FIZIOPATOLOGIA

HIPERTENSIUNII ARTERIALE

Dr Marina Otelea, Dr Alice Branzea

Notiuni de hemodinamica:
Fluxul sanguin normal
Rezistenta periferica

CUPRINS

Mecanisme fiziologice de reglare a variatiilor TA

Autoreglarea endoteliului vascular
Reglarea nervoasa
Reglarea umorala

Clasificarea HTA
Fiziopatologia HTA esentiale:
blood pressure above which
treatment does more good than
harm (Mayet J, Hughes A.
Heart 2003;89:11041109 )

Metabolismul Na+ si rolul sistemului renina

angiotensina aldosteron (SRAA)
Rolul sistemului nervos simpatic (SNS)
Determinismul genetic al HTA
Alterarea functionalitatii peretelui vascular
Alterari functionale induse de factori de mediu

Boala hipertensiva:
Remodelarea vasculara
Remodelarea cardiaca

Patogenia complicatiilor bolii hipertensive

Modificari patologice secundare HTA in
principalele organe tinta: cord, rinichi, creier

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

DETERMINISMUL GENETIC AL HTA

HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUI

HIPERTENSIUNEA ESENTIALA este considerata o
boala cu determinism genetic deoarece:
70-88% din hipertensivi au un istoric familial de HTA
exista o concordanta a valorilor tensionale la gemenii
monozigoti (comparativ cu cei heterozigoti)
Boala poligenica: afectiune care apare datorita efectelor combinate ale
unui numar mare de variatii genetice prezente simultan la indivizii
bolnavi.
Boala are o agregare familiala, dar nu segrega mendelian
Boala poate apare si sporadic
Heterogenitate genetica: existenta unei mari variabilitati genetice in
populatie, dar in care fiecare caz este determinat de o singura varianta
(sau putine variante).

HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUI

POLIMORFISMELE

Polimorfism genic: variatia naturala a unei gene, secvente de ADN sau

cromozom care NU are un efect advers unic asupra individului respectiv si
care apare cu frecventa relativ mare in populatia generala.

Polimorfismul implica una sau mai multe variante ale une secvente
particulare de ADN. Cel mai frecvent tip este variatia unei singure perechi de
baze, SNP = single nucleotide polymorphism. SNP-uri apar in mod normal in
secventa de ADN, cu o frecventa medie de unul la fiecare 300 nucleotide,
ceea ce reprezinta aproape 10 milioane de SNP-uri in genomul uman. Pentru
a fi incluse in categoria de SNP, cele 2 sau mai multe versiuni diferite trebuie
sa se regaseasca, fiecare, la cel putin 1% din populatie.

De cele mai multe ori sunt situate in zonele intergenice. Pot folosi ca markeri
biologici ai riscului de imbolnavire, ai susceptibilitatii la actiunea factorilor de
mediu sau ai raspunsului la tratament .

Cele mai multe SNP-uri NU afecteaza sanatatea sau dezvoltarea individului.

HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUI

POLIMORFISMELE
POLIMORFISM DETERMINA RISCUL
Frecventa in populatie a variantelor este >1%
Clasificare:
SNP legate sau SNP-uri indicative cele mai
frecvente, situate in regiunile intergenice, nu afecteaza
functia de sinteza a proteinelor. Pot afecta riscul de
aparitie a unei boli sau metabolizarea medicamentelor.
Determinante: SNPs afecteaza functia proteinelor
Pot fi:
SNP codante: localizate in regiunea codanta a
genelor , modifica calitatea proteinei produse
SNP Non-codante, localizate in regiunile de
reglare, modifica cantitatea de proteina produsa
MUTATIA - DETERMINA BOALA
Nici o boala genetica cunoscuta nu are o frecventa > 1%
Modificarea genetica este situata in regiunea codanta sau
in regiunile reglatoare ale genelor

http://learn.genetics.utah.edu/content/pharma/sn
ips/

HTA ESENTIALA
IMPLICAREA GENOMULUI
1. Gene identificate pentru transmiterea mendeliana. Exemple:
deficitul de 11b-hidroxilaza,
crestere a functiei =grow of function (GOF) pentru aldosteron sintetaza
sau pentru With no kinaze 1 (WNK1) sau pierdere a functiei = loss of
function (LOF) WNK4
sdr Liddle
GOF a genei receptorului pentru mineralocorticoizi
Afectiunile monogenice enumerate mai sus sunt afectiuni RARE.
2. HTA esentiala, o boala plurifactoriala, este datorata unui cumul de
polimorfisme ale genelor ce codifica, regleaza sau influenteaza expresia unor
proteine implicate in lantul fiziopatologic al HTA.
Pentru fiecare din genele luate in considerare exista polimorfisme care se
regasesc cu predilectie la subiectii cu HTA. Luate in ansamblu, ele
genereaza un scor de risc, diferit in functie de prezenta sau absenta
concomitenta, la un individ, a polimorfismelor asociate HTA.

BOLI MONOGENICE CU INFLUENTA ASUPRA NEFRONULUI

DISTAL ASOCIATE CU HTA
(A) Mutatie ce modifica specificitatea MCR si duce la HTA exacerbata in sarcina
(actiunea progesteronului).
(B) Deficitul de 11-hidroxisteroid dehidrogenaza-2 (11-HSD-2) mostenit
(AME) sau dobandit (licorice) determina nivele crescute de cortisol, stimularea
MCR si HTA.
(C) Sdr. Liddle. Mutatii in subunit. - sau
ale ENaC previn legarea de Nedd4, un
factor represor, determinand expresia
constitutiva a canalelor de Na+,
expansiune de volum si HTA.
(D) Sdr. Gordon. Mutatiile in WNK
determina:
(Da) crestere a activitatii NCCT in
DCT, reabsorbtia Na+ si Cl- cu
expansiune volemica si HTA.
(Db) inhibarea activitatii ROMK in
CCT si hiperkalemie.

AME, apparent mineralocorticoid excess; CCT, cortical collecting

tubule; DCT, distal convoluted tubule; ENaC, amiloride-sensitive
sodium channel; MCR, mineralocorticoid receptor; NCCT, NaCl
co-transporter; PT, proximal tubule; ROMK, renal outer medullary
potassium channel; WNK, serinethreonine kinase.

HTA ESENTIALA IMPLICAREA GENOMULUI

CLASIFICAREA GENELOR A CAROR POLIMORFISME SUNT ASOCIATE CU
CRESTEREA RISCULUI DE HTA

Gene ce codifica proteine implicate in reactivitatea vasculara:

Gena adrenomodulinei
Gena endotelinei 3

Gene ce codifica proteine cu actiune la nivel renal

Guanilciclaza 1b si 3b
Co-transportorul Na-bicarbonat
Fosfolipaza Ce1

Genele legate de actiunea peptidelor natriuretice:

Gene ce codifica sinteza peptidelor natriuretice
Gene ce codifica sinteza receptorilor peptidelor natriuretice

Gene implicate in steroidogeneza:

Gena ce codifica steroid 17a-monooxigenaza

Gene ce codifica proteine implicate in semnalizarea intracelulara:

Gena transportor intre compartimentele aparatului Golgi
Gena ce semnalizeaza intern stimularea b-adrenergica

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

ALTERAREA FUNCTIONALITATII PERETELUI ARTERIAL

Reactivitatea fibrei musculare netede din peretele arterial este

dependenta de:
Factori modulatori directi:
Factori care induc depolarizarea si deci, contractia, prin
intermediul canalelor voltaj sensibile
Factori ce actioneaza prin alterarea caii oxidului nitric
Factorul modulator indirect este stresului parietal exercitat asupra
celulei endoteliale
Modificarea inflamatorie si structurala a peretilor arteriali contribuie la
exacerbarea raspunsului vasoconstrictor si accentuarea rezistentei
vasculare prin actiunea mai multor proteine, cum sunt:
proteina C reactiva (CRP),

tumor necrosis factor alpha (TNF-),

interleukina-6 (IL-6),
monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1),
molecule de adeziune (P-selectina, molecula de adeziune intracelulara 1
(ICAM-1)

FACTORI MODULATORI DIRECTI:

ROLUL CANALELOR DE CALCIU VOLTAJ DEPENDENTE

In fibra musculara neteda arteriala, curentii L-type Ca2+ (LTCC) sunt produsi
de canale formate din unitati Cav1.2 a1 (formatoare de pori) si din subunitati
accessorii si 2-1. Subunitatile accesorii regleaza expresia dependenta
de voltaj si asigura transportul subunitatii formatoare de por spre membrana
celulara.

