Referate generale

PROGRESE N FARMACOGENOMICA ANTIRETROVIRALELOR

L. Negruiu
Prof. Univ Dr. - Universitatea de Medicin i Farmacie "Victor Babe" Timioara

Cuvinte cheie
terapia antiretroviral, farmacogenomica, CYP450, gena/proteina CYP2B6

Noile achiziii privind farmacogenomica medicaiei antiretrovirale

(ARV) permit formulri predictive privitoare la eficacitatea regimurilor
terapeutice combinate, de tip HAART, precum i unele aprecieri asupra
apariiei unor posibile reacii adverse la respectivele componente ale acestor regimuri ARV.
Terapia antiretroviral este n mod special pretabil pentru investigaiille
farmacogenetice, att sub aspectul cuan tificrii expunerii la tratament, ct
i al unor efecte adverse crora le pot fi aplicate msuri de validare. In
plus, s-au acumulat cunotine privind farmacocinetica, dinamica terapiei
antiretrovirale/ARV, precum i identificarea unor gene-candidate, implicate
n metabolizarea medicamentelor, n transportul lor n organism i n
dezvoltarea reaciilor adverse. Aceast lucrare recenzeaz o serie de date
recent publicate, prezentnd stadiul actual al problemei.

Keywords

New trends in the pharmacogenomics of antiretroviral therapy

antiretroviral therapy, pharmacogenomics, CYP450, CYP2B6

gene/protein

Recent developments in the pharmacogenomics of antiretroviral drugs

provide new prospects for predicting the efficacy of antiretroviral therapy
and potential adverse effects. Antiretroviral therapy is especially suitable
for pharmacogenomic investigation as both drug exposure and treatment
response can be quantified and certain adverse effects can be assessed
with validated measures. Additionally, there is increasing knowledge of
the pharmacokinetics and dynamics of antiretroviral drugs, and some candidate genes implicated in the metabolism, transport and adverse effects
have been identified. This article reviews the recently published work and
summarizes the state of research in this area.

Introducere
Terapia cu ARV utilizat azi n infecia HIV/
SIDA i mai ales noile scheme de tip HAART
reprezint, incontestabil, un real succes care a
permis prelungirea considerabil a duratei de via
a pacienilor notri, dar devine tot mai actual
ntrebarea: ce fel de via?, cu alte cuvinte, ce fel
de calitate a vieii este rezervat acestora?
ntradevr, multe din terapiile ARV actuale sunt
grevate de un numr mare de reacii secundare la
medicamentele din aceste scheme, reacii secundare
generate fie de fiecare tip de medicament n parte, fie
de sumaii de efecte secundare i/sau toxice, induse
de medicamentele componente ale schemei.
192

Dac lum n considerare i dezvoltarea de

rezistene genotipice fa de tot mai multe din
medicamentele ARV actuale, manifestate fie fa de
un singur component, fie de apariia unor mutaii
de rezisten ncruciat a HIV fa de mai multe
clase de medicamente, putem realiza faptul c
att clinicianul ct mai ales, pacientul, sunt pui
n situaii incomode i dificile care se soldeaz
tot mai frecvent cu eecuri terapeutice, generate
de rezistena genotipic i fenotipic, asociat cu
reaciile adverse sau toxice induse de TARV.
Terapia antiretroviral este pretabil pentru studiile de farmacogenomic deoarece att expunerea
medicamentoas ct i rspunsul la tratament pot
fi cuantificate iar anumite reacii adverse pot fi
Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

Referate generale

msurate.
n prezent se cunosc foarte multe date privind
farmacocinetica medicaiei antiretrovirale, fiind
identificate deja i unele gene implicate n metabolismul sau transportul plasmatic al unor ARV
precum i n dezvoltarea unor reacii adverse.
Totui, studii recente, concentrate asupra asocierii anumitor gene, a variantelor lor genice cu
dezvoltarea unor reacii adverse nu au dus la formularea unor concluzii unitare, lucru de altfel de
ateptat din cauza variabilelor genetice implicate.
n afar de exemplele tipice de diferene metabolice i de transport al medicamentelor i de
determinantele genetice, ale fiecrui individ, ce pot
afecta rspunsul pacienilor la terapia antiretroviral,
rmn de investigat nc multe aspecte privind farmacogenetica proceselor ce induc apariia de efecte
secundare, utiliznd tehnologiile farmacocineticii
i farmacodisponibilitii, cu referire special la
medicaia ARV actual.
n ciuda scderii dramatice a morbiditii i
mortalitii dup implementarea terapiei HAART,
necesitatea optimizrii terapiei antiretrovirale
devine o urgen imperativ - n primul rnd
datorit variabilitii de metabolizare interindividual a acestor medicamente, rspunsurile
pacienilor i efectele adverse fiind adesea generate
de particularitile genetice ale fiecrui subiect,
considerat individual.
Abordrile tradiionale asupra ajustrii dozelor
pe kg/corp i n raport de normalitatea parametrilor
ce evalueaz funciile renale/hepatice, nu pot explica i corecta diferenele inter-individuale.
Abilitatea de a identifica factorii genetici
implicai n reaciile organismului vis-a-vis de
compoziia medicamentului, de lipsa rspunsului
adecvat/eficace sau explicarea apariiei toxicitii
- sunt elurile testrilor ce utilizeaz metodele
farmacogenomicii.
n cele ce urmeaz vom face o mic incursiune
n domeniul att de vast i dinamic al implicrii
metodelor de studiu farmacogenomic care permit
aprecierea apariiei i dezvoltrii mecanismelor ce
pot genera unele reacii secundare sau toxice fa
de clasele de medicamente (ex. drogurile antiretrovirale (ARV).
Poate c nu este inutil s ne reamintim, pentru
nceput, cteva noiuni de baz privind genomul,
genomica i farmacogenomica.
Genomica este tiina care se ocup cu generarea
de informaii privind structura i funciile genomului
unor organisme, prin utilizarea unor tehnologii sau
Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

