Factori genetici ai carcinomatozei

Acum 100 de ani se descoperea polipoza colica familiala. De atunci au fost descrise forme ereditare sau
cu determinare genetica cu tot mai multe localizari; a inceput sa fie cunoscut genotipul uman.
Genotipul - totalitatea materialului genetic; factor ereditar stabil la momentul fecundatiei
Fenotipul rezultatul interactiunii genotip-factori de mediu
Alele forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat
Frecventa cancerelor cu determinare genetica: 5-10%
In cadrul cancerelor deteminate genetic:
- forme ereditare 1-2%
- forme cu predispozitie familiala
Cancerele cu determinism genetic au drept caracteristici:
- frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
- bilateral
- apare la varsta tanara
In cadrul cancerului ereditar deosebim:
- transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom)
- transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
- transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential crescut de malignizare
- transmiterea unei neoplazii endocrine multiple
Sunt cunoscute la om mai mult de 200 de unitati ce predispun la cancer
In general are loc modificarea unei gene functionale (protooncogena) care devine oncogena (mai ales
sub actiunea factorilor de risc exogeni)
Modificari cromozomiale: deletii, cromozomi inelari, inversii, translocatii)
Sunt posibile 2 situatii:
1. gena cauzala dominanta (este suficient ca una dintre cele 2 gene alele sa fie modificata). Exista
o agregare familiala neobisnuit de mare ca acelasi tip de cancer sau un numar scazut de tipuri de
cancer
2. gena cauzala e recesiva (ambele gene trebuie sa fie modificate pentru a determina boala).
Caracterul familial al bolii e dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac boala. Riscul e mai
degraba individual decat ereditar.

Sindroame de predispozitie genetica neoplazica

Transmitere autozomal dominant:
- retinoblastom
- polipoza colica multipla familiala
- nefroblastom
- melanom multiplu atipic familial
- neurofibromatoza
- sdr de tumori endocrine multiple
- sdr de cancere familiale
C3 1

Cancere familiale ereditare

-

incidenta foarte crescuta a cancerelor cu acelasi tip histopatologic si aceeasi localizare primara
varsta scazuta la momentul diagnosticului
frecventa, dar nu obligatorie, existenta unei stari premaligne
entitati:
cancerele colonice familiale
melanom multiplu atipic familial
cancerul de san ereditar
sdr familial de tumori endocrine multiple
cancere familiale pediatrice
neurofibromatoza
sdr Li-Fraumeni

A) Cancerele colonice familiale

-

5% din totalul cancerelor de colon

sdr ereditare ce determina risc crescut de cancer colorectal
polipoza adenomatoasa familiala
cancerul coclorectal ereditar non-polipomatozic (sdr Lynch)
polipoza colica familiala juvenila
sdr Peutz-Jegers
1) Polipoza adenomatoasa familiala
-

transmitere autozomal dominanta

gena responsabila e localizata pe cromozomul 5q
se caracterizeaza prin aparitia adenomatozei colice la tineri (15-25 ani, 95% apar inaintea
varstei de 35 de ani)
riscul aparitiei adenocarcinomului colic este de 50% la 40 de ani si ajunge de 100% la 60
ani
exista o forma atenuata a bolii in care numarul de adenoame e mai scazut, apare la varste
mai mari (35-45), se malignizeaza mai tarziu (55 ani)

2) Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (Sindromul Lynch)

-

transmitere autozomal dominanta

sunt afectate genele responsabile de reparatia ADN
afecteaza in principal colonul proximal, pot fi cancere sincrone sau metacrone: au
supravietuie mai buna cancerele cu tipul histologic mucinos mai frecvent
varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani
asociat frecvent cu cancere extracolonice: stomac, intestin subtire, tract biliar, endometru,
ovar, ureter, bazinet, piele

3) Polipoza colica familiala juvenila

C3 2

polipi hamartamatosi gastrointestinali (98% colorectali, 14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe

intestinul subtire) cu risc crescut de malignizare (in special cancerele colorectale sau gastric)
50-55% risc de malignizare in timpul vietii
diagnosticul de excludere a altor sindroame care asociaza polipoza juvenila cu alte tumori
benigne sau maligne (ex: Sdr Cowden polipoza impreuna cu cancer tiroidian)