Deschiderea unui singur cluster de canale Cav1.2 a1 produce cresterea

locala intracelulara a Ca2+ numita scanteie de Ca2+. (Ca2+ sparklets).
Aparitia simultana a mai multor scantei de Ca2+ creste concentratia
globala de Ca2+, induce contractia si activeaza cascada de semnalizare
implicata in expresia proteinelor reglatoare a contractiei arteriale.

In HTA, activitatea canalelor Cav1.2 a1 (si, implicit, a scanteilor de Ca2+) in

miocitele vasculare este disfunctionala. Cresterea activitatii se datoreaza :
Exprimarii in exces a subunitatii Cav1.2 a1
Activitatii excesiva a subunitatii accesorie 2-1 care creste traficul canalelor
Cav1.2 a1 din interiorul celulei spre sarcolema fibrelor musculare netede.
Cresterea activitatii proteinkinazei dependenta de AMPc (PKC)

FACTORI MODULATORI DIRECTI:

ROLUL CANALELOR DE CALCIU VOLTAJ DEPENDENTE
Activarea proteinei G membranare de un receptor de membrana ca receptorul
angiotensinei tip 1 (AT1R) activeaza P-Lipaza C (PLC), care creste nivelul
diacilglicerol-ului (DAG) si activeaza protein kinaza AMPc dependenta (PKC) in
prezenta unei proteine de legatura (AKAP150). PKC activeaza LTCCs. Ca2+ care intra
in celula recruteaza calmodulina, eliberand PKC din inteactiunea cu AKAP150 si
permitand fosforilarea LTCCs.
LTCCs asociate cu complexul
AKAP150/PKC/ calcineurina pot
dezvolta activitate persistenta de scantei
de Ca2+, formand o unitate de
semnalizare care moduleza influxul de
Ca2+ prin expresia genica dependenta
de NFATc3 (factor de transcriptie) in fibra
musculara neteda.
Initierea sau continuarea acestei unitati
de semnalizare poate fi oprita prin
inhibarea PKC, calcineurinei sau a
activarii NFATc3 sau cu blocanti ai
canalelor L-type Ca2+.

J Mol Cell Cardiol. 2009 October ; 47(4): 436444.

FACTORI MODULATORI DIRECTI

INTERFERAREA CAII OXIDULUI NITRIC
Generarea NO in celulele endoteliale, din O2 si L-arginina, este realizata de
eNOS (NO sintetaza endoteliala). Aceasta e sintetizata constitutiv, sub forma
inactiva, fiind legata de membrana celulara. Acetilcolina, angiotensina II,
bradikinina, histamina, ADP, acidul arahidonic sau complexul Ca-calmodulina,
desfac legatura cu membrana celulara si activeaza eNOS.
NO are o durata de viata foarte scurta.
Actiune: NO difuzeaza in celulele musculare vasculare unde stimuleaza guanil
ciclaza solubila, ducand la cresterea GMPc si relaxare musculara.
Relaxarea miocitului poate fi produsa si indirect prin inhibarea eliberarii de ET-1.
VEGF (vascular endothelial growth
factor), insulina, bFGF (basic fibroblast
growth factor) cresc expresia eNOS.
Hipoxia, stresul oxidativ (ROS) si LDL
oxidat diminua expresia eNOS.
Eliberarea de NO este reglata si de
stresul parietal, forta de frecare
tangentiala la peretele vascular.

Lerman A , and Zeiher A M Circulation. 2005;111:363-368

FACTORII MODULATORI DIRECTI

DEZECHILIBRUL NO-ROS IN HIPOXIE
Fiziologic, eNOS formeaza NO si citrulina din L-arginina (L-Arg). eNOS este o
monooxigenaza care incorporeza un atom de O din molecula de O2 in L-arginina si
reduce celalalt atom la H2O; reactia necesita un electron donat de tetrahidrobiopterina
(BH4). Cand exista un deficit de BH4, transferul electronului din domeniul reductor al NOS
la hem nu se mai cupleaza de L-arginina si, in loc de eNOS se produce superoxid.
Enzimele activate in hipoxie contribuie la cresterea
productiei de O. : lantul de transportatori de electroni
mitocondriali, NAD(P)H oxidaza, xantin oxidaza (XO),
eNOS (datorita deficitului de BH4 activitatea ei genereaza
O.-).
Excesul de O. inactiveaza .NO prin formarea de
peroxinitrit (ONOO). ONOO determina:
- scaderea vasodilatatiei dependente de endoteliu si
(posibil) vasoconstrictie.
- mediaza peroxidarea lipidelor si inhiba actiunea eNOS
asupra L-argininei.
O. poate fi transformat in H2O2 (spontan sau de catre
CuZnSOD). In prezenta ionilor metalici, H2O2 poate fi
ulterior metabolizat la radicali HO-.
Szocs, Gen. Physiol. Biophys. (2004), 23, 265295

H2B, dihidrobiopterina. XD, xantindehidrogenaza; SOD, superoxid dismutaza

CELULELE ENDOTELIALE
ROLUL STRESULUI PARIETAL

Asupra peretele vascular actioneaza in principal 3 forte mecanice:

Forta de forfecare paralela cu peretele vascular (stresului parietal =
shear stres) este factorul care influenteaza in special celulele
endoteliale
Forta perpendiculara pe peretele vascular datorata presiunii sangelui
influenteaza gradul de distensie al structurii vasculare (toate structurile
parietale)
Forta de intinderea ciclica a fluxului pulsatil influenteaza in special
fibrele musculare netede vasculare

Stresul parietal este forta de frecare tangentiala la peretele vascular,

actionand simultan dar cu orientare diferita de presiunea de intindere ce
actioneaza perpendicular pe peretele vascular.
Intensitatea stresului parietal se exprima in dynes/cm2

CELULELE ENDOTELIALE
ROLUL STRESULUI PARIETAL

Celulele endoteliale nu au canale de Ca 2+ voltaj dependente, in schimb au

canale ionice mecanosensibile si acestea reactioneaza la stresul parietal.

Stresul parietal laminar determina:

un raspuns imediat (atero-protector): promoveaza transcrierea canalului
de K+ (IKca1) cresterea conductantei Ca2+ intermediate de canalul
IKca1 hiperpolarizare si flux transmembranar de Ca+2 cresterea
concentratiei intracelulare de Ca2 + si fosforilarea proteinelor stimularea
sintezei de factori vasodilatori (NO = EDRF = endothelium derived
relaxing factor, EDHF = endothelium derived hyperpolarizing factor) si
prostaciclina).
Un raspuns tardiv: iremodelarea endoteliala si modularea expresiei
genelor oxid nitric sintetazei endoteliale (eNOS), prostaciclinelor,
ciclooxigenazei, conexinelor si a moleculelor de adeziune. Acest raspuns
este implicat in adaptarea la regimurile de presiune ridicata din HTA.

