AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

5235/2012/01-02-03; 5236/2012/01
Anexa 2
Rezumatul caracteristicilor produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil n seringi preumplute

innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil n flacoane
2.

COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil n seringi preumplute

Un ml soluie injectabil conine tinzaparin sodic 20000 UI antifactor Xa.
Excipient: metabisulfit de sodiu (E223) 1,83 mg/ml.
innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil n flacoane
Un ml soluie injectabil conine tinzaparin sodic 20000 UI antifactor Xa.
Excipieni: metabisulfit de sodiu (E223) 1,83 mg/ml i alcool benzilic 10 mg/ml.
Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1.
3.

FORMA FARMACEUTIC

Soluie injectabil
Soluie limpede, incolor sau slab colorat n galben
4.

DATE CLINICE

4.1

Indicaii terapeutice

Tratamentul trombozei venoase i bolii tromboembolice incluznd tromboza venoas profund i

embolismul pulmonar la aduli.
Not: innohep nu este indicat pentru tratamentul embolismului pulmonar masiv, adic pacienii aduli cu risc
cresut de instabilitate hemodinamic.
4.2

Doze i mod de administrare

Doza recomandat este de 175 UI anti-Xa/kg n injecie subcutanat, o dat pe zi.

Seringile preumplute: seringile innohep au gradaii de 0,05 ml care fac posibil alegerea celei mai potrivite
seringi pentru fiecare pacient n funcie de greutatea corporal. Pentru obinerea dozei corecte pentru fiecare
pacient, cantitatea suplimentar de soluie trebuie ejectat nainte de injecia subcutanat, innd seringa n
poziie vertical.
Tratamentul cu anticoagulante orale trebuie nceput n ziua a doua de tratament.
175 UI anti-Xa/kg o dat pe zi pentru cel puin 6 zile i pn cnd se stabilete anticoagularea oral corect.
1

Heparinele cu greutate molecular mic, diferite, nu sunt n mod obligatoriu i echivalente. De aceea, trebuie
respectat un mod de administrare specific i instruciuni de utilizare specifice pentru fiecare.
Copii i adolesceni
Sigurana i eficacitatea utilizrii innohep la copiii i adolescenii sub 18 ani nu au fost nc stabilite. Datele
disponibile n prezent sunt descrise la punctul. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Vrstnici:
innohep trebuie folosit n doze standard la vrstnici. Se recomand pruden n tratamentul pacienilor
vrstnici cu insuficien renal. Dac se suspecteaz insuficiena renal, vezi pct. 4.2. Insuficien renal i
pct. 4.4. Insuficiena renal.
Insuficien renal:
Dac se suspecteaz insuficiena renal, trebuie evaluat funcia renal folosind o formula bazat pe
creatinina seric, pentru estimarea valorii clearance-ului creatininei. Dovezile disponibile nu au artat
acumularea la pacienii cu valoarea clearance-ului creatininei sub 20 ml/min, totui se recomand pruden
cnd sunt tratai pacieni cu insuficien renal sever (clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Exist
disponibile date limitate la pacieni cu un clearance al creatininei estimat la valori sub 20 ml/min. vezi pct.
4.4: Insuficiena renal.
4.3

Contraindicaii

- Hipersensibilitate la tinzaparin sau la oricare dintre excipienii enumerai la pct. 6.1;

- trombocitopenie mediat imun (tip II) indus de heparin, n timpul tratamentului sau n antecedente vezi
pct. 4.4.;
- hemoragii acute severe sau afeciuni care predispun la hemoragii severe, definite ca hemoragii care
ndeplinesc oricare unul dintre urmtoarele trei criterii: a) apar ntr-o zon critic sau organ critic (de
exemplu intracranial, intraspinal, intraocular, retroperitoneal, intraarticular sau pericardial, intrauterin sau
intramuscular cu sindrom de compartimentare), b) determin scderea nivelului hemoglobinei cu 20 g/L
(1,24 mmol/L) sau mai mult, c) determin transfuzia a dou sau mai multe uniti de snge total sau mas
eritrocitar.
- endocardita septic.
Indicaii terapeutice
Dozele terapeutice de innohep (175UI/kg) sunt contraindicate la pacienii care primesc anestezie neuraxial.
Dac este planificat o anestezia neuraxial, tratamentul cu innohep trebuie ntrerupt cu cel puin 24 de ore
nainte de efectuarea procedurii.
Tratamentul cu innohep nu trebuie reluat cel puin 4-6 ore dup folosirea anesteziei spinale sau dup ce
cateterul a fost ndeprtat. Pacienii trebuie monitorizai cu atenie pentru semnele i simptomele de leziune
neurologic.
innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil n flacoane
Flacoanele multidoz de innohep 20000 UI anti-Xa /ml soluie injectabil conin conservantul alcool benzilic
10 mg/ml. Aceast formulare nu trebuie administrat la prematuri i nou-nscui datorit riscului de sindrom
Gasping.
4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Anestezia neuraxial
Se recomand pruden cnd se efectueaz anestezie neuraxial sau puncie lombar la pacienii care primesc
doze profilactice de innohep, datorit riscului de hematoame spinale care pot duce la paralizie prelungit sau
permanent. Un interