t,

'<'t:itiit"t! 6: caracterizai ie abseilia avasi ccirpiet\ t .iijiiri:3! ,ri- i:.'sr:r;iii aiesiate ce njveiele abscnte sau cxtrerne de reduse aie pepiiduiiii-i. ii:reiegerea etiopatogeniei DZTl cste flundamenia, penrru I f.liir-'e. intr*pnacl; inten'eniiiie necesare pentru prevenlia sau opniea boiii. Deq; cunc$ririleie toastre ci:-sire b+ala s-au inibr,:ndtiiit continuu. pana in prezeilt n;cl o inier,'entje riu a rersi: pieYenha sau 0pnrea bclii.

Bibl!cgrafie
1. PtetropaoloM, Surhigh JM, Nelson PW, Eisenbarth GS. Pnmer:

immunity

,,269-i273. ,1. Van Beiie T, Coppieters KT, Von l{errath lvfG. T;,pe i Diabetes: Eticlogy. imnrunoiogv, and Therapeutic Strategtes. Fhysioiogical Reviervs 201 1 ; 91 : 79-i'r8.

and .\utoimmunity Di;ibetes 2008; 57: 2E72-2882. 2. Daneman D. Tvpe i diabetes The Lancet 20A6:367:847-85i. 3. imagawa A, Hanafusa T. Tamura S et ai. Pancreatic biopsy as a prccedure for deiecting in situ autoimmune phenomena in Type 1 diabetes Diabetes ?0C1; 50:

2.2^

Etiop*togenia diabetulni zshayat tip 2

In etiopalcgenia iia'oetuiui zaharat tip lacton de mediu.

2 sunt implicaii factcri geneiici 9i

<ie

Pentni inien,enlia factorilcr geneiici piedeazi un mare numir

einice ciiJerite care locuiesc in aceeasi regiune geografca.

sr,rdi::

c. Studii privinri dilerenle in pre,,,alenla diabetului tn cacinii unor grupe

in SUA, Indienii Anreiicani gi Mexicanii Americani au o prevalen;5 muit rnai ir:tare a diabeiului zaharat tip 2 decAt populalia de scrgrnte europeald iCaucazieri)
care coniocuiesc in aceeagi regiune geograficd.

h" Sntdii care evidenliazd diferenle ln pre,;tilenta cilabetului legcte. de "amestecul genetic". I-a populaliile cu prevalerrid ridicata a Ciabeiului (h{icronezrenii Cin insuia i'.ir-iuru, Mexicanii Americani, Indienii Prrna) prevalenla diaberului scade in rAndul riescendentiior rezultali din cdsZ.iorii mixte cu indrvizi apa4inAnci unui grirp einic cri lrevaleniE scdz,tld a drabetuiui. Mai mult, prevaienla scade cu cre;terea gradulur de ";riirl.ur[ inten"asiali.", fapt expllcat pnntr-un efeci rie "diiuare" 2 nrecutl::ri,lr,r oprp ilabeicgene.

,5'i:tCt.i ci!:-e i;r r;icie:tiitii GS;,,?,gares,-!r:rniltc.ic :-'bctii. Rlscul de a Cez="'llta un <iiabet. zahaial" l1c Darcursui vietn este de aproxii-naiiv lAirit ia t i'r-Lda de gradul i a unui pacient cu diabet zzharat tip Z, cornparative cu aprcximati'; 6o4 in nopulaiia generald. Dacd ambii parinfi au diabet zaharat ttp 2, nscul cregte spre TJok,ii pcate fi chiarmai mare daci rr;da cu drabet zaharaiiipZ este un geamin univitelin. Diabetul zahant este o boald rnultifactoriaid gi numeioase siudii indicd un rol importanr al factorilor genetici, dar mecanismul de frarrsmisie al bolii incl nu este eiucidat. Conform ipotezelor actuale <iiabetui zaharct tip 2 recunoagte apariiia unor varialii genetice care afecteazd, mai multe gene. PAni i:l prezeni au fbst identificate peste 27 gene asociate cu risc crescui de diabet, iar dintre acestea majontatea sunt ascciate cu sc[cierea f;nctjei beta-celuiare ireducsrea secreliei glucczo-stii-nulatd a insuiine i). intre geneie incnrriinerie, asociate cu disfur;cgre beta-celulard. cutem menticna. CAFN10, KCN-'Ii'i,'ICF7LZ, FO}:O1, SGKi, Gena care ccCificE. pertru TCFTT 2, semnificativ asociaid cu riscul de diab'et, este jocalizatL |a niveiul si613s29s1pl"i i irn.){ ---i,'-- aflat[ intr-O legitura p::temlcl cu dia'netul zaharat iip 2. A fost demonstrat cd expresra genei TCF7L2 in insulele pancreatice umane a fost crescutd cie 5 ori la cei care purtau aiela rs7903146T gi a fosr asociat5 cu reducerea secreiiei, stimulat5 de g1ucoz5, a insulinei.

