Fiziopatologia insuficienei cardiace (III) Mecanisme compensatoare n insuficiena cardiac Clasificare 1.

Mecanisme compensatoare cardiace * Dilataia ventricular * Hipertrofia ventricular 2. Mecanisme compensatoare extracardiace * Creterea activitii simpatoadrenergice * Hipervolemia * Creterea extraciei tisulare de oxigen * Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob * Activarea citokinelor proinflamatorii, responsabile de remodelarea cardiac (Braunwald s Heart Disease, 8th ed, 2007)

Dilataia ventricular

Dilataia ventricular sau mecanismul diastolic este un mecanism compensator cardiac de urgen care nu are un efect compensator de durat. Dilataia intereseaz n special ventriculii i are rol de mecanism compensator n suprancrcrile acute de rezisten sau de volum: - cord pulmonar acut prin tromboembolism pulmonar acut (suprancrcare de rezisten); - insuficiena mitral sau tricuspidian prin ruptur de valv (suprancrcare de volum); - insuficiena aortic acut (suprancrcare de volum). n suprancrcrile cronice, mecanismul diastolic este puin important. n acest caz, alungirea fibrei miocardice nu se face prin elongaie ci prin adugarea de noi sarcomere legate n serie, astfel nct, apare o hipertrofie excentric nsoit de dilataie. Dilataia ventricular, realizat prin alungirea fibrelor miocardice, are avantaje i dezavantaje. * Avantajele dilataiei ventriculare - La nivel microscopic, prin alungirea diastolic a sarcomerului se realizeaz creterea VTD. Cre;terea VTD are ca efect utilizarea rezervelor de presarcin i creterea forei de contracie a fibrelor miocardice (se poate realiza un debit sistolic normal sau chiar crescut). - La nivel macroscopic, creterea VTD are i un efect geometric. Un ventricul dilatat se contract mai puin pentru a ejecta acelai volum de snge, astfel nct, debitul sistolic poate fi meninut la un nivel corespunztor necesitilor metabolice tisulare cu o scurtare mai redus a fibrelor miocardice. * Dezavantajele dilataiei ventriculare - Creterea razei cavitii ventriculare, cu creterea TIM (creterea postsarcinii), duce la un travaliu crescut al fibrelor miocardice, cu creterea consumului de ATP i a necesarului de oxigen.

Necesarul crescut de ATP ar putea fi asigurat de aportul crescut de oxigen la nivelul miocardului ventricular. n condiiile unei dilataii excesive, aportul crescut de oxigen (debitul coronarian corespunztor) nu poate fi asigurat, deoarece: - reeaua coronarian nu se dezvolt proporional cu gradul dilataiei; - creterea TIM determin scderea perfuziei coronariene. - Alungirea excesiv a sarcomerului peste 2,2 m determin epuizarea rezervei de presarcin i scderea forei de contracie a miocardului. - Apariia insuficienelor valvulare funcionale reprezint un efect al dilatrii inelului fibros pe care se inser valvele atrio-ventriculare.

Hipertrofia ventricular Suprasolicitrile hemodinamice cu evoluie ndelungat determin apariia hipertrofiei miocardice, mecanism compensator ce caracterizeaz IC cronic. Hipertrofia ventricular (HV) este procesul reprezentat de creterea masei miocardice prin sinteza de noi uniti contractile (noi sarcomere) care se adaug la cele preexistente. Prin creterea sintezei de proteine contractile i a numrului de sarcomere, crete fora de contracie ventricular. HV poate fi: - primar, asociat cu scderea primar a contractilitii; - secundar, aprut n condiiile unei suprasolicitri cronice de volum sau de presiune. HV poate fi: - fiziologic, dac n timp nu se asociaz cu scderea contractilitii miocardice (la sportivi); (adaptare fiziologic a cordului la sportivi pentru a putea susine perfuzia sanguin necesar efortului muscular i respiraiei) - patologic, dac se asociaz n evoluie cu scderea contractilitii miocardice. Mecanismul hipertrofiei: Stress-ul tensional al miocitelor (creterea TIM ) duce la deschiderea unor canale lente de Ca sensibile la distensie (canale strech), avnd ca rezultat creterea Ca intracitoplasmatic i activarea unor proteinkinaze care vor determina activarea de factori transcripionali i stimularea transcrierii genelor responsabile de sinteza factorilor de cretere (ex. PDGF, FGF, TGF, EGF, ILGF). Suprasolicitarea prin presiune a ventriculului este nsoit de creterea ARNm care conine codul de sintez a proteinelor contractile miocardice.

Conform legii Laplace, TIM = (PIV x R) / GPV, TIM este dependent de presiunea intraventricular (PIV) i de volumul intraventricular exprimat prin raz (R). n condiii de suprasolicitare hemodinamic, meninerea TIM n limite normale se poate realiza prin creterea grosimii peretelui ventricular (GPV) sau prin scderea razei cavitii, ambele situaii fiind caracteristice hipertrofiei concentrice.

