FARMACOLOGIE CURS 5 Influenarea receptorilor nicotinici se face cu ajutorul medicamentelor nicotinice i ganglioplegice .

Medicamentele nicotinice Nicotinicele, n doze obinuite, stimuleaz ganglionii vegetativi, iar la doze mari produc paralizie . Aciunea se exercit asupra receptorilor colinergici de pe membrana postsinaptic la nivelul membranei neuronilor ganglionari . Activarea receptorilor nicotinici provoac depolarizare i excitaie . La doze mari, ntr-o a 2-a etap, membrana se repolarizeaz i devine inexcitabil, ceea ce explic paralizia . Nicotina este un alcaloid obinut din frunzele de tutun . Se prezint ca un lichid uleios, incolor, inodor i foarte volatil , solubil n ap ; n contact cu aerul capt culoare uor glbuie . Este o substan foarte toxic la om doza letal este de 60 mg ( o pictur ) ; ntr-o igaret , pe lng nicotin se gsesc i unele elemente radioactive ( poloniu , stroniu ) i gudroane ( apar n fumul de igar ) , care au aciune iritant i au potenial cancerigen . Intoxicaia cu nicotin poate fi acut sau cronic . Intoxicaia acut apare la persoanele care fumeaz pentru prima oar , sau la cele care , dup o pauz lung de abstinen , fumeaz din nou . Intoxicaia acut sever survine accidental la muncitorii din industria tutunului . n forma uoar apar : grea , vom , diaree , crampe abdominale, salivaie, palpitaii , stare de ru . n forma sever apar colaps , hipotensiune, convulsii ; se poate ajunge la com i chiar moarte prin paralizia respiraiei . Intoxicaia cronic , poart numele de tabagism . Apare la cei care abuzeaz de fumat i creeaz dependen , mai ales psihic . Tabagismul se asociaz cu o cretere a frecvenei unor boli : - creterea frecvenei cancerului pulmonar , i de vezic urinar . - se produce bronita cronic , tabacic - agraveaz boli cronice : cardiopatia ischemic , angina pectoral , boli vasculospastice , ulcer gastric sau duodenal . - la mamele fumtoare : avortul spontan este mai frecvent, copiii sunt subponderali , dezvoltarea copiilor este mai lent . Tratamentul tabagismului se face prin ntreruperea fumatului . Metoda cea mai eficace este ntreruperea brusc . La fumtorii cu bronit cronic, abstinena determin agravarea bolii . Efectele nicotinei :

stimuleaz receptorii ganglionari simpatici ( S ) i parasimpatici (PS ) , cu efecte muscarinice i efecte adrenergice pe organele cu inervaie dominant PS , determin efecte muscarinice pe organele cu inervaie dominant S ( de ex. majoritatea vaselor ) , determin efecte adrenergice . pe organele cu inervaie echilibrat ( S i PS ) , la doze mici determin efecte muscarinice , la doze medii d efecte adrenergice , iar la doze mari determin paralizie ( deci, ganglionii PS sunt mai sensibili , ei reacionnd la doze mici ). De ex. , pe inim i tub digestiv , nicotina determin efecte parasimpatice la doze mici ,iar la doze medii d efecte adrenergice . pe aparatul respirator , fumatul crete rezistena cilor aeriene la fluxul de aer i crete secreia glandelor bronice prin iritarea mucoasei bronice . pe suprarenal, stimuleaz eliberarea de catecolamine pe SNC , scade activitatea psihomotorie , capacitatea intelectual ; stimuleaz , apoi paralizeaz centrii bulbari i suprabulbari . pe muchi, stimuleaz i apoi paralizeaz placa motorie .