c.

Contribuiia iactonlcr d,: rneoiu

epidemrclogice:

a tbst

sugeraiS de

trei tipun de stu,lii

a. Srudii i.irivind ejbctul rnodilicdrii srilui.tii Ce viald asupra pre'i{rienlei

diabetttlui

via;i a fost asociati cu crefterea draniaricd a prevaiente: diabetuiui zaharat tip 2. Un e;rempiu ilustraiiv este cel a\ lviicronezienilcr din insula Nauru, siruate in zona cential a Oceanuiui Pacific. O<iata cu descoDeiirea 9i exploatarea depozitelor naiurale de fcsfaLi oiganici (dupa i950), i'iauruanii au devenrt in scurt tirrro cea mai bogatE populalie insulard,Jin Paclfic ibpt ce a coniribuit Ia schrmbarea stilului <ie viafi. aiimentaiia a devenii hipercaioricd, au devenit sedentar: gi obezi. Concomrtent, prevalenp diabetului a inceput sb creasci exponenliai. Dacd in 1950 practic diabearl era necunoscut pe
Schimbarea rapidd a stiiuiui de

insula, in i9;5 se raporta o pievaienla de peste 3Aohr,n rAnclul popuia{iei cu vArsta peste 20 ani.

b. Sturiii privind v'nrtutit r;revalentei diahetuiui, ?n cadrul cceluiasi grup elnic, iil _l!.fiictie de ntec!itt! urban suti rural. Stu,Jii epiiieniologice ale unrir popula{ii insulare (insuleic Samoa i:n Facific} au eviiieniiai o prcvaienii dubl5 a iiiabetului zaharat tip 2 in inctjiui urb:rn 18.7-";ir) ibri dc:nc.iiui rlral (3,49lo). P: rie alti llr1,-'b5r'ba:ii,:inrtirati iri activitlii cir etbit
_t

i)

fizic cresc-r-ii, au prez?ni"t s gtevalenfZ. de trfi c- rnai micb declt femeiie Dieta fiird simiiarz, cateit srigeieaz6 un rcl protecirrr, fa',a ,rc dezvoitarea diabetuiui. ai efcrfuiui fizic. Inactivitaiea fiz'^ad a iost seirirrillcatir.' asociatl cu o crevaienr;E
tesc'atd a Crabeluiui zaharatiip 2.

c.

Studit privind prevalenta diabetuiui zaharal lip 2 ia populagiile migrartte cctmpc.rctive cr.c prevaienya ia lccui de origine.

iaponezii migrafi in Fiawaii au o prevalenl5 a diabetului de 12,3o/o faF de la cei rlmaqi si trdiasci la Fiircshiina. lnCienii Asiatici irnigrali in \4.zrea Britanie au o prevaienle muii mai mare <1ec6: r-ei care au rdrnas in iara de ba;tin5. Datele acestor sfrrdii sugereazb,cd i-actorii de mediu care induc o rnodificare a siiiuiui de viaid: alirnentaiie iripercaioncd, inacti',,itate fizicd., supraponderea g1 cbezitatea contribuie decisir.' ia cregterea prevaleniei diabetului zaharaitip 2. Ace;ti facion sunt in geterei asociaii cu crc;ier-a l'ezisteniei ia insuiind.
6,9o/c cdt esie

rlc'nforn iiasificdni act"ual,:, DZ rrp 2 repr:zinii un proces etiopaiogenetri: care sunt in:i;iicate, in proporfii variabile. douE ciefectc'nieisLrolice majore:

irr

- cieficienla p-celuiara qi - rezistenla lesuturilor-iintE

ia actiunea insuiinei.

