CURS 5 - RIU

RIU
La baza RIU declanat fa de Ag timodependente st o cooperare celular la care
particip de principiu 3 tipuri celulare:
1.
APC
2.
L cu rol imunoreglator ( LTH amplific
RI, LTS diminu RI)
3.
L cu rol efector (LB)
- Ag timodependente sunt preluate de APC, internalizate i scindate cu generarea unui
numr de epitopi
- Epitopii sunt prezeni pe membrana APC n complex cu diverse molecule de MHC
orientate ctre TH, care amplific RI
- Alii sunt prezentai ctre TS, care diminu RI
- TH ulterior coopereaz cu LB care se activeaz i se transform in plasmocite
(produc Ac)
- Condiia fundamental a cooperrii: e ntotdeauna bidirecional (se realizeaz 2
tipuri de secvene de cooperare)
1. secvena de activare (efectorie)
- corespunde RIU propriu-zis
- cuprinde toate influienele activatoare exercitate dinspre APC ctre LB => activarea
LB
- presupun participarea doar a 3 categorii de celule din cele 4 (APC, TH, LB)
- Funciile de principiu:
o Selecia clonal a LB/LT (selecia TH se realizeaz de ctre epitopii prezeni
pe membrana APC, selecia LB e realizat de Ag timodependent nativ)
o Activarea clonal
o Expansiunea clonal
o E generat o cantitate adecvat de Ac pentru
neutralizarea/ndeprtarea/distrugerea Ag declanator

2. secvena de retrocontrol
Funcia de principiu:
o Limitarea intensitii RIU la un minim necesar unei aprri imune eficiente
Are valoarea unui mecanism de protecie prin care sunt evitate 2 efecte defavorabile
care ar putea rezulta din orice RIU:
Evit expansiunea necontrolat/exagerat a clonelor TH/LB Ag
specifice
Este evitat generarea unor cantiti exagerate de APC
acest control e activat de celule TS. Ele produc i elaboreaz factori inhibitori de
natur proteic (TSF factor T supresor). Ei inhib n primul rnd LB, ulterior TH i
n cele din urm APC participante
la normal ntre 1 i 2 e un echilibru funcional foarte fin care asigur homeostazia
RIU

Laura & Daniel

CURS 5 - RIU

Rspunul imun umoral

-

Principiul cooperrii celulare care st la baza RIU

cele 3 tipuri de celule NU coopereaz niciodat per primam (ele NU au aceeai
locaie n organism)
APC sunt intratisular
TH sunt n ariile timodependente ale organelor limfoide
LB sunt n ariile bursodependente ale organelor limfoide
Ele coopereaz n etape succesive, ca urmare a migrrii acestor celule, ele trecnd
dintr-o arie n alta
Ele ncep s migreze cnd se activeaz
APC secundar captrii Ag nativ se activeaz i dup un interval de timp trec din
esuturi n ariile timo-dependente. Ele transport Ag de la esuturi la TH
TH stimulate antigenic se activeaz i dup un interval de timp trec n aria
bursodependent nvecinat. Ele cep s oopereze cu LB rezultnd activarea LB care
n final produc Ac
a. Cooprerarea APC + TH
b. Cooperarea TH + LB
RIU e declanat ca urmare a ptrunderii intratisulare a diverselor Ag intratisulare (Ag
complete)
Ag sunt captate de APC. NU toate APC capteaz, ci doar APC non- (orice APC,
excepie LB => doar Mcf sau celulele dedritice)
APC se activeaz i apoi ncep migreze, trecnd din esuturi n ariile timodependente
ale organelor limfoide, transportnd Ag, urmnd s-l prezinte ctre TH
Prezentarea se face prin intermediul MHC II, Ag fiind prezentat ctre TH, orientat
ctre TH prin partea carrier (TH e capabil s recunoasc doar partea carrier a Ag).
Recunoaterea se face prin TCR => celulele ncep s coopereze (cooperare cognitiv).
Ea e ocazionat de recunoaterea i prezentarea Ag.
Aceast cooperare e completat ntotdeauna de o a doua cooperare, NON-cognitiv.
Ea se realizeaz ca urmare a eliberrii de ctre APC a unor IL, cea mai important
fiind IL-1. Ea stimuleaz suplimentar TH (NON-cognitiv pentru c se realizeaz prin
aceeai IL-1 indiferent de ce tip de Ag e prezentat.
La finele acestei duble cooperri => activarea TH, care e parial
Activate, TH, dup un interval de timp, ncep s se desprind de la contactul cu APC
i migreaz din aria timodependent n aria bursodependent nvecinat. Pe msura
migrrii se transform morfologic, devenind limfoblast TH
n aria bursodependent ateapt LB
LB sunt activate ntr-o etap ulterioar direct de ctre Ag nativ care e antrenat n
circulaia limfatic/sangvin i el ajunge ca substan solubil n ariile
bursodependente. Aici e recunoscut de ctre LB prezente obinuit n ariile
bursodependente. LB de regul recunosc NUMAI partea haptenic => activarea
parial a LB. Dup un interval de timp LB se deprteaz de contactul Ag i ncep s
migreze, rmnnd n aria bursodependent respectiv
Pe msur ce migreaz, ea se transform n limfoblast B
Cele 2 categorii de limfoblati vin n contact
Cooperarea e ocazionat iniial de prezena i recunoaterea Ag