4) Sdr Peutz-Jegers
-

transmitere autozomal dominanta

gena responsabila este pe cromozomul 19p
exista polipi hamartomatosi pe intreg tractul gastointestinal, in special la nivelul intestinului
subtire dar si la nivel gastric, colonic si rareori la nivelul esofagului
pot exista polipi si la nivelul cailor aeriene sau urinare
hiperpigmentare periorala, a mucoasei bucale, buze, degete
se asociaza cu cancer colorectal si de san, uter, pancreas

B) Mielom multiplu atipic familial

-

transmitere autozomal dominanta

reprezinta 5-10% din totalul melanomului malign
agregare familiala de melanom multiplu malign si nevi displazici
in aceeasi familie se observa o incidenta crescuta a adenocarcinomului pancreatic (neoplazii in
general)

C) Cancerul mamar ereditar

-

caracterul familial al cancerului mamar recunoaste cel putin 3 situatii distincte:

1. cancer mamar ereditar
2. cancer mamar aparut in cadrul cancerelor familiale multiple
3. agregarea familiala a cancerului mamar
cancerul mamar ereditar propriu-zis se transmite autozomal dominant
reprezinta 5-10% din totalul adenocarcinomului mamar
inainte de 15 ani apare bilateral simultan/consecutiv.

D) Sdr familial de neoplazii endoctine multiple (MEN)

-

prezenta de tumori endocrine maligne/benigne aparute simultan la acelasi individ

tumori hipersecretante
exista sindroame la mai multi membrii ai aceleiai familii
transmitere autozomal dominanta

E) Cancerele familiale pediatrice

-

principalele cancere ereditare existente in pediatrie:

retinoblastom ereditar
nefroblastom ereditar
1. Retinoblastomul ereditar
C3 3

apare in copilarie, se dezvolta din celule retiniene embrionare reziduale

20% din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale sunt ereditare
transmitere autozomal dominanta
gena responsabila Rb1 de pe cromozomul 13q
in forma familiala, una dintre alele se transmite tuturor celulelor, fiind necesara o singura
mutatie somatica (la nivelul retinoblastelor)
s-a semnalat cancerul de san la mamele acestor copii
2. Nefroblastomul ereditar

incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice

forma ereditara e bilaterala si e asociata cu sindromul malformativ pediatric, sindromul WAGR:
nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard mintal
gena de pe cromozomul 11p
copii au risc crescut de aparitie al celui de-al doilea tip de cancer: limfoame / leucemii

F) Neurofibromatoza
Tip I sau boala von Reckinghansen
- transmitere autozomal dominanta ce asociaza neurofibroame multiple, pete cafe au lait
- gena responsabila, NF1, pe cromozomul 17q
- o mutatie existenta la nivelul celulelor din creasta neurala si a doua la nivel somatic
neuroblastomul
- 10-30% dezvolta NFM maligna, mai rar feocromocitom, cancer cutan
Tip II
-

transmitere autozomal dominanta

gena responsabila NF2 exista pe cromozomul 22q
poate asocia neurilom acustic bilateral si meningiom
2 subtipuri
1. Wishart (severa) cu aparitie inainte de 25 de ani si deces inainte de 50 de ani
2. Gardner (moderat) apare mai tarziu si supravietuieste mai mult
pacientii au risc de tumori ale SNC

Sindroame de cancere familiale

G)

Sindromul Li-Fraumeni
- transmitere autozomal dominanta
- 70% prezinta mutatie de gena p53 pe cromozomul 17
- asociat cu sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, cancer pulmonar, limfoame,
leucemii, suprarenal, cancer laringian, mai rar melanoame, cancer prostatic si pancreatic
Sindromul Cowden
- asociaza hamartoame cutanate cu cancer mamar sau tumori tiroidiene
- asociere de cancer mamar cu cancer ovarian

C3 4

Cancere de grup familial

-

incidenta mai mare decat in populatia generala a unui anumit tip de cancer in cadrul unui grup
familial
riscul ar putea fi transmis autozomal dominant
varsta scazuta in momentul diagnosticului
nu se poate exclude cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni
exemple:
cancere colonice risc relativ fata de normal 2-4
cancerul familial nu e sinonim cu predispozitia genetica
poate fi determiant de factori exogeni
adenocarcinom mamar risc relativ fata de normal 2-4
in aceste familii creste si riscul de cancer colic sau ovarian
alte adenocarcinoame cu agregare familiala
adenocarcinom ovarian, gastric, uterin
adenocarcinom mamar, colic, ovarian si uterin

Predispozitia individuala (anomalii constitutive si/sau citogenetice)

Reprezinta anumite anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice ce se asociaza cu un risc
crescut de cancer in special in copilarie si la varsta adulta
Nu se asocieaza cu cresterea riscului general de cancer, ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor
cancere.
Aberatii cromozomiale constitutionale
- trisomia 21: risc crescut de leucemii
- sindromul Klinefelter: risc crescut de cancer mamar si disembrioame mediastinale
Sindroame de instabilitate cromozomiala
- risc crescut de deces
- transmitere autozomal recesiva
- instabilitate cromozomiala e detectata la nivelul limfocitelor si fibroblastelor
- creste numarul de anomalii cromozomiale in timp, eventual favorizata de anumiti factori
exogeni
Sindromul Bloom
- gena la nivelul 15q
- retard mintal, teleangiectazie faciala, imunodeficienta, 20% risc de leucemie acuta, risc de
limfoame, cancer laringian si pulmonar, mamar, esofag, colon
Anemia Fanconi:
- anomalii ale scheletului (radius), pete cafe au lait, aplazia medulara
- risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale jonctiunii cutaneo-mucoase
- anomalii amplificate de expunerea la agentii alkilanti, radiatii X
Ataxie-teleangiectazie:
- ataxie cerebrala progresiva + teleangiectazii oculare si cutanate + imunodeficienta
- risc crescut de hemopatii maligne si de cancer gastric, cancer mamar
- sensibili la radiatii ionizante
C3 5

Xeroderma pigmentaosum:
- sensibilitate crescuta la ultraviolete
- risc crescut la cancere cutanate, deseori multifocale
Sisteme genice
- fenotipul malign e consecinta unei mutatii genice (protooncogena se transforma sub actiunea
factorilor in gena oncogena)
- mutatiile genetice pot produce genotipuri dominante sau recesive
- se cunosc in prezent mai mult de 100 de oncogene
- de obicei, pentru aparitia unui fenotip tumoral e nevoie de mai multe oncogene dar nu e
obligatoriu; poate fi suficienta numai o oncogena
oncogene
antioncogene gene care controleaza capacitatea invaziva a tumorii
Alte sisteme genice: de reparatie a leziunilor ADN
Oncogenele
- caracter dominant si favorizeaza proliferarea celulara
- forme aberante structural/functionalale protooncogenelor
- proto-oncogenele sunt gene normale ce codifica proteinele cu rol in cresterea, proliferarea si
diferentierea celulelor normale
- sunt necesare mai multe mutatii (6-7 evenimente genice) pentru aparitia fenomenului canceros
- protooncogenele pot deveni oncogene prin:
mutatie punctiforma (frecventa in familiile genelor ras)
translocatie
amplificare genica (mai ales in familiile genelor myc)
rearanjare genica
insertia virala
- oncogene
c-ab 1
leucemie mieloide cronica
c-erb B1
cancer epidermoid si glioblastom
c-erb B2
adenocarcinom mamar, ovar, stomac
c-gip
cancer ovar si corticosuprarenalian
c-gsp
adenom hipofizar, cancer tiroidian
c-myc
c-L-myc
c pulmonar
c-N-myc
cancer pulmonar, neuroblastom
c-ras glioame
c-Ha-ras
cancer VU
- gene supresoare tumorale (antioncogene)
principala lor functie este de a inhiba proliferarea celulara
au in general caracter recesiv
pot contribui la aparitia si dezvoltarea cancerelor cand ambele alele sunt
suprimate
perechile de gene supresive pot fi inactivate prin