* Hipertrofia ventricular excentric apare mai ales n suprasolicitri de volum ale: - VS (insuficien mitral, insuficien aortic); - VD (defect septal ventricular).

Caracteristicile HV excentrice sunt: - grosimea peretelui ventricular este puin crescut; - masa total ventricular este puin crescut; - diametrul cavitii ventriculare este crescut.

Mecanismul de producere a HV excentrice: dac suprasolicitarea ventricular are loc predominant n diastol, ca n suprasolicitarea de volum (prin creterea presarcinii), se adug noi sarcomere dispuse n serie, lungimea fiecrui sarcomer fiind sub 2,2 m. (datorit suprasolicitrii de volum, conform legii Laplace, este necesar creterea compensatorie a diametrului ventricular, prin dispunerea noilor sarcomere n serie).

* Hipertrofia ventricular concentric apare mai ales n suprasolicitri de presiune ale: - VS (hipertensiunea arterial sistolic, stenoza aortic, coarctaia de aort); - VD (hipertensiune pulmonar, primar sau secundar).

Caracteristicile HV concentrice sunt: - grosimea peretelui ventricular este crescut; - diametrul cavitii ventriculare este sczut; - masa total ventricular este mult crescut. Conform Legii Laplace, scderea razei ventriculare particip la scderea TIM.

Mecanismul de producere a HV concentrice: dac suprasolicitarea ventricular are loc predominant n sistol, ca n suprasolicitarea de presiune (prin creterea postsarcinii), se adug noi sarcomere dispuse n paralel. (din cauza suprasolicitrii presionale, conform legii Laplace, este nevoie de creterea compensatorie a grosimii peretelui ventricular, care se produce prin dispunerea noilor sarcomere n paralel).

Ad

aptat dup: Colucci WS. Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction, 2nd ed, 1999

Adaptat dup: Hunter JJ, Chien KR: Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure N. Engl. J. Med., 2000

Hipertrofia ventricular este un mecanism compensator cardiac cu avantaje i dezavantaje. * Avantajele HV - Prin creterea numrului de sarcomere, poate fi meninut fora de contracie miocardic n limite normale. - Creterea GPV determin scderea TIM (conform legii Laplace). * Dezavantajele HV - Hipertrofia concentric determin hipoxie miocardic relativ, deoarece, creterea masei musculare nu este nsoit de o dezvoltare proporional a reelei coronariene. Fenomenele de hipoxie miocardic pot aprea chiar n condiiile unui pat coronarian normal, fr leziuni de ateroscleroz. Hipertrofia miocardic nu intereseaz proporional subcomponentele celulare. Astfel, cel mai mult se dezvolt compartimentul contractil acto-miozinic. Creterea masei de filamente acto-miozinice presupune creterea necesarului de ATP. Acesta nu poate fi asigurat, deoarece, componenta mitocondrial nu se dezvolt echivalent cu cea contractil. n plus, ischemia miocardic poate determina apariia de leziuni structurale mitocondriale (scderea numrului de cripte), ceea ce duce la scderea produciei de ATP i contribuie la instalarea dezechilibrului ntre cererea i oferta de ATP. - Hipertrofia miocardic poate presupune i sinteza unor forme particulare de miozin, cu afinitate mai mic pentru ATP. Incapacitatea conversiei energiei chimice n energie mecanic afecteaz inotropismul (scad performanele contractile miocardice). - n miocitele hipertrofiate pot aprea i modificri ale numrului de puni actomiozinice ;i modificri ale tubilor, cu afectarea cuplrii excitaiei cu contracia, rezultatul fiind scderea performanelor contractile cardiace. - Caracteristic unui perete ventricular hipertrofiat este i scderea complianei, cu scderea umplerii ventriculare (a VTD) i a forei de contracie.

Creterea activitii simpatoadrenergice Unul dintre cele mai importante mecanisme de compensare este stimularea sistemului nervos simpatic, care se produce rapid dup debutul IC. Activarea sistemului nervos simpatic n IC este nsoit de o scdere concomitent a tonusului vegetativ parasimpatic. Stimularea simpatic este declanat de stimularea baroreceptorilor vasculari, prin reducerea VSCE, dar i de ali factori, printre care, hipoxia tisular (stimularea simpatic este mecanism adaptativ pentru condiiile de hipoxie, prin centralizarea circulaiei). Stimularea simpatic induce eliberarea de noradrenalin (NA) de la nivelul sistemului nervos i de adrenalin (A) de la nivelul suprarenalelor. Stimularea simpatic determin creterea nivelului plasmatic de angiotensin II i vasopresin (ADH). Stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic induce creterea inotropismului i cronotropismului cardiac, rezultatul fiind creterea debitului sistolic i a debitului cardiac.

n condiii de IC, scderea debitului cardiac stimuleaz baroreceptorii arteriali, cu arteriolo-constricie periferic selectiv n zone n care exist receptori adrenergici (esut muscular, esut adipos, tegumente, rinichi, viscere abdominale). Prin acest mecanism (centralizarea circulaiei), debitul cardiac este dirijat spre organele vitale (creier, miocard) unde nu se produce vasoconstricie.

