Disfunctii mitocondriale

Mitocondriile pot fi considerate sediile energetice ale celulei deoarece genereaza cea mai mare parte a cantitatii de ATP. Numarul
de mitocondrii dintr-o celula depinde de necesarul energetic al acesteia, in celulele musculare, spre exemplu, numarul mtocondriilor
fiind foarte mare. Aceste organite sunt indispensabile celulei atat pentru aportul energetic, cat si pentru rolul pe care il joaca in
moartea programata a celulei.

Functionarea mitocondriei in conditii normale presupune integritatea tuturor structurilor ei componente si un echilibru functional,
care admite mici variatii, fara ca acestea sa pericliteze starea de normalitate a organitului. Pentru indeplinirea rolului sau in celula,
mitocondria trebuie sa se afle intr-o permanenta interactiune cu citosolul si, implicit, cu celelalte componente celulare.

Elementele structurale ale mitocondriei sunt: membrane externa, compartimentul intermembranar, membrana interna si
compartimentul mitocondrial intern (matrice). Fiecare component joaca un rol important in organit, prin functiile pe care le
indeplineste.

Membrana mitocondriala externa, precum si cea interna, are un aspect trilaminat si este organizata conform modelului mozaic fluid.
Membrana externa insa, este intinsa si are un raport lipide/proteine corespunzator celui general valabil, spre deosebire de cea
interna, care prezinta numeroase pliuri, denumite criste si care reprezinta o exceptie in ceea ce priveste raportul dintre lipide si
proteine, deoarece contine 20-30% lipide si 70-80% proteine. Acest lucru dovedeste rolul metabolic accentuat pe care il are.

Compartimentul intermembranar poate fi considerat un compartiment tampon intre citosol si mioplast. Matricea mitocondriala
reprezinta sediul componentelor necesare replicarii, transcrierii si traducerii informatiei continute de propriul AND. Aceste informatii
stau insa la baza a doar 1% din proteinele necesare functionarii mitocondriei. Restul informatiilor sunt codificate de ADNul nuclear,
sintetizate in citosol si importate in mitocondrie.

La nivelul mitocondriei interne se regasesc cinci complexe proteice (I-V). Primele patru complexe apartin lantului respirator (lant
transportor de electroni). Ultimul complex proteic se mai numeste si ATP sintaza si este localizat transmembranar. Aceste complexe
au un rol important in functionarea unui proces important, numit fosforilare oxidativa.

Rolul mitocondriei in moartea programata a celulei este recunoscuta, insa mecanismele prin care aceasta controleaza apoptoza nu
sunt cunoscute in totalitate.

Mitocondria sufera modificari morfologice cum ar fi reducerea dimensiunilor, cu sporirea densitatii matricei (picnoza mitocondriala).
Distribuirea mitocondriilor in celulele apoptotice este diferita de cea din celulele normale, in primele aglomerandu-se perinuclear. De
asemenea, membranele mitocondriale se dezorganizeaza cu eliberarea in citosol a componentelor intramitocondriale (ex: citocrom
C). Cresterea factorilor pro-apoptotici are ca rezultat permeabilizarea membranelor mitocondriale, cu eliberarea de componente
care determina apoptoza celulara. Aceasta permeabilizare se presupune ca apare pe trei cai: fie prin capacitatea factorilor pro-
apoptotici de a oligomeriza, fie prin actiunea factorilor pro-apoptotici de alterare a stabilitatii planare a bistratelor fosfolipidice sau
prin posibilitatea factorilor pro-apoptotici de a modifica permeabilitatea porinelor din membrana mitocondriala externa.

Distrugerea cailor normale de functionare duce la incapacitatea celulei de a urma procesul normal de apoptoza. Aceasta poate
avea ca efect multiplicarea celulei bolnave si la transmiterea defectelor, marind astfel probabilitatea celulei de a deveni canceroasa.

Apoptoza defectuoasa a fost implicata intr-o varietate de boli. Apoptoza excesiva poate cauza hipotrofie, cum ar fi afectarea
ischemica, pe cand o apoptoza redusa are ca urmare proliferarea necontrolata a celulelor, din aceasta putand rezulta cancerul.
Moartea programata a celulei poate aparea cand o celula este afectata fara a putea fi reparata, atunci cand este infectata cu un
virus sau in conditii de stres, cum ar fi foametea. Afectarea ADNului din cauza substantelor chimice toxice poate, de asemenea,
induce apoptoza. Unele substante, cum ar fi toluenul si xilenul, prezente in diferite laboratoare, au o toxicitate crescuta asupra
sistemului nervos si a ficatului, fiind implicate in intoxicarea cu aceste substante, prin decuplarea chemiostatica. Studiile in vitro au
demonstrat ca la o concentratie de 0,5-2,5 mM toluen si 0,25-1 mM xilen, este influentata a IV-a etapa a lantului respirator, asociata
cu disiparea potentialului de membrana al mitocondriei si eliberarea Ca2+. La concentratii mai mari, de 2,5-5 mM, toluenul si xilenul
cauzeaza o epuizare a ATPului mitocondrial. Decizia pentru moartea celulei poate proveni din partea celulei afectate, din tesutul
inconjurator sau de la o celula care face parte din sistemul imunitar. Apoptoza joaca un rol important in preventia cancerului; daca o
celula nu poate trece prin apoptoza, datorita mutatiilor, ea poate continua sa se divida si sa dezvolte o tumoare.

Afectarea mitocondriei poate avea drept cauza mutatiile la nivelul ADNului mitocondrial sau a ADNului nuclear, caz in care are de
suferit toata celula.

Mitocondriile au propriul lor AND, care nu este transmis de nucleu si este mostenit pe linie materna. ADNul mitocondrial este o
molecula circulara, cele mai multe specii avand 13-14 proteine implicate in lantul respirator, 2 subunitati de ARNr si 22 ARNt
(necesare pentru sinteza proteica). Doar 3% din proteine sunt folosite pentru sinteza ATPului. Asta inseamna ca cea mai mare
parte din informatia codata pentru proteinele mitocondriale este implicata in alte procese decat in sinteza ATPului. Asta mareste
sansa ca mutatia care va afecta celula sa fi aparut in ADNul cromozomal.

Deoarece cateva dintre copiile genomului mitocondrial se gasesc in fiecare mitocondrie, mutatiile mitocondriale pot fi mostenite pe
linie materna din mutatiile ADNului mitocondrial care sunt prezente in ovocit, inainte de fertilizare. Rata mutatiilor ADNului
mitocondrial e de 10 ori mai mare decat a ADNului nuclear.
Replicarea mitocondriala e controlata de genele nucleare si e potrivita special pentru a produce atat de multe mitocondrii pe cat are
nevoie celula. Mutatiile datorate radicalilor liberi au fost asociate procesului de imbatranire. Se crede ca radicalii cauzeaza mutatii
care duc la proteine mutante, ceea ce are drept consecinta formarea si mai multor radicali. Cand ADNul mitocondrial mutant duce la
incapacitatea mitocondriei de a functiona normal, o persoana risca sa dobandeasca numeroase boli, cum ar fi boala Leigh,
encefalopatia.

Efectele bolilor mitocondriale pot fi destul de variate, de vreme ce distributia ADNului defectuos poate varia de la un organ la altul.
Mutatiile care la o persoana poate cauza boli de ficat pot, la alta persoana, sa cauzeze o boala a creierului. In plus, severitatea
defectului poate fi mare sau mica. Defectele minore produc doar intoleranta la efort, fara a cauza alte boli sau dizabilitati serioase.
Alte defecte au impact asupra functionalitatii mitocondriei si poate avea un efect negativ asupra intregului organism. Ca o regula
generala, bolile sunt cele mai grave atunci cand mitocondria bolnava e prezenta in muschi si nervi, deoarece celulele acestora sunt
cele mai mari consumatoare de energie.

Mutatiile la nivelul ADNului mitocondrial apar frecvent in mod spontan. Cateodata, enzimele care controleaza duplicarea ADNului
mitocondrial si care sunt codate de genele din ADNul nuclear, sunt defectuoase, cauzand aparitia cu o rata crescuta a mutatiilor
ADNului mitocondiral. In diviziunea mitocondriala, ADNul este impartit in mod aleator mitocondriilor noi. Se poate intampla astfel ca,
daca numai putine dintre copiile ADNului mostenite de la mama sint mutante, multe dintre copiile defecte sa ajunga doar in una
dintre molecule. Boala mitocondriala incepe sa devina vizibila atunci cand numarul mitocondriilor afectate ajunge la un anumit nivel,
cand mai mult de jumatate din copiile ADNului mitocondrial sunt defecte, cauzand boli mitocondriale.

Boala Leigh apare datorita incapacitatii mitocondriilor de a functiona normal. Celulele importante din creier contin ADN mitocondrial
mutant care duce la o functionare ineficienta a mitocondriilor. Aceasta cauzeaza o lipsa de energie in celule, care drept rezultat,
afecteaza sistemul nervos central si inhiba functiile motorii ale unei personae, persoana respectiva neputandu-si controla miscarile.
Alte simptome includ pierderea apetitului, voma, iritabilitate, crize, slabiciune generala, probleme cu inima. Nu exista inca un
tratament pentru aceasta boala, in prezent fiind administrata vitamina B1.