Imunitate antiviral

Imunitate antivirala
Multe infecii virale sunt achiziionate la nivelul
mucoaselor sau direct prin inocularea n snge.
Tegumentele i mucoaseloe reprezint adevrate bariere
antivirale.
Cnd acestea sunt depite, virusul se replic la PI i,
ulterior este diseminat.
Finalul infeciei virale depinde de capacitatea sistemului
imun de a limita diseminarea si de a promova
eliminarea virusului ce s-a multiplicat la nivelul
organelor int.
Infeciile acute: vindecarea depinde n primul
rnd de mecanismele nespecifice cum ar fi febra
i productia de IFN.
Rolul imunittii umorale n infeciile acute este
limitat deoarece perioada de incubaie este
scurt, virusul se replic la PI, este rspndit
hematogen si infecteaz organele int nainte ca
Ac neutralizani s fie sintetizai n cantiti
suficiente.
Infeciile cronice: vindecarea este legat mai
ales de activitatea celulelor T citotoxice care
sunt capabile s recunoasc i s distrug celulele
infectate cu virus.
Ac nu sunt eficieni pentru prevenirea rspn-
dirii virusului de la o celul la alta prin interme-
diul sinciiilor sau distrugerea celulelor infectate.

IFN
Sunt factorii nespecifici ai aprrii interne, indui n
faza precoce a infeciei.
Nu acioneaz direct asupra virusurilor, ci asupra
celulelor din vecintate care devin rezistente la infecie.
Exist trei tipuri de interferoni:
alfa (produs de leucocite) 20 tipuri;
beta (produs de fibroblati) 1 tip;
gamma (care este o citokin produs de celulele TH1)
1 tip.
IFN
celulele nu produc interferoni deoarece aceste
gene nu sunt transcrise n celula normal, fiind
represate;
transcripia acestor gene are loc sub efectul unui
inductor care, pentru IFN alfa i beta, este
reprezentat de infecia viral.
IFN
Dintre virusuri, cele cu genom ARN sunt cei
mai buni inductori, n timp ce ADN virusurile
sunt slab inductori, cu excepia poxvirusurilor.
Interferonii sintetizai de celulele infectate
sunt eliminai din celul, fixndu-se la receptori
specifici de pe suprafaa celulelor neinfec-
tate, crora le induce rezisten la infecia
viral.
IFN
Sub efectul acestei fixri are loc transcrierea unui
grup de gene care codific proteine antivirale
implicate n prevenirea replicrii virale n celul;
aceast protecie poate s dureze mai multe zile.
Celula infectat poate muri ca o consecin a inhibrii
sintezei proteice, evoluia infeciei virale fiind stopat.
Unele virusuri au posibilitatea s inhibe efectul antiviral
al IFN.

IFN
IFN pot modula rspunsul imun prin amplificarea
exprimrii CMH de clas I, favoriznd astfel recunoa-
terea lor de ctre celulele Tc.
IFN gamma favorizeaz, n general, rspunsul
imun celular prin celule T, mai exact amplific
exprimarea CMH de clas II, rezultnd o mai bun
prezentare a Ag virale celulelor Th.
IFN gamma poate activa celulele NK care pot
omor celulele infectate cu virus.
IFN
IFN stimuleaz activitatea antiviral
intrinsec a macrofagelor (abilitatea acestora
de a rezista la infecia cu un virus) dar i pe cea
extrinsec (abilitatea M de a omor alte celule
infectate cu virus).




IFN
IFN au i o activitate antiproliferativ, fiind folosii
n tratamentul unor afeciuni maligne (leucemia cu
celule proase, leucemia cronic mielocitar, limfoamele
cu celule T, sarcomul Kaposi).
IFN alfa sau beta: hepatitele B, C, infeciile cu virus
herpes zoster, papillomavirus, dar i lepra lepromatoas,
IFN gamma, toxoplasmoza, boala cronic
granulomatoas.
Rspunsul imun specific
Apare fa de Ag prezente pe suprafaa virionului
sau pe suprafaa celulelor infectate cu virus.
Rspunsul imun specific umoral corespunde Ac de
tip IgG, IgM i IgA, contribuia diferitelor clase n
aprarea antiviral depinznd de virus i poarta de
intrare
Imunitatea umoral:
IgA vor fi mai importante n infecii ale
mucoaselor,
IgG intervin n special n infeciile care
evolueaz cu viremie.
Ac nu au eficien n infeciile herpetice sau cu
paramixovirusuri n care virusul trece de la o
celul la alta prin formare de sinciii
Imunitatea umoral:
capsidele proteice ale virusurilor nenvelite si
glicoproteinele celor nvelite sunt imunogene.
A. TIPURI DE ANTICORPI
Ac neutralizani: previn replicarea viral i
joac un rol protectiv important
Ac neutralizani reacioneaz de regul cu
antigene de suprafa (proteine capsidale sau
glicoproteine ale anvelopei)
Imunitatea umoral:
Iniial s-a crezut c Ac neutralizani blocheaz direct
interaciunea virus receptor gazd..
De fapt doar foarte puine molecule de Ac sunt
necesare s neutralizeze o singur particul viral
(uneori este suficient un singur Ac pentru un virion i
uneori, particule rezultate din mixajul fenotipic (includ
2 serotipuri la nivelul capsidei) pot fi i ele neutralizate
de un singur tip de Ac.
Anticorpii de la nivelul suprafeelor mucoase
previn infecia de la PI prin blocarea atarii la
nivelul receptorilor prezeni la nivelul acestora.
Imunitatea umoral:
Ac fixatori de C: sunt importani d.p.d.v.
diagnostic.
In plus, ei joac rol protector, fie prin
promovarea lizei mediate de C a celulelor
infectate viral, fie prin distrugerea anvelopei
virale, mediat de sistemul C.