C3 6

o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si e trecuta

descendentilor, risc crescut pentru cancer mostenit deoarece e suficient o
singura mutatie pentru a inactiva a doua alela supresorie
inactivarea ambelor alele intr-o celula somatica
principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele
supresoare:
cancer pulmonar cu celule mic p53
polipoza colica familiala - FAP
neurofibromatoza tip II NF2
tumori endoctine multiple tip I NF2
nefroblastomul ereditar
cancer colorectal
retinoblastom
sindromul Li-Fraumeni gena p53
cancerul mamar gena p53

Concluzii:
Caracterele riscului genetic in cancer
30% la suta din cancere apar la subiectii cu risc genetic
mai multe sisteme genice predispozante se asocieaza la acelasi individ
aplicatii in preventie:
- eradicarea leziunilor precanceroase
- protejare impotriva expunerii la factorii de risc a individului cu susceptabilitate genetica
- tratament paliativ medicamentos in deficiente genetice ce predispun la cancer

C3 7

Factorii de prgnostic in oncologie

Definitie: variabila clinica, biologica sau terapeutica existenta la momentul diagnosticului sau
tratamentului initial care e asociat cu o influenta semnificativa statistic asupra supravieturii generale
sau a supravietuirii fara semne de boala
Factor predictiv: variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului la tratament.
Rolul factorilor prognostici:
1. stabilirea unui pronostic de supravietuire si predictie asupra tratamentului utilizat
2. stabilirea conduitei terapeutice, identificarea unor sub/grupe de pacienti (gr de risc) cu evolutie
particulara care sa beneficieze de o anumita terapie
3. limbaj comun intre diferite centre, interpretarea studiilor clinice prin identificarea unor factori
ce pot influenta rezultatele finale
4. minimizarea efectelor secundare ale terapiei prin aplicarea unor tratamente mai putin agresive
Caracteristicile factorilor prognostici:
1. sa fie semnificativi: valoare predictiva independenta
2. usor de determinat si de reprodus
3. usor de interpretat
4. sa ajute la indicatia terapeutica
Factorii de prognostic:
a. legati de boala (tumora)
b. legati de gazda (bolnav)
c. legati de tratament (medic)
a. Legati de boala
1. Factori anatomopatologici
- stadiul histopatologic
- tipul histopatologic
- gradul de invazie
- gradul de diferentiere
2. Factori clinici
- stadiul clinic (extensia loco-regionala, sediu initial, extensia la ggl/distanta)
- evolutie preterapeutica
- semne si simptome asociate
3. Factori biologici
- markeri tumorali
1. Factorii anatomopatologici
Apreciaza extensia reala anatomica a tumorii si agresivitatea acesteia
Stadiul anatomopatologic apreciaza extensia anatomopatologica a bolii respectand:
o Dimensiunile tumorii (diametrul, nivelul de invazie in profunzime)
o Statusul ganglionilor regionali numarul si dimensiunile ggl invadati
o Diseminarea la distanta tipul si localizarea metastazelor
C3 8

Tipul histopatologic unul dintre cei mai importanti factori de pronostic alaturi de stadializare;
pentru aceeasi localizare, evolutia este diferita in functie de tipul histopatologic
Gradul de invazie infiltrarea tumorii in tesuturile adiacente = factor de pronostic semnificativ
o Este criteriu pentru unele sisteme de stadializare histologica (Dukes colon, Clark,
Breslow melanom)
Gradul de diferentiere (G) pentru unele localizari este element de pronostic principal
G1 bine diferentiat
G2 moderat diferentiat
G3 slab diferentiat
G4 nediferentiat
o Prognosticul e mai nefavorabil cu cat tumora e mai sla diferentiata
o Pentru unele localizari, exista sisteme particulare de grading: Gleason pentru
adenocarcinomul de prostata