CELULELE ENDOTELIALE
ROLUL STRESULUI PARIETAL

Stresul parietal promoveaza eliberarea de factori din celulele endoteliale care inhiba
coagularea, migrarea leucocitelor, proliferarea fibrelor musculare netede, si
supravietuirea celulelor endoteliale.

Reducerea stresului parietal si inversarea fluxului modifica profilul factorilor secretati

in factori pro-inflamatori. De exemplu, stresul parietal downregleaza exprimarea
moleculelor de adeziune pentru leucocite. Prezenta elementului sensibil la stresul
parietal in portiunea promoter a genelor ce codifica aceste proteine demonstreaza ca
multiplii factori de transcriptie.

In contrast cu activarea specifica a receptorilor membranari de catre liganzii chimici,

fortele mecanice cum ar fi stresul parietal activeaza simultan multe proteine
membranare inclusiv receptori (integrine, G-coupled receptors, si/sau proteine cu
microdomenii de membrana specializate cum sunt caveolele) si canalele ionice
mecanosensibile, prin modificari conformationale sau de tip clustering, ducand la
initierea semnalului de transductie (Traub and Berk, 1998; Jalali et al., 2001). Totusi
calea exacta a activarii nu e complet elucidata.

Mecanosensori la nivelul celulei endoteliale: canalele ionice, integrine,

molecula de adeziune la endoteliu a plachetelor (platelet endothelial cell
adhesion molecule-1 (PECAM-1), cadherine, proteine din citoschelet
Datorita mutiplelor influnete la care poate reactiona, stresul parietal determina:
1. Activarea canalelor ionice: creste influx de Ca2+ producere de vasodilatatori.

2. Se transmite prin citoschelet la polul basal (jonctional) al celulelor endoteliale,

unde activeaza integrinele cu implicarea proteinei adaptor Shc si a mai multor
kinaze, inclusiv focal adhesion kinase (FAK).
3. Induce fosforilarea PECAM-1 si recrutarea de proteine adaptor ( ca SHP-2 si
Gab1 )de catre celulele jonctionale. Se activeaza astfel cascada ce duce la
fosforilarea ERK.
4. La polul luminal, activeaza factori de
crestere endoteliali (VEGFR2) cu
recruitarea PI3K, activarea Akt si eNOS.
5. In caveole, induce activarea ERK si
fosforilarea eNOS. Activarea proteinei G
este rapida si duce la activarea Ras si
ERK1/2.
6. Are efect direct de deformare a suprafetei
luminale a celulei endoteliale via glycocalyx
The Open Circulation and Vascular Journal, 2010, 3, 85-94
ce mediaza productia de NO.

CELULELE ENDOTELIALE
FACTORUL DE HIPERPOLARIZARE DEPENDENT DE ENDOTELIU
Fenomenul factorului de hiperpolarizare
dependent din endoteliu (EDHF) explica
corelatia intre concentratia intracelulara de Ca2+
{[Ca2+]i} si hiperpolarizarea membranei celulelor
endoteliale si a fibrelor musculare netede din
peretii vasculari.

Dupa stimularea celulelor endoteliale cu un

agonist (acetilcolina sau bradikinina, [Ca2+]i
creste, ceea ce activeaza canalele de K+ Ca2+dependente si hiperpolarizeaza membrana.
Termenul de EDHF-mediated responses
reflecta mecanismul prin care hiperpolarizarea
celulelor endoteliale este transferata celulelor
musculare vasculare.
Consecinta hiperpolarizarii membranei in fibra
musculara neteda este scaderea [Ca2+]i si
vasodilatatie.

TRENDS in Pharmacological Sciences

Vol.23 No.8, 2002

CELULELE ENDOTELIALE
ACTIVAREA RELAXARII FIBRELOR MUSCULARE NETEDE VASCULARE
a)

ROLUL EET. Acizii epoxy-eicosatrienoici (EETs) pot actiona atat ca

mesageri intra cat si extracelulari.
Dupa stimularea celulelor endoteliale, bradikinina (BK) creste {[Ca2+]I} se
activeaza P-lipaza, care elibereaza acid arachidonic (AA) din PLp
membranare activeaza citocrom P450 epoxigenaza (CYP2C)
generare de EETs modificare a sensibilitatii la Ca2+ a canalelor de Ca2+dependente de K+ (KCa) generare de
AMPc cu ajutorul adenil ciclazei (AC).
De asemenea, EET contribuie la
cuplarea prin jonctiunile gap a celulelor
endoteliale intre ele.
EETs si/sau metabolitii lor difuzeaza in
celulele musculare netede si activeaza
canalele mari de conductanta pentru
Ca. (BKCa).

CELULELE ENDOTELIALE
ACTIVAREA RELAXARII FIBRELOR MUSCULARE NETEDE VASCULARE
b) Rolul ionilor de K+. Stimularea celulelor endoteliale receptor-dependenta
[e.g. acetylcholine (ACh), BK si substanta P (SP)] si receptor- independenta prin
agonisti ai cresterii Ca2+ (e.g. Ca2+ ionofor A23187 si inhibitorul Ca2+-ATPazei din
reticulul sarcoplasmic) initiaza hiperpolarizarea celulei endoteliale prin activarea
canalelor mici si medii de conductanta Kca (SKCa si IKCa). Hiperpolarizarea
celulelor endoteliale determina acumularea de K+ in spatiul sub-endotelial in
concentratii suficiente pentru a activa
canalul rectificator de K+ (KIR).
(a si b) Rolul jonctiunilor gap.
Hiperpolarizarea celulelor endoteliale
ce urmeaza activarii KCa poate fi
transmisa de-a lungul monostratului de
celule endoteliale sau catre celulele
musculare netede prin jonctiunile gap.
In HTA si in ATS modificarea de
structura a peretelui vascular
micsoreaza transferul prin jonctiunile
gap.

MODIFICAREA INFLAMATORIE A PERETELUI VASCULAR

ROLUL ANGIOTENSINEI II SI ENDOTELINEI 1
AT II moduleza eliberarea de citokine si de factori de
transcriptie pro-inflamatori cum sunt NF-kB, care
regleaza expresia moleculelor de adeziune (VCAM-1
and ICAM-1) si determina:
inflamatia peretelui vascular,
depunerea de matrice extracelulara si
hipertrofie si/sau hiperplazie a fibrei musculare
netede vasculare.
ATII stimuleaza NAD(P)H oxidaza, sursa majora a
ROS vasculara in celulele endoteliale, in fibrele
musculare netede vasculare si in fibroblasti.
Cresterea nivelului ROS in hipertensiune reduce
disponibilului de NO altereaza relaxarea
endoteliala vasculara si creste raspunsul vascular
contractil.
Endothelina 1, in prezenta AT II, induce eliberarea de
IL-6 secundara activarii NF-kB si activeaza NAD(P)H
oxidaza in fibra musculara neteda vasculara scade
nivelul NOS inductibile.

Savoia & Schiffrin: Current Opinion in

Nephrology and Hypertension 2006,
15:152158

MODIFICAREA INFLAMATORIE A PERETELUI VASCULAR

ROLUL PROTEINEI C REACTIVE (CRP)
CRP este un pentamer de 115-kDa exprimat aproape exclusiv de hepatocite in
raspunsul inflamator de faza acuta.
- marker inflamator al riscului crescut de boala
cardiovasculara,
- evidentiata prin imunohistochimie in placile de
ATS impreuna cu fractiuni ale complementului.
- este implicata in formarea celulelor spumoase.
- promoveaza chemotaxia monocitelor si
faciliteaza preluarea LDL de catre macrofage.
In fibrele musculare netede vasculare, CRP:
creste numarul receptorilor tip AT1 si formarea
de ROS mediata de acestia
activeaza protein kinazele (p38 si c-jun Nterminal kinaza (JNK)) (activate si de stresul
parietal).
In celulel endoteliale, CRP faciliteaza eliberarea
PAI-1, endotelinei-1, creste exprimarea moleculelor
de adeziune si reduce disponibilitatea NO.
CRP activeaza p38 kinaza producere de superoxid din NAD(P)H oxidaza
C. Savoia and E. L. Schiffrin, Inflammation in hypertension
inhiba dilatarea arteriala indusa de NO

PRINCIPALELE MECANISME FIZIOPATOLOGICE IMPLICATE IN

PATOGENIA HTA

ALTERARI FUNCTIONALE INDUSE DE FACTORII DE

MEDIU

FACTORII DE RISC HIPERTENSINOGENI

Principalii factorii de mediu implicati in patogenia HTA:
Factori socio-comportamentali:
1.

Aport alimentar inadecvat:

2.
3.

consum crescut de sare

consum de alcool in doze mari
consum scazut de Ca, Mg, K

Sedentarismul
Stres-ul

Factori metabolici:
1. obezitatea asociata sau nu cu
insulino-rezistenta (hiperinsulinismul)
2. intoleranta la glucoza/diabetul
zaharat
3. dislipidemia (hipercolesterolemia)
MERCK- Editia XVII a- capitolul 201

CRITERIILE DE DEFINIRE A SDR. METABOLIC

CRITERIU OBLIGATORIU

CRITERII ASOCIATE

Cresterea circumferintei abdominale:

1. Cresterea TG > 150 mg/dl (1.7mmol/l)

> 94 cm la barbati europeni

2. Scaderea HDL-colesterol

> 80 cm la femei europene

< 40 mg/dl (1 mmol/l) la barbati

< 50 mg/dl (1.3 mmol/l) la femei

3. Cresterea TAS > 130 si/sau TAD > 85

mmHg

4. Glicemia a jeun > 100 mg/dl ( 5.6

mmol/l) sau DZ diagnosticat anterior

Dg = criteriul obligatoriu + minimum 2 din criteriile asociate

Sdr metabolic se asociaza cu rezistenta crescuta la insulina si risc crescut de
boala cardio-vasculara, diabet zaharat si steatoza hepatica

MECANISME PATOGENICE PRINCIPALE ALE HTA

IN SINDROMUL METABOLIC
Testul adipos in exces determina:
un nivel seric crescut de leptina, ATII si factori de activare a mineralocorticoizilor.
Acestia actioneaza prin cresterea stimularii simpatice la nivel central si activarea
SRAA, precum si prin accelerarea procesului inflamator
INSULINO-REZISTENTA = reprezinta conditia fiziopatologica in care tesuturile
insulino-sensibile raspund insuficient sau deloc la stimulul insulinic.
Insulino-rezistenta este direct influentata de cantitatea de tesut adipos.
Mecanismul compensator al insulino-rezistentei este hiperinsulinismul.
Insulino-rezistenta contribuie la dezvoltarea
HTA si agravarea ATS prin:
- Scaderea productiei endoteliale de NO
- Stimularea productiei de AT-II si
catecolamine
- Efect pro-inflamator si pro-trombotic
- Agravarea disfunctiei endoteliale
HIPERINSULINISMUL determina:
- Stimularea proliferarii musculaturii
netede vasculare
- Amplificarea activarii simpatice
- Potentarea efectelor AT-II de
remodelare vasculara

PROCESUL INFLAMATOR IN OBEZITATE

DEZECHILIBRUL CITOKINELOR ADIPOCITARE
EXCES DE FACTORI PRO-INFLAMATORI:
LEPTINA

Leptina intervine in faza nespecifica a

inflamatiei prin favorizarea sintezei de:
citokine proinflamatorii
specii reactive de oxigen
leukotriene
Leptina intervine si in raspunsul imun
specific prin:
efect antiapoptotic direct asupra
celulelor timice,
proliferarea si activarea LT mature,
inhiba proliferarea LT de memorie, si
stimularea celor naive.

DEFICIT DE FACTORI ANTI-INFLAMATORI:

ADIPONECTINA

Efectul antiinflamator al adiponectinei se

exercita prin:

Inhibarea functiei macrofagelor:

scade capacitatea de a produce
TNF- ca raspuns la stimulare cu
LPS
scade sinteza de IFNg,
Scade capacitatea de fagocitoza,
creste IL10

Suprimarea activatii TLR

Inhibarea activitatii celulelor NK
(scade IL2, scade IFNg)
Induce activarea citokinelor
antiinflamatoare (IL-10 si IL-1Ra)

PROCESUL INFLAMATOR IN OBEZITATE

ALTERAREA MECANISMULUI DE APARARE NESPECIFIC
Linia macrofagica, la obezi, prezinta modificari calitative si cantitative:
1. Modificarea calitativa este reprezentata de polarizarea macrofagului spre
calea de activare M1, proinflamatorie (de crestere a raspunsului imun si
distructie celulara) fata de calea de activare M2 (antialergica si
antiparazitara).
Din perspectiva secretiei de insulina, calea M2 sustine sensibilitatea la
insulina prin sinteza de IL-4 si IL-10, iar cea M1 induce rezistenta la
insulina prin sinteza de citokine pro-inflamatorii (TNF, IL1, IL6, MCP-1)
2. Modificarea cantitativa: nivelul
crescut de acizi grasi serici
stimuleaza sinteza inhibitorului 1 al
activatorului plasminogenului (PAI1), un factor pro-inflamator si
chemoatractant macrofagic.
Har & Carey: J Investig Med 2013;61: 937Y941

PROCESUL INFLAMATOR IN OBEZITATE

INSTALAREA INSULINOREZISTENTEI
Atat receptorii TL (toll like) cat si cei NL (nodlike) pot fi activati de AGL, ceramide,
proteinele socului caloric (heat shock proteins) si LDL modificat precum si de alte
proteine: high-mobility group box 1 (HMGB1), fetuina-A.
TLR2 si TLR4 activeaza caile NF-kB si MAPK si inhiba semnalul insulinic prin
fosforilarea substratului receptorului insulinic (IRS) si inducerea transcrierii citokinelor
proinflammatorii (TNF, IL-6, proIL1 si proIL18).
AG saturati cu lanturi lungi, ceramidele, LDL modificat, nivelul crescut de glucoza, si
cristalele de colesterol din
placa aterosclerotica
activeaza NLRP3 (nodlike
receptor 3), prin inducerea
speciilor reactive de oxigen
(ROS).
NLRP3 se asambleaza cu
proteina adaptor (ASC) si
caspase-1 intr-un complex
numit inflamazom, care
cliveaza precursorii inactivi,
proIL1b si proIL18, in
Chengcheng Jin, Richard A. Flavell, Innate sensors of pathogen and stress: Linking
formele active (IL1b si IL18).
inflammation to obesity Allergy Clin Immunol 2013;132:287-94.)

PROCESUL INFLAMATOR IN OBEZITATE

ROLUL MICROBIOMULUI INTESTINAL
Microbiomul intestinal:
Contribuie la fermentarea
zaharurilor : creste aportul energetic
Regleaza metabolismul lipidic si
depozitarea grasimilor in ficat si in
tesutul adipos
Afecteaza metabolismul biliar
(germenii gram pozitivi sunt implicati
in sinteza acidului deoxicolic)
Bacteriile formatoare de butirat
amelioreaza rezistenta la insulina

La obezi: scaderea raportului

Bacteroides/Firmicutes creste
abilitatea de a digera alimentele si
de a furniza AG cu lant scurt celulei
intestinale
Obezitatea creste nivelul
endotoxinemiei metabolice si
inflamatiei

IMPLICATII IN PROCESUL DE
APARARE NESPECIFICA
Acizii grasi sunt liganzi ai TLR.
Dupa o perioada de dieta
hiperlipidica, modificarea
microbiomului activeaza calea
de semnalizare inflamatorie
dependenta de receptorul 4 tolllike (TLR4) din celulele epiteliale
intestinale.

