SINDROMUL ADRENOGENITAL

DEFINIIE

Este expresia tulburrilor calitative i cantitative ale biosintezei hormonilor adrogeni avnd origine n
zona reticulat adrenal.

Excesul de androgeni suprarenali poate apare n orice moment al evoluiei individului i, n funcie de
acest element, antreneaz modificri caracteristice.

Vrsta de debut i tipul de leziune contureaz formele clinice de sindrom adrenogenital:

congenital prin hiperplazie suprarenal i

dobndit n special prin tumoare i rareori prin hiperplazia zonei reticulate.

Sindromul adrenogenital congenital (hiperplazia congenital virilizant)

Sindromul adrenogenital congenital (hiperplazia congenital virilizant) recunoate etiologic un

deficit enzimatic, genetic, care determin modificri n biosinteza hormonilor corticosuprarenali.

n mod normal, n corticosuprarenal, intermediarii sterolici sunt dirijai pe trei ci de biosintez diferite:
a mineralocorticoizilor, a glucocorticoizilor i a androgenilor. Un blocaj enzimatic survenit pe calea glucoi/sau mineralocorticoizilor dreneaz ntreaga biosintez pe calea rmas liber cea a androgenilor.

Anularea sau diminuarea sintezei de cortizol va duce la hipersecreia hormonului corticotrop, avnd ca
urmare hiperplazia bilateral a reticulatei adrenale i activarea sintezei pe calea androgenilor.
Sindromul adrenogenital congenital (hiperplazia congenital virilizant)

Gradul de virilizare n aceste enzimopatii este direct proporional att cu cantitatea de androgeni livrai,
ct i cu momentul n care excesul de androgeni ncepe s acioneze asupra structurilor sexualizabile.

Aceast aciune ncepe ntotdeauna dup diferenierea organelor genitale interne, interesnd
diferenierea organelor genitale externe ntre luna a III-a i a V-a de via embrionar.
Tablou clinic

Fiecare deficit enzimatic contureaz o form clinic de sine stttoare, dar toate au ca numitor comun
sindromul de androgenizare sau de virilizare.
virilizare.
La sexul feminin excesul de androgeni aprut n viaa intrauterin perturb procesul de sexualizare, fetia
prezentnd la natere un pseudohermafroditism feminin.

Malformarea OGE este direct proporional cu excesul de sexoizi i momentul apariiei lor conturnd
tipurile de intersexualitate clasificate de Prader.

Menionm integritatea feminin a organelor genitale interne i gonadei.

La sexul masculin la natere se constat:

hiperpigmentarea zonei genitale,

penis de dimensiuni ceva mai mari i care n jurul vrstei de 2-3 ani ia aspect dizarmonic fa de
testicule care rmn mici, hipotrofice.
Clasificarea PRADER

Tipul I: clitoris hipertrofic, vulv normal conformat;

Tipul II: clitoris hipertrofic, labii separate dar uor ridicate transversal, dublu orifici
orificiu perineal;

Tipul III: clitoris voluminos, cu un an pe faa ventral, mrginit de falduri de mucoas i mulnd
labiile mici; labii mari cu aspect de scrot, parial sudate, orificiu perineal unic, n profunzimea cruia se deschid
vaginul i uretra;

Tipul IV: clitoris peniform, la baza cruia se deschide un orificiu uretral. Uretra are ns
semnificaie sinusal, deoarece primete i deschiderea vaginului;

Tipul V: masculinizarea aproape perfect.

Forme etiopatogenice:
n raport cu deficitul enzimatic se descriu:

Forma virilizant pur prin deficit parial de 21-hidroxilaz;

Forma cu virilism i pierdere de sare, prin:

Deficit masiv de 21-hidroxilaz;

Deficit de 3-ol-dehidrogenaz;

Forma cu virilism i hipertensiune arterial prin deficit de 11 beta hidroxilaz si 17 alfa hidroxilaza

Deficitul total de 21-hidroxilaz:

Enzim care catalizeaz conversia:

17-hidroxiprogesteronului n 11-deoxicortizol (calea sintezei cortizolice)

progesteronului n 11-deoxicorticosteron (calea biosintezei aldosteronice)

- este cea mai frecvent anomalie enzimatic a biosintezei steroidale (85-90/) , frecvena sa fiind de
1/5000-1/15000 nou-nscui vii.
Deficitul de 21-hidroxilaz se transmite autozomal recesiv, legat de complexul major de
histocompatibilitate.

