substanţei active. Acest fapt are drept consecinţă o creştere a timpului de înjumătăţire
a substanţei administrate, deoarece va fi necesar un timp mai lung pentru organele de
eliminare pentru a epura volume mai mari de lichid.

• Pe de altă parte, majoritatea medicamentelor sunt transportate în sânge după legarea

de proteinele plasmatice. Deoarece în prima jumătate a sarcinii concentraţia
albuminelor plasmatice înregistrează o diminuare semnificativă, scade şi capacitatea de
legare a medicamentului de către un anume volum plasrnatic, ceea ce are drept
consecinţă trecerea în circulaţie a unei mari cantităţi de substanţă activă liberă care
poate genera efecte adverse. Acest fapt este în mod deosebit valabil pentru
anticoagulante şi benzodiazepine.

• Excreţia medicamentelor este dependentă de fluxul plasmatic şi de rata filtrării

glomerulare. în timpul gravidităţii, fluxul se dublează, iar rata creşte cu aproximativ
70%. Ca urmare a acestor modificări, se citează creşterea eliminării medicamentelor
dependente de excreţia renală, cum ar fi de exemplu gentamicina şi cefalexina. Există,
de asemenea, date care atestă o eliminare mai rapidă şi a unor medicamente de tipul
digoxinei şi ampicilinei.
1.5.TRANSPORTUL MEDICAMENTELOR
Substantele active pot circula sub 2 forme:
- forma liberă (dizolvată în plasmă)
- forma legată (inactivă biologic) - legarea reversibilă a med de proteine
Legarea reversibilă se conformează legii maselor caracterizata de 2
param:
- afinitatea
- procentul de fixare (raportul dintre fracţia liberă şi cantitatea totală de
med din plasmă):
* med cu molec slab acide se leagă de albumine: diuretice, AINS,
antidiabetice
* med baze slabe, acizi f slabi, subst nedisociate se fix prin punţi de H

Med care se fix în procent mare de proteinele plasmatice se elimină lent!

1.6.DIFUZIUNEA ŞI DISTRIBUIREA MED ÎN
ORGANISM
Compartimentele hidrice ale organismului:
- intracelular
- interstiţial (între celule) → întotdeauna trebuie
să existe un echilibru între un compartiment -
intravascular şi celălalt
Există med care intră în toate compartimentele
din org şi deci se elimina mai greu.
1. Bariera hematoencefalică
2. Placenta
- are permeabilitate crescută

Tipuri de distribuire
- distribuire uniformă (alcoolul)
- distribuire neuniformă (selectivă): - iod → are afinitate către
glanda tiroidă
- anestezice locale → către ţes. bogate în lipide
- calciu, fosfor → în oase
- tetraciclina → dinţi (îngălbenire)
- distribuire urmată de redistribuire (tiobarbiturice - anestezicul
după transportul către creier se depoziteaza în ţes. adipos → de
aceea persoanele obeze îşi revin mai greu din anestezie)
 Fixarea medicamentului în ţesuturi poate fi:
- reversibilă, rareori ireversibilă
- se remarcă 3 aspecte: - legarea de proteinele
tisulare:
- afinitate medie faţă de proteine
- legarea med de receptori:
- depozitarea med: se pot acumula în ţesuturi
1.7.Biotransformările medicamentelor

• Procesul de biotransformare constă, de obicei, în reducerea până la dispariţie a activităţii

medicamentului şi grăbirea eliminării sale prin variate procese biochimice.

• Biotransformarea poate modifica efectele unui medicament în unul din următoarele

moduri:
1. Formând un metabolit inactiv dintr-un medicament activ.
2. Formând un metabolit activ dintr-un medicament iniţial inactiv.
3. Formând un metabolit activ dintr-un medicament iniţial activ.
4. Formând un metabolit toxic dintr-un medicament iniţial netoxic (de ex.,
transformarea unui procent de fenacetină în anilină care dă
methemoglobinemie).