r2

Varialia marcatI a prevalenlei bolii in functie Ce factori familiali, etnici 1r geograficl sugereazE c5, procesele etiopatogenice sunt influeutate de i.actcri genetici gi de mediu. Agregarea famiiiaid gi prevalenta ridicaii, in cadrui unor grupuri etnice particulare, au sugerat ci factorul generic este puleniic implicat in etiopatogcnia bolii. Aparitia ciabetului este rezulratui interactiunii facicriior de mediu cu predispozilia gentir;. Totugi, pAnd in trrezent" nu au pulut fi furnizate indicii asupra presupusulur factor genetic sali lamiiiai, iar factorii cje medir-: irnplicati iobezitate a. sedentarismui, siresui) au fost asociati cu rezistenla ia insuiini.

It

it
ti

7.2.i. Defi cien{a p-ce}ulerE

Este un fericmen care impilc6 atdt cjeieriorarea iuncliei celulelcr p. cAt gi o
reducere a masei acesiora.

ta

A. Deteriorarea fun*iiei B-relr:lare

;,-i
t,, \ l',.] |
lff

2.2.1.1 Anomaiii aie modelullri secretcr i;sci,utr.tri;i ai ,tsulint:i unor pulsatii pericdice. Riispr.irsui iitsuiiilcseciciiii tnclude doud etaoe d!sr:nctt:

Celulele 0-pancreatice elibereazi insLiiina !n :rod iiiscontinuu. sub fbm,a li: i; r,igarizare tenrponla i:lr:

i)sciislii raptcie aie insulirre,niei bazale ia rn inter.rai rne.iiu,.ie 13 murutr. cu a magniiudine nledielje i.5 inU,'mi. lleczrece acesteaau c ampiifud,ne rnai mare in sAngele i'enei porie, se crade cI efectui lcr major se e;'.erciti asupra praducliei hepatice cie giucozE. Reproducerea e;":iierimeniald a caiacterului puisaioriu al secretiei insi-riinei a demcnsirat un ei'eci

iiipoglicemiai-li n;ai piJteii-iic> compaiatio,r cu adrniniskarea contirrui a .,;n,;i .aniiteli egale de insuiind. Cscilayii lenre, c't c perioiicita:e de dC-140 minute. Acest pattern oscilaroi'iu este caracieristic pentr-l: secrolia insuiinei stimulatE plin ir:gestie alimentard, i:rin nutrilie enteralS sau prin infuzie constani5 de glucozi. l-a pacieniii cu DZ tip 2 crganizarea rerrrpcraii a secreiiei insulinei esie i,"rof,.:nd mcriificatd prin sciderea fre*,ent,-i ;i a amplitudinii puisa{iilor secretoiii, Fierderea oscilaliilci rapide a!e insulinerniei bazaie a fcst semnalatd at6t 1a iuijeie ri.- gradul I nediabetice ale unor diabetic.i tip 2. cAt ;i la subiecti nediabetic! .aie prezeniau anticorpi irnpotnl'a celuieior insulare"

F
s

i:
U

1.: !

2. Anotnalii ;;!e rdspun.sului irisulinosecretor

la siimuli standard

c. Ancmttlii ale ri:;pt;nsuiui insultnosecretor la giucozd Ci,;coza repreziniS stimulu! fiziologic crincipai al secretiei Ce insulinf,. Adinitiistrarea glucozei in perfuzie i.v.. la omul normal, produse un rdspuns
iin:secretor hif ezic Prina fazd este reprezentati de peak-ul secretcr, cate survine in primele iilinute de ia inceputul a,jministrdrii giucozei. Dupd aproxirnativ iC minute, nivelul insulinemiei tinde si re.rinr spre nivelui bazai. fEri a-! atinge insi. I_llterior, daci infuzia giucozei continua. vaioarea insulinerriei cregte treptai gi atinge un platou ce se inentine pe toatd durata a.plicirii stimulului..Aceasta ncud cre5tere a niveiuiui insulineniiei, dup5 peak-iii secretrir inilial, constituie {aza a doua a rdspugsuiui insulilosecretcr. Scdiierea prin:ei taze a secreliei Ce insLilinE sur.rine inrr-o erapi precoce drn istoria naturalS a bolii. fjind semnalaid,ri !a subiectii cu scddere a toleranlel ia giucozi {iGT). O ijata cu progres.ia ?n timp a deteri,tririi toieranrei ia glucczd, giicernia i jrun cregie gi. cand aceasta ri'ringe o vaicare ?n jur,je 100 rngc/o, pnma fazi a r:ispurisuiui insulinosecretor este diminuata considerabii gi iJispare ia o glicemiei a ,ieun de I 15 mgdl,
:r
su