E= epinefrina; NE= norepinefrina; CNS= sistem nervos central; Ach= acetilcolina

Sursa: Braunwalds Heart Disease, 8th ed. 2007

n evoluia IC, stimulii inhibitori de la nivelul receptorilor arteriali i cardiopulmonari scad, n timp ce stimulii excitatori cresc. Rezultatul acestui dezechilibru este o cretere generalizat a tonusului simpatic, care controleaz frecvena cardiac, regleaz axa renin- angiotensin- aldosteron i rezistena vascular periferic. Alte substane vasoconstrictoare (nafar de NE), care contribuie la meninerea homeostaziei circulatorii: -Endotelina Se cunosc 3 tipuri de endoteline ( ET-1, ET-2, ET-3), toate cu efecte puternice vasoconstrictoare. Sunt sintetizate n principal la nivelul celulelor endoteliale, dar i la nivelul altor celule, cum ar fi miocitele cardiace. Cea mai frecvent este izoforma ET-1. n miocardul uman au fost identificate 2 tipuri de receptori endoteliali (tipul A i tipul B). Receptorii A mediaz vasoconstricia, proliferarea celular, hipertrofia patologic, fibroza i stimuleaz creterea contractilitii. Receptorii B sunt implicai n clearance-ul ET-1 i n eliberarea NO i a prostaciclinei. -Angiotensina II (vezi mai jos) -Neuropeptidul Y Neuropeptidul Y (NPY) este un peptid vasoconstrictor eliberat mpreun cu Norepinefrina (NE) de la nivelul terminaiilor nervoase simpatice. Se gsete n cantiti mari la nivelul cortexului cerebral,

hipocampusului, talamusului i hipotalamusului. NPY i exercit efectul vasoconstrictor periferic prin intermediul receptorilor Y1, localizai la nivelul vaselor sanguine. NPY poteneaz efectul vasoconstrictor al altor mediatori extracelulari (agoniti alfa-adrenergici, angiotensina II) i inhib eliberarea Acetilcolinei de la nivelul terminaiilor nervoase parasimpatice de la nivel cardiac. -Urotensina II Urotensina II este cel mai potent peptid cardiostimulator identificat pn n prezent; controleaz tonusul vascular i determin creterea contractilitii miocardice; la fel ca i Endotelina, produce efecte trofice i/sau mitogenice la nivelul fibrelor musculare netede vasculare, miocitelor i fibroblatilor cardiaci. -Argininvasopresina (vezi mai jos) n condiii normale, neurohormonii vasoconstrictori activeaz un sistem contrareglator vasodilatator, constituit din: -peptidul natriuretic atrial (vezi mai jos) -NO Radicalul liber NO este produs din aminoacidul arginin, prin intermediul a 3 izoforme ale NO sintetazei (NOS), toate avnd localizare i la nivel cardiac.NOS1 i NOS3 pot fi activate de calciu sau calmodulin, n timp ce activarea NOS2 este calciu-independent. NO activeaz guanilatciclaza solubil, care duce la producerea de GMPc, ce va activa proteinkinaza G i va produce vasodilataie (prin relaxarea musculaturii netede vasculare mediat de GMPc). n IC , vasodilataia produs de NO este mpiedicat n special prin scderea activitii NOS3. -bradikinina Kininele sunt substane vasodilatatoare eliberate din protein precursoare inactive (kininogeni), prin intermediul unor enzime proteolitice (kalicreine). Aciunile biologice ale kininelor se produc prin intermediul receptorilor de tip B1 i B2. Efectele cardiovasculare sunt determinate de ctre aciunea bradikininei pe receptorii de tip B2, larg distribuii n esuturi. Stimularea receptorilor B2 determin vasodilataie, mediat prin activarea NOS 3 (NO sintetaza), fosfolipazei A2 i adenilatciclazei. -adrenomedulina Adrenomedulina este un peptid vasodilatator, rspndit n concentraii mari la nivelul atriilor, glandelor adrenale i hipofizare. Se leag de receptori cuplai cu proteine G, printre care receptorul calcitonin-like. Concentraia adrenomedulinei circulante este crescut n bolile cardio-vasculare i n IC, proporional cu severitatea afectrii cardiace i hemodinamice. -apelina Apelina este un peptid vasoactiv recent descoperit, care exercit efecte mediate de NO i reduce presiunea arterial. Deasemenea, are capacitatea de a stimula inotropismul i induce creterea diurezei prin inhibarea activitii argininvasopresinei. n IC se pierde capacitatea de rspuns vasodilatator endotelial, ceea ce duce la apariia unei vasoconstricii arteriale periferice excesive.