metode aplicate sistematic i care pot fi realizate

la scar industrial.
Genotiparea: determinarea unor secvene
relevante ale unor baze nucleotidice, aparinnd
fiecruia dintre cei doi cromozomi parentali.
Farmacodinamia: se ocup cu studiul dinamicii
proceselor biochimice i fiziologice ce determin
efectele unui medicament asupra organismului.
Farmacogenetica/genomica: se ocup cu studiul variaiilor genetice ce determin un rspuns
difereniat fa un anume medicament - prin
identificarea unor gene particulare implicate n
metabolizarea acelui medicament n organism.
Ce poate oferi farmacogenetica:
Identificarea markerilor genetici de predicie a
bolii; de ex.: trisomia 21 i sindromul Down
Precizarea unor mecanisme patogenetice de
boal; ex.: HbS n celulele din anemia sicklemic
i susceptibilitatea redus la malarie
Identificarea unor noi inte pentru medicamente; ex.: polimorfismul co-receptorilor
CCR5
Identificarea unor pacieni dintr-un grup care
prezint o probabilitate crescut de a rspunde
la un anume tratament sau care vor prezenta o
probabilitate redus de a dezvolta efecte adverse
la acesta. ex.: prezena antigenului HLA-B5701
i hipersensibilizarea la Abacavir.
Limitele farmacogenomicii:
n general - patologia multifactorial.
asocierea doar cu o anumit afeciune; ex.:
progresiunea HIV i fondul HLA sau prezena
unor anume co-receptori pentru HIV etc.
Utilizarea unor metode de studiu pentru. descifrarea unor mecanisme patogene, dar care nu
pot fi utilizate de rutin n clinic
Raportul cost/beneficiu:
Evenimente frecvente, relevante (>1%)
Consecine terapeutice relevante
Implementarea unei logistici adecvate, adesea
scumpe
Validarea i credibilitatea unor teste necesare
pentru laborator
Odat cu implementarea farmacogenomicii, bolile ncep s fie evaluate mai ales prin mecanismele
care le produc i nu numai prin analiza simptomelor
induse. Acest tip de abordare permite aprecierea
dezvoltrii unor rspunsuri biologice timpurii, ce
vor permite subsecvent aprecieri asupra prognosticului i susceptibilitii fa de o boal sau fa de
un anume medicament.
Termenii de farmacogenomic i farmaco193

Referate generale

genetic sunt folosii n limbajul tiinific curent

ntr-o manier interanjabil, fr a reprezenta,
fiecare dintre ei, o definiie clar i proprie.
Farmacogenetica se refer la indivizi i include
tehnicile de identificare a genelor unei persoane,
pentru slujirea conceptului: o adevrat medicin
pentru un adevrat pacient.
Farmacogenomica se refer la aplicarea unor
tehnologii de investigare a unor diverse mecanisme farmaco-metabolice, avnd o expresie dinamic
- genomica funcional - ce utilizeaz seturi de metode i tehnici care permit descifrarea i predicia
unor tipuri de reacie a organismelor declanate de
administrarea unui medicament, n cazul nostru a
TARV.
Dintre tehnicile de studiu folosite de
farmacogenomic amintim: evaluarea exprimrii
difereniate a genelor (DGE), proteomica, analiza
yeast2-hybrid (Y2H), metode de imunohistopatologie sau doar histologice, etc.
Redm mai jos cteva dintre posibilele implicri
ale farmacogenomicii n domeniul terapiei anti-HIV.
(Tabel I)
Drog

camente NNRTI aprobate (efavirenz, nevirapine i

delavirdine).
Un potenial antiviral crescut i o tolerabilitate
clinic au dus la folosirea mai extins a NNRTI n
terapia HAART.
n ciuda diferenelor de structur chimic i
farmaco-genomic, NNRTI urmeaz aceleai ci
metabolice, att efavirenzul ct i nevirapina fiind
convertite n metabolii inactivi de ctre sistemul
enzimatic al citocromului P450 (CYP), n principal
de CYP2B6 i mai puin de CYP3A4
De aceea, polimorfismul funcional al acestor enzime poate fi utilizat folosind metodele de
investigare ale farmacocineticii pentru aprecierea
eficacitii i toxicitii acestor ageni i poate fi
aplicat n individualizarea regimurilor bazate pe
aceti markeri genetici.
S-a investigat relaia dintre SNP (SNP= Singlenucleotide polymorphism = polimorfismul unui
singur nucleotid), adic variaia comun a unei
singure perechi de baze din molecula de ADN): din
gena CYP2B6 i efectul ei asupra farmacocineticii
efavirenzului, a toxicitii i a rspunsului elaborat de

Fenotip

Gene

Abacavir

Hipersensibilizare

HLA* 5701

Atazanavir

Hiperbilirubinemie, PK

UGT-1

Efavirenz

SNC-toxicitate, PK
Rspuns-Tx, rezisten la Efavirenz

CYP2B6
MDR1

Nelfinavir

Tx-rspuns, PK

CYP2C19

Nenevirapin

Hipersensibilitate
Hepatotoxicitate
PK

HLA-DRB1*01
MDR1
CYP2B6

NRTI

Lipoatrofie
Neuropatie periferic

Promotor TNF-
HFE

PI

Dislipidemie

APOC
RETN

HAART

Recuperarea CD4+

MDR1
XX vs. XY

Tabelul I HIV/HAART i farmacogenetica

1. Inhibitorii non-nucleozidici de revers

transcriptaz.
Inhibitorii non-nucleozidici de reverstranscriptaz (NNRTI) reprezint una din cele 4 categorii
principale de ageni antiretrovirali utilizai astzi.
NNRTI blocheaz activitatea revers transcriptazei prin inhibiie alosteric. Exist 3 medi194

pacieni n ultimii 2 ani de terapie cu efavirenz.

Gena CYP2B6 este foarte polimorf, descoperindu-se o serie de noi variante funcionale prezente
la diferite populaii etnice. Printre multiplele polimorfisme legate de exprimarea proteinei CYP2B6,
varianta 516G a fost cea mai studiat i asociat
cu diferenele privind expunerea plasmatic i
Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

Referate generale

toxicitatea CNS a efavirenzului - la pacienii aduli

cu HIV.
O scdere semnificativ a clearance-ul efavirenzului, urmat de o cretere corespunztoare
a concentraiei sale plasmatice a fost observat la
pacienii cu genotip T/T.
S-a efectuat un studiu pe 71 de copii infectai
cu HIV care au primit regimuri coninnd efavirenz
timp de mai mult de 6 luni.
Media orar a clearance-lui a fost considerabil
mai sczut la copiii cu genotip T/T (3.0 l/h/m2)
fa de copiii cu genotip G/T sau G/G/5.7 i 7.0
l/h/m2
Varianta 516G>T a fost asociat cu media timpului de njumtire a efavirenzului dup ntreruperea
terapiei (23, 27 i 484 pentru G/G, G/T i T/T),
sugernd c genotipul T/T poate duce la un risc
crescut de dezvoltare a rezistenei.
Genotipul T/T poate fi asociat cu concentraii
persistente de efavirez n plasm i acest lucru
poate duce la expunerea HIV la concentraii suboptimale medicamentoase, cu efect de dezvoltare
a rezistenei la NNRTI. Acest lucru este deosebit
de important pentru efavirenz, deoarece o singur
mutaie (K103) confer rezistena la ntreaga clas
de NNRTI. Totui, folosirea acestei variante pentru
a prezice viitorul tratamentului cu efavirenz este
nc sub semnul interogaiei.
ntr-un alt studiu nu s-au evideniat nici un fel de
corelaii ntre genotipurile pacienilor i perioada de
timp scurs pn la apariia eecului terapeutic sau
pn la constatarea creterea nivelului de CD4, dei
polimorfismul a fost asociat cu expuneri plasmatice
mari i cu unele efecte adverse aprute dup prima
sptmn de terapie cu efavirenz.
Relaia dintre variantele genetice ABCB1
(MDR1),CYP2B6, CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19
i farmacocinetica efavirenzului, toxicitatea CHS
i efectele terapeutice a fost comunicat printr-un
studiu de interaciuni genetice.
Au fost evaluate nou variante alelice aparinnd
unor eantioane de ADN provenite de la 340 de
pacieni, iar principalele gene analizate au fost
CYP2B6 (516G>T) i ABCB1 (2677 G >T i 3435
C > T).
A fost identificat un locus care implic relaia
516 G >T i care a fost interpretat ca fiind cel mai
bun model pentru populaia de culoare neagr, n
timp ce interaciunea dintre 516 G >T i 2677 G
>T a fost mai evident pentru populaia alb. Mai
mult, interaciunea ntre CYP2B6 i ABCB1 a fost
semnificativ asociat cu eecul virusologic.
Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

Riscul de toxicitate CHS a fost cel mai bine prezis

de interaciunea dintre dou locusuri ABCB1, fr
implicarea CYP2B6.
O alt abordare genetic asupra asocierii variantelor CYP2B6 cu farmacocinetica efavirenzului a fost
analiza comprehensiv a haplotipului, artndu-se
faptul c dou noi allele care i-au pierdut funcia
- CYP2B6*27 - marcat de 593>C i CYP2BC*28
- marcat de 1132 C >T - au diminuat cu 85%
activitatea enzimelor i truncarea proteinelor.
Expunerile plasmatice ale efavirenzului au fost
semnificativ mai mari la purttorii homozigoi
de alele incriminate. Au fost definite genotipurile
deficitare n metabolizarea CYP2B6.
Odat cu utilizarea tot mai mare a Nevirapinei
a devenit important determinarea funcional a
markerilor genetici pentru regimurile coninnd
nevirapin, n special la anumite subpopulaii.
Deoarece nevirapina este metabolizat de
CYP2B6 i 3A4, polimorfismul asociat cu o exprimare alterat a acestor enzime poate avea, teoretic,
o influen asupra farmacocineticii nevirapinei i
asupra rspunsului terapeutic al pacienilor.
S-a descoperit o asociere semnificativ ntre
genotipul CYP2B6 51G T/T i expuneri plasmatice
mai mari ale nevirapinei.
ntr-un studiu efectuat pe 23 de pacieni dn
Uganda i tratai cu nevirapin s-a determinat o
concentraie mai mare a acesteia la cei cu genotipul CYP2B6 51G T/T - fa de genotipurile G/G
sau T/T.
ntr-un alt studiu, efectuat n Africa de Sud pe
385 de pacieni, s-a analizat asocierea dintre CYP
2B6, CYP 3A i polimorfismele ABCB1 precum i
hepatotoxicitatea nevirapinei i s-a constatat c
alele T din poziia 3435 a genei ABCB1- s-au
asociat cu un risc sczut de toxicitate hepatic
indus de nevirapin.
Nevirapina poate cauza un sindrom de hipersensibilitate manifestat prin febr, rash, toxicitate hepatic
acut i/sau implicare multisistemic. S-a demonstrat
c sistemul imun ar fi implicat n acest sindrom de
hipersensibilitate i c nevirapina sau metaboliii
ei ar juca rolul unui antigen care declaneaz un
rspuns imun mediat de celulele T.
2. Inhibitorii de proteaz (IP)
PI suprim replicarea viral printr-un efect inhibitor potent exercitat asupra proteazei HIV, care
cliveaz moleculele proteice virale n fragmente mai
mici i care n patogeneza HIV sunt vitale, att
pentru replicarea viral n interiorul celulei, ct i
pentru eliberarea particulelor virale mature/virionii
195

Referate generale

dintr-o celul infectat.

Prima faz a metabolismului PI-urilor este
efectuat de enzimele CYP3A4/5.
S-a sugerat c structura anumitor IP poate fi
influenat de genotipul CYP3A5*1.
S-a studiat asocierea dintre clearance-ul Saquinavirului i diferitele variante alelice ale genelor care
codeaz CYP3A4 i 3A5. Genotipul CYP3A5*1 a
fost asociat cu un clearance crescut al saquinavirului, determinat fiind ca aproape de 2 ori mai mare
dect al purttorilor de CYP3A5*3.
Acest lucru a fost reconfirmat de un studiu
realizat pe 16 voluntari tanzanieni sntoi, la care
expunerea medie de saquinavir n rndul indivizilor
cu 2 alele funcionale CYP3A5 (*1/*1) a fost cu 34%
mai sczut fa de cei fr alele funcionale.
Genotipul CYP3A5 a fost asociat cu o cretere
de 44% a clearance-lui oral al indinavirului la 11
pacieni HIV care aveau CYP3A525.
Nelfinavirul este singurul IP cu un metabolit
activ prezent n concentraii terapeutice. Produsul
enzimatic al conversiei nelfinavirului de ctre
CYP2C19 este metabolitul hidroxil-t-butilamid nelfinavir (M8). S-a identificat un anumit polimorfism
n structura enzimatic a CYP2C19 (681G>A) care
confer un metabolism diminuat i care duce la o
scdere a formrii M8. S-a stabilit o asociere ntre
CYP2C19 681G>A i expunerile plasmatice de nelfinavir la 347 de pacieni infectai HIV11. Valorile
medii ale curbei timpului de njumtire al nelfinavirului au fost mai mari cu 36% la pacienii cu
genotip AA fa de cei cu genotip GG. Aceste genotipuri au fost asociate cu proporia concentraiei
plasmatice de M8 astfel: cea mai mic proporie a
fost notat la purttorii de genom AA.
ntr-un alt studiu, mai recent, efectuat pe 24
de pacieni HIV pozitivi s-a confirmat parial
rolul polimorfismului 681G >A n metabolismul
nelfinavirului, cu diferene remarcabile n ceea ce
privete proporia de M8 la purttorii AA fa de
purttorii AG.[26] n ciuda descoperii markerilor
genetici necesari pentru conversia nelfinavirului n
M8 relevana clinic a acestei conversii nu este pe
deplin cunoscut.
Variaiile genetice ale enzimelor necesare
pentru faza a doua a metabolismului afecteaz
structura anumitor IP. Folosirea indinavirului i
a atazanavirului a fost asociat cu valori crescute
ale bilirubinei ca rezultat al inhibiiei competitive a uridin difosfat-glucuronoziltransferazei 1A1
(UGT1A1) enzim de faz II care conjug i
elibereaz bilirubina din plasm. Polimorfismul
196

UGT1A1*28 cu apte repetiii la nivelul promoterului (7/7) este responsabil de sindromul Gilbert,
care se asociaz cu hiperbilirubinemie sever la
118 pacieni caucazieni tratai cu Atazanavir27.
Varianta genetic asociat cu sindromul Gilbert
face parte dintr-un haplotip de 4 variante UGT1A
care includ UGT1A1*28, UGT1A3(-66C), UGT1A7
(-57G) i UGT1A7129k/131k(28). Pacienii infectai HIV
care au acest haplotip prezint o predispoziie de a
face hiperbilirubinemie n momentul tratamentului
cu atazanavir. n contrast cu pacienii HIV pozitivi caucazieni, tratai cu indinavir, polimorfismul
UGT1A1*6 n regiunea codant este mai important
dect UGT1A1*28 ca factor de risc pentru hiperbilirubinemie la pacienii thailandezi(29). Concentraiile
bilirubinei totale cresc semnificativ din sptmna
24 la 96 de pacieni thailandezi tratai cu indinavir
avand o tendin de asociere a alelelor mutante
UGT1A1. Deoarece hiperbilirubinemia indus de
atazanavir sau indinavir este rareori sever, genotiparea polimorfismului UGT1A1 are relevan
clinic redus. Dei hiperbilirubinemia indus de
atazanavir sau indinavir nu este un indicator al
hepatotoxicitii, ea devine inacceptabil la unii
pacieni din punct de vedere cosmetic.
P-gp i importana lor
IP-urile sunt substraturi pentru diveri transportatori trans-membranari cum ar fi P-gp. De aceea
variaiile genetice ale transportatorilor P-gp au o
influen major asupra farmacocineticii acestor
ageni. Produsul multirezistenei medicamentoase
a primerului genic (ABCB1/MDR1) este P-gp
care acioneaz ca un transportator ATP - dependent de eflux fiind capabil s pompeze IP-ul din
citoplasm la exteriorul celulei. Aceast protein
se gsete n mod fiziologic n ficat, rinichi, glanda
suprarenal, pancreas, intestine, limfocite i bariera
hematoencefalic de aceea ea limiteaz absorbia
intestinal a IP i difuzia lor n circulaie. (30)
Au fost identificate cteva SNP-uri n gena
ABCB1-n exonii 21 (G2677T/A) i 26(C3435T).
Iniial s-a raportat c nivele sczute de nelfinavir i o cretere marcat a numrului de celule
CD4 au fost asociate cu genotipul TT31. Cteva
studii ulterioare au indicat faptul c nu exist o
corelaie semnificativ ntre genotipurile ABCB1,
farmacocinetic i rspunsul la tratamentul cu indinavir32, lopinavir 30,33 sau atazanavir30. Aceste studii
sufer din cauza numrului limitat al pacienilor
nrolai.
Un studiu cu mai mult relevan clinic a fost
efectuat pe 118 pacieni spanioli infectai HIV, care
Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

Referate generale

a demonstrat c prezena a cel puin unei alele T n

ABCB1 3435C>T prezice concentraii plasmatice
sczute de atazanavir27. Deoarece schimbarea C>T
este asociat semnificativ cu diminuarea activitii
P-gp, aceste descoperiri contrazic ipoteza general
dup care concentraia plasmatic mare este asociat
cu alelele T. O posibil explicaie a acestui paradox a
fost confirmat ntr-un studiu care arta c indivizii
homozigoi pentru alelele ABCB1 2677T prezint
o intensificare a exprimrii CYP3A4 n ficat i intestin care metabolizeaz atazanavirul i i diminu
concentraiile plasmatice34. Acest lucru sugereaz c
variaiile genetice ale enzimelor metabolice joac
un rol mai important dect cel al transportorilor
n farmacocinetica anumitor IP.
IP-urile sunt molecule de baz slab-lipofilice
care se leag puternic de proteinele plasmatice
n principal de acidul 1-glicoproteic (numit i
orosomucoid [ORM]) i albumin35. S-au speculat
impactul proteinei de legare i variantele genetice
particulare ale acestor proteine asupra variabilitii
inter-individuale ale concentraiilor plasmatice
ale IP i eficacitii lor. S-a efectuat un studiu de
cohort pe 434 de pacieni elveieni cu HIV n care
s-a analizat influena fenotipurilor ORM (ORM1
F1 i ORM1- variantele S) asupra clearance-lui i
acumulrii celulare de indinavir, lopinavir i nelfinavir35. n acest studiu nici concentraia nici fenotipurile de ORM nu au avut o influen asupra farmacocineticii nelfinavirului sau efavirenzului. Totui,
concentraia ORM a avut o influen semnificativ
asupra clearance-lui indinavirului i lopinavirului
atunci cnd a fost asociat cu concentraii ORM1
variantele S. Clearance-ul indinavirului a fost mult
mai mare la pacienii cu F1F1 fa de cei cu F1S i
SS. Expunerea celular a acestor IP-uri nu a fost
influenat de concentraiile sau fenotipul ORM.
Hipertrigliceridemia i dislipidemia sunt cele mai
comune complicaii metabolice asociate cu tratamentul antiretroviral care conine IP-uri. Pacienii
HIV care vor fi identificai genetic cu un posibil
risc de dislipidemie, legat de tratamentul cu IP-uri,
vor facilita optimizarea regimurilor care s duc
la supresia viral, reducnd riscul de complicaii
cardiovasculare. Datorit prezenei SNP-urilor n
gene cum ar fi apolipoproteina E (APOE) i APOCIII - implicate n metabolismul lipoproteinelor i
adipocitelor, s-a demonstrat o asociere cu hiperlipidemia la populaia general36 i s-a speculat c aceste
SNP-uri pot fi predictive pentru tulburrile lipidice
la pacienii HIV pozitivi tratai cu antiretrovirale.
S-au analizat recent profilurile lipidice la 626 de
Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

pacieni infectai HIV pentru a determina impactul

maxim asupra nivelelor lipidice n funcie de ras/
etnie, genotipuri APOC-III/APOA-1 i expunerea la
IP37. Prin acest studiu s-a demonstrat c rasa/etnia
este un factor predictiv semnificativ asupra profilurilor lipidice, n care afro-americanii au cele mai
mari nivele de trigliceride atunci cnd sunt expui
la IP, n comparaie cu caucazienii i hispanicii.
Surprinztor, dei alelele variante ale APOC-III
contribuie la profiluri lipidice nefavorabile n toate
cele trei populaii, hispanicii au cel mai sczut nivel
de cretere a trigliceridelor dintre aceti pacieni,
cu anumite alele variante la APOC-III-482,-455
i Intron1 sau la un genotip compus APOC III.
Aceste descoperiri sugereaz c heterogenitatea
rasial/etnic joac un rol important n dezvoltarea
complicaiilor metabolice asociate cu IP-uri.
Recent, cteva studii au investigat efectul polimorfismului factorului de necroz tumoral (TNF)
asupra tulburrilor lipidice 38,39. Prezena polimorfismului G>A n poziia 238 a regiunii promotor
a TNF duce la apariia mai rapid a lipodistrofiei la
pacienii caucazieni care primesc terapie HAART.
Riscul progresiei lipodistrofiei a fost semnificativ
crescut la heterozigoii cu 238 G>A, comparativ
cu purttorii de alele slbatice (p=0,014). S-a presupus c alterarea exprimrii TNF poate modula
efectele antiretroviralelor n esuturile adipoase unde
TNF- este implicat n diferenierea i apoptoza
adipocitelor38.
3. Inhibitorii de reverstranscriptaz nucleozidici i nucleotidici
NRTI-urile sunt prodroguri care necesit fosforilare ca s formeze metabolii activi intracelulari.
Exist o relaie necunoscut ntre concentraiile
plasmatice ale NRTI-urilor i nivelele intracelulare de metabolii activi. Exist o corelaie ntre
concentraia intracelular a zidovudinei trifosforilat
i eficacitatea antireroviral40. Dei s-au identificat
cteva SNP-uri n genele enzimelor responsabile
pentru conversia intracelular a NRTI-urilor,
deocamdat nu exist date privind impactul asupra
eficacitii NRTI.
NRTI-urile sunt substraturi pentru un numr
de casete de legare ATP (ABC) ale transportatorilor membranari, incluznd ABCC4 (proteina
4 asociat cu rezistena multi-medicamentoas
[MRP4],ABCC5(MRP5) i ABCG2 (BCRP), care
au o mare variabilitate genetic i pot influena
structura NRTI.
Un studiu pe 33 de pacieni HIV pozitivi a
evaluat impactul multiplelor polimorfisme n
197

Referate generale

structurile ABCC4 (1612C>T, 3463G>A, 3724G>A

i 4131T>G) i ABCG2 (421C>A i 34G>A) asupra farmacocineticii lamivudinei i zidovudinei25.
Nu s-a descris nici o relaie ntre aceti ageni i
polimorfismele ABCG2. Totui, genotipul ABCC4
4134T>G a fost asociat cu o cretere a concentraiei
lamivudinei-trifosfat de 20% (p=0,004). Varianta
ABCC4 3724G>A a fost asociat cu o concentraie
medie de zidovudin trifosfat de 49% (p=0,03).
Totui, aceste date provin din analiza unui numr
mic de pacieni i de aceea este necesar confirmarea
prin trialuri de cohort.
Cteva studii au investigat factorii predictivi
genetici - pentru toxicitatea NRTI-urilor.
De cnd a fost descris asocierea ntre markerii
HLA i reaciile de hipersensibilitate la abacavir41,
au fost publicate un numr mare de articole care
confirm aceste descoperiri. ntr-un studiu efectuat
pe un grup de 260 pacieni infectai HIV, incidena
reaciilor de hipersensibilitate a fost semnificativ
sczut aa cum rezult dintr-un screening genetic
prospectiv al HLA-B*5701, nenregistrndu-se nici
un caz de hipersensibilitate la abacavir n rndul
celor 148 pacieni cu antigen HLA-B*570142 prezent. ntr-un studiu de cohort, efectuat pe 137
de pacieni HIV francezi, screeningul prospectiv al
HLA-B*5701 a sczut incidena - de la 12 la 0% i
rata de ntreruperi nedorite a terapiei cu abacavir
- de la 10,2 la 0,73%43. Rezultatele acestor studii
ntresc premiza c exist o corelaie puternic ntre
genotipul HLA-B*5701 i toxicitatea abacavirului
i c acest fapt reprezint cel mai bun exemplu
de aplicare a farmacogenomicii2 n acest domeniu.
Totui, primul studiu a inclus n principal pacieni
de sex masculin caucazieni din Australia41 i de
aceea rezultatele nu pot fi extrapolate la pacieni de
alt etnie. n ciuda afirmaiilor c ar exista o relaie
ntre tipul HLA i hipersensibilitatea la abacavir la
pacientele caucaziene i hispanice, nu s-a stabilit
nc dac este necesar screeningul pacienilor asiatici i afro-americani pentru c prevalena natural
a antigenului HLA-B*5701 este sub 1% la aceste
populaii45.
Folosirea NRTI-urilor a fost asociat cu neuropatia periferic care s-ar putea datora leziunilor mitocondriale i stressului oxidativ. Deoarece fierul este
esenial pentru funcia mitocondrial i deficiena
de fier este implicat n patogeneza neuropatiei
periferice, s-a emis ipoteza c mutaiile genice
ntlnite n hemocromatoz (HFE) influeneaz
predispoziia de a face neuropatie periferic indus de didanosin/stavudin (un studiu pe 509
198

pacieni46). n acest studiu dintre pacienii tratai cu

didanosin/stavudin, incidena neuropatiei periferice la heterozigoii HFE C282Y a fost semnificativ
mai sczut fa de cei cu C282Y, neavnd legtur
cu rasa/etnia. Totui apariia neuropatiei periferice
a crescut dramatic dup introducerea abacavirului
i tenofovirului.
Dei tenofovirul este considerat un NRTI sigur,
s-au descris cteva cazuri de nefrotoxicitate indus
de acesta - cum ar fi tubulopatia proximal renal.
Deoarece tenofovirul este excretat n mare parte
prin urin i este mediat n transport de proteinele
multirezistente (MRP)2 i MRP4 la nivel celular,
nefrotoxicitatea ar putea fi asociat cu variantele
genetice ale transportorilor pentru MRP2 (ABCC2)
i MRP4 (ABCC4). S-a testat aceast ipotez la
13 pacieni HIV pozitivi cu tubulopatie proximal
renal, comparativ cu 17 pacieni care nu prezentau
reacii adverse47. Varianta 1249G>A a ABCC2 a
fost asociat cu toxicitatea renal dat de tenofovir
(p<0,02). Ambele haplotipuri, att cele predispozante ct i cele protective, au indus nefrotoxicitate.
Acest studiu a contrazis cteva studii efectuate in
vitro care au artat ca tenofovirul nu este un substrat
pentru Pgp sau MRP2, secreia lui fiind mediat n
principal de MRP448.
Farmacogenomica va deveni treptat un mijloc
de maxim utilitate n investigarea rspunsurilor
la terapia antiretroviral. Puine antiretrovirale
prezint o corelaie clar ntre genotip i fenotip.
Totui aceste corelaii au fost demonstrate pentru
CYP2B6 i structura efavirenzului, HLA-B*5701 i
hipersensibilitate la abacavir i UGT1A1 i hiperbilirubinemia dat de atazanavir.
Farmacogenomica va asigura bazele tratamentului antiretroviral individualizat, bazat pe ras/
etnie i sex. Completarea genomului uman a
crescut foarte mult potenialul farmacogenomicii
de a individualiza terapia antiretroviral bazat pe
constituia genetic.
Recent au fost aprobate de ctre FDA - kiturile
de diagnostic pentru screeningul celor mai comune
polimorfisme n CYP2D6 i CYP2C19 - pentru
tratamentul pacienilor psihici. Se poate anticipa
c n terapia infeciei cu HIV vor trebui dezvoltate
i alte metode de diagnostic care s anticipeze
rezultatele clinice, n special pentru polimorfismul
CYP2B6- ce interfer cu structura efavirenzului i
pentru tipizarea Ag HLA-B*5701 - care se asociaz
cu hipersensibilitatea la abacavir.
Este deja cunoscut faptul c diferenele genetice
n rndul etniilor/minoritilor joac un rol deterTerapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

Referate generale
Tulburri medicamentoase/
metabolice

Polimorfism

Toxicitate metabolic indusa de

medicament

Bibliografie

Inhibitori nucleozidici de reverstranscriptaz

Abacavir

HLA-B*5701

Zidovudina i Lamivudina

MRP4

Asociat cu hipersensibilitatea la abacavir

Crete gradul de eflux intracelular al
acestora

[43]
[51]

Inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptaz

Crete expunerea efavirenzului i
CYP2B6 516G>T incidena toxicitii/SNC (sistem nervos
central)
CYP2B6 516G>T
Crete expunerea la nevirapin
Asociat cu hipersensibilitatea la
HLA-DRB*0101
nevirapin

Efavirenz
Nevirapine

[16,52]
[16]
[21]

Inhibitori de proteaz
Indinavir
Atazanavir

UGT1A1

Asociat cu hiperbilirubinemie

[53]

UGT1A1

Asociat cu hiperbilirubinemie

[27,54]

ABCB1 3435C>T

Asociat cu expunerea la atazanavir

[27,54]

Modificri metabolice
Lipoatrofie

TNF 238 allele

Crete incidena lipoatrofiei

ABCB1 3435C>T

Risc sczut de dezvoltare a lipoatrofiei

[2]

APOE

Asociat cu hiperlipidemia

[39]

APOC3

Hiperlipidemia

[38,55]

Tabelul II O sintez a perturbrilor medicamentoase-metabolice induse de TARV

Legenda:
APO: Apolipoprotein; CYP: Cytochrome P450; HLA: Human leukocyte antigen; MRP: Multidrug
resistance-associated protein; TNF: Tumor necrosis factor; UGT: Uridine diphosphate glucuronosyltransferase.

minant n riscul progresiei i prognosticului bolii

i n rspunsul pacienilor la tratament. n ultimii
ani farmacogenomica a cercetat diferenele ntre
etnii/minoriti i a inclus o mulime de inte cum
ar fi: multiplele enzime de metabolizare, transportorii medicamentoi i receptori49. S-a sugerat
c metabolismul medicamentos nu trebuie luat
n considerare ca unic parametru pentru observarea inter-rasial a variabilitii sau rspunsului
medicamentos i c alte mecanisme incluznd
transportul medicamentului pot fi determinante.
Printre transportorii medicamentoi care joac
un rol important s-au studiat n principal P-gp
codate de gena ABCB1. Alelele slbatice (CC) ale
genei ABCB1 n locusul 3435C>T au o prevalen
mai mare la populaia afro-american fa de cea
caucazian i cea hispanic30,50. Aceste diferene
rasiale n polimorfismul ABCB1 pot contribui la
anticiparea diferenelor rasiale ale rspunsului clinic
la antiretrovirale31.
Asistm deci, la nceputul erei genomice a
terapiei antiretrovirale i, n ciuda aplicaiilor
Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

limitate de pn acum, noile descoperiri farmacogenomice vor facilita terapia individualizat i se vor
obine rspunsuri terapeutice mai bune la pacienii
infectai HIV (Tabel II).

Bibliografie
1. J van Lutzen: Pharmacogenomics: Opportunity for
personalized treatment of HIV infection..University Hospital Eppendorf, Hamburg. Network Pub. 2006

2. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S, Phillips E, Mallal

S: Pharmacogenetics of antiretroviral therapy: genetic
variation of response and toxicity Pharmacogenomics 5(6),
643655(2004)

3. Fox J , B o f f i t o M , Wi n s t o n A : T h e c l i n i c a l i mpl ic ations of anti retro v i r a l phar maco genomics. Pharmacogenomics 7(4), 587596 (2006)
* References 1 and 2 provide comprehensive and insightful
reviews on antiretroviral pharmacogenomics.