2. Factorii clinici
o - anamneza
o - examenul clinic
o - examenul paraclinic
Stadiul clinic reprezinta extensia bolii si se aproximeaza in sistemul international T (tumora) N
(adenupatii) M (metastaze)
Evolutia preterapeutica poate sugera
o evolutia ulterioara
o durata istoriei naturale a bolii in absenta tratamentului
o modul de evolutie in timp
Semne si simptome asociate:
o Semnele bolii (febra, transpiratii, scadere ponderala) in limfoame
o Scadere ponderala, febra reprezinta factori de pronostic si in alte localizari: stomac, rinichi,
plaman
o De asemenea pot sugera afectarea altor organe
3. Factori biologici
factori de pronostic de linia a 2-a
sunt utili pentru aprecierea agresivitatii tumorale
principalii factori biologici de pronostic sunt:
o markerii tumorali
o receptorii hormonali
o indici de proliferare
o enzime
markerii tumorali principalii sunt:
o Ig monoclonale
o Ag oncofetale
- Ag carcinoembrionar cancer digestiv
- fetoproteina cancer hepatic
o Ag specifici tumorali
- CA 15-3 cancer mamar
- PSA cancer prostatic
o Enzime serice
- LDH si corelarea cu AFP si HCG cancer testicular
C3 9

- GT localizari hepatice
o Hormoni - HCG in coriocarcinom
- tiroglobulina in cancer tiroidian
- catecolamina in tumori suprarenaliene
- serotonina in carcinoid
- substante hormon-like in sindrom paraneoplazic
Dozarea receptorilor hormonali:
o R estrogenici, progesteronici, androgenici - caracterul hormonorezistent in lipsa receptorilor
hormonali si reprezinta un factor de pronostic negativ
Citometria in flux pentru aprecierea capacitatii proliferative a tumorii evaluind procentul de
celule aflate in faza S si continutul de ADN (ploidia); aneuploidia si procent crescut de celule in
faza S reprezinta un pronostic negativ.
Dozarea unor enzime hormonale:
o Catepsina D in cancerul mamar orienteaza asupra capacitatii de invazie
o Factorul activator de plasminogen urokinaza de asemenea marker de invazivitate
Aprecierea calitativa a modificarilor de expresie a unor oncogene (erb B, myc), antioncogene (p53,
Rb) sau a produsilor acestora
b.
1.
2.
3.
4.
5.
6.

Factori de pronostic legati de gazda

Varsta
Sexul
Sarcina
Starea biologica
Factori psihologici
Factori socioeconomici

1. Varsta
- leucemiile ecute sunt mai grave la varstnici
- limfoamele au evolutie mai severa la varstnici
- cancerele mamare su evolutie mai severa la tineri
Varsta influeanteaza statusul biologic, posibilitatile terapeutice si evolutia
2. Sexul
- rol pronostic mai scazut dar melanomul malign, unele hemopatii maligne au evolutie mai buna
la femei
3. Sarcina
- factor de pronostic negativ in melanoame, cancere mamare sau de col uterin
- se recomanda evitarea sarcinii in primii 2-3 ani de la incheierea tratamentului
5. Factorii psihologici
- influenteaza acceptarea tratamentului
6. Factorii socioeconomici
- influenteaza prezentarea la medic
- gradul de nutritie
Starea biologica
- se apreciaza dupa criteriul Karnofsky sau dupa scara OMS
- influenteaza prognosticul in cancerul gastric, limfoame si cancer pulmonar
- starea de nutritie este factor general de pronostic
tare de etilism influenteaza semnificativ evolutia unor tumori
C3 10

c. Legati de medic iatrogeni

Precocitatea diagnosticului = rapiditatea cu care se stabileste diagnosticul. Este posibila in cazul
unor tumori cu evolutie mai lenta.
Corectitudinea tratamentului initial si a celui pluridisciplinar. Tratamentul oncologic e munca in
echipa.
Experienta personalului
Institutia de tratament
Calitatea relatiei medic-pacient
Posibilitatile de urmarire

C3 11