Circulaia coronarian este bogat inervat simpato-adrenergic, cu receptori i . Receptorii predomin, iar stimularea lor produce un efect vasodilatator prin: -efect direct (stimularea receptorilor -2 prin catecolamine, n special dopamin) -efect indirect (activarea receptorilor -1 are efect inotrop pozitiv, care duce la creterea consumului miocardic de oxigen i apariia n circulaia coronarian a unor metabolii cu efect vasodilatator). Circulaia cerebral se caracterizeaz printr-un nivel redus al R adrenergici, determinand vasoconstrictie de 10X mai putin intensa decat in alte teritorii vasculare sistemice.

RAS= sistemul Renina Angiotensina - Aldosteron

Venoconstricia determin mobilizarea sngelui din depozite, cu creterea ntoarcerii venoase, a presarcinii i a performanelor contractile ale cordului. Tahicardia (pn la o anumit limit) poate determina creterea DC, chiar n condiiile unui DS sczut. DC = frecvena cardiac x debitul sistolic (DS) Creterea activitii simpatoadrenergice, cu creterea inotropismului cardiac, are i dezavantaje: - n evoluia IC, scderea concentraiei de catecolamine la nivelul miocardului (cu reducerea efectelor favorabile ale acestora) poate fi explicat prin: - fenomenul de diluie a terminaiilor nervoase simpatice n masa muscular hipertrofiat;

- scderea capacitii secretorii a terminaiilor nervoase simpatice intramiocardice (scade activitatea tirozin hidroxilazei miocardice, enzima care stimuleaz sinteza NE) - Scderea rspunsului cardiac la aciunea stimulatoare a catecolaminelor poate fi explicat i prin scderea numrului de receptori adrenergici cardiaci. Aceast scdere poate fi: - relativ (sinteza receptorilor adrenergici nu este proporional cu evoluia hipertrofiei cardiace); - absolut (scade sinteza receptorilor adrenergici prin mecanism de feed-back negativ). - Stimularea excesiv cardiac (prin tahicardie i creterea forei de contracie miocardic) indus prin nivelul crescut de catecolamine duce la creterea necesarului de oxigen care nu poate fi asigurat prin creterea debitului coronarian. - Tahicardia indus de catecolamine poate duce la scurtarea diastolei, cu scderea umplerii diastolice (scade VTD) i a performanelor cardiace. - Cantitile crescute de noradrenalin stimuleaz glicoliza anaerob n miocard (Noradrenalina determin creterea contractilitii, ceea ce duce la creterea consumului de oxigen efectul i ischemie consecutiv; efetul catecolaminic pe metabolismul glucidic va fi de tip glicoliz anaerob). Rezultatele glicolizei anaerobe sunt creterea produciei de acid lactic i acidoz metabolic lactic (acidoza scade contractilitatea cardiac, prin scderea afinitii proteinelor contractile pentru Ca). - Stimularea adrenergic duce la creterea excitabilitii miocardice, cu apariia tulburrilor de ritm i de conducere care cresc consumul de oxigen i scad eficiena contraciei cardiace. - Cantitile crescute de noradrenalin pot induce scderea sintezei de proteine contractile, precum i moarte celular prin inducerea fenomenelor de necroz i apoptoz. (prin activarea adenilatciclazei care determin deschiderea canalelor de Ca i activarea endonucleazei, enzimelor litice ex. sistemul caspazelor , care faciliteaz apoptoza, necroza). - Eliberarea sistemic (de la nivelul glandelor suprarenale) de catecolamine, cu vasoconstricie periferic intens i prelungit, poate duce la creterea postsarcinii (suprancrcarea de presiune a VS). - Vasoconstricia periferic determin hipoxie tisular cu acidoz metabolic lactic. - Vasoconstricia periferic prelungit induce creterea tensiunii n pereii vasculari. Aceasta reprezint un stimul pentru hipertrofia musculaturii netede vasculare, cu rol n apariia HTA. Astfel, activarea sistemului nervos vegetativ simpatic n IC are efecte benefice pe termen scurt, dar cu potenial de nocivitate pe termen lung. La pacienii cu IC, nivelul plasmatic al NE este de 2-3 ori mai mare dect la subiecii normali. n timp ce cordul normal preia de obicei NE din sngele arterial, la pacienii cu IC moderat, concentraia NE la nivelul sinusului coronar este mai mare dect concentraia arterial, acest lucru indicnd existena unei stimulri adrenergice crescute cardiace. ns, pe masur ce IC se agraveaz, concentraia miocardic de NE scade semnificativ, probabil datorit fenomenului de epuizare rezultat din activarea adrenergic prelungit. Se consider c nivelul plasmatic al NE reprezint un indice de mortalitate in IC ! (Braunwalds Heart Disease,
8th ed., 2007).