Laura & Daniel

CURS 5 - RIU
Celula care prezint Ag e doar limfoblastul B, care capt funcie de APC (expune pe
membranele sale MHC II). El prezint Ag ctre TH (limfoblast), orientnd Ag cu
partea carrier ctre limfoblastul TH. Ea e recunoscut de TCR => cooperare cognitiv
- Sensul de cooperare e limfoblast B limfoblast TH => activarea total a
limfoblastului TH
- Devenii total activai, limfoblatii TH produc cantiti mari de IL (IL-4, IL-5, etc) =>
o cooperare NON-cognitiv. Sensul ei e de la limfoblastul TH ctre limfoblastul B.
Rezultatul const n activarea total a limfoblastului B
- Rezultatul activrii totale: limfoblastul B se transform n plasmocite, care dup urma
formrii ncep s migreze i la distan pun n libertate Ac specifici, capabili s
recunoasc Ag (dup partea haptenic)
Precizri:
- dintre cele 2 categorii de limfocite, primele care particip n RIU sunt doar LT pentru
c ele sunt celule intens recirculante
LB particip trziu pentru c sunt celule puin recirculante
- n cadrul RIU, de-a lungul su, sunt implicate toate categoriile de APC (iniial NONB, apoi B)
- Ag e necunoscut in toto (partea haptenic de LB, iar cea carrier de LT)
a. Cooperarea APC NON-B i Limfocitele TH
- obligatoriu n ariile timodependente ale oarganelor limfoide
- ea trece prin mai multe etape:
Cooperarea cognitiv
- se stabilesc ntre APC NON-B i LT diverse contacte
- iniial contacte Ag nespecifice
- contactele sunt realizate prin cuplurile de adeziune intercelulare. Primele prin
cuplurile de linia I CD2 prezent pe suprafaa LTH i respectiv LFA-3 (CD58)
prezente pe APC. Aceste legturi sunt stabile i extrem de numeroase (cteva sute de
mii de asemenea cupluri ntre cele 2 celule)
- apoi i prin cuplurile de linia a II-a LFA-1 (pe TH) i ICAM (de pe APC). Acestea
apar mai trziu pentru c afinitatea reciproc a acestor receptori deocamdat e mic
=> legturi puin stabile i puin numeroase
- ele sunt importante pentru c favorizeaz constituirea de contacte Ag specifice (ntre
complex MHC II Epi TCR CD3)
- prin ancorarea celulelor e posibil ca moleculele MHC II Epi i TCR CD3 s
ajung fa n fa prin micarea lor de-a lungul membranei => prezentarea i
recunoaterea Ag => declanare de stimuli activatori prin TCR ctre profunzimea
LTH => debutul activrii TH
- activarea nseamn intensificarea fosforilrilor. Printre substanele fosforilate e i
lanul al LFA-1. Fosforilndu-se sufer modificri conformaionale destul de
importante, crescnd exploziv afinitatea LFA-1 pentru ICAM => legturi LFA-1
ICAM devin i stabile i foarte numeroase
Cooperarea NON-cognitiv
- exercitat prin IL-1 eliberat de APC
IL-1
- substan polipeptidic cu GM de 17kda
- elaborat dup codul unei gene de pe Cz. 2
-

