Metabolismul Lipidic

CURS FMAM - decembrie 2013 -

DIGESTIA SI ABSORBTIA LIPIDELOR

Ratia alimentara contine urmatoarele lipide: Trigliceride (TAG) Fosfolipide Colesterol (liber si esterificat) Vitaminele liposolubile (A, D, E, K) si caroteni (provitamina A)

LIPIDE ANIMALE
- Contin vitamina A si D

LIPIDE VEGETALE
- Sunt mai sarace in vitamina A si D, dar contin mai multi acizi grasi esentiali (ac. linoleic, ac. linolenic, ac arahidonic) - Contin o proportie mai mare de acizi grasi nesaturati - NU contin colesterol

- Contin o proportie mai mare de acizi grasi saturati - Sunt singura sursa de colesterol

- Se asociaza cu risc crescut de: obezitate, cancer de colon, afectiuni cardio-vasculare

- Se asociaza cu risc scazut de: obezitate, cancer de colon, afectiuni cardio-vasculare

ETAPELE DIGESTIEI SI ABSORBTIEI LIPIDELOR: 1. Solubilizarea primara a lipidelor de catre sarurile biliare si fosfolipidele biliare deversate cu bila in duoden 2. Degradarea hidrolitica a grasimilor emulsionate cu ajutorul enzimelor: lipaza pancreatica (hidrolizeaza TAG), fosfolipaza pancreatica (hidrolizeaza fosfatide), colesterolesteraza pancreatica (hidrolizeaza colesterolul esterificat) 3. Solubilizarea secundara a lipidelor 4. Absorbtia propriu-zisa a lipidelor alimentare (patrunderea in spatiile intervilozitare de la nivelul jejunului proximal) 5. Absorbtia sarurilor biliare 6. Reconstituirea moleculelor initiale de lipide la nivelul enterocitelor 7. Transportul lipidelor via chilomicroni de la nivelul tubului digestiv la tesuturi

 Hidroliza TAG endogene (esut adipos) sau exogene (dieta) conduce la formarea de acizi grasi (AG) i glicerol, care sunt ulterior degradai oxidativ Hidroliza TAG se face sub aciunea unor lipaze specifice (TAG lipaza, DAG lipaza, MAG lipaza) Etapa limitant de vitez este cea catalizat de TAG lipaza sau lipaza hormon sensibil (este reglat alosteric de glucagon, adrenalin i este activ n form fosforilat)

DEGRADAREA OXIDATIV A ACIZILOR GRAI

Scop = obtinere ATP (energie) Acizii grai sunt substratul energogen preferat al multor esuturi (miocard, muchi scheletici), dar nu pot fi folosii direct de ctre creier (care folosete n inaniie corpii cetonici rezultai din AG). Acizii grasi nu pot fi utilizai de eritrocite care nu au mitocondrii Cuprinde 3 etape:
1. -oxidarea acizilor grasi

1 NADH = 3ATP 1 FADH2 = 2ATP

2. Ciclul Krebs (etapa terminala comuna din degradarea lipidelor, glucidelor si proteinelor)

3. Lantul respirator mitocondrial (etapa terminala comuna de oxidare a NADH si FADH2 rezultati din degradarea lipidelor, glucidelor si proteinelor)

1. -oxidarea acizilor grasi

Se numete -oxidare deoarece molecula de acid gras sufer un atac oxidativ n poziia fa de grupa carboxil, urmat apoi de desprinderea unui fragment cu 2 atomi de carbon sub form de acetil-CoA Unde? - Are loc n matrixul mitocondrial Cand? - Faza catabolica Etape:
1. Activarea acizilor grai n citoplasm (consuma 2 moli de ATP)

2. Transportul acizilor grai activai din citoplasm n mitosol (AG activai sunt transportai din citosol n mitosol cu o navet la care particip CARNITINA, dou acil transferaze (I i II) i o translocaz (protein transportoare care transport cuplat acil-carnitina n mitosol i carnitina n sens invers) 3. Degradarea acizilor grai activai - Se repet de n/2-1 ori secvena -oxidativ (unde n este nr. de atomi de carbon ai AG) format din urmtoarea succesiune de 4 reacii:
(1) (2) (3) (4) Dehidrogenare FAD+ dependent Hidratare Dehidrogenare NAD+ dependent Tioliz (n prezena CoASH)