Medicamentele ganglioplegice Principalele substane ganglioplegice sunt : 1. Pentoliniu 2. Trimetafan Acestea produc paralizia ganglionilor vegetativi S i PS . Asupra aparatului cardiovascular , inervat dominant S : provoac scdere marcat a tensiunii arteriale ( cele mai puternice antihipertensive existente ) . Efectul este evident n ortostatism . Controlul vasomotor simpatic , tonic i reflex, este suprimat . Caracterul ortostatic se explic prin abolirea reflexelor simpatice i nu se mai permite redistribuirea sngelui n ortostatism . Hipotensiunea ortostatic excesiv poate duce la colaps sau lipotimie ( bolnavii trebuie s stea culcai cteva ore dup administrarea medicamentului ) . Asupra aparatului digestiv: scot din funcie PS realiznd o ntrziere a tranzitului intestinal, de la constipaie pn la ileus paralitic. Efectele adverse digestive au mai mic importan, pentru c substanele se administreaz pe o perioad scurt de timp . Pentoliniul i trimetafanul nu pot fi administrate dect intravenos ( n perfuzii ) ; au laten sczut, 1-2 minute , iar durata efectului este foarte scurt ( aprox. 10 min. ) . Fiind substane cu efect foarte controlabil, se administreaz n marile urgene hipertensive i pentru controlarea hemoragiei ,prin scderea tensiunii arteriale , n interveniile chirurgicale sngernde . Hipotensiunea brutal poate fi cauz de reacii adverse. Scderea

tensiunii determin mobilizarea sngelui din teritoriul cu vase sclerozate i inextensibile, ctre teritorii cu vase normale , ceea ce poate duce n timp la agravarea cardiopatiei ischemice . Vasele devenite rigide prin ateroscleroz nu se pot dilata , iar teritoriile irigate de ele devin ischemice , sngele ngrmdindu-se n regiunile unde vasodilataia a fost posibil. O structur denervat este mai sensibil : de aceea , prin administrarea lor se sensibilizeaz inima la catecolaminele circulante, agravnd aritmiile . Medicamentele care acioneaz asupra sinapselor nicotinice de la placa motorie Substanele curarizante Sunt blocante neuromusculare care relaxeaz , apoi paralizeaz musculatura striat. n funcie de volumul moleculei curarizantele se mpart n : 1. Pahicurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul voluminoas , care se metabolizeaz greu : tubocurarina , galamina, pancuroniu. 2. Leptocurare gruparea de amoniu se gsete pe o molecul mic ( pe un lan de atomi de carbon ): hexametoniu, decametoniu, suxametoniu. Din punct de vedere al mecanismului de aciune, curarizantele se mpart n : 1. Curarizante depolarizante sau acetilcolinomimetice se fixeaz de receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii , producnd depolarizarea fibrei musculare , putnd apare fasciculaii musculare. 2. Curarizantele antidepolarizante se fixeaz pe receptorii nicotinici din placa motorie blocnd competitiv legarea acetilcolinei. Pahicurarerele Sunt ,n general , curarizante antidepolarizante. Primul medicament cunoscut a fost curara care conine un alcaloid numit tubocurarin. Tubocurarina este o pahicurar ce conine 2 grupri de amoniu, putnd bloca receptorii nicotinici de la nivelul plcii motorii. Astfel, tubocurarina determin paralizia flasc a musculaturii striate. Paralizia se instaleaz ntr-o anumit ordine , n funcie de doz : 1. Muchii degetelor 2. Muchii gtului 3. Muchii trunchiului 4. Muchii intercostali 5. Muchiul diafragmei Aceast succesiune este important pentru stabilirea dozei n terapie : pentru o intubaie traheal este nevoie de o doz mic pentru relaxarea musculaturii gtului , iar pentru o intervenie chirurgical pe