F r

lt. 'lnomt:!ii aie risi:tinsz.:lui ittsi.t/lno.tt't!.eror ia ititi stinuii Crl tcrate cd pritr:a j'iz! a iEspL:t-rsuiui insulinosecretor la glurczi este absenri ir s'ucieltii ct'{)Z tip 2, aiersia se rJEsrrcazilz acimirristrarea i.r,. a unor se.feiri)j,.: ri irru i uridici : izcprotercr:oi. secretini, giucagol, arginini, ro ibulanrid.
Cons'-n'ar,.;a caiil.ali'ui :i insulirrr:secre liei la sriri-lr-rii i'reqiucozici :.-r,-- ,iatoreaz:,r ,:i':'cli:llii Cir "pL-.teni.iie":i i-iis::l.i;tsuit.i, iitsu!inosi:cretoi c.-lcrcitat cje livei:rl irresaui

.*,:3"-tfieia?-il cu cel zii subie;tiior r;crrnali ia niveluri siiniiare aie giice:-,ritt. I-b giicernii egzLe, subieciii cL: DZ tip 2 pre3iniS uit lispurs insi.ilincsecreicr. ia siimularea cll g:ucagon i.'u ., Ce 7 ari, rt;zi r. ;; cieca: sr,i'iecri ;,ioir"ilai !.

ai giicenriei, iispui:s nel ciminuat i;isi,

e:"ipug;

5i a produSilor ei interffieCiari de c/ivare Sinteza insuiinei ?n celuia .3-pancreaiicE incepe prin fonlarea unei :nclecuie precursoare - preproinsulirra - care este transformatE in proinsuiini gi ap,:i ?n !nsulin5 printi-o sei-ie Ce cliva3e erziinaticeNui^nercase stuiii transversaie au evidenliat concentraiii drsproporiionat eie crescute aie picinsulinei gi ale prociugiicr ei iniermediari de conversie, in speciai aie prornsulinei clivaie. b subiecii cu IGT. cAt gi !a cei cu DZ tip 2. Mai multe ^ret sLrCii lcngitridinaie au evicienliai ca niveluri mari ale proinsulinei in rapori cu insulina se asociaz5 cu o secretie redusd a insuirnei si o funcfie p-ceiuiarS pe caie
CregiereG concettrctie! oroinsuiinei
de cieconpeEsare.
DeJ'tcienic- funcyiei $-celulare e:sie progresivd UKPDS (iJnited Kingdom Prospective Drabetes Stud.v), unrri din cele rnai mari studii interveniionale ia pacienii cu DZ tip 2 ncu Cescoperit, a urmdrit. intre altele, eiecteie iratameniuiui cu riietS. sulfonilureice sau metfcrmin asupra funcliei B-ceiulare, la oacienli cu DZ iip 2, ae-a lungul primiior 6 ani de ia ciiagnosticui boiii. La toii pacien;ii declir:ui f.ncg!i p-ceiuiare s-a manii'estat de la incepui si a avut un caracler piogresiv pe Curata ceior 5 ani de ui-mErire. S-a putut ci:iar es:inia cd cieclinul funcgiei p-ceiuiare prcgreseaza in medie cu 4ok pe an.
,1.
1.t0

c.

].
IS
1^

Itr

ul
iq

it.r

lui

:?

iin
l-

-5 oo
e3
,^l {0 1
I

n
lia3ti6ri
0

sitcri
t.^:l,t i.tt _'<t' E

r.. :r

il

Iih

ri
-,a 6G. >;i

I I

!
I

_Jt

-3-a-i-2!