Hipervolemia Hipervolemia contribuie la mbuntirea performanelor contractile cardiace prin utilizarea rezervei de presarcin. Hipervolemia poate reprezenta un element de decompensare cardiac ce induce: - scderea debitului sistolic; - staz pulmonar i sistemic. Hipervolemia poate determina o umplere diastolic ventricular mai bun i se realizeaz prin retenie hidrosalin la nivel renal. Retenia hidrosalin este rezultatul reducerii eliminrilor renale de ap i sare explicat prin mai multe mecanisme: a. modificrile hemodinamice intrarenale; b. activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron; c. creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH); d. scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA). a. Modificrile hemodinamice intrarenale Datorit vasoconstriciei selective prin care se realizeaz centralizarea circulaiei, scade fluxul sanguin renal sub valoarea normal (aproximativ 25% din DC). Vasoconstricia renal intereseaz n special arteriola eferent (densitatea receptorilor pentru AT II este mai mare la acest nivel), ceea ce induce creterea fraciei de filtrare (FF). Prin acest mecanism, cantitatea de urin primar se poate menine n limite normale, ]n condiiile scderii perfuziei renale. Creterea FF determin creterea concentraiei proteinelor ]n capilarele peritubulare. Creterea presiunii coloidosmotice capilare determin creterea reabsorbiei de ap din nefroni. Vasoconstricia intereseaz predominant zona cortical (datorit densitii mai mari de receptori 1, cu efect vasoconstrictor ) , astfel nct, sngele este deviat spre nefronii juxtamedulari cu ans Henle lung i capacitate mare de reabsorbie a apei i sodiului. b. Activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron Scderea fluxului sanguin n arteriola aferent glomerular, datorit scderii DC, determin stimularea aparatului juxtaglomerular, cu eliberare de renin. Renina transform angiotensinogenul n angiotensin I. Angiotensina I este transformat de enzima de conversie n angiotensina II, cu efecte: - vasoconstricie periferic intens (rol n meninerea tensiunii arteriale); - vasoconstricie coronarian, cu ischemie miocardic; - stimularea hipertrofiei musculaturii netede vasculare, cu creterea rezistenei vasculare periferice (creterea postsarcinii); - stimularea hipertrofiei miocardice; - poate induce moartea celulelor miocardice prin apoptoz; - creterea contractilitii miocardice; - stimularea centrilor vegetativi simpatici; - stimularea secreiei de ADH; - stimularea secreiei de endotelin; - stimularea secreiei de aldosteron la nivelul zonei glomerulare a corticosuprarenalei. Aldosteronul stimuleaz reabsorbia sodiului i, secundar, a apei la nivelul tubilor renali. Hiperaldosteronismul secundar are un rol important n retenia hidrosalin.

10

ECA= enzima de conversie a Angiotensinei

Adaptat dupa Weber KT: Aldosterone in congestive heart failure, N. Engl. Med, 345: 1689, 2001

Angiotensina II (AT II) i exercit efectele legndu-se de 2 receptori cuplai cu proteine G, de tip 1 (rec. AT1) i de tip 2 (rec. AT2); la nivel vascular predomin receptorii de tip AT1, iar la nivel miocardic cei de tip AT2 (localizai n fibroblati i n interstiiu).

Sursa: www. med.monash.edu

11

Receptorii AT II cuplai cu proteine G au ca i structur: capt NH2-terminal extracelular, 7 helixuri transmembranare, capt COOH- intracelular. Activarea AT1 produce vasoconstricie, cretere celular, secreie de Aldosteron, eliberare de catecolamine. Activarea AT2 produce vasodilataie, inhibarea creterii celulare, natriurez, eliberare de bradikinin. Studii recente au artat c n IC receptorii tip AT1 sunt supresai, n timp ce densitatea celor de tip AT2 este crescut sau neschimbat.

Stimularea ndelungat prin AT II este nociv, ducnd la fibroz cardiac i renal (prin stimularea eliberrii de Endotelin, care are efect fibrozant). Eliberarea de Aldosteron susine funcia cardiac pe termen scurt, dar pe termen lung are efecte nocive, pentru c: -determin fibroz i hipertrofie miocardic -provoac disfuncii ale celulelor endoteliale i ale baroreceptorilor Mecanismul de aciune al Aldosteronului implic creterea stresului oxidativ, ceea ce determin inflamaie n esuturile int. Radicalii liberi de oxigen (RLO) sunt produi normali ai metabolismului aerob. La nivel cardiac, sursele poteniale de RLO sunt: mitocondriile, xantin-oxidaza, NADPH-oxidaza, ciclooxigenaza i NO sintetaza. Anionul superoxid (O2) reactioneaza cu NO si formeaza peroxinitrit (RLO puternic), care are urmtoarele efecte: -inactiveaza capacitatea vasodilatatoare a NO -inhiba sintetaza PGI2 (prostaciclina, care are efect vasodilatator) -oxideaza tetrahidrobiopterina (BH4), ceea ce duce la creterea consumului energetic -dereglari AND, cu activarea enzimei de reparare a ADN = poli-ADP-ribose-polimeraza (PARP), determinnd consum energetic de la nivel de substrat

12

Sursa: Costantino Iadecola Nature Reviews Neuroscience 5, 347-360 (May 2004)