Exist o predispoziie n ceea ce privete apariia dezechilibrului de linkaj n condiiile unui HLA B 14 , B
35, BW 47 , B 51 i BW 60.

Stimularea excesiv a adrenalelor prin ACTH n condiiile deficitului 21-hidroxilazei este urmat de
sinteza n exces a unor precursori printre care 17 -hidroxiprogesteron care vor fi deviai pe calea sintezei
de androgeni.

Ca urmare se sintetizeaz cantiti excesive de DHEA, androstendion i testosteron i cresc

eliminrile urinare de 17-cetosteroizi.

Absena cortizolului determin hipersecreie compensatoare de ACTH, care explic hiperplazia

adrenalelor.

TABLOU CLINIC

n aproximativ 2/3 din cazuri secreia de aldosteron este meninut i ca urmare nu exist pierderi
aparente de sodiu. n aceste cazuri, sindromul deficitului de sare este discret sau chiar latent putnd fi
evideniat doar prin probe dinamice sau accidental cu ocazia unor deshidratri acute, infecii, intervenii
chirurgicale sau ca urmare a tratamentului cu ACTH.

La aproximativ 1/3 din pacieni deficitul enzimatic afecteaz i zona glomerular i ca urmare se
produce i un deficit al secreiei de aldosteron, care are ca rezultat un sindrom de depleie de sare, cu
hiponatremie, hiperkalemie, deshidratare, hipotensiune, tahicardie i hiperreninemie compensatoare.
Debutul semnelor clinice se face la 2-3 sptmni dup natere prin crize paroxistice datorate pierderii
de sare, cu: vrsturi, diaree, deshidratare acut, pierdere n greutate, colaps circulator.

Mortalitatea prin crize de insuficien corticosuprarenal acut este foarte mare n prima lun.

Crizele se rresc dup vrsta de 2-3 ani, fiind prezente doar cu ocazia stressurilor.

La fetie are loc o virilizare activ permanent, cu:

-dezvoltare statural iniial dar prin nchiderea precoce a cartilajelor de cretere, n final rezult o hipotrofie
statural.
-scheletul i masa muscular prezint o dezvoltare de tip android,
- pacientele prezint acnee,
- virilism pilar
- ngroarea vocii, i n final un aspect dizarmonic asociat cu tulburri majore psihice i de adaptare.
Pubertatea este lipsit de modificrile caracteristice sexului, snii nu se dezvolt i menarha nu apare.

La biei sindromul de virilizare se manifest printr-o pseudopubertate precoce cu pilozitate pubian

timpurie, macrogenitosomie, hiperpigmentarea organelor genitale externe dar cu testicule de dimensiuni
subnormale.
Deficitul parial de 21-hidroxilaz n care se sintetizeaz cantiti mici sau moderate de gluco- i
mineralocorticoizi se manifest clinic doar prin virilizare.

Deficitul de 11

-hidroxilaz

Enzima care catalizeaz conversia 11-deoxicortizolului n cortizol i a 11-deoxicorticosteronului n

corticosteron este o form rar de sindrom adreno-genital, rspunttoare de 5% din hiperplaziile adrenale
congenitale.

Deficitul de 11 -hidroxilaz este transmis autozomal recesiv, gena implicat fiind situat pe
cromozomul 8.

Blocajul enzimatic are ca urmare scderea produciei de cortizol, cu creterea compensatoare a

secreiei de ACTH i stimularea sintezei de 11-deoxicortizol, DOC i androgeni.

Eliminrile urinare de tetrahidrocortizol i tetrahidrocortizon sunt diminuate iar cele de 11-deoxi i 17cetosteroizi sunt crescute.