Rezult:
- n/2 molecule de acetil-CoA per molecula de AG oxidat - n/2-1 molecule de FADH2 per molecula de AG oxidat - n/2-1 molecule de NADH++H per molecula de AG oxidat !!! Particip la fiecare secven -oxidativ cte 1 CoASH, 1 FAD+, 1 NAD+, 1 HOH

Bilant energetic pentru acidul palmitic si oleic

Lantul respirator mitocondrial

Ciclul Krebs si Lantul respirator mitocondrial

ATP

Ac. Palmitic = 131-2 (cheltuite la activarea acidului) = 129 ATP Ac. Oleic (are 1 dubla legatura se consuma cu 1 FAD+ mai putin) = 146-2 (cheltuite la activarea acidului) = 144 ATP

BIOSINTEZA TRIGLICERIDELOR
TRIGLICERIDE = TAG: forma de stocare a lipidelor in organism (tesut adipos) Sunt esteri ai glicerolului cu acizi grasi Calea monoacilglicerolului - Se desfasoara in enterocite - Reprezinta modalitatea de resinteza TAG din produsii de digestie absorbiti in intestin Calea glicerol-fosfatului -se desfasoara in majoritatea tesuturilor (mai ales in ficat si tesutul adipos) - In tesutul adipos reprezinta modalitatea de stocare a excesului lipidic - In ficat reprezinta modalitatea de conversie a excesului glucidic (neolipogeneza) si apoi de redistribuire catre alte organe prin secretie in plasma sub forma de lipoproteine

!!! FICATUL NU E ORGAN DE DEPOZITARE A TAG

BIOSINTEZA ACIZILOR GRASI

Etape: 1. Sinteza de novo cu formare de acid palmitic 2. Elongarea acidului palmitic nou sintetizat sau a unor acizi grasi endogeni sau exogeni 3. Biosinteza AG nesaturati = introducerea de duble legaturi in AG endogeni sau exogeni 1. Biosinteza acidului palmitic Este un proces caracteristic fazei anabolice Este un proces dependent de glucoza Unde? FICAT, in citoplasma NU este reversul -oxidarii pentru ca: enzimele sunt total diferite, au loc in compartimente celulare diferite (biosinteza AG are loc in citoplasma, -oxidarea are loc in mitocondrie), materiile prime sunt acetil-CoA (rezultata din glucoza nu din -oxidare), NADPH (din suntul pentozofosfatilor) si ATP (este un proces endergonic, in timp ce -oxidarea este un proces exergonic)

1. Biosinteza acidului palmitic ETAPE:

Transferul acetil-CoA din mitocondrie (unde rezulta din decarboxilarea oxidativa a piruvatului) in citoplasma, sub forma de citrat, in conditiile in care ciclul Krebs este suprasaturat cu substraturi) Transformarea acetil-CoA in malonil-CoA in prezenta enzimei acetil-CoA carboxiligaza (are drept coenzima biotina; este stimulata de insulina si de citrat) Set de 3 reactii (reducere NADPH-dependenta, deshidratare si reducere NADPHdependenta) care se repeta de 7 ori pana se ajunge la palmitoil-ACP care este hidrolizat si elibereaza palmitatul in citoplasma (enzima cheie = ACID GRAS SINTAZA)
Este alcatuita din 2 monomeri, fiecare monomer contine 7 enzime grefate pe un miez ACP (acyl carrier protein) pe o molecula dimerica se afla in curs de formare, simultan, doua molecule de acid palmitic NU poate sintetiza AG cu lant mai mare de 16 atomi de carbon (actiunea ei se opreste la acid palmitic)

ENZIMA CHEIE: ACID GRAS SINTAZA

2. ELONGAREA ACIZILOR GRASI AG cu mai mult de 16 atomi de carbon sunt obtinuti prin elongarea acidului palmitic sintetizat de novo sau a altor AG exogeni Are loc in reticulul endoplasmatic sub actiunea unui sistem multienzimatic care ataseaza la acidul preexistent unitati C2 furnizate de malonilCoA