RLO pot modula activitatea unor proteine intracelulare, inclusiv a celor implicate n excitaiecontractilitate cardiac (canale ionice, canale de eliberare a Ca din RE, miofilamente), precum i a unor ci de semnalizare cuplate cu creterea miocitar = ci de semnalizare redox sensibile ex. calea MAPK (mitogen activated protein-kinase), implicate n apariia hipertrofiei Oxidative stress in heart failure. More
than just damage, David J. Grieve, Ajay M. Shah, European Heart Journal (2003) 24, 21612163

Stress-ul oxidativ apare atunci cnd producia de RLO depete capacitatea de tamponare a sistemelor de antioxidani (ex. Mangan superoxid dismutaza =MnSOD, glutation peroxidaza) Recent s-a demonstrat c n IC stress-ul oxidativ este crescut att sistemic ct i la nivel miocardic, datorit stimulrii prelungite neurohormonale (AT II, Aldosteron, endotelina-1, citokine inflamatorii TNF 1, IL1) Efectele RLO la nivel miocardic: -hipertrofie miocitar (prin activarea cascadei kinazelor) -apoptoz celular (prin activarea cascadei caspazelor)

13

Endotelina-1 stimuleaz cascada kinazelor la nivel miocardic avnd ca efect final activarea MAPK (mitogen activated protein-kinase) MAPK este o familie de kinaze (13 ) de tip serina-treonina, care rspund la stimuli extracelulari (mitogeni, citokine proinflamatorii) i regleaz mitozele, diferenierea, proliferarea, hipertrofia. MAPKK = familie de 7 kinaze MAPKKK = familie de 14 kinaze

Sursa: www.biochem.arizona.edu

Caspazele sunt un grup de enzime intracelulare cu structur cisteinic, care au ca rol distrugerea unor proteine eseniale celulare, ducnd la moarte celular programat (apoptoz). Caspazele iniiatoare (8, 9) sunt activate prin stimuli pro-apoptotici i activeaza caspazele efectorii (3, 6, 7), care produc apoptoza celulara.

14

Sursa: www.researchapoptosis.com

Modificat dup : Sawyer DB, Siwik DA, Xiao L: Role of oxidative stress in myocardial hypertrophy and failure, J Mol Cell Cardiol. 34:379, 2002.

15

c. Creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH) n condiii normale, ADH eliberat din hipofiza posterioar stimuleaz reabsorbia renal a apei. Stimularea receptorilor sinocarotidieni prin hipervolemie inhib secreia de ADH. n insuficiena cardiac, dei exist hipervolemie, nu apare o inhibiie a secreiei de ADH. Stimularea ndelungat prin hipervolemie a receptorilor sinocarotidieni duce la pierderea sensibilitii acestora.

Adaptat dup: Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure, N. Engl. Med., 341:577, 1999

d. Scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA) Familia peptidelor natriuretice este format din: - peptidul natriuretic atrial (PNA) - peptidul natriuretic cerebral (PNB) - peptidul natriuretic de tip C (PNC) # Peptidul natriuretic atrial este sintetizat, n principal, de celulele cardiace atriale. Stimulul cel mai important pentru eliberarea PNA n circulaie este distensia atrial. Ali stimuli sunt: - stimularea simpatic (prin receptorii 1A ); - endotelinele; - ADH; - glucocorticoizii. Efectele PNA: - crete excreia renal de Na prin - creterea ratei de filtrare glomerular; - scderea reabsorbiei sodiului la nivelul tubilor proximali; - inhibarea aciunii aldosteronului la nivelul tubilor renali; - inhib secreia de renin, aldosteron i ADH; - vasodilataie, cu scderea TA. # Peptidul natriuretic cerebral (PNB) a fost izolat, iniial, din creierul de porc. La om este sintetizat, n principal, de celulele cardiace ventriculare i are efecte similare PNA.

16

# Peptidul natriuretic de tip C se sintetizeaz, n principal, la nivel SNC, are o activitate natriuretic i diuretic redus, dar este un vasodilatator puternic. Rezultatul aciunilor PNA este creterea eliminrii sodiului i reducerea reteniei de ap.

n IC, n care atriile sunt destinse datorit stazei retrograde, secreia insuficient de PNA poate fi explicat prin mai multe ipoteze: - scderea sensibilitii receptorilor din pereii atriali, n condiiile distensiei cronice; - producia unor molecule de PNA cu structur modificat, inactive; - exist o secreie normal de PNA, dar mecanismele de retenie hidrosalin predomin; - scade sensibilitatea tubilor renali la efectul PNA.

Mecanismul compensator reprezentat de hipervolemie are i dezavantaje: - hipervolemia poate determina o suprasolicitare ventricular de volum care anuleaz efectul de cretere a debitului sistolic printr-o umplere diastolic mai bun; - retenia hidrosalin favorizeaz apariia edemelor periferice i a edemului pulmonar acut.