abdomen, doza necesar este mai mare . Existena gruprilor de amoniu face ca tubocurarina s aib caracter polar i s nu se absoarb din tubul digestiv. De aceea, nu se administreaz pe cale oral , ci numai i.v. Dup injectare , efectul curarizant apare n circa 1 minut , atingnd nivelul maxim n 5 minute , i ncepe s scad dup 20 de min. Paralizia dureaz circa 30-60 min. n cazul administrrii unei doze mari , care ar putea paraliza diafragmul , exist un antidot : substanele care inhib colinesteraza . Aceste substane cresc cantitatea de acetilcolin n fanta sinaptic ; astfel , acetilcolina deplaseaz curara de pe receptorii nicotinici . Tubocurarina se folosete n situaiile n care este indicat relaxarea musculaturii : n anestezia general . Relaxarea musculaturii este posibil i datorit anestezicelor generale, dar doza trebuie mult crescut , devenind toxic . Astfel , tubocurarina permite scderea dozei de anestezic . Efectele tubocurarinei mai sunt folosite n : - reducerea fracturilor vechi permite relaxarea muchilor pentru punerea cap la cap a oaselor . - n psihoterapie n tratamentele electroconvulsivante Curarizantele au unele inconveniente : - nu au selectivitate mare pentru receptorii musculari , putnd astfel, s influeneze i receptorii ganglionari scade tensiunea arterial . - produce eliberarea de histamin n organism , avnd reacii anafilactoide ( asemntoare cu reaciile anafilactice ) : erupii urticariene, bronhospasm, scderea tensiunii arteriale, tahicardie. Aceste efecte adverse pot aprea fie la doze mari, fie la injectarea rapid a curarizantelor . Tubocurarina este contraindicat la bolnavii cu miastenie gravis i trebuie folosit cu pruden la alergici i la bolnavii cu boli vasculare . Avnd n vedere efectele adverse , au aprut 2 substitueni de sintez : galamina i pancuroniu . Galamina are o structur cu 3 grupri de amoniu, i are un indice terapeutic mai bun dect tubocurarina . Are acelai efect cu tubocurarina , dar efectul ganglioplegic i eliberarea de histamin sunt slabe. n schimb, galamina produce efecte parasimpatolitice ce au drept urmare : tahicardie i creterea tensiunii arteriale .Deci , se impune utilizarea cu grij n cazul bolnavilor cardiaci i hipertensivi. Pancuroniu este un curarizant cu structur de steroid i cu poten superioar galaminei . Efectul se instaleaz rapid , cam ntr-un minut i se menine mai puin de o or . Administrat i.v. rapid determin tahicardie i hipertensiune , probabil prin stimulare ganglionar simpatic. Pahicurarele au o perioad de laten lung i efect lung . Latena este cu att mai lung i efectul este mai lung , cu ct doza este mai mare . De aceea, aceste curarizante nu pot fi folosite la relaxarea musculaturii gtului

pentru intubare . Leptocurarele Dintre leptocurare amintim : 1. Decametoniu are 2 grupri de amoniu legate la capetele unui lan de 10 atomi. Are efect curarizant depolarizant mai prelungit , greu de controlat. Este puin folosit. 2. Suxametoniu ( succinil metoniu ) are catena foarte scurt i este avantajoas folosirea sa n intubaia traheal . Reprezint medicaia de elecie n intubaia traheal . CH2 CO O - CH2 - CH2 - N+(CH3)3 CH2 CO O - CH2 - CH2 - N+(CH3)3 Suxametoniu Suxametoniu nu blocheaz receptorii nicotinici , ci i stimuleaz producnd depolarizare. Dar, stimularea prelungit a receptorilor nicotinici duce la paralizia acestora . Din punct de vedere clinic , apar fasciculaii musculare , urmate de paralizia muchilor . Depolarizarea intens pe care o produce are ns, i unele implicaii: - pentru c acioneaz prin depolarizare, n cazul unei supradoze, nu mai pot fi folosii drept antidot inhibitorii de colinesteraz . - fasciculaiile musculare produse duc la dureri musculare dup anestezie , i uneori pot aprea pierderi de K+ n muchi. Datorit asemnrii cu acetilcolina ( suxametoniu este format , practic, din 2 molecule de acetilcolin ) suxametoniu este metabolizat rapid de colinesteraz , avnd astfel un efect de scurt durat . Exist persoane care au un deficit de colinsteraz datorit unui defect genetic . La acestea, suxametoniu trebuie folosit cu mult grij , pentru c , datorit deficitului de colinestaraz , suxametoniu este metabolizat parial de ctre pseudocolinesteraza din plasm. Astfel, rmne substan nemetabolizat i poate apare o reacie advers idiosincrazic ce poate avea drept efect paralizia diafragmului . Datorit existenei acestor persoane, se pot efectua o serie de teste naintea administrrii de suxametoniu : decelarea colinesterazei din eritrocit i prezicerea existenei ei la nivel sinaptic . Datorit efectului scurt , suxametoniul este indicat n intervenii de scurt durat ce necesit o relaxare muscular : intubaie traheal, endoscopie , reducere de fracturi. Poate fi utilizat i n intervenii de durat , dac este administrat n perfuzie i.v. Inhibitorii de colinesteraz