3. BIOSINTEZA AG NESATURATI

Are loc sub actiunea unor enzime numite desaturaze in reticulul endoplasmatic din ficat si tesutul adipos Organismul poate sintetiza acidul oleic din acid stearic, insa nu poate sintetiza acid linoleic si acid linolenic din acid oleic (sunt AG esentiali, care pot fi furnizati doar prin dieta) Acidul arahidonic este un AG semiesential deoarece nu poate fi sintetizat de novo in organism, ci doar din acidul linoleic (un AG esential) prin reactii combinate de elongare si desaturare

1 : Corpii cetonici 2 : Caracteristici 3 : Reglare 4 : Corelatii clinice

Care sunt CORPII CETONICI?

I Cale alternativa de utilizare a acetilCoA rezultat din -oxidarea acizilor grai

Sediul tisular principal: FICATUL Sedii tisulare secundare: rinichi, colon, sistem nervos (efect neuroprotector)

caracteristic FAZEI

CATABOLICE
II
Modalitate de redistribuire a combustibilului

III
Modalitate de regenerare a CoASH

De retinut!!! Ficatul este unicul exportator de corpi cetonici Ficatul nu poate utiliza corpi cetonici pentru c nu posed echipamentul enzimatic necesar Utilizarea corpilor cetonici de catre tesuturile extrahepatice e dependenta de un minim de GLUCOZ Este o cale metabolica neesentiala in conditii bazale, DAR care poate juca in anumite situati extreme (ex. inanitie, diabet zaharat insulinodependent) roluri esentiale

REGLAREA CETOGENEZEI

Enzima cheie: HMG-CoA sintaza Reglare calitativa (pe termen scurt) -alosterica : HMG-CoA este inhibat alosteric de ctre CoASH (produs de reacie) -covalenta: - fosforilare/defosforilare, via AMPc si PKA (activ-fosfo) - succinilare, desuccinilare Reglare cantitativ (pe termen lung): factori hormonali si nutriionali induc sau reprim sinteza HMG-CoA sintazei -[AGL]sg crescuta induce sinteza via PPAR-alfa -[C]sg scazuta induce sinteza via SREBP -Flora intestinala, via butirat, induce sinteza HMG-CoA sintazei in colon

CORELATII CLINICE

CETONEMIA -Valori fiziologice <1mg/100ml -Valori patologice > 1mg/100ml ( uneori >70 mg/100 ml; cand este depasita capacitatea esuturilor extrahepatice de a utiliza corpii cetonici) !!! Corpii cetonici sunt compusi cu caracter acid in concentratie mare scad pH-ul sangvin = se asociaz cu acidoza metabolica (Ka =3,5), cetonurie si miros specific al aerului expirat (acetona se elimina pulmonar) !!! Diabetul zaharat tip 1 (raport insulina/glucagon scazut stare hipercatabolica)
DIETA CETOGENA Dieta srac n glucide Cetogeneza este accelerat n absena glucozei Hipercetonemia asociat are efect benefic n cazul epilepsiei (mecanism necunoscut)

Metabolismul Lipoproteinelor

LIPOPROTEINELE PLASMATICE
1. Structura generala a lipoproteinelor

2. Clasificarea lipoproteinelor si Metode de separare

3. Metabolizarea lipoproteinelor
4. Ateroscleroza si Dislipoproteinemiile

Ce sunt lipoproteinele?
Lipoproteinele plasmatice = complexe lipido-proteice cu rol in transportul lipidelor

Roluri: transport combustibil energetic (TG) contin componente structurale celulare eseniale (FL, C), vitamine liposolubile (ex. vit E), precursori ai hormonilor (C), eicosanoizilor (FL), acizilor biliari (C) Proteinele care intr n constituia lor se numesc apolipoproteine (apoproteine).

1. Structura generala a lipoproteinelor

Apoproteine

!!! La suprafaa particulei lipoproteice, lipidele amfipatice sunt orientate cu gruprile hidrofile spre exterior, fapt care contribuie la solubilitatea lor n plasm.