17

Creterea extraciei tisulare de oxigen n IC, o cretere a extraciei tisulare de oxigen reprezint mecanismul compensator tisular aprut ca adaptare la hipoperfuzia tisular. n condiii de hipoperfuzie tisular, aceeai cantitate de oxihemoglobin cedeaz esuturilor mai mult oxigen dect n mod normal, cu creterea diferenei arterio-venoase de oxigen. (n mod normal, sngele arterial conine aproximativ 18% oxigen transportat de hemoglobin. n condiii de repaus, esuturile absorb oxigen cu o vitez care scade procentul de 18% oxigen n sngele arterial la aproximativ 12% n sngele venos. Aceasta este diferena arterio-venoas = 6 ml oxigen la 100 ml snge). Hipoxia stimuleaz intens glicoliza n hematie, cu producere n exces de 2,3-difosfoglicerat (2,3 DPG) care scade afinitatea Hb pentru oxigen. Hipoxia tisular determin apariia acidozei metabolice lactice. Acidoza lactic deplaseaz curba de disociere a oxihemoglobinei spre dreapta, cu scderea afinitii Hb pentru oxigen. Creterea concentraiei H stimuleaz centrii respiratori, cu apariia hiperventilaiei alveolare globale, a hipocapniei i alcalozei respiratorii. Alcaloza respiratorie, ca i hipoxia, determin modificri funcionale eritrocitare (creterea 2,3 DPG intraeritrocitar, deplasarea curbei de disociere a oxihemoglobinei spre dreapta i creterea ofertei de oxigen la nivelul esuturilor hipoperfuzate).

18

Sursa: The Merck Manual, 18th. ed, 2006 DPG= difosfoglicerat; T= temperatura

Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob apare la pacieni cu DC mult sczut, de obicei, n condiii de efort. Prin acest mecanism, poate scdea consumul de O2 n esuturile periferice (musculatur scheletic, teritoriul cutanat etc.) i se poate asigura necesarul de oxigen esuturilor care nu folosesc metabolismul anaerob (cord, creier). Dezavantajul acestui mecanism este producerea de acid lactic (apare acidoz metabolic lactic). Acidoza determin scderea afinitii proteinelor contractile pentru Ca++, cu scderea capacitii contractile a miocardului. Mecanismele neurohormonale descrise pot duce n timp la apariia fenomenelor de remodelare cardiac. Remodelarea cardiaca este un proces complex, care cuprinde modificri la nivel genetic, molecular i celular n diferite compartimente miocardice, inclusiv miocitele i interstiiul. Aceste modificari se exprim prin alterri structurale i funcionale care pot conduce la dilatare cardiac, modificarea geometriei ventriculare, fibroz interstiial i scderea funciilor inotrop i lusitrop. S-a demonstrat ns c modelul curent neurohormonal compensator n IC nu poate explica n ntregime progresia bolii; exist dovezi recente c remodelarea VS poate duce la agravarea IC, indiferent de statusul neurohormonal al pacientului.

19

REMODELAREA VENTRICULAR STNG Remodelarea progresiv a VS este legat n mod direct de deteriorarea performanelor VS i determin o evoluie clinic nefavorabil la pacienii cu IC. Remodelarea VS are un efect important n: a. arhitectura miocitului b. modificrile de volum ale miocitelor cardiace c. geometria VS. a. Alterri in arhitectura miocitului: -alterri ale cuplrii excitaiei cu contracia -alterri n expresia genic a lanurilor miozinei -desensibilizare beta-adrenergica -hipertrofie -miocitoliz -alterarri ale proteinelor citoscheletale Alterarea mecanismelor de cuplare excitaie-contracie Stadiul final al IC se caracterizeaz prin alungirea anormal a potenialelor de actiune, scderea forei de contracie i alterarea relaxrii miocardice. Reticulul endoplasmic n IC Activitatea SERCA 2a este supresata n IC, ceea ce duce la scderea prelurii Ca2+ n RE, cu scderea consecutiv a Ca 2+ n depozitele RE. n IC receptorii ryanodinici sunt hiperfosforilai de ctre PKA (proteinkinaza A) deschiderea acestora i eflux persistent al Ca2+ din RE. Hipertrofia miocitelor cardiace determin modificri n fenotipul miocitar, secundare reactivarii unor gene care nu sunt n mod normal exprimate postnatal (programul genelor fetale) ex. lanurile miozinei - reversie la izoforma fetal. Activarea programului genelor fetale determin disfuncii contractile caracteristice IC. Stimulii pentru reprogramarea genetic miocitar: -ntinderea mecanic -neurohormonii (NA, AT II) -citokinele inflamatorii (TNF1, IL6) -factorii de cretere -RLO (superoxid, NO) Desensibilizarea beta-adrenergic n IC exist o scdere marcat a densitaii receptorilor beta-adrenergici, datorit nivelului crescut de NE din proximitatea acestora (down-regulation) Deasemenea, crete expresia kinazei receptorului beta-adrenergic (kinaza cuplat cu prot. G) = bARK/GRK2; rolul ei: fosforileaz segmentul citoplasmatic al rec. 1 si 2 i crete afinitatea lor pentru o protein numit -arestin; legarea -arestin receptor produce decuplarea receptorilor de pe prot. G i internalizarea lor, apoi transportul ctre lizozomi, unde vor fi degradai.