Imunitatea umoral:
B. Rolul Ac antivirali in imunitatea de durat:
depinde, pentru cele mai multe infecii virale, de sinteza
rapid a Ac neutralizani sau de activarea celor pre-
exsisteni.
Memoria imunologic este consecina expunerii
natural la infecie sau post-vaccinare.
Vaccinarea este cea mai eficient pentru: virusurile
antigenic stabile, pentru cele cu puine serotipuri sau
pentru care nu exist surse de virus printre animale.


Imunitatea umoral:
Efecte (+)
Ac pot neutraliza virusul prin prevenirea atarii
acestuia la receptorii celulari;
pot preveni decapsidarea virusurilor, interacionnd
cu proteine virale implicate n decapsidare;
complexul complement Ac poate liza celulele
infectate cu virus sau virusurile nvelite;
Ac pot aciona ca opsonine via Fc sau C3b, sau prin
aglutinarea virusurilor care, astfel, sunt mai usor
fagocitate;
Ac particip si la citoliza prin celule NK, prevenind
rspndirea infeciei.
Imunitatea umoral:
efecte duntoare:
fixarea C' pe complexe imune poate duce la
eliberarea de amine vasoactive care determin
recrutarea celulelor inflamatorii si, ulterior, lezarea
esuturilor gazdei;
unele virusuri, (coriomeningitei limfocitare, VRS,
VHB), produc n cantitate mare imunocomplexe n
circulaie care se depun la nivelul membranei
glomerulare, cu fixare de complement i leziuni
tisulare.
Imunitatea celular
Limfocitele B reprezinta 2-12% din limfocitele
circulante.
Ele au pe suprafata lor markerul CD19 si antigene
MHC de clasa II.
Cand limfocitul B este stimulat corespunzator prin
limfocitul T-helper sau mai rar de antigene
timoindependente, el incepe sa se divida
transformandu-se in limfoblasti care dau nastere la
plasmoblasti, apoi la plasmocite.
Cele mai multe limfocite B sunt sub control direct al
limfocitelor T-helper care stimuleaza activitatea lor si T-
supresoare care o deprima. Exista insa si limfocite
timoindependente, care nu necesita cooperarea cu
limfocitele T reglatoare fiind stimulate direct de antigen.

Toate celulele provenite dintr-un singur limfocit
B apartin unei singure clone celulare,
producatoare a milioane de anticorpi identici
care vor fi eliberati in mediul intern.
Pe suprafata limfocitelor B se gaseste BCR
care permite celulelor B sa recunoasca
antigenele specifice.
Cele mai multe limfocite B sunt sub control
direct al limfocitelor T-helper care stimuleaza
activitatea lor si a celor T-supresoare care o
deprima.
Exista insa si limfocite timoindependente, care
nu necesita cooperarea cu limfocitele T
reglatoare fiind stimulate direct de antigen.

Dupa stimulare antigenica, limfocitele se
diferentiaza, in afara de plasmocite secretoare de
anticorpi, si in limfocite B cu memorie, care
sunt celule cu viata lunga, fiind responsabile de
un raspuns umoral rapid la o stimulare ulterioara
cu acelasi antigen.

Limfocitele T reprezinta 69-80% din
limfocitele circulante.
Ca si limfocitele B, ele recunosc in mod specific
un numar imens de antigene ceea ce inseamna ca
si ele trebuie sa dispuna de un mecanism care sa
le garanteze variabilitatea receptorilor.
Principiul mecanismului de sinteza a receptorilor
este asemanator celui prin care se sintetizeaza
anticorpii.

Markerii de surafata a limfocitelor T.
La suprafata limfocitelor T se gasesc markerii
care individualizeaza subpopulatiile de limfocite
T.

Limfocitele T helper (Th) alcatuiesc o
subpopulatie de limfocite care dupa
interactiunea cu antigenul stimuleaza
limfocitele B in elaborarea unui raspuns imun
umoral in anticorpi, limfocitele Tc pentru
obtinerea unui raspuns celular si activeaza
macrofagele.
Markerul de suprafata a limfocitului Th este
molecula CD4+.

Limfocitele T supresoare (Ts) limiteaza
expansiunea clonala a limfocitelor B si T
stimulate antigenic participand la reglarea
intensitatii raspunsului imun.