• Alături de ficat, care este pricipalul ţesut care realizează metabolizarea medicamentelor,
există şi alte ţesuturi care prezintă o activitate de metabolizare a medicamentelor
semnificativă: rinichiul, plămânii, tractul gastrointestinal şi tegumentele.
• Consecutiv administrării orale, o parte dintre medicamentele absorbite din tractul
gastrointestinal şi transportate pe calea sistemului venos port la ficat suferă procese de
biotransforraareîntr-o proporţie semnificativă, cea ce limitează într-un grad important
biodisponibilitatea orală a acestor medicamente. Efectul poartă denumirea de efectul
primului pasaj hepatic.
• În faza I, metabolismul implică un sistem enzimatic de oxidare cu funcţii mixte care, prin
acţiunea sa, converteşte medicamentul iniţial la un metabolit mai polar (introducerea unui
grup funcţional de tip -OH, -NH2, -SH), mărind solubilitatea în apă a medicamentelor,
facilitând printre altele şi eliminarea renală. În faza II, grupul funcţional nou incorporat se
combină cu un substrat endogen (acid glucuronic, acid sulfuric, acid acetic, aminoacid)
pentru a forma un conjugat puternic polar.
• Un rol important în oxidările microzomale revine citocromilor P450, hemoproteine cu rol în
obţinerea de oxigen activ necesar oxidării multor medicamente. Forma oxidată a acestui
citocrom este redusă de NADPH-citocrom P450' reductaza.
• Biotransformările au loc la diferite nivele în organism, dar majoritatea lor se
petrec la nivelul microzomilor celulelor hepatice. în microzomi se găsesc
enzimele care metabolizează majoritatea medicamentelor ce pătrund în
celulă.
• La acest nivel, au loc următoarele procese de metabolizare:
1. hidroxilări (de ex., trecerea anilinei în paraaminofenol);
2. dezaminări (trecerea amfetaminei în fenilcetonă);
3. dezalchilări (dezalchilarea morfinei la normorfînă);
4. oxidări (oxidarea alcoolului etilic);
5. dehalogenări (dehalogenarea halotanului);
6. reduceri (reducerea cloramfenicolului);
7. conjugări (ex. glucurono- şi sulfoconjugare);
8. metilări (cu ajutorul sistemului adenozil-metionină);
9. acetilări (ex. acetilarea sulfamidelor);
10. conjugarea cu aminoacizii;
11. conjugarea cu glutation (metabolizarea clorbenzenului).

• Se cunosc astăzi mai mult de 200 substanţe (fenobarbitalul, rifampicina, etc.)

care administrate la animale, cresc activitatea enzimelor microzomale şi
astfel scad durata şi intensitatea acţiunii acestor substanţe şi a altor
substanţe administrate concomitent. Procesul este cunoscut sub denumirea
de inducţie enzimatică.
1.8.ELIMINAREA MED DIN ORGANISM

Forma sub care se elimină med:

- netransformate
- transformate sub forma de metaboliţi
Eliminarea med pe cale renală - implică 3 procese:
- filtrare glomerulară - majoritatea med. se filtrează
- reabsorbţia tubulară - med se întorc către mediul intern
- secreţia tubulară - med vin dinspre organism către tubul renal

Eliminarea renală poate fi - grăbită prin: creşterea diurezei,

împiedicarea reabsorbţiei tubulare
- încetinită prin: scăderea diurezei, inhibarea procesului de secreţie
tubulară
Elimin med pe cale digestivă - se elimina substante admin oral:
- insolubile şi neabsorbabile (cărbune, ulei de parafină)
- solubile şi neabsorbabile (streptomicina, kanamicina, sulfat de Mg)
* prin salivă - se elimina iod, alcaloizi
* prin bilă - se elimina contraceptivele orale

Elimin med. pe cale pulmonară - prin epiteliul alveolar (subst volatile şi

gazoase: protoxid de azot)
- prin secreţii bronşice

Elimin med pe cale cutanată - prin secreţie sudorală: metale grele, uleiuri
volatile
- pot realiza depozite în celule
- persistenţa timp îndelungat a unor med (As, Hg) în fanere - toxicitate
Elimin prin secreţia lactată
Elimin prin secreţia lacrimală