:lftp

isnrCe

l!

CiBqflc:Iic;

'ltit
r!-,i-j;

:!::i::-at

?a

*tr L....t=. P;: | . 'rs:: 1::i 1:i';-:tl ii 5:l-:

Figura 1. Dcc!inui lu::ciieibeta ceiulare es:e plcgr*si,,'-ccrrtrn$u si incep,r cu ir:uiii inaintea ciaggri-.slicului ctir-ric- ai Cie-hetl:i.ii z.a-tarattlp 2. i-a n:crncntui .ani otagnosticului aprc.rinaiiv 5C')/, rjin tur;ciir b:tl-ccluiairi csic ci':ia pi,:rilut5.

.{itsie c:ie .silciin:zzi^ ti D.7 iiF 2 est-,: caiattrizai. prir scd.crrea pri'gr*:i'a : firriiiei p-ceiuiare, f:n.'i:,en Ct',i,cer,,r;:u muili ar.;iirtzinte de ci:butui ciin!r al r-iclii ;i nu:ste iniiueniat rietrzaarr,entui cr., cietr, sulfo-nilureiie sau n:etfornin.
ts. Sclderea lrrase! 8-eeiulare

l'-J8:, (11;ppei si cclab. au publicat un sr'-r<iru neci'cpiic pe25,Jesubiecii: i4 subiecli c,.tDl tip 2 qi I i subiecli nediabetici. in cadrul aceieiagi caiegciii de toleranil ia glucozl, compardnd subieclii obezi cu cei ne-obezi, ciiabetici intre ei ;i (respectiv) subiectii nediabetici intre ei, masa p-ceiular6 a fost :nai mare cu 40ok la subieciii obezi in comparatie cu cei neobezi. Pe ce altd parte, ia, un BIr4I similar, subieciii cu DZ au avut o rnas6 Bcelulari mai micd cu 50% filiL de subiectii nediabetlci. Aceste daie sugereazd cd rnasa B-ceiuie.rd este redusl ia subiectii diabelici, comparariv cru subieclii nediabetici. Pe de in cadrul aceieia;i categorii iie tolerantd la glucczi. ^\fi ?arte, nrasa B-celulari este rnai mare la obezi sugerAnd ci inasa beta-celulard poate cre$ie in functie de nevoi. in 20C3, Butler 5i colab. pubUca un sfudiu necroptic pe lesut pancreaiic obiiriut de la i2l subjecti: 9l au fost supraponderali sau obezi (BMI > 27 Kgim'): 4i au avut in cursul vietii DZ tip 2, pe cdnd 15 au avut glicemie bazald. modificaia (IFG) gi 35 au avut toleranla normal5 la glucozd. Restul de 33 subiecfi au iost normoponderali (Blvfl < 25 Kgm'|: 16 au avut DZ tip 2 iar 17 au avut iolerantl ncrmali ia glucozb. Pe eganticanele Ce tesui pancreatic oblinut ia necropsie au misurat: vclumul reiativ Beta-ceiuia.r raportai ia pancreasui exocrin (ca raport: aria beta-celular#aria celularb exocnnb). frecventa apoptozei gi a replic6ni beta-celuiare - :leogeneza ceiulelor beta-pancreatice (procentul celuielor exocrine ductale imunoreactive oentru insulina). ?nre ne-diabetici, abezit au prezeniat o cre$tere cu 50o/o a volurnuiui reiativ bem-c-eluiar fa:i de ne-obezi. inire cei obezi, caar-ile cu iFG gi DZ tip 2 aveau un deficit de4}ato respeciiv 63% in rzolumul beta-celular in comparalie cu subiec{il ne-diabetici. Frecventa apoptozei, raponatd la volumui relativ beta-celuiar, a fost rle - 3 cri rnai ;11are la diabeticii obezi gi de - l0 ori mai mare la diabeticii norrncponderali ccmparativ cu subieclii cie controi cu greutate similarl. Concluziiie acestui studiu au fost: -- masa beta-celuiara este redusa la diabetici; in cursul istoriei naturale a bolii red':cerea masei beta-celuiare este prezentl in stadiile preiirninare fazei ciinic-mariifestd putlnd fi deja recunoscuti in stadiui de IFG. fiecventa apoptozei t:ste crescutd la paciergi! diabetici in timl ci necgeneza gi renlicaiea be ta ceiularl sunr normaic.
1.1

in

I
ir

ir
T'!',

pa
sta

liv
cel
de

cel
or de
obs

mF pr0 ap(
^al

ind

l+

:J

/ilii

:c!ii

^:
:

ap-

Ic5
ec!i
nz6,
i

re;ie
,m-l' ?.