Limfocitele T citotoxice (Tc) sunt stimulate
prin antigene care sunt exprimate la suprafata
celulei gazda ca, de pilda, celule virus infectate,
celule infectate cu microbi cu habitat intracelular
sau celule tumorale pe care sistemul imun nu le
mai recunoste ca self.
Markerul de suprafata este tot CD8+.
Limfocitele TDH
1
sunt limfocite care au pe
suprafata lor marker CD4+ fiind responsabile de
producerea hipersensibilitatii de tip intarziat
Ele secreta dupa stimulare antigenica limfokine
care activeaza macrofagele ce adapostesc bacterii
cu habitat facultativ sau obligator intracelular.


Limfocitele T cu memorie se formeaza in
timpul raspunsului primar, ele avand o viata de
aproximativ 40 de ani.
Memoria lor imunologica insa se intinde pe o
perioada de 10-15 ani.

Celulele nule reprezinta 10% din totalul
limfocitelor si sunt reprezentate de limfocitele K
si NK.
Celulele NK (natural killer) recunosc
nespecific celula tinta pe care o distrug printr-un
mecanism de lezare a membranei celulare,
asemanator complementului.

Celulele K sunt responsabile de imunitatea
celulara anticorpodependenta.
Ele functioneaza ca celule citotoxice dependente
de anticorpi IgG.
Acesti anticorpi se fizeaza prin fragmentul Fab
de celula tinta (tumorala sau virus infectata) iar
prin Fc, de receptorul pentru Fc al celulei killer.

Imunitatea celular
In cursul infeciilor virale intervin celulele Tc
care, ca rspuns la Ag virale, distrug celulele
infectate, prevenind rspndirea infeciei.
Celulele Th moduleaz rspunsul imun antiviral
umoral si celular, iar prin eliberare de limfokine
pot recruta si activa macrofage si celule NK,
amplificnd rspunsul antiviral.

In concluzie:

limfocitele B vor duce la sinteza de anticorpi si
sunt responsabile de imunitatea umorala,
limfocitele T citotoxice vor distruge celule
gazda care si-au pierdut caracterul de self, cum
sunt celulele virus infectate sau tumorale.
Ele raspund de imunitatea celular.
Limfocitele T helper au rol reglator.
Stimularea limfocitelor T citotoxice si a
limfocitelor B timodependente nu poate avea loc
in absenta limfocitelor Th,
limfocitele TDH au rol reglator prin secretia de
limfokine. Ele activeaza macrofagele, care vor distruge la randul lor
bacteriile cu habitat intracelular,
limfocitele T supresoare au rol reglator,
limitand intensitatea raspunsului imun

Cooperarea - limf T si B
Mecanisme de eludare a rspunsului imun

Integrarea n genom, exclusiv la virusurile
ADN (sau cele ARN care poseda RT
provirus).
Dup integrare, genomul viral se poate transmite
orizontal (i infecteaz alte celule), dar i vertical.
n ultima situaie, virusul induce infecii
persistente cu minima implicare a rspunsului
imun.
Mecanisme de eludare a rspunsului imun

Propagarea direct de la o celul la alta, cu
formare de sinciii si celule gigante multinucleate
(herpes virusuri, HIV, paramixovirusuri).
Infectarea celulelor lipsite de CMH I (ex.
neuronii) care face ca sistemul imun s nu poat
recunoate peptidele virale din complexele pe
care le realizeaz cu membranele celulelor gazd.
Mecanisme de eludare a rspunsului imun

Inhibarea expresiei complexelor peptid viral
CMH I: transportul acestui complex ctre suprafa
presupune existena unor proteine de transport.
Unele virusuri perturb acest proces i previn
recunoaterea celulei infectate de ctre celulele Tc.
Variaia antigenic, ca n cazul HIV, este rezultatul
unor erori induse de RT n timpul sintezei ADN pe
matria ARN.
Mutaiile induc modificarea gp120 la nivelul unor
structuri fa de care apruser anterior Ac specifici care
nu mai sunt capabili s recunoasc noua variant
antigenic.
Mecanisme de eludare a rspunsului imun

Modularea antigenic, cum ar fi pierderea Ag
implicate n recunoaterea celulelor infectate, mecanism
care pare implicat n PESS.
Aceti pacieni prezint Ac n titruri mari fa de Ag
diferite ale virusului rujeolei, dar acestea nu pot fi
recunoscute la nivelul celulelor nervoase.
Celulele infectate ale creierului nu exprim Ag virale la
nivelul membranei, dei n citoplasm exist mari
cantiti de polipeptide i glicopeptide virale.


Mecanisme de eludare a rspunsului imun

Inhibarea efectorilor sistemului imun:
a) multe poxvirusuri produc asa numii viroreceptori sau
molecule solubile, omologi ai receptorilor pentru IFN
i TNF, care ar bloca efectul antiviral al citokinelor ;
b) VHB induce sinteza unor mari cantiti de AgHBs de
ctre celulele infectate.
Acest Ag circulant blocheaz Ac antivirali nainte ca ei
s ajung la celulele infectate viral, acionnd ca un
scut reflector care deviaz Ac i protezeaz celulele
infectate, focnd ineficieni Ac specifici sintetizai
postinfecie.