Boala canceroas

Genetica cancerului

Boal genetic a celulelor somatice; Determinat de modificri specifice ale materialului genetic (mutaii):
ereditare; somatice; induse

de virui.

1/5 din populaia globului moare din cauza CR Este extrem de heterogen i polimorf

Evoluia conceptului despre cancerogenez

Etapa

Etapa II 1970-1980:
exist

I pn la 1970 cancerul era caracterizat: un ansamblu de boli diferite cu o evoluie de lung durat. tumorile benigne se pot transforma n tumori maligne. este o boal fatal
3

o singur boal canceroas prin modificarea aparatului genetic al celulei; sub aciunea cancerigenilor celulele obin proprietatea de a se divide nelimitat; capacitatea de a invada esuturile vecine;

S-a formulat teoria evoluiei clonale a cancerului de la o singur celul modficat.

Dovezile originii genetice a CR:

factori

teratogeni = factori mutageni Cancer ereditar (6% - AD) cancer familial (fr transmitere mendelian) descoperirea modificrilor cromozomiale specifice n unele tipuri de cancer (ex: cromozomul Ph)
5 6

Forme ereditare de cancer

Tipul cancerului Gena Retinoblastom Tumora Wilms Rb WT1 Cromozom 13q14 11q13 2p 17q11 17q12-21 Funcia normale proteinei Factor de transcripie Factor de transcripie Corectarea replicrii erorilor

Cancerul colonic FCC Neurofibromatoz NF1 Cancer de sn BRCA1

Activator al GTP-azei

Etapa III dup 1980:

identificarea

genelor care se implic n provocarea i dezvoltarea unor forme de cancer; mecanismelor de control al ciclului celular i stopare a evoluiei procesului cancerigen.

elucidarea

10

Factorii reglatori ai ciclului celular

Etapele tranziiei spre celul tumoral

Imortalizarea procesul de diviziuni celulare continui, necontrolate. Celulele nu-i schimb fenotipul i proprietile. Astfel de celule formeaz tumorile benigne; Transformarea este procesul de modificare a celulelor dup diviziune. Celulele devin independente de factorii de cretere, i schimb forma, devenind sferice; Formarea metastazelor celulele devin mobile i invadeaz alte esuturi cu formarea coloniilor n locuri noi n organism. Astfel de celule formeaz tumorile maligne sau cancerul.
12

Receptori de semnale Factori externi Stimulatori Inhibitori

Mediatori intracelulari ai semnalelor

Factorii de transcripie Genele cancerigene

Protooncogene

GST

11

Caracteristica comparativ a celulelor normale i tumorale

Celula normal proliferare normal Celula tumori benigne anormal normal normal absent unei Celula malign anormal anormal anormal prezent
14

difereniere normal apoptoz metastazar e

13

normal absent

Genele ce sunt implicate n transformarea canceroas a celulelor:

Repararea ADN

Genele controlului ciclului celular protooncogene; gene supresoare de tumori; gene ce asigur stabilitatea genomului genele codificatoare de factori de reparaie; genele apoptozei; gene de mediu ce asigur sinteza enzimelor de detoxifiere a factorilor cancerigeni i precancerigeni numite gene modulatoare ale oncogenelor.
15

Progresia n ciclul celular

p53

C-myc

Semnal mitogen

Bcl-2

Apoptoza

16

Pro-onc

GST

ex: detoxificarea benzpirenei unul din componenii fumului de igar:

Pro-onc

GST

Pro-onc

17

18

Caracteristica genelor tumorale

Protooncogene

Au fost descrise 291 gene ale cancerului - 1% din genomul uman 70% - mutaii somatice, 20% - mutaii germinale, 10% - ambele tipuri Cea mai frecvent mutaie n cancer este translocaia crs care produce gene-himere Majoritatea genelor tumorale au fost descrise pentru leucemii, limfoame i sarcoame, dei ele reprezint doar 10% din cancere. Cele mai frecvent afectate domenii n gen: Protein-kinazic Interaciune cu ADN Controlul transcripiei
19

Factori de cretere i receptori pentru factori de cretere PDGF - factor de cretere (tumori cerebrale, cancer de sn) erb-B, erb-B2, RET- receptori pentru factorul de cretere epidermal (tumori cerebrale, cancer de sn) Proteine implicate n cile de semnalizare Ki-ras activat de receptorii factorilor de cretere (cancer de plmn, colon, pancreas, ovarian), N-ras (leucemii) Factori de transcripie ce activeaz genele de proliferare c-myc activeaz genele de stimulare a creterii (leucemii, cancer de sn, stomac, plmn) N-myc (tumori cerebrale) L-myc (cancer de plmn) Alte tipuri de molecule Bcl-2 proteina normal blocheaz apoptoza (limfoame) Bcl-1 codific pentru ciclina D1, (cancer de sn, gt, cap) MDM2 codific pentru un antagonist al p53 (sarcoame)
20

Gene supresoare de tumori

Proteine citoplasmatice

Oncogene

APC (cancer de colon i stomac) DPC4 cile de inhibiie a proliferrii celulare (cancer de pancreas) NF-1 inhib proteinele stimulatoare a proliferrii (Ras) (leucemii, tumori cerebrale), NF-2 (tumori cerebrale) MTS1 codific pentru p16 ce stopeaz ciclul celular (diverse cancere) RB codific pRB, stopeaz ciclul celular (retinoblastomul, cancer de sn, plmn, vezic urinar) p53 codific p53, stopeaz ciclul celular n G1 i indice apoptoza (diverse cancere) WT1 (tumora Wilms) BRCA1, BRCA2 repararea ADN (cancer de sn, ovarian) VHL (cancer de rinichi)
21

Proteine nucleare

Propooncogenele activate patologic c-onc: mutaii dominante; amplificare genic; duplicaie genic; activarea promotorului (prin ins viral, mutaii punctiforme)

Localizare necunoscut

GST inactivate efect cancerigen mutaii recesive deleie genic; mutaie amorf.
22

23

24

Tipuri de mutaii n cancerele umane

Tipul mutaiilor n cancerele umane

Germinale
Somatice

Dominante Recesive

Somatice

Generative

Mixte
25 26

Asocierea mutaiilor cu tipul de tumoare

Germinale

Genetica cancerului colo-rectal

Familial Penetran nalt Familial Recesive MYH Penetran joas Sporadic

Somatice

Multiple Leucemii Epiteliale Mesenchimale Altele

Dominante APC MMR POLD LKB1

APC TGF BLM

Neidentificate

27

Factori genetici

Factori de mediu
28

Gene implicate n dezvoltarea cancerului de colon

Distribuia mutaiilor rezultate din reparaia mismatch n sindromul Lynch

100% 80% 60% 40% 20% 0% MSH2 Nonsens ins/del MLH1 Frame-shift Altele MSH6 Missens

29

30

Translocaia t(9;22)(q34;q11) Cromozomul Philadelphia

31

32

Transformarea viral
ADN viral conine gene capabile s inhibe GST Retrovirusurile conin oncogene

33

34

Dup infecie celulele permisive sunt lizate Dup infecie celulele non-permisive integreaz virusul n genomul propriu Doar o parte dintre celulele transformate devin tumorale Majoritatea celulelor infestate cu retrovirusuri devin tumorale

Dup integrare virusul poate inhiba o GST prin:

Inactivarea promotorului Inactivarea polipeptidului

Promotorii virali pot activa gene tacite Dup integrare poate rezulta un polipeptid cancerigen hibrid

35

36

Animatie

37

38