20

Efecte: - scade contractilitatea VS (dezavantaj) - scade consumul energetic i protejeaz miocitul de efectele nefavorabile ale stimulrii adrenergice prelungite (avantaj)

Modificat dup : Braunwalds Heart Disease, 8th ed, 2007

b. Alterri miocardice in IC: -n volumul miocitelor -n volumul i compoziia matricei extracelulare Pierderea miocitar (prin necroz, apoptoz, autofagie) determin instalarea unei disfuncii cardiace progresive i remodelarea VS. Necroza reprezint o form accidental de moarte celular, care apare n urma unei injurii miocitare extreme; activarea neurohormonal intens din IC poate duce la necroza celular; ruperea membranelor celulare determin o inflamaie intens cu atragerea macrofagelor n focar, iar n final formarea unei cicatrici fibroase care determin alterarea proprietilor structurale i funcionale ale miocardului. Apoptoza reprezint o form de moarte celular programat; permite ndeprtarea selectiv a anumitor celule, printr-un proces sofisticat de distrugere celular, mediat de sistemul enzimatic al caspazelor; celulele se transform n fragmente mici, cu membran proprie, care mpiedic eliberarea coninutului celular , ceea ce explic faptul c nu apar fenomene inflamatorii. Autofagia reprezint un proces celular homeostatic n care organitele celulare sunt sechestrate ntr-o vezicul cu membran dubl (autofagozom), de unde coninutul este transmis ctre lizozomi pentru degradare.

21

La nivelul matricei extracelulare apar modificri n sinteza i dispunerea reelei de colagen. Fibroblatii cardiaci controleaz secreia majoritii componentelor matricei EC (colagen I, III, IV, laminin, fibronectin). Stress-ul mecanic i/sau activarea neurohormonal determin ca o parte din fibroblati s se transforme n miofibroblati (conin o cantitate mare de actin i au activitate secretorie crescut) , cu creterea secreiei colagenice. Exist studii clinice care arat c n IC exist o pierdere progresiv a interconectivitii fb de coloagen, ct i a conexiunilor dintre fb de colagen i miocite , ceea ce determin modificri semnificative n structura i funcia miocardic (remodelare).

Relaia (normal) dintre fibrele de colagen din matricea extracelular (ECM) i miocitele cardiace
Modificat dup : Deschamps AM, Spinale FG: Extracellular matrix. In Walsh RA [ed]: Molecular Mechanisms of Cardiac Hypertrophy and Failure. Boca Raton, Fla., Taylor & Francis, 2005

c. Alterri n geometria VS n IC Remodelarea cardiac determin creterea n dimensiuni, dar mai ales transformarea formei VS (din form eliptic n form sferic), ceea ce duce la creterea stress-ului parietal meridional al VS, creterea postsarcinii, consum energetic suplimentar pentru cordul insuficient (un ventricul de form sferic se va contracta mai mult pentru expulzia aceleiai cantiti de snge dect cel de form eliptic). O alt alterare a geometriei VS este i subierea pereilor VS (datorit creterii presarcinii la nivelul VS). Remodelarea VS este un proces care se autoamplific. Dou dintre efectele cele mai importante ale acestui proces sunt: -creterea postsarcinii , cu creterea consumului energetic miocardic, avnd drept consecin deprivarea energetic a cordului. -stimularea creterilor celulare prin activarea factorilor de cretere (datorit ntinderii fibrelor miocardice), ceea ce contribuie la progresia remodelrii (hipertrofie miocitar, remodelarea matricei

22

extracelulare); activitatea susinut a factorilor de cretere determin n final instalarea proceselor de apoptoz, fibroz miocardic, cu progresia consecutiv a remodelrii cardiace.

Modificat dup: Katz AM: Heart Failure, 2000

ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII N REMODELAREA CARDIAC S-a demonstrat c citokinele proinflamatorii (TNF, IL1, IL6) contribuie la remodelarea progresiv din IC; nivelul plasmatic al citokinelor proinflamatorii este crescut n IC, n timp ce nivelul plasmatic al citokinelor antiinflamatorii (IL10) este sczut. Acest dezechilibru ntre expresia citokinelor pro i anti-inflamatorii contribuie la progresia IC. EFECTELE MEDIATORILOR INFLAMAIEI ASUPRA REMODELRII VS Alterri miocitului n ultrastructura Alterri la nivelul altor structuri Distrugeri progresive de miocite cardiace Transformarea fibroblatilor in Necroz miofibroblasti Alterri ale extracelulare Fibroza miocardic matricei Apoptoz

Hipertrofie miocitar Reexpresia genelor fetale Efecte inotrop negative Creterea stress-ului oxidativ

23