4. Ma Q, Okusanya OO, Smith PF et al.: Pharmacokinetic drug interactions with non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitors. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol.
1(3), 473485 (2005)
5. Riska P, Lamson M, MacGregor T et al.: Disposition

199

Referate generale
and biotransformation of the antiretroviral drug nevirapine
in humans. Drug Metab. Dispos. 27(8), 895901 (1999)

6. Ward BA, Gorski JC, Jones DR, Hall SD, Flockhart DA,
Desta Z: The cytochrome P450 2B6 (CYP2B6) is the main
catalyst of efavirenz primary and secondary metabolism:
implication for HIV/AIDS therapy and utility of efavirenz
as a substrate marker of CYP2B6 catalytic activity. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 306(1), 287300 (2003)

7. Klein K, Lang T, Saussele T et al.: Genetic variability

of CYP2B6 in populations of African and Asian origin:
allele frequencies, novel functional variants, and possible
implications for anti-HIV therapy with efavirenz. Pharmacogenet. Genomics 15(12), 861873 (2005)
8. Tong K, He ML, Lin CK et al.: The implications of a
high allelic frequency of CYP2B6G516T in ethnic Chinese
persons. Clin. Infect. Dis. 43(4), 541542; author reply
542544 (2006)

9. Wang J, Sonnerborg A, Rane A et al.: Identification of

a novel specific CYP2B6 allele in Africans causing impaired
metabolism of the HIV drug efavirenz. Pharmacogenet.
Genomics 16(3), 191198 (2006)
10. Saitoh A, Fletcher CV, Brundage R et al.: Efavirenz
pharmacokinetics in HIV-1 infected children are associated with CYP2B6-G516T polymorphism. J. Acquir. Immune
Defic. Syndr. 45(3), 280285 (2007)

11. Ribaudo HJ, Haas DW, Tierney C et al.: Pharmacogenetics of plasma efavirenz exposure after treatment
discontinuation: an Adult AIDS Clinical Trials Group
Study. Clin. Infect. Dis. 42(3), 401407 (2006)

12. Haas DW, Smeaton LM, Shafer RW et al.: Pharmacogenetics of long-term responses to antiretroviral regimens containing efavirenz and/or nelfinavir: an Adult Aids Clinical
Trials Group Study. J. Infect. Dis. 192(11), 19311942 (2005)
*U Update confirming association between CYP2B6 polymorphisms and efavirenz plasma exposure.
13. Motsinger AA, Ritchie MD, Shafer RW et al.: Multilocus genetic interactions and response to efavirenzcontaining regimens: an adult AIDS clinical trials group
study. Pharmacogenet. Genomics 16(11), 837845 (2006).

14. Ritchie MD, Haas DW, Motsinger AA et al.: Drug

transporter and metabolizing enzyme gene variants and
nonnucleoside reverse-transcriptase inhibitor hepatotoxicity. Clin. Infect. Dis. 43(6), 779782 (2006)

15. Rotger M, Tegude H, Colombo S et al.: Predictive

value of known and novel alleles of CYP2B6 for efavirenz
plasma concentrations in HIV-infected individuals. Clin.
Pharmacol. Ther. 81(4), 557566 (2007)

16. Rotger M, Colombo S, Furrer H, Decosterd L, Buclin

T, Telenti A: Does tenofovir influence efavirenz pharmacokinetics? Antivir. Ther. 12(1), 115118 (2007)

17. Rotger M, Colombo S, Furrer H et al.: Influence

of CYP2B6 polymorphism on plasma and intracellular
concentrations and toxicity of efavirenz and nevirapine
in HIV-infected patients. Pharmacogenet. Genomics 15(1),
15 (2005)

18. Penzak S, Kabuye G, Mugyenyi P et al.: Cytochrome

P450 2B6 (CYP2B6) G516T influences nevirapine plasma
concentrations in HIV-infected patients in Uganda. HIV
Med. 8(2), 8691 (2007)
19. Haas DW, Bartlett JA, Andersen JW et al.: Pharmaco-

200

genetics of nevirapine-associated hepatotoxicity: an Adult

AIDS Clinical Trials Group collaboration. Clin. Infect. Dis.
43(6), 783786 (2006)

20. Gatanaga H, Yazaki H, Tanuma J et al.: HLA-Cw8

primarily associated with hypersensitivity to nevirapine.
AIDS 21(2), 264265 (2007)
21. Littera R, Carcassi C, Masala A et al.: HLA-dependent
hypersensitivity to nevirapine in Sardinian HIV patients.
AIDS 20(12), 16211626 (2006)

22. Martin AM, Nolan D, James I et al.: Predisposition

to nevirapine hypersensitivity associated with HLADRB1*0101 and abrogated by low CD4 T-cell counts. AIDS
19(1), 9799 (2005)

23. Morse GD, Catanzaro LM, Acosta EP: Clinical

pharmacodynamics of HIV-1 protease inhibitors: use of
inhibitory quotients to optimise pharmacotherapy. Lancet
Infect. Dis. 6(4), 215225 (2006)
24. Mouly SJ, Matheny C, Paine MF et al.: Variation in oral
clearance of saquinavir is predicted by CYP3A5*1 genotype
but not by enterocyte content of cytochrome P450 3A5.
Clin. Pharmacol. Ther. 78(6), 605618 (2005)

25. Josephson F, Allqvist A, Janabi M et al.: CYP3A5genotype has an impact on the metabolism of the HIV
protease inhibitor saquinavir. Clin. Pharmacol. Ther. 81(5),
708712 (2007)

26. Anderson PL, Lamba J, Aquilante CL, Schuetz E, Fletcher CV: Pharmacogenetic characteristics of indinavir, zidovudine, and lamivudine therapy in HIV-infected adults: a pilot
study. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 42(4), 441449 (2006)
* Comprehensive study on several polymorphisms and
their potential association with multiple antiretrovirals.
Further confirmations are needed.
27. Burger DM, Schwietert HR, Colbers EP, Becker M:
The effect of the CYP2C19*2 heterozygote genotype on
the pharmacokinetics of nelfinavir. Br. J. Clin. Pharmacol.
62(2), 250252 (2006)

28. Rodriguez-Novoa S, Martin-Carbonero L, Barreiro P et al.: Genetic factors influencing atazanavir plasma concentrations and the risk of severe
hy p erbilir ubinemi a . A ID S 21(1), 4146 (2007)
* First report of polymorphisms associated with ritonavir
boosted atazanavir plasma exposure.