Declansarea raspunsului
inflamator nespecific

RELATIA OBEZITATE - HTA

In concluzie, obezitatea este o disfunctie metabolica de tip predominant
inflmator ce implica si activarea inadecvata a SRAA si SNS in ciuda unui volum
relativ crescut. Activarea SRAA in obezitate promoveaza alterari ale
mecanismelor biochemice care
includ semnale metabolice
dependente de insulina.
In tesuturile sensibile la insulina
(muschiul scheletic, tesutul
adipos) precum si in ficat si in
tesutul cardiovascular, alterarile
semnalului metabolic
promoveaza modificari in
disponibilitatea glucozei ce
contribuie la dezvoltarea HTA si a
diabetului zaharat.

APNEEA IN SOMN
INTRICAREA MECANISMELOR HTA ESENTIALA OBEZITATE IN FORME DE HTA SECUNDARA
SAS se caracterizeaza prin episoade recurente de oprire a fluxului de aer in caile
respiratorii datorate colabarii cailor respiratorii superioare in timpul somnului,
antrenand o scadere a saturatiei in oxigen.
Prevalenta: aprox 24% din barbatii si 9% din femeile de varsta medie.

HTA diurna si/sau nocturna este frecvent asociata SAS si poate fi ameliorata la trat.
specific al SAS (CPAP = continuous positive
airway pressure) = forma de HTA secundara.
Obezitatea depunerea de tesut adipos
afecteaza functionalitatea cailor respiratorii si
induce modificari ale mecanismelor centrale de
reglare a tonusului cailor aeriene si de control al
ventilatiei.
Leptina are efect de reglare a chemoreflexului.
In SAS, nivelul tonusului simpatic este crescut, in
special la nivel renal, unde activeaza SRAA.
Tonusul simpatic crescut la nivel vascular
determina permanentizarea RVP crescute.
Asocierea cu rezistenta la insulina este
Wolk R et al. Hypertension. 2003;42:1067-1074
independenta de obezitate.

Lancet 2009; 373: 82-93

Lancet 2009; 373:

82-93

La multi pacienti, caile patogenice activate in cadrul HTA esentiale se regasesc

si in formele de HTA secundara, cum este cea din apneea in somn, chiar daca
factorul initial de declasare a bolii este unul relativ bine circumscris in HTA
secundara si un complex de factori cu pondere asemanatoare in HTA esentiala.

HTA BOALA MULTIFACTORIALA

Modificarile datorate factorilor de mediu influenteaza starea inflamatorie si procoagulanta a sistemului circulator.

Ele devin manifeste mai rapid sau mai lent, evolueaza intr-un ritm mai accelerat
sau mai incetinit in functie de constelatia de polimorfisme ale individului
respectiv, de starea functionala renala, de existenta simultana a altor factori proinflamatori, hormonali, precum si de activitatea integratoare a SNC.

Modificarile de tip inflamator si pro-coagulant, care reprezinta impreuna cu

disfunctionalitatea metabolismului lipidic premiza fenomenului de ateroscleroza
se regasesc si in unele forme de HTA secundara (ex.: apneea in somn,
hipotiroidie, feocromocitom, etc).

Odata initiate, fenomenele pro-inflamatorii si pro-coagulante vor determina

permanentizarea HTA prin remodelare vasculara si remodelare cardiaca.

BOALA HIPERTENSIVA

MODIFICARI FIZIOPATOLOGICE SECUNDARE

INSTALARII HTA

MODIFICARI FIZIOPATOLOGICE
DATORATE HTA

In fazele initiale de HTA :

La tineri creste RTP, predominanta simpatica si apare eventual HVS
La adulti: RTP poate fi normala in repaos, creste indexul si frecventa
cardiaca.

Inaintea de aparitia modificarilor organelor tinta, pacientii cu HTA

persistenta (mai multi ani) prezinta o crestere constanta a RTP in
toate teritoriile vasculare: renal, splanchnic, musculatura scheletica,
coronarian si pulmonar.
Indexul cardiac si volumul bataie sunt in general normale sau reduse,
desi frecventa cardiaca e > normal.

Dupa efort, desi FC e mult crescuta, DC scade prin scaderea raspunsului

de crestere a debitului bataie.

Scaderea performantei cardiace se datoreaza:

Hipertofiei ventriculare concentrice si modificarii geometriei contractiei
Reducerii compliantei arteriale si modificarii volumului central datorata
scaderii compliantei venoase. In general insa, volumul circulant si LEC
sunt normale in faza initiala a HTA.

MODIFICARI FIZIOPATOLOGICE
DATORATE HTA

Modificarile cardio-vasculare induse de HTA sunt reprezentate de:

Remodelarea vasculara
Remodelarea cardiaca

Aceste doua modificari de structura asociaza modificari functionale

semnificative, care fac ca valorile presionale crescute din sistemul
circulator sa fie insotite de fenomene fiziopatologice secundare care
duc in final la:
Insuficienta cardiaca
Insuficienta circulatorie
Modificari in toate organele in special la nivelul organelor numite organe
tinta: rinichi, cord, SNC, ochi

Prin aceste modificari, HTA devine o afectiune sistemica, a intregului

organism

REMODELAREA VASCULARA
Afecteaza toate tipurile de artere:
arterele mari, (elastice) si
arterele mici (musculare)
Mecanismul compensator vascular la
presiunea constant crescuta fata de valorile
normale presupune:
cresterea grosimii peretelui vascular
reducerea lumenului vascular
sau ambele mecanisme compensatorii

Remodelarea se exprima prin:

Ross R, New Engl J Med 1999:340:115-125

Alterarea raportului grosimii mediei

arteriale/diametrul lumenului vascular
prin cresterea grosimii mediei
Cresterea rigiditatii arteriale
Cresterea stresului parietal

TENSIUNEA PARIETALA
Conform Legii Laplace, tensiunea dezvoltata in interiorul peretilor vasculari
este datorata in principal fortei exercitate de coloana de sange asupra
acestora si de raza vasului.
Legea Laplace: T = r x p
unde r = raza si p = presiunea exercitata de fluidul care trece prin vas

Legea Laplace are 2 consecinte importante:

1. Intre presiunea exercitata de coloana de sange
si tensiunea dezvoltata in peretele vascular
exista o relatie de proportionalitate;
proportionalitatea ar fi liniara daca nu ar exista
variatii ale elasticitatii vasculare si ale presiunii
extra-vasculare
2. La o presiunea intravasculara constanta,
cresterea razei vasului determina cresterea
proportionala a tensiunii exercitate asupra
peretilor. Consecinta: arterele mari au nevoie
de o structura de perete mai groasa pentru a
face fata acestei presiuni.

