HEMOFILIA, HEMOFILIE A, HEMOFILIE B, REFERAT

Hemofilia, referat, Hemofilie A, Hemofilie B Istoric. Observatii scrise legate de tendinta anormala la hemoragii cu transmitere ereditara apar nca din antichitate. Prima referire dateaza din secolul II .e.n. cand n TALMUD-ul din Babilon se mentiona ca sunt scutiti de operatia rituala, care se efectua n mod curent baietilor nou-nascuti, cei ce proveneau dintr-o familie n care doi copii murisera din cauza unor hemoragii secundare acestei interventii. Mai tarziu, n secolul II e.n., acelasi gen de referiri sunt facute de Raban Shimon Ben Gamaliei care descria existenta unei boli hemoragice fatale. In secolul XII, medicul arab Albucasis si alt nvatat al vremii, Maimonides, semnalau n scrierile lor apartenenta familiala a acestei tendinte la hemoragii, precum si faptul ca boala era transmisa de femei. Primul caz de hemofilie, nregistrat n literatura medicala, a fost publicat n 1793 n "Medizinische Ephemeridem" de un autor anonim, probabil Dr. G. W. Consbruch din Bielefeld. Cu toate aceste observatii timpurii, hemofilia nu a fost recunoscuta ca entitate clinica distincta pana la aparitia studiului publicat, n anul 1803, de medicul John Otto, care semnala prezenta bolii la o familie din Filadelfia si, mai tarziu, la doua familii din Pensilvania. El face observatii interesante cu o jumatate de secol naintea lui Mendel, deci fara sa cunoasca legile ereditatii, subliniind ca boala se manifesta exclusiv la baieti si este transmisa de femei aparent sanatoase. In 1813, Hay publica primul arbore genealogic al familiei de hemofilici Appleton-Swain pe care l reconstituie timp de sase generatii. In 1885 Osler actualizeaza pedigriul acestei familii al carui prim reprezentant a trait n jurul anului 1713 si care a avut n componenta sa 20 de membrii de sex masculin cu manifestari hemoragice. Se observa astfel ca barbatii cu hemoragii congenitale au baieti care nu sangereaza, dar nepoatele lor pot avea copii afectati. In Europa, hemofilia a nceput sa fie studiata dupa publicatia lui Frederich Nasse din 1820, n care stabileste si modul de transmitere a bolii de la femei, aparent sanatoase, la descendentii de sex masculin. Anul 1828 este important pentru faptul ca Friederich Hoff, elev al lui Schonlein, denumeste boala "HEMORAFILIE", termen modificat ulterior n cel cunoscut astazi de HEMOFILIE. Studiile efectuate n secolul al XIX-lea asupra acestei maladii hemoragipare se nmultesc ca urmare a faptului ca prezenta hemofiliei este recunoscuta n familiile regale din Anglia, Rusia si

Spania, n care a fost transmisa prin descendentii reginei Victoria. Aproape toate lucrarile initiale despre hemofilie nu au deloc date de laborator, cel mai simplu test de coagulare fiind imaginat abia n 1878. Cu toate acestea Meckel, n jurul anului 1816, observa ca sangele de hemofilie se coaguleaza foarte greu. Se poate afirma ca cercetarea prin probe de laborator a hemofiliei ncepe n anul 1893, cand A. E. Wright pune n evidenta, printr-o metoda pusa la punct de el, prelungirea timpului de coagulare a sangelui de hemofilie. Aceasta metoda nestandardizata ramane timp de aproape 40 ani singurul test de diagnostic al hemofiliei. De aceea o serie ntreaga de alte boli hemoragice, cu timp de coagulare prelungit, au fost eronat diagnosticate ca hemofilie, n timp ce ntr-un numar mare de cazuri cu hemofilie medie sau usoara s-au obtinut rezultate fals negative. Literatura medicala veche contine, din acest motiv, multe erori serioase, datele comunicate pana la aparitia unor teste mai exacte si specifice pentru diagnosticarea hemofiliei fiind interpretabile cu anumite rezerve. In 1911 Bulloch si Fildes, recitind ntreaga literatura medicala anterioara, propun criteriile de diagnostic al hemofiliei, care raman valabile timp de aproape o generatie. In urma aparitiei conceptului de coagulare al lui Morawitz ncep sa se imagineze cateva ipoteze care sa explice existena timpului de coagulare prelungit nregistrat n hemofilie. Iniial, s-a presupus existena unei deficiene de calciu, idee care s-a dovedit rapid a fi fals. S-a sugerat apoi c celulele hemofilicilor au prea puin trombokinaz (tromboplastin tisular), fapt contestat de Lowenburg i Rubenstone. In 1911 Addis, ntr-un experiment clasic, a demonstrat c fracia globulinic preparat prin diluia i acidifierea plasmei normale corecteaz defectul de coagulare din hemofilie. Deoarece Mellanby a artat cu probe c aceast fracie globulinic conine protombin i fibrinogen, i tiindu-se deja c fibrinogenul este normal la hemofilici, Addis a presupus c este vorba de o anomalie a protrombinei. Mai tarziu, cand s-a demonstrat c protrombina este normal n hemofilie, observaiile lui Addis au fost ignorate pan n 1936. In acest an experimentele sale au fost confirmate de Patek i Taylor care au demonstrat clinic c defectul de coagulare n hemofilie este datorat deficienei unei proteine din fracia globulinic pe care au denumit-o globulin antihemofilic sau factor antihemofilic. In 1939, Brinkhouse demonstreaz c reacia anormal n hemofilie este cea de transformare a protrombinei n trombin, care se face foarte lent, i c acest defect poate fi corectat prin transfuzie de sange. In 1947, Quick i Brinkhouse sugereaz independent c globulina antihemofilic i trombocitele reacioneaz ntr-un anumit fel i genereaz tromboplastina n sange. Ei definesc hemofilia ca o