Rolurile apoproteinelor: Sunt cofactori pentru enzime Transfera lipidele Liganzi in interactia lipoproteinelor cu receptori de la nivelul tesuturilor

2. Clasificarea lipoproteinelor si metode de separare

Sunt 4 fractiuni lipoproteice: 1. 2. 3. 4. Lipoproteine cu densitate mare (HDL) mult colesterol Lipoproteine cu densitate mica (LDL) Lipoproteine cu densitate foarte mica (VLDL) mult TAG Chilomicroni (CM)

D=1.063-1.21 g/ml

Lipide exogene vs Lipide endogene

Lipidele exogene (intestin) sunt transportate la tesuturi (ficat, muschi, tesut adipos) sub forma de chilomicroni (utilizare, depozitare) Lipidele endogene (ficat) sunt transportate in sange in forma de VLDL care se transforma in LDL (scade continutul in TAG si creste in colesterol); LDL este captat de tesuturile extrahepatice

3. Metabolizarea lipoproteinelor Calea exogen/Calea chilomicronilor/HDL

Calea endogena/Calea VLDL/LDL

Enzime implicate n metabolismul lipoproteinelor

Lipaza hepatic- n membrana endotelial hepatic, activ fa de particule lipoproteice mici Lipoproteinlipaza endotelial (LPL-aza)- ancorat via GAG (heparina elibereaz LPL-aza n plasm); - localizat n esutul adipos, miocard, musculatura scheletic, glanda mamar; - KM miocard< KM . adipos (inima extrage cu vitez crescut AG) - hidroliza TG din CH sub aciunea LPL-azei este autolimitat: pe msur ce dimensiunile CH scad, apolipoproteinele devin supranumerare i sunt cedate pe alte LP; pierderea apo CII implic dezactivarea LPL-azei Lecitin-colesterol-acil-transferaza (LCAT) plasmatic- sintetizat n ficat i nglobat n HDL; rol n mbogirea miezului LP cu CE lecitin + C 2-lizolecitin + CE Lizolecitina hidrofil prsete LP, iar C liber din periferia LP, esterificndu-se devine mai hidrofob i ptrunde n miezul particulei LP. Acil-CoA-colesterol acil transferaza (ACAT) intracelular- catalizeaz esterificarea colesterolului; rol n depozitare intracelular a CE

Metabolismul HDL

Metabolismul LDL

Sinteza, Procesarea si Secretia VLDL LDL:

Transformarea VLDL in LDL

Contine majoritar apo B100 Rolul LDL este de a transporta si furniza colesterol diferitelor
tesuturi extrahepatice

Se leaga la receptori specifici pe suprafata celulelor tinta si este

internalizat prin endocitoza mediata de receptor

Receptorul LDL

Domeniul N-terminal (leaga LDL)

Are 6 domenii structurale: 4 extracelulare, unul membranar si unul citoplamatic Macrofagele poseda mecanisme alternative de captare a LDL = receptori alternativi cunoscuti ca scavenger receptor

Domeniul transmembranar Domeniul intracelular (citosolic)

Mecanismele prin care LDL poate fi sczut prin diet

Reducerea ingestiei de colesterol Creterea activitii ACAT (scderea proporiei de acizi grai saturai) Inhibarea absorbiei colesterolului (fitosteroli) Inhibarea reabsorbiei acizilor biliari (fibre solubile) Inhibarea HMGCoA-reductazei (statine, tocotrienoli)

4. Ateroscleroza Dezvoltarea placilor ateromatoase

Concentratia plasmatica a LDL-colesterolului este de 150-190mg/dL

LDL

= macrofagele pot deveni incarcate excesiv cu colesterol (foam cells) = inceputul procesului de ateroscleroza
(se formeaza placa de aterom)

Ingustarea arterelor

Afectiuni Cardiovasculare

Blocarea arterelor

LDL = Reprezinta colesterolul rau (factor proaterogen,

transporta colesterolul de la ficat spre tesuturile periferice)

Ateroscleroza = se caracterizeaza prin depozitarea colesterolului

rau in tesutul conjunctiv al peretilor arteriali

Dislipoproteinemiile (hiperlipoproteinemiile si hipolipoproteinemiile)