Laura & Daniel

CURS 5 - RIU
-

tipuri de IL-1:
o IL-1
o IL-1
IL-1
- este produs de APC, dar e complet exocitat n mediul extracelular
- NU are funcie imunologic, ea e de fapt un mediator proinflamator
IL-1
- au funcie imunologic
- e produs de APC, dar niciodat exocitat complet, ci expus pe membrana APC
- ea se numete IL-1 membranar (mIL-1)
- NU e expus la ntmplare, ci tipic e expus NUMAI pe versantul APC de la nivelul
fantei dintre 2 celule. Astfel se evit activarea ntmpltoare a altor TH aflate de jurmprejur (ar exista riscul s fie declanate la ntmplare diverse alte tipuri de RI)
- stimuleaz TH pentru c e recunoscut de receptori specifici pentru IL-1 (IL-1 R) =>
declanarea de stimuli activatori ctre profunzimea citoplasmei TH, care au mai multe
efecte:
o contribuie esenial la declanarea diviziunii mitotice a TH
o stimuleaz 2 gene: gena pentru IL-2 i gena pentru receptorul pentru IL-2
TH capt o dubl proprietate: produce IL-2 i avnd i receptor specific se poate
autoactiva n sens autocrin
Rezulatele stimulrii:
1. TH se activeaz metabolic foarte intens
2. TH ncep s se divid
3. TH ncep s se matureze funcional (ncep s se transforme n diverse clase de
limfocite TH)
Clasele de limfocite TH
- NU sunt celule preformate, ci ele se formeaz extemporaneu n timpul cooperrii
celulare
Caracteristici:
Morfologice
- sunt limfocite mici
- au acelai fenotip de suprafa (CD4+, CD28+)
- se difereniaz ntre ele n clase doar n funcie de tipurile de IL elaborate
1. THp
- limfocite TH imature (naive)
- ele conin n genomul lor toate genele necesare sintezei de IL, dar, cu excepia genei
pentru IL-2 restul sunt inhibate sau supresate
- cnd sunt stimulate Ag ele pot rspunde printr-o producie de IL-2
- THp = helper productoare
- Ca urmare a prelungirii n timp a cooperrii celulalre, ncet ele se matureaz
suplimentar, devenind TH0
2. TH0
- n urma prelungirii stimulrii Ag
- desupresia marii majoriti a genelor pentru IL
- ncep s produc cantiti foarte mici din toate tipurile de IL (IL-2, IL-3, TNF, IFN- /
IL-4, IL-5, IL-6 .... IL-10)
Laura & Daniel