Sinteza i concentraia plasmatic a aldosteronului sunt reduse din cauza supresiei reninei de ctre
excesul de DOC - precursor cu activitate mineralocorticoid.
Manifestrile clinice
Ale deficitului 11-hidroxilazei constau n: virilizare consecutiv hiperproduciei de androgeni - manifestat

la feti prin pseudohermafroditism i la pubertate prin hipoplazie mamar i amenoree iar

la biei prin hipertrofia penisului, cretere rapid dar insuficient asociat cu hipertensiune arterial
stabil, de obicei moderat, uneori excesiv, datorat hiperproduciei de DOC.
Deficitul de 3

-hidroxisteroid dehidrogenaz

Enzim care catalizeaz dehidrogenarea grupului 3-hidroxil al 5 steroizilor facilitnd aciunea

izomerazei prin care legtura 5 este mutat n poziia 4 a fost descris de Bongiovani n 1962.

Deficitul acestei enzime este transmis de asemenea autozomal recesiv

Deficitul enzimei blocheaz conversia:

5 pregnenolonului n progesteron,

a 17-hidroxipregnenolonului n 17-hidroxiprogesteron i a

DHEA n androstendion,
ceea ce va avea ca urmare absena mineralo- i glucocorticoizilor.

Deoarece deficitul enzimatic este prezent att n celulele adrenale ct i n gonade, nu se sintetizeaz
nici testosteron, n schimb crete producia precursorilor 5-en pregnenolon, 17-hidroxipregnenolon i DHEA.
Manifestrile clinice
Ale deficitului enzimei sunt cele de:

insuficien gluco- i mineralocorticoid - lipsa glucocorticoizilor i mineralocorticoizilor provoac

pierderi severe de sare i de aceea copii cu acest deficit enzimatic mor adeseori n primul an de via prin
insuficien corticosuprarenal acut.
asociate la natere cu

ambiguitatea organelor genitale externe,

la noii-nscui de sex masculin pseudohermafroditismul masculin fiind consecina incapacitii gonadei

de a produce androgeni fetali iar

la fetie virilizarea parial a OGE fiind atribuit hipersecreiei de androgeni adrenali slabi (DHEA).
Sindromul adrenogenital dobndit
Este produs de hiperplazia zonei reticulate sau de tumori androgenizante de suprarenal i se manifest clinic
diferit, n funcie de momentul invaziei androgene asupra organismului.
1.Sindromul adrenogenital prepuberal
Se caracterizeat prin manifestri clinice asemntoare cu cele din forma congenital, manifestri ce sunt
rezultatul sindromului de virilizare.
La sexul feminin din momentul debutului sindromului apare o virilizare activ i intens, cu
-cretere statural iniial exagerat dar - prin nchiderea precoce a cartilajelor de cretere n final cu nanism
hiperandrogenic.
-androgenizarea scheletului i musculaturii i
- tegumentele sunt ngroate, seboreice, prezentnd acnee sever iar
- pilozitatea, instalat de la 2-3 ani, mbrac aspect android ca topografie i calitate. Fenomenelor de
masculinizare li se asociaz sistarea sau anularea apariiei fenomenelor de sexualizare feminin normale
dezvoltarea snilor, apariia menstrei. Tulburrile descrise se ncadreaz n tabloul pseudopubertii
precoce heterosexuale.

1.Sindromul adrenogenital prepuberal

La sexul masculin,
masculin, pe lng elementele de sexualizare precoce i intens ale

-scheletului, musculaturii, pilozitii, vocii i

- tulburrile de cretere cu nanism hiperandrogenic se mai produc

- creterea dimensiunilor penisului i scrotului cu hiperpigmentarea zonei genitale.