HIPERlipoproteinemiile: dezechilibru intre procesul de formare a lipoproteinelor si mecanismele de indepartare a acestora din circulatie

HIPOlipoproteinemiile: sinteza deficitara de lipoproteine sau catabolism accelerat ex: Abetalipoproteinemia familiala se asociaza cu absenta lipoproteinelor care contin apo B100 sau apoB48 (VLDL, LDL, CM) in plasma, datorita unui deficit genetic in sinteza apolipoproteinei B

METABOLISMUL COLESTEROLULUI

Biosinteza colesterolului (colesterologeneza)

Cand? = faza anabolic Unde? Sediu celular: are loc n citoplasm Sediu tisular: ficatul i intestinul sintetizeaz cel mai mult colesterol, dar toate esuturile pot face colesterologenez Materie prim: sinteza colesterolului se realizeaz din acetil-CoA obinut din glucoz prin glicoliz Enzima cheie: HMG-CoA reductaza

Reglarea colesterologenezei

Cantitativ: Colesterolul este represor al sintezei i accelerator al degradrii HMG-CoA reductazei Calitativ: HMG-CoA reductaza este activat (defosforilare) de ctre insulin, hh.tiroidieni. Este inactivat de ctre glucagon i hh.glucocorticoizi. Este inhibat (inhibitie competitiva) de unele medicamente (lovastatin)

Reglarea activitii HMG -CoA reductazei

Transportul colesterolului
!!! Colesterolul circulant nu provine din toate organele care fac colesterologenez: - ficatul este principalul furnizor de colesterol pentru esuturile extrahepatice (sub form de LDL) i deasemenea, este locul de tranzit al colesterolului n vederea excreiei - glandele corticosuprarenale i gonadele dei sintetizeaz colesterol nu l elibereaz n circulaie, ci l folosesc pentru sinteza de hormoni sterozi specifici

Catabolismul i excreia colesterolului

nucleul steranic al colesterolului nu poate fi degradat n organism, el este eliminat ca atare
Excreie: Calea principal de excreie este bila care conine att colesterol ca atare, n cea mai mare parte neesterificat (1,5 g/l n bila hepatic si 6,5 g/l n bila vezicular), ct i acizi biliari, cataboliii acestuia (pierderile de acizi biliari prin fecale sunt de 0,5 g/zi) Calea secundar de excreie: descuamarea pielii i a epiteliului intestinal

 Colesterolul biliar, cel rezultat din descuamarea mucoasei intestinale i colesterolul alimentar se amestec i se absoarbe parial (preferenial cel biliar fa de cel alimentar), restul fiind eliminat prin fecale sub form de coprostanol i coprostanon (rezultate prin aciunea florei bacteriene asupra colesterolului)

Solubilizarea colesterolului biliar: Colesterolul (care este hidrofob) este dizolvat n bil prin formarea de micelii cu fosfolipide (lecitine) i sruri biliare ntr-o proporie bine stabilit: colesterol: fosfolipide: sruri biliare. !!! O modificare minor a acestui raport determin cristalizarea colesterolului n jurul nucleului format din proteine i bilirubin cu generare de calculi biliari (litiaz biliar)

Utilizare colesterol: sinteza de vit.D3, hh steroizi, mielinizare (substana alb din creier)

Acizi biliari
Acizii biliari se sintetizeaz n ficat (acizi biliari primari) din colesterol, sunt apoi secretai n canaliculele biliare i dup tranzit n vezica biliar sunt deversai cu bila n duoden n intestin se formeaz acizi biliari secundari, solubilizeaz lipidele alimentare i sunt apoi supui unor transformri catalizate de enzime ale florei bacteriene

!!! n segmentul distal al ileonului acizi biliari sunt resorbii printr-un mecanism activ i prin sistemul port ajung din nou la ficat. Aici, acizi biliari sunt din nou conjugai (motiv pt care sunt numii secundari) i mpreun cu ali acizi biliari primari sunt secretai n bil i eliminai n intestin circuitul enterohepatic.