COMPARATIE INTRE TENSIUNEA PARIETALA SI

CONTINUTUL IN TESUT ELASTIC AL DIFERITELOR VASE
SANGUINE

PRESIUNEA MEDIE
TRANSMURALA
(mmHg)

RAZA

TENSIUNEA
PARIETALA
(dynne)

CONTINUT IN
TESUT ELASTIC

Aorta

95

1.13 cm

140,000

++++

Artere mici

90

0.5 cm

60,000

+++

Arteriole

60

15 m

1200

Capilare

25

3 m

10

Venule

15

10 m

20

Vene

12

>0.02 cm

320

Vena cava

10

1.38 cm

18,000

++

DIFERENTE INTRE ARTERE SI VENE

Arterele si venele fac fata la presiuni si tensiuni transmurale foarte
diferite.
La cresteri ale volumul sanguin circulant ce determina cresteri ale
presiunilor transmurale, cele doua categorii de vase raspund diferit:
Arterele au o capacitate
redusa de a inmagazina un
volum suplimentar dar fac fata
la presiuni transmurale mari;
Venele au o capacitate de a
retine volum suplimentar
(functioneaza ca rezervoare de
sange) dar nu pot face fata la
cresteri de presiuni
transmurale

DEPENDENTA TENSIUNII DE PERETE DE RAZA

O vena mare, cum e vena cava, poate rezista la numai 10 mm Hg presiune
transmurala; aceasta vena contine foarte mult tesut elastic.
Un capilar rezista la o presiune transmurala de 25 mm Hg, desi nu are nici un
fel de tesut elastic.
Acest aparent paradox se explica tot prin legea Laplace (T= P r).
Tensiunea de perete in capilar (10 dynes/cm) e
mult mai mica decat in vena cava (18,000
dynes/cm), desi in capilar se exercita o presiune
mai mare, datorita razei mici a capilarului (raza = 3
mm fata de 1.38 cm, cat este raza v.cave).
Cantitatea de tesut elastic se coreleaza foarte bine
cu tensiunea de perete, dar destul de putin cu
presiunea transmurala. Cu cat vasul este obligat sa
suporte o tensiune mai mare, cu atat mai mare
trebuie sa fie componenta elastica a peretelui.

Tensiunea de perete maxima este la nivel arterial:

arterele au raza mai mare decat capilarele si fibre
elastice in cantitate mare.

REMODELAREA VASCULARA
ARTERELE ELASTICE
Arterele elastice mari (aorta, carotidele):
Diametrul este crescut pasiv prin presiunea de distensie
crescuta

Mecanismul adaptativ: cresterea grosimii peretelui sau a

raportului intima-medie (IMT); cresterea acestui raport
reprezinta reactia de compensare adaptativa a organismului
destinata normalizarii stresului asupra mediei arteriale

In arterele mai mici, cu strat muscular relativ mai mare

(femurala, brahiala, radiala), diametrul nu creste desi IMT este
crescut creste raportul grosime perete/lumen

RIGIDITATEA VASCULARA
MODIFICARI SECUNDARE HTA IN ARTERELE ELASTICE

In HTA creste rigiditatea vasculara:

La hipertensivii tineri poate apare datorita modificarii propiu zise, initiale, a
structurii peretelui arterial (cea care a determinat aparitia HTA)
Pentru celelalte forme de HTA, rigiditatea creste datorita cresterii presiunii de
distensie (vasele nu sunt in mod liniar elastice ci devin mai rigide pe masura ce
sunt destinse).
Elasticitatea intrinseca a arterelor hipertensivilor e scazuta la acelasi nivel al
razei, comparativ cu cea a normotensivilor.

Imbatranirea creste rigiditatea vasculara prin modificarile degenerative ale

elastinei din peretele arterial.

Consecinta cresterii rigiditatii arteriale este accelerarea vitezei undei de

presiune.
Undele de presiune create se reflecta in zonele in care diametrul
vascular sau rigiditatea vasculara (impedanta) se modifica. Undele
reflectate se intorc inspre cord crescand unda de presiune anterograda
si reducand fluxul de sange.
In aorta, unda reflectata este responsabila de cresterea tardiva sistolica
a presiunii ce apare la persoane in varsta si creste travaliul cardiac.

PULSATIILE PRESIONALE ARTERIALE

Desi curgerea sangelui prin vase este un proces continuu, datorita fortei sistolice
intermitente, in mod fiziologic, pulsatiile sunt prezente, dar au amplitudine
redusa. In mod normal presiunea variaza intre 120 mmHg si 80 mmHg,
amplitudinea pulsului fiind de 40 mmHg.
Amplitudinea pulsului este influentata de:
VOLUMUL SISTOLIC CARDIAC:
cresterea volumului de sange creste pres sy
creste distensia arteriala in sy si reculul in dy cu
scaderea pres dy amplitudine > a pulsului
COMPLIANTA (distensibilitatea) PERETELUI
ARTERIAL: scaderea compliantei creste
presiunea pentru un anumit volum sy creste
pres sy
CARACTERUL EJECTIEI SANGELUI in sistola
Modificarea morfologiei pulsatiilor presionale:
I.Ao.: prin refluarea sangelui in VS in ultima parte a sy si in dy, pres dy poate
sa scada pana aproape de zero.
Sten. Ao.: scade volumul expulzat in sy, amplitudinea pulsatiilor scade
Persistenta de canal arterial: pana la din volumul sy este deviat in canalul
arterial, pres dy scade foarte mult

REDUCEREA DISTENSIBILITATII ARTERELOR LA VARSTNICI

Curba presiune volum

Curba raza-tensiune

Se deplaseaza progresiv spre volume

mai mari reflectand o crestere de
diametru.
Complianta aortei scade datorita
aterosclerozei:
In timpul ejectiei ventriculare, o
crestere normala a volumului intraaortic (V) determina o presiune
transmurala (P) in aorta mai mare
decat la tineri.
Presiunea arteriala creste frecvent
la varstnici, de aceea se opereaza
pe panta mai putin inclinata a
curbei volum-presiune, unde
complianta este mai mica
decat la presiuni mai mici.

Fibroza difuza a peretilor vasculari si

cresterea cantitatii de colagen
panta
abrupta deoarece la acelasi grad de
intindere recruteaza un numar mai mare
de fibre de colagen
curba deplasata
mai sus la valori mai mici ale razelor.
Cresterea gradului de intrepatrundere a
fibrelor de colagen cu celelalte structuri
ale peretelui vascular
intinderi
modeste determina distensia fibrelor
rigide de colagen.

ATEROSCLEROZA IN HTA ESENTIALA

FORMAREA PLACII DE ATEROM
ATS este o boala silentioasa progresiva cronica caracterizata prin
acumularea de lipide, elemente fibroase si molecule inflamatorii in
peretii arterelor mari.
efluxul LDL in spatiul
subendotelial

Oxidarea/modificare
particulelor de LDL

celule
spumoase

receptorii
scavenger

LDL = molecula
chemoatractanta

adeziunea
monocitara
Migrare monocite
subendotelial

Diferentiere monocite
in macrofage

adeziune
intercelulara

adeziune
vasculara

RELATIA BILATERALA HTA-ATEROSCLEROZA

1. ATS favorizeaza aparitia/permanentizarea HTA
ATS creste rigiditatea peretelui vascular creste RVP contribuie la
aparitia HTA diastolice.
2. HTA favorizeaza aparitia/dezvoltarea ATS
HTA modificari endoteliale si de flux scaderea stresului parietal (< 5
dynes/cm2). La acest nivel al stresului parietal scad functiile normale ale peretelui
vascular: sinteza eNOS,
vasodilatatia si repararea
endoteliala.
In ATS, endoteliul ce margineste
placile aterosclerotice prezinta o
scadere a expresiei eNOS, care
se coreleaza cu dezvoltarea
acestor placi in regiuni cu flux
modificat, in care vasorelaxarea
este deficitara.

ROLUL STRESULUI PARIETAL DE FORFECARE

IN INTERRELATIA HTA-ATS

Combinarea hemodinamicii arteriale alterate in jurul curburilor, ostiilor ramurilor

arteriale si bifurcatiilor, unde apar fluxuri secundare, cu factorii sistemici
(hipercolesterolemie, activare factori trombocitari, etc) promoveaza initierea leziunii
aterosclerotice, progresia si aparitia complicatiilor acesteia.
Celulele musculare netede vasculare raspund direct sau indirect (prin intermediul
celulelor endoteliale) la stresul parietal care regleaza proliferarea celulara, migrarea si
diferentierea intre fenotipul contractil si cel secretor.
Fibrele musculare netede vasculare contribuie la hiperplazia intimei care formeaza
masa placii de ATS prin:
Exprimarea factorilor de crestere, cytokinelor, si mediatorilor proinflamatori ca
proteina chemoatractanta pentru monocite-1 (MCP-1), molecula de adeziune a
celulei vasculare (VCAM) si sinteza de molecule de matrice, dintre care unele sunt
importante in retentia lipoproteinelor.
Comunicarea entoteliu - fibra musculara neteda se realizeza pe cale paracrina; calea
NO de reglare a vasodilatatiei si hiperpolarizarea.
Desi fibrele musculare vasculare sunt separate de endoteliu, prin lamina elastica
interna exista numerosi pori membranari (27 mm) ce permit comunicarea directa
intre celulele endoteliale si fibrele musculare vasculare, inclusiv prin punti
mioepiteliale.
Interactiunile intre aceste tipuri de celule sunt importante pentru functionarea
vasculara si ambele raspund la stresul parietal. Stresul laminar inhiba nu doar
proliferarea endoteliala, ci si pe cea a fibrelor musculare netede vasculare si
orientarea perpendiculara pe directia fluxului.

MODIFICARILE STRESULUI PARIETAL IN HTA

Stresul parietal SCAZUT:

Stresul parietal NEUNIFORM

(non laminar, turbulent):

induce exprimarea proteinelor

de adeziune leucocitara:
growth related oncogene alpha
(GRO-a) si monocyte
chemoattractant protein-1
(MCP)
favorizeaza preluarea LDL
oxidat
scade sinteza de substante
vasodilatoare si de factori
antitrombotici datorita deficitul
de preluare a Ca2+ prin
canalele mecanosensibile.

Influenteaza densitatea fibrelor

musculare netede din peretele
vascular printr-o supresie
gradata a activitatii mitogenice
Determina exprimarea genelor
moleculelor proinflamatorii in
peretii vasculari prin up reglare
a factorului de transcriptie NFkB.

REMODELAREA VASCULARA
ARTERELE DE REZISTENTA

HIPERTROFIA DE PERETE
Raportul lumen:grosime perete este redus in arterele mici
prin remodelare eutrofica spre interior cu scopul reducerii
stresului parietal (in special al mediei).
Consecintele modificarii hipertrofice:
Reducerea capacitatii maxime de dilatatie
Scaderea rezervei de vasodilatatie (in mod particular in
circulatia coronariana) factor favorizant al aparitiei IMA
Raspuns vasomotor crescut: la un anumit grad de scurtare
se produce o vasoconstrictie exagerata (amplificare
vasculara) prin care se mentine in mod cronic o rezistenta
crescuta.

REMODELAREA VASCULARA
ARTERIOLELE
CRESTEREA TONUSULUI ARTERIOLAR
La nivel arteriolar exista o crestere a tonusului muscular, dar NU
exista modificari structurale de perete decat in HTA accelerata
sau maligna.

DENSITATEA MICROVASCULARA REDUSA (vizualizata pe

retina, sclere, tegumente) functional: vase neperfuzate
structural: vase amputate.
Amputarea arborelui microvascular creste rezistenta (dupa unele
estimari cu pana la 40%) si reduce perfuzia tisulara maxima
(implicit aportul nutritional si de oxigen).
Aceasta poate contribui la asocierea HTA cu diabetul (sau
rezistenta la insulina) deoarece rarefierea capilarelor din boala
hipertensiva va duce la o extractie mai mica a glucozei in muschii
scheletici.

REMODELAREA CARDIACA
Remodelarea cardiaca este mecanismul prin care cordul
incearca sa normalizeze stresul parietal miocardic crescut.

Cresterea postsarcinii este datorata:

cresterii rezistentei (mecanismul principal declansator)
reducerii compliantei
alterarii magnitudinii si timpului de aparitie a undei reflectate.

Modificarile cardiace secundare HTA pot fi:

De tip hipertrofic (cresterea masei VS) remodelarea, din aceasta
perspeciva, consta in reorientarea si disfunctionalitatea diferita a
straturilor de celule miocardice
De tip remodelare (masa normala a VS, grosime relativa de perete
anormala)

REMODELAREA CARDIACA
RE- ORIENTAREA FIBRELOR MIOCARDICE
Fibrele miocardice pot fi grupate in 3 categorii: fibre epicardice oblice,
endocardice orientate oblic si circular, un strat mediu cu fibre orientate
in special orizontal.
Remodelarea apare in
mod fiziologic odata
cu inaintarea in varsta
ca adaptare necesara
mentinerii fractiei de
ejectie in ciuda
scaderii functionalitatii
fibrelor musculare in
special din zona
mijlocie a peretelui
ventricular.

Buckberg G et al. Circulation. 2008;118:2571-2587

REMODELAREA CARDIACA
SCADEREA CAPACITATII DE SCURTARE A FIBRELOR
MIOCARDICE LA HIPERTENSIVI

Scurtarea fibrilelor miocardice individuale la pacientii cu HTA este

mai mica decat scurtarea fibrelor la normotensivi.

Exista o discrepanta intre scurtarea fibrelor masurate la nivelul

endocardului si a celor din zona medie a peretelui ventricular;
fibrele din zona medie avand o scurtare redusa in HVS.

Procesul de hipertrofiere a peretelui VS (modificarea geometriei

camerei VS) permite insa ca scurtarea totala sa ramana normala in
ciuda scurtarii reduse a fiecarei miofibrile in parte.

HVS implica (in mai mica masura) si cresterea tesutului

perivascular interstitial si a fibrozei interstitiale (aceasta din urma in
special pentru a inlocui miocite necrozate sau care au suferit
procesul de apoptoza). Gradul de extensie a fibrozei interstitiale
influenteza disfunctia contractila a acestor pacienti.

REMODELAREA CARDIACA
MODIFICAREA RELAXARII MIOCARDICE
Relaxarea activa este alterata in HVS si in remodelarea
cardiaca prin alterarea circuitului Ca2+ intracelular, a
schimbatorilor de ioni, si a canalelor ionice.
HTA determina alterarea rezervei coronariene prin:

disfunctie endoteliala
ingustarea vaselor mici
rarefactie microvasculara
fibroza perivasculara
alterarea mecanicii parietale
hipertrofie relativa miocitara.

HTA determina ischemie miocardica in absenta bolii

coronariene epicardice si alterarea secundara a relaxarii.

Alterarea relaxarii creste timpul necesar scaderii

presiunii in VS sub presiunea arteriala creste timpul
total al relaxarii isovolumetrica (de la inchiderea valvei
aortice pana la deschiderea mitralei) creste durata
umplerii a VS volum crescut de sange in atrii la
sfarsitul perioadei de umplere rapida creste forta de
contractie atriala.
Echo Doppler arata o faza de umplere precoce (unda
E), care are un varf al velocitatii mai mic si o durata
mai lunga (fig 5B si o crestere a undei A, scadere a
raportului E/A).
Accentuarii gradului de fibroza interstitiale scadere
a compliantei VS progresia disfunctiei diastolice
afectare majora a umplerii ventriculare.
Cordul devine mai rigid presiunea in toate camerele
cardiace creste Creste presiunea in AS gradient
mare de presiune la inceputul diastolei, cand se
deschide mitrala varful de velocitate a umplerii
precoce este foarte inalt.
Complianta redusa cresterea de presiune este
disproportionat de mare fata de modificarea mica de
volum in momentul inceperii umplerii ventriculare
presiunile intre AS si VS se egalizeaza rapid.

MODIFICARI
FUNCTIONALE
DATORATE ALTERARII
RELAXARII

A- normal B - relaxare dy alterata

C pattern restrictiv relaxare
alterata sever cu HAS

CONSECINTELE ALTERARII FUNCTIEI DIASTOLICE

RemodelareVS
(alterare miocite
+ t. interst.)

Deteriorare in principal a
functiei dy VS

Crestere volum
end dy VS

Scadere debit
cardiac

Oboseala (in
special la efort)

Crestere pres.
VS

Staza
pulmonara

Dispnee

Se instaleaza in timp o IC manifesta cu o functie sistolica aparent normal.

AFECTAREA ORGANELOR TINTA IN BOALA HIPERTENSIVA

COMPLICATIILE HTA

PRINCIPALELE ORGANE INT IN BOALA

HIPERTENSIVA
HTA esentiala este in mod tipic o afectiune asimptomatica
pentru o perioada relativ lunga de timp.
Organele tinta ale modificarilor
induse de statusul presional
crescut de durata si care se
exprima prin aparitia complicatiilor
clinice ale bolii hipertensive sunt:
Cordul HVS, IC, risc de sdr
coronarian
SNC: AVC si hemoragii
cerebrale
Rinichiul: IR
Arterele: ATS
Retina: tulburari de vedere

AFECTAREA CARDIACA

Structuri afectate

Mecanismul responsabil

Consecinte

Fibrele miocardice
Arterele coronare

Cresterea lucrului mecanic

&
Reducerea fluxului sanguin
coronarian
ATS accelerata

HVS Ischemie miocardica

Insuficienta cardiaca stnga
Ischemie miocardia cronica
Infarct miocardic
Moarte subita

EVOLUTIA DE LA HTA LA INSUFICIENTA CARDIACA IN BOALA

HIPERTENSIVA
Evolutia bolii hipertensive catre insuficienta cardiaca se poate face pe mai multe
cai, fiind diferita in functie de prezenta sau nu a altor factori agravanti.
1. HVS concentrica este consecinta directa a cresterii TA
2. IC dy poate sa apare direct sau
3. Este secundara unui IMA
4. De obicei, evolutia de la HVS
concentrica la IC dy se face
secundar unui IMA
5. Dar poate apare si in absenta
acestuia
6. Pacientii cu HVS concentrica
pot prezenta dispnee in
prezenta unei FE normala
7. Pacientii cu dilatatie
miocardica dezvolta IC cu FE
scazuta
Drazner M H Circulation. 2011;123:327-334

EVOLUTIA HTA CATRE IC

FACTORI DE INFLUENTA A EVOLUTIEI

Evolutia pacientului cu HTA catre insuficienta cardiaca este

variabila, fiind dependenta de:
Supraincarcare de presiune: severitate, durata, rapiditatea instalarii
supraincarcarii
Supraincarcarea de volum
Factori demografici: varsta, rasa/etnicitate, gen
Boli concomitente: boala coronariana, diabet, obezitate, boala valvulara

Modificari neuro-hormonale
Alterari ale matricii extracelulare
Factori genetici

AHA/ACCF/HRS Recommendations for the Standardization and

Interpretation of the Electrocardiogram
J Am Coll Cardiol. 2009;53(11):992-1002.
doi:10.1016/j.jacc.2008.12.015

HVS poate fi exprimata pe ECG prin alterarea amplitudinii, modificare fazei terminale,
axei si a duratei QRS. Criteriile de amplitudine sunt cel mai greu de standardizat; in
tabelul alaturat se
exemplifica
standardizarea
recomandata de
Societatea
Americana de
Cardiologie

ASOCIEREA HVS CU DILATAREA AS

( HVS SEVERA CU AS MODERAT DILATAT)

Anomalii atriale; HVS- Curs ECG Spitalul clinic Fundeni BA Popescu

RADIOGRAFIA TORACIC

Curs cardiologie- Prof univ Dr Maria Dorobantu- Cardiologie SCUB Floreasca

RINICHIUL

Organul tinta

Mecanismul responsabil

Leziunea

Rinichi

Stimularea secretiei de renina

si aldosteron
Reducerea fluxului sanguin
renal si a aportului de oxigen
Cresterea presiunii n arteriolele
renale

Retentie hidrosalina si
agravarea hipervolemiei
Scaderea filtrarii glomerulare
Nefroscleroza => insuficienta
renala

CREIERUL
Organul tinta

Mecanismul responsabil

Consecinte

Creier

Reducerea fluxului sanguin

cerebral si a aportului de
oxigen
Lezarea peretilor vasculari
ATS accelerata

Atacuri ischemice tranzitorii,

Tromboza cerebrala
Anevrism, hemoragie,
infarct cerebral

RETINA
Organul tinta

Mecanismul responsabil

Consecinte

Retina

Reducerea fluxului sanguin

Presiune arteriolara crescuta

Scleroza vasculara
Exudate si hemoragii
retiniene

Hypertension- Manipal College of Medical Sciences, Pokhara, Nepal, JAN 2004 MBBS BATCH

SISTEM ARTERIAL
Organul tinta

Mecanismul responsabil

Leziunea

Aorta

Lezarea peretelui vascular

Anevrism disecant

Artere periferice ale Reducerea fluxului sanguin

membrelor
periferic
inferioare
ATS accelerata

Claudicatie intermitenta
Gangrena

ABREVIERI

TAS= TA sistolica
TAD = TA diastolica
RTP = rezistenta periferica totala
Pc = pres capilara
Pp = pres coloid osm capilara
TCP = tub contort proximal
TCD = tub contord distal
TC = tubi colectori
a.H = ansa Henle
FF= fractia filtrata
Sy= sistola
Dy= diastola
DC = debit cardiac
IMA = infarct miocardic acut
ATS= ateroscleroza
ALDO = aldosteron
CA = catecolamine
AT II = angiotensina II
ROS= specii reactive de oxigen
Ins = insulina

PNA = peptidul natriuretic atrial

NO = oxid nitric
PI3k = fosfo-inositol 3 kinaza
FC = frecventa cardiaca
BHE = bariera hematoencefalica
PVN = nuclei paraventriculari
EDHF = factor hiperpolariznat
derivat din endoteliu
BK = bradikinina
LDL = lipoproteine cu densitate mica
ICAM = molecula de adeziune
intercelulara
VCAM = molecula de adeziune
vasculara
NF- kB = nuclear factor B
VEGFF2 = factorul de crestere
endoteliala vasculara 2
ERK = extracellular signal
regulated kinaze
MAPK = mitogen activated protein
kinaze
AKT = protein kinaza B

BIBLIOGRAFIE

Stephan J Mc Phee and Gary D Hammer Pathophysiology of Diseases.

An introduction to clinical medicine Ch 11- Cardiovascular and Vascular
diseases, pg 287-305
Manualul MERCK- Editia XVII a- capitol 201
Braunwalds Heart Disease: A textbook of Cardiovascular Diseases, 9th
edition
Oscar A. Carretero and Suzanne Oparil: Essential Hypertension: Part I:
Definition and Etiology, Print ISSN: 0009-7322. Online ISSN: 1524-4539
Copyright 2000 American Heart Association
Boron & Boulpep - Medical Physiology, second edition
Guyton & Hall Tratat de Fiziologie a omului, editia a 11-a