Sunt substane care inhib colinesteraza , determinnd creterea cantitii de acetilcolin n sinapse i avnd efecte muscarinice i nicotinice. Asupra organele cu inervaie dominant PS , determin efecte muscarinice Asupra organele cu inervaie dominant S ( de ex. majoritatea vaselor ) , determin efecte adrenergice . Exist 2 categorii de inhibitori: 1. Inhibitori ce au n structura lor grupri de amoniu se fixeaz reversibil pe colinesteraz , inhibnd activitatea acesteia pentru o perioad scurt de timp ( cteva ore ) . Aceti inhibitori se absorb greu din tubul digestiv i de la nivelul tegumentelor i mucoaselor , i nu strbat bariera hematoencefalic ( deci nu au efecte pe SNC ). Aceste substane pot fi folosite ca medicamente . Fizostigmina este un alcaloid foarte toxic care se poate folosi n tratarea glaucomului , avnd un efect asemntor cu pilocarpina , dar fiind mai iritant . Datorit toxicitii mari ,nu poate fi folosit pe cale general dect ca antidot n intoxicaia acut cu atropin. Neostigmina rezult prin modificarea structurii chimice a fizostigminei . Are structur cuaternar de amoniu i are toxicitate mai mic dect fizostigmina . Se administreaz i.v. , n doze mici. Efecte : A. Efecte muscarinice: - pe musculatura neted gastrointestinal, cu stimulare puternic. Este recomandat n : hipotonia sau atonia gastrointestinal ( ileus paralitic , cu excepia ileusului mecanic ), constipaie. - pe musculatura neted a vezicii urinare, cu stimulare puternic. Este recomandat n : hipotonia , atonia i paralizia vezicii urinare . - datorit creterii de acetilcolin se produce : bradicardie i ncetinirea conducerii atrioventriculare , bronhospasm i hipersecreie bronic agravarea astumului , hipersecreie gastric , creterea peristaltismului i a secreiei glandelor intestinale . B. Efecte nicotinice : - stimularea musculaturii striate , datorit acumulrii acetilcolinei . Dac stimularea este prelungit ( ca urmare a excesului de acetilcolin ) , apare paralizia . n miastenia gravis ( boal datorat unui deficit de transmitere a excitaiei la nivelul plcii terminale motorii ) neostigmina reface funcionalitatea musculaturii striate . Boala se caracterizeaz printr-o stare de oboseal patologic datorit scderii numrului de receptori nicotinici . Neostigmina se folosete i ca test pentru diagnosticare . - acioneaz ca antidot n intoxicaia cu substane

curarizante antidepolarizante ( tubocurarin i galamin ) . Reacii adverse : poate provoca colici intestinale i diaree . Este contraindicat la astmatici , n insuficiena cardiac , n timpul sarcinii , la parkinsonieni. La administrare , neostigmina se poate asocia cu atropina pentru blocarea efectelor adverse. 2. Inhibitori cu structur organofosforic se fixeaz ireversibil pe colinesteraz , inhibnd activitatea acesteia pentru o perioad lung de timp ( sute de ore ) . Aceste substane nu au structur polar , deci se absorb uor pe cale respiratorie, digestiv sau cutanat , i strbat bariera hematoencefalic ( deci au efecte pe SNC ). Aceti inhibitori nu sunt folosii ca medicamente . Sunt substane foarte toxice i se folosesc ca insecticide sau ca arme chimice . Intoxicaia cu aceste substane este grav , mortal , dar poate fi tratat. Simptomatologia este ncadrat n aa numita criz colinergic, iar simptomele variaz cu doza i cu calea de absorbie. Principalele simptome sunt : - grea - vom - hipersecreia glandelor exocrine : rinoree, sialoree, bronhoree, diaree, transpiraii. - emisiuni involuntare de urin - hipotensiune arterial cu bradicardie - mioz semn caracteristic - fasciculaii musculare la nceput ; convulsii mai trziu - confuzie mintal ; com Tratamentul const n : - ndeprtarea toxicului - respiraie artificial ; bronhoaspiraie - injectare de doze mari de atropin 2mg i.v. din 2 n minute.