boal hemoragic legat de sex, caracterizat printr-o conversie anormal a protrombinei n trombin, datorit deficienei globulinei antihemofilice. Tot n 1947, Pavlovsky a artat c amestecand sangele provenit de la unii pacieni cu hemofilie apare uneori o corecie reciproc a defectului de coagulare. Interpretarea corect a acestei observaii a fcut-o Aggeler n 1952. El a studiat un pacient cu hemoragie sever, asociat cu un timp de coagulare prelungit care clinic nu se deosebea de un hemofilie clasic, iar defectul de coagulare nu se putea corecta in vivo nici n vitro cu globulin antihemofilic. Pacientul avea o concentraie normal n plasm a tuturor factorilor de coagulare cunoscui pan atunci (fibrinogen, protrombina, factor V, factor VII, factor antihemofilic). Defectul de coagulare poate fi corectat de serul normal, tratarea prealabil a acestuia cu sulfat de bariu distrugandu-i ns capacitatea de corecie. Acest nou factor care s-a presupus a exista atat n ser cat i n plasm a fost numit "component al tromboplastinei plasmatice" (P.T.C.), diferit de factorul antihemofilic. Deci, n cazul coreciei reciproce raportat de Pavlovsky putea fi vorba de dou tipuri diferite de hemofilie, unul datorat deficitului de factor antihemofilic i unul datorat deficitului de factor P.T.C. Astfel s-a stabilit c hemofilia este o entitate heterogen. Biggs i colab au studiat caiva pacieni cu defect similar celui semnalat de Aggeler artand c boala se motenete n manier identic cu hemofilia clasic. Ei au denumit factorul deficient factor Christmas i boala, "maladia Christmas", dup numele primului pacient observat de ei cu acest defect. Mai tarziu, n jurul anului 1953, a fost descoperit o boal identic cu cele dou tipuri de hemofilie amintite, datorat ns deficienei unui factor neidentificat al tromboplastinoformrii. Aceast form de hemofilie, care n mod curios afecta i femeile, a fost denumit HEMOFILIE C, iar deficienele de factor antihemofilic i de component al tromboplastinei plasmatice au fost denumite HEMOFILIE A i respectiv HEMOFILIE B. Deoarece hemofilia C nu respect principiul transmiterii legate de sex a primit denumirea de "boala Roscnthal", dup numele celui care a descoperit c defectul de coagulare este determinat de lipsa din plasm a factorului XI al coagulrii (factorul Rosenthal). Dup anul 1962, cand s-a decis ca fiecare factor al coagulrii s fie desemnat cu cifre romane, n ordinea cronologic a descoperii lor, s-a stabilit c hemofilia A este cauzat de o deficien a factorului VIII, iar hemofilia B de cea a unei deficiene a factorului IX. In ultimele dou decenii cercetrile s-au axat, n special, pe determinarea structurii biochimice a factorilor VIII i IX, deschizand posibilitatea stabilirii exacte a modului i cineticii de aciune a acestor proteine n cadrul reaciilor de coagulare. Pe de alt parte, stabilirea secvenei de aminoacizi a formelor normale i patologice ale factorilor VIII i IX va permite definirea exact a defectului molecular n hemofilie.

In paralel, n domeniul ingineriei genetice s-a ncercat stabilirea structurii genei sau grupului de gene implicate n codificarea factorilor amintiti. Rezultatele pozitive din acest domeniu pot deschide noi perspective n mbunatatirea tratamentului la hemofilici, prin obtinerea factorilor VIII sau IX pe cale biotehnologica. Odata cu progresele nregistrate n sfera biologiei celulare si moleculare s-au perfectionat tehnicile de diagnostic si de tratament. La ora actuala se pot stabili cu mare precizie tipul si forma clinica de hemofilie, precum si probabilitatea starii de purtatoare de hemofilie, ceea ce reprezinta garantia acordarii unui sfat genetic competent, aplicat ca prima masura n profilaxia acestei boli. In ultimii ani s-au perfectionat calitativ produsele derivate din sange utilizate n tratamentul substitutiv al hemofilicilor, s-au facut o serie de cercetari pentru gasirea unor solutii care sa limiteze numarul si gravitatea complicatiilor posttransfuzionale. Hemofilicii, pana nu de mult niste pacienti cu un prognostic destul de sumbru, pot duce acum o viata cvasinormala. Pe plan international, din anul 1961 s-a nfiintat Societatea Mondiala a Hemofilicilor aflata sub directul patronaj al Organizatiei Mondiale a Sanatatii.