29. Lankisch TO, Moebius U, Wehmeier M et al.: Gilberts disease and atazanavir: from phenotype to UDPglucuronosyltransferase haplotype. Hepatology 44(5),
13241332 (2006)

30. Boyd MA, Srasuebkul P, Ruxrungtham K et al.:

Relationship between hyperbilirubinaemia and UDPglucuronosyltransferase 1A1 polymorphism in adult
HIV-infected Thai patients treated with indinavir. Pharmacogenet. Genomics 16(5), 321329 (2006)
31. Ma Q, Brazeau D, Zingman BS et al.: Multidrug resistance 1 polymorphisms and trough concentrations of
atazanavir and lopinavir in patients with HIV. Pharmacogenomics 8(3), 227235 (2007)

32. Fellay J, Marzolini C, Meaden ER et al.: Response to

antiretroviral treatment in HIV-1-infected individuals with
allelic variants of the multidrug resistance transporter 1: a
pharmacogenetics study. Lancet 359(9300), 3036 (2002)
33. Verstuyft C, Marcellin F, Morand-Joubert L et al.:
Terapeutic, Farmacologie i Toxicologie Clinic

Referate generale
Absence of association between MDR1 genetic polymorphisms, indinavir pharmacokinetics and response to highly
active antiretroviral therapy. AIDS 19(18), 21272131
(2005)
34. Winzer R, Langmann P, Zilly M et al.: No influence of
the P-glycoprotein genotype (MDR1 C3435T) on plasma
levels of lopinavir and efavirenz during antiretroviral
treatment. Eur. J. Med. Res. 8(12), 531534 (2003)

35. Lamba J, Strom S, Venkataramanan R et al.: MDR1

genotype is associated with hepatic cytochrome P450
3A4 basal and induction phenotype. Clin. Pharmacol. Ther.
79(4), 325338 (2006)

36. Colombo S, Buclin T, Decosterd LA et al.: Orosomucoid (1-acid glycoprotein) plasma concentration and
genetic variants: effects on human immunodeficiency virus
protease inhibitor clearance and cellular accumulation.
Clin. Pharmacol. Ther. 80(4), 307318 (2006)

37. Hegele RA: Monogenic dyslipidemias: window on

determinants of plasma lipoprotein metabolism. Am J
Hum Genet. 69(6), 11611177 (2001)

38. Foulkes AS, Wohl DA , Frank I et al.: Associations among race/ethnicity, ApoC-III genotypes,
and lipids in HIV-1-infected individuals on antiretroviral therapy. PLoS Med . 3(3), E52 (2006)
* Ethnic differences in genomics of hyperlipidemia.

39. Nolan D, Moore C, Castley A et al.: Tumour necrosis

factor- gene -238G/A promoter polymorphism associated
with a more rapid onset of lipodystrophy. AIDS 17(1),
121123 (2003)

40. Tarr PE, Taffe P, Bleiber G et al.: Modeling the influence of APOC3, APOE, and TNF polymorphisms on the
risk of antiretroviral therapy-associated lipid disorders.
J. Infect. Dis. 191(9), 14191426 (2005)

41. Fletcher CV, Kawle SP, Kakuda TN et al.: Zidovudine

triphosphate and lamivudine triphosphate concentration
response relationships in HIV-infected persons. AIDS
14(14), 21372144 (2000)

42. Mallal S, Nolan D, Witt C et al.: Association between

presence of HLA-B*5701, HLA-DR7, and HLA-DQ3 and
hypersensitivity to HIV-1 reverse-transcriptase inhibitor
abacavir. Lancet 359(9308), 727732 (2002)

43. Rauch A, Nolan D, Martin A, McKinnon E, Almeida

C, Mallal S: Prospective genetic screening decreases the
incidence of abacavir hypersensitivity reactions in the
Western Australian HIV cohort study. Clin. Infect. Dis.
43(1), 99102 (2006)

44. Zucman D, de Truchis P, Majerholc C, Stegman S,

Caillat-Zucman S: Prospective screening for human leukocyte antigen-B*5701 avoids abacavir hypersensitivity

Anul XII, Vol.12, Nr. 2/2008

reaction in the ethnically mixed french HIV population.

J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 45(1), 13 (2007)

45. Martin AM, Nolan D, Gaudieri S et al.: Predisposition to abacavir hypersensitivity conferred by
HL A-B*5701 and a haplotypic Hsp70-Hom variant.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(12), 41804185 (2004)
** A landmark study on association between HLA genotypes and abacavir hypersensitivity.
46. Phillips EJ: Genetic screening to prevent abacavir
hypersensitivity reaction: are we there yet? Clin. Infect.
Dis. 43(1), 103105 (2006)

47. Kallianpur AR, Hulgan T, Canter JA et al.: Hemochromatosis (HFE) gene mutations and peripheral neuropathy
during antiretroviral therapy. AIDS 20(11), 15031513
(2006)
48. Izzedine H, Hulot JS, Villard E et al.: Association
between ABCC2 gene haplotypes and tenofovir-induced
proximal tubulopathy. J. Infect. Dis. 194(11), 14811491
(2006).
49. Ray AS, Cihlar T, Robinson KL et al.: Mechanism of
active renal tubular efflux of tenofovir. Antimicrob. Agents.
Chemother. 50(10), 32973304 (2006)

50. Xie HG, Kim RB, Wood AJ, Stein CM: Molecular basis
of ethnic differences in drug disposition and response.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 41, 815850 (2001)

51. Kim RB, Leake BF, Choo EF et al.: Identification

of functionally variant MDR1 alleles among European
Americans and African Americans. Clin. Pharmacol. Ther.
70(2), 189199 (2001)

52. Schuetz JD, Connelly MC, Sun D et al.: MRP4: A previously unidentified factor in resistance to nucleoside-based
antiviral drugs. Nat. Med. 5(9), 10481051 (1999).

53. Haas DW, Ribaudo HJ, Kim RB et al.: Pharmacogenetics of efavirenz and central nervous system side effects:
an Adult AIDS Clinical Trials Group study. AIDS 18(18),
23912400 (2004)

54. Zucker SD, Qin X, Rouster SD et al.: Mechanism of

indinavir-induced hyperbilirubinemia. Proc. Natl Acad.
Sci. USA 98(22), 1267112676 (2001)

55. Rodriguez Novoa S, Barreiro P, Rendon A et al.: Plasma

levels of atazanavir and the risk of hyperbilirubinemia are
predicted by the 3435C-->T polymorphism at the multidrug
resistance gene 1. Clin. Infect. Dis. 42(2), 291295 (2006)
* The first report to assess ABCB1 polymorphisms with
atazanavir exposure.

56. Maher B, Alfirevic A, Vilar FJ, Wilkins EG, Park BK,

Pirmohamed M: TNF- promoter region gene polymorphisms in HIV-positive patients with lipodystrophy. AIDS
16(15), 20132018 (2002)

201