scdd!-ea rftasei beia ceiulare in drabe'rui tip 2 st praiT,sc pin ciestsiez: fie*,eniei apaprozei. Sinteza insuiinei, in ceiuia beta pancreati.cd,. are ioc la nivelui ribozomilor. Iniliai esie siiitetizatd o moleculS precursoare, pre-proinsulina caie este apai eiiberatd de pe ribozomi in iurnenul reticuiului endoplasrriic (RE) unde este rapiC transiormatl. prin indepirtarea unor secvente scurte de cAliva aminoacizi, in proinsulinS. Ultenor iang*rile polipeptidice sunt plicaturate qi transforn-iate in structuri secundare gi te4iare stabilizate prin legdturi disulficiice. In cazul in care cantltatea de prcteinl nou sintetizatE livratd RE depagegte capacitatea de prelucrare a acsstuia. sau indif'eient de cauzE nu ai.ing configuralia normald, proieinele incornplet preiucrate ide ex. cele cu "defecte de piicaturare") se acurnuleazi ia lumenul RE. Aceasta duce ia inilieiea unor secvenle celuiare definite ca "stres al RE" care implica reactii destinate s6 corecteze aceste anomalii (cregterea capacitdiir de piicaturare gi procesare, reducerea cantitd.Eii prcteinelor afiate in intenorui RE prin <iegra<iarea sau iadepErtarea acestora gi reducerea preludrii de proteine ?n RE prin ccntrolui translatiei). Dacd stres-ul RE este persisient si disfunclia RE nu poate fi ccrectai5, esre initiata apoptoza celuiard cu scopul de a inCepirta celulele care sunt iezate in moc

iremeciiabii.

icatf, fost
ran!6

Examenui histopatologic al materialului necroptic obfnut de la pacienli cu DZ tip 2 a evidenliat expresia unor marken ai stiesului P.E la nivelul celuleioi betapancratice.

: aria

rciaie

:lativ
;ecti.,'

-3

)e r_1ci1

-'lc

S-a argumentat cd efortui secretor ai celuielor beta-pancreatice, impus dr starea de rezistentd ia insulinl, ar putea il la ongiilea unui ciezechrlibru irrtre livrarea unor proteine n6scinde cdtre RE gi capacitatea acestuia de a le prelucra. Hipergiicemia iteoria "giucotoxicitelii") ar puiea fi incriminata irt apaptaza celuielor beta-paacreatice. Expunerea culturiioi de ceiuie beta-pancreatice, obiinuie de la modele animale deDZ tip 2,\a nivele crescute aie glucozei indrice apoptoza celulari. Expunerea in vitrc a culhirilor <ie celule urnane cblinute de la donaton de organe nediabetici ia nivele crescute ale glucozei a condus la cregterea producliei de interieukini 1 S (lL- I p) provenind de ia celuleie beta-pancreatice. in seciiuni de {esut pancreatic obginui de la pacienli cu DZ tip 2 a fosr observatd de asemenee o crettere a producliei de iL-ip cdt;i cre$terea erpresrei mRNA IL-lp. Produclia iocald crescutd de il--lB este urrnatd de cregterea expresiei Fas {a prcteind transmernbranarr care, pnn legarea de receptorul specific declangeaz5 apoptoza); pe aceasti caie, poi fi rnduse modiiicdri ale turnoveruiui gi fiincfiei betacelulare.

linare
!

!r

!:-.

Leptina, o citokinI proiniiarnatcrie eliberata cle adipocite {ni'reiui acesr.ei: in obezitate ) stimuleazi eiiberarea dc iL-ip 9i i'avonzeazd astf-el apoptoza indusi prin hio*rglicemie.
cregte

:l,5