CURS 5 - RIU
aceste mici cantiti de IL NU folosesc la nimic
din TH0 se constituie ulterior, ca urmare a prelungirii cooperrii celulare, forme finite
de TH
3. TH1
- celule foarte mari productoare de IL-2, IL-3, TNF, IFN-
- de regul amplific/stimulez RIC
4. TH2
- produc cantiti mari de IL-4, IL-5, IL-6 .... IL-10
- amplific/stimuleaz RIU
Transformarea TH0-TH1-TH2 se realizeaz depinznd de condiiile de cooperare
celular
- prezena/absena de LB: Dac la cooperarea celular n nici o etap NU perticip LB
=> TH0 se transform obligatoriu NUMAI n TH1
Dac la cooperare sunt prezente LB => TH0 se transform
obligatoriu n TH2
- transformarea depinde foarte mult de mecanismul de excludere reciproc. Excluderea
reciproc se realizeaz prin IL produse de cele 2 tipuri de celule
o TH1 inhib formarea de TH2 mai ales ca urmare a eliberrii de IFN-, care
are efect distructiv pentru TH2
o TH2 inhib formarea TH1 n special prin IL-10, care are efect distructiv pe
TH1
- la normal rspunsul fa de unul i acelai Ag se realizeaz ori prin RIU ori prin RIC;
la normal NU exist rspunsuri mixte
- unele IL sunt implicate n controlul RIU
IL-2
- surse: THp, TH1, auxiliar TH0
- ele elibereaz IL-2 doar dac sunt complet activate (stimulate i cognitiv i NONcognitiv)
- producia de IL-2 e stimulat de IL-1 i IL-6
- aciune autocrin
- aciune paracrin (IL-2 produs de o celul activat activeaz alte celule: LB, NK)
- ambele aciuni sunt rezultatul stimulrii de ctre IL-2 a receptorului pentru aceasta
(IL-2 R = CD25)
CD25
- heterotrimer (, , )
- i au segmente extracelulare foarte lungi
- la capetele N-terminal al , se asociaz i constituie situsul de legare al IL-2
- lanul e foarte lung
- ca urmare a stimulrii CD25 de IL-2 apar semnale activatoare pe , , transmise ctre
prfunzime doar prin lanul
- e n contact cu o proteinkinaz care primind semnalelel fosforileaz intens i direct
PLC => declanarea fosfatidil-inozitolilor (elibernd IP3 i DAG) => stimularea prin
IL-2 e o stimulare TCR-like
- IL-2 activeaz diverse rspunsuri, n funcie de celula productoare:
THp => stimuleaz RIU primare (la primul contact cu Ag)
TH1 => stimuleaz RIC
-

Laura & Daniel

CURS 5 - RIU
IL-4
- stimuleaz RIU secundare (apar la al n-lea contact cu acelai Ag)
- surs: TH2
- stimuleaz RIU pentru c are efecte:
stimuleaz producerea medular de LB
stimuleaz producia i expansiunea pe membranele APC a
moleculelor MHC II
inhib producia de ctre LB a Ac de tip IgM, favoriznd producerea
Ac de tip IgG pentru c ea activeaz un mecanism genetic
mecanismul de SWITCH sau mecanismul de comutare izotipic
IL-5
- surs: TH2
- stimuleaz de predilecie RIU de la nivelul mucoaselor
- Efecte:
Stimuleaz producia medular e LB i eozinofile
Inhib producia de ctre LB a Ac de tip IgM, favoriznd producia Ac
de tip IgA (activeaz mecanismul de SWITCH)
b. Cooperarea limfoblati TH limfoblati B
- are loc n ariile bursodependente ale organelor limfoide
- vin n contact limfoblastul TH cu limfoblastul B i ncep s coopereze, mai nti
cognitiv
- n cooperarea cognitiv se stabilesc contacte Ag specifice i Ag nespecifice
- contactele Ag specifice sunt ocazionate de prezentarea i recunoaterea anitgenic
(pezentat NUMAI de limfoblastul B i recunoscut de limfoblastul TH)
- limfoblastul B poate produce i expune molecule MHC II, orientnd Ag cu partea
carrier ctre limfoblastul TH. Ea e recunoscut de TCR-CD3 => stimuli activatori pe
calea TCR ce se soldeaz cu stimularea genelor pentru IL => limfoblastul TH
produce i elibereaz diverse IL
- contactele Ag nespecifice CD40 (pe limfoblastul B) CD40R (pe limfoblastul TH)
=> declanarea de stimuli acivatori pe calea CD40 ce conduc la activarea genelor
pentru receptorii IL => pe suprafaa limfoblatilor B apar diferite categorii de
receptori pentru IL => celulele ncep s coopereze NON-cognitiv
- prin cooperarea NON-cognitiv => activarea toatl a limfoblatilor B care se
transform n plasmocite (celule productoare de Ac)
- se produc Ac diferii, n funcie de tipul de IL stimulatoare, respectiv n funcie de
tipul de limfoblast TH
- exist 3 situaii:
o limfoblastul B stimulat de IL-2 (THp) => Ac de tip IgM
o limfoblastul B stimulat de IL-4 (TH2) => Ac de tip IgG
o limfoblastul B stimulat de IL-5 (TH2) => Ac de tip IgA

Laura & Daniel