n schimb, testiculele sunt mici, cu consisten i sensibilitate diminuat iar procesul de spermatogenez nu
apare.
Se contureaz o pseudopubertate precoce izosexual.
2.Sindromul adrenogenital postpuberal
Este consecina tumorilor zonei reticulate a corticosuprarenalei i mai rar a hiperplaziei acestei zone aprute
dup ce s-a definitivat sexualizarea pubertar.
La sexul feminin sindromul este mai frecvent i poate apare oricnd de la pubertate la menopauz.
Semiologia clinic: este rezultanta a dou procese caracteristice: defeminizarea elementelor ctigate prin
sexualizarea pubertar i apariia fenomenelor de masculinizare .
Elementele de defeminizare
Sunt reprezentate de:
- neregulariti ale ciclului menstrual, spaniomenoree, amenoree secundar;
- sterilitate primar sau secundar (n funcie de debutul bolii);
- dispariia adipozitii din jurul centurilor (n special pelvin);
- hipoplazia labiilor i organelor genitale interne;
- diminuarea volumului glandelor mamare cu topirea esutului adipos i dispariia esutului glandular - n final
aspect atrofic.
Elementele de masculinizare
(de virilizare)
Sunt:
- dezvoltarea musculaturii i scheletului;
- tegumente seboreice, acnee pe fa, spate i torace, alopecie (se mresc golfurile frontale pn la
cderea prului de pe cap);
- apariia pilozitii pe zone topografice masculine (fa, gt, presternal, linia alb), accentuarea pilozitii
sexuale i modificarea calitii firului de pr ce devine gros, lucios, ondulat, nchis la culoare;
- ngroarea vocii;
- hipertrofie clitoridian i pigmentarea labiilor care iau aspect scrotal;
- tulburri neurocomportamentale: agresivitate, iniiativ sexual i tulburri depresive.
Investigaii paraclinice:
In sindromul adrenogenital relev
- excesul androgenilor adrenali (DHEA, DHEA sulfat i androstendionului)
- produilor de metabolism (17-cetosteroizii urinari).
17-cetosteroizii urinari totali au valori crescute n formele hiperplazice i excesive n formele tumorale.
Cortizolul plasmatic i 17 hidroxi-corticosteroizii au valori sczute.
Aldosteronul este sczut n formele cu pierdere de sare.
Nivelul ACTH-ului plasmatic este foarte crescut.
Dozarea precursorilor hormonali permite n sindromul adrenogenital congenital precizarea tipului de deficit
enzimatic. Astfel, n:

Deficitul de 21-hidroxilaz cresc progesteronul i 17-hidroxiprogesteronul n plasm i pregnandiolul

i pregnantriolul n urin.

Deficitul de 11 hidroxilaz cresc DOC i deoxicortizolul plasmatic i tetraderivatul DOC i S n urin.

Deficitul de 3-ol dehidrogenaz cresc DHEA i 17 hidroxipregnenolonul n plasm i 17 cetosteroizii

urinari.

Stimularea cu ACTH (Cortrosyn) cu dozarea nainte i dup stimulare a cortizolului plasmatic, 17hidroxisteroizilor i 17- cetosteroizilor urinari arat creterea cortizolului i 17 OH fr modificarea valorii 17-CS
(care deja bazal sunt excesivi) n formele tumorale i creterea 17-CS fr modificarea cortizolului plasmatic i
a 17-OH urinari n formele hiperplazice.

Inhibiia de Dexametazon (DXM) cu dozarea 17 cetosteroizilor nainte i dup inhibiie evideniaz

lipsa de rspuns n formele tumorale i scderea cu peste 50% a 17-CS n formele hiperplazice.

Tumora de reticulat poate fi vizualizat prin mijloace imagistice (tomografie computerizat,

RMN sau scintigrama suprarenal ci I 131 - colesterol).

Investigaiile biochimice permit precizarea statusului metabolic:

Glicemia se afl la limita inferioar n formele hiperplazice ca urmare a minusului cortizolic.

Natremia este sczut cu creterea sodiului n urin n formele hiperplazice cu pierdere de sare,
valorile fiind inverse n formele cu hipertensiune arterial.

Potasiul urmeaz variaii inverse sodiului.

Diagnostic pozitiv:
Sindrom adrenogenital congenital nou-nscut cu organe genitale externe ambigue dar cu:
cu:
testBarr pozitiv i cariotip 46 XX
17KS urinari crescui supresibili dup proba de supresie cu DXM 2 mgx 2 zile
tipul deficitului enzimatic se precizeaz doznd hormonii din amontele defectului enzimatic.
Sindrom adrenogenital congenital cu debut tardiv nivelul metaboliilor urinari crete patologic doar dup
stimulare cu ACTH
Sindrom adrenogenital dobndit: sindrom de virilizare+ 17KS crescui nesupresibili la proba de supresie cu
DXM 2mgx2 + examen CT care evideniaz tumora adrenal.
Diagnostic etiologic deficit enzimatic sau tumor de reticulat.
Diagnostic diferenial
Al:
1.Intersexualitii:

hermafroditism adevrat

pseudohermafroditism feminin (androgeni din alte surse)

2. Hirsutism:

idiopatic

iatrogen steroizi anabolizani, Danazol

ovarian: tumori ovariene sau sindrom al ovarului polichistic

3. Puberatate precoce vera masculin sau pseudopuberate precoce prin tumori testiculare
EVOLUIE I COMPLICAII
Evoluie spre virilizare.
Complicaii:

hipotrofie statural

infertilitate

probleme psihologice legate de ambigiutatea OGE

TRATAMENT
Tratamentul sindromul adrenogenital este individualizat n funcie de forma clinic.
A. Tratamentul hiperplaziei adrenale congenitale are drept scop:

substituia deficitului de gluco- i mineralocorticoizi;

supresia excesului de ACTH;

corectarea organelor genitale externe;

ameliorarea creterii staturale.

a, n deficitul de 21-hidroxilaz,
-substituia de elecie se face cu Hidrocortizon, n doze de atac 10-15 zile de 30 mg/mp suprafa corporal
i zi i de ntreinere de 18-25 mg/mp/zi, administrat n trei prize.
-folosirea Dexametazonei are avantajul frenrii importante a secreiei de ACTH dar datorit efectului ei de
inhibare a creterii, utilizarea sa este limitat. Dexametazona poate reprezenta ns un tratament eficient
n deficitul parial de 21-hidroxilaz cu expresie tardiv.
n formele severe cu pierdere de sare,
tratamentului cortizolic i se adaug i substituia cu mineralocorticoizi Astonin n doze de 0,25-2 mg.
cnd pierderile de sare sunt masive devine necesar suplimentarea regimului normosodat cu 2-4 g de sare pe
zi.

n caz de accident acut de caren cortizolic se administreaz i.v. n perfuzie normosalin cu glucoz 5-10%
aproximativ 120 ml/kgc/zi 100 mg de Hemisuccinat de hidrocortizon iniial, doz repetat la fiecare 8-10
ore.
Tratamentul substitutiv adrenal i supresiv hipofizar poate fi nsoit i de tratament cu antiandrogeni- cel mai
uzitat fiind Cyproteronul acetat n doze variabile, ntre 10 i 50 mg/zi.
Tratamentul medical este aproape ntotdeauna nsoit de tratament chirurgical care urmrete reabilitarea
morfofuncional a organelor genitale externe, n consens cu sexul genetic, gonadal i al organelor genitale
interne. Stabilirea statutului socio-sexual trebuie fcut pn la vrsta de 2 ani.
b. n deficitul de 11 -hidroxilaz supleerea cu corticoizi, care induc i supresia ACTH-ului i ca urmare
scderea sintezei dup androgeni i de mineralocorticoizi duce la scderea valorilor tensiunii arteriale.
Rareori este necesar asocierea terapiei cu hipotensoare sau antiandrogene.
B. Tratamentul sindromului adrenogenital dobndit urmrete excluderea factorului etiologic (a tumorii
adrenale) prin ablaie chirurgical i anularea efectelor intoxicaiei androgene la nivelul receptorilor folosind
terapia cu antiandrogeni de tipul Cyproteronului, Flutamidei sau Spironolactonei.
n tumorile adrenale feminizante se impune tratamentul adjuvant cu antiestrogeni de tipul Tamoxifen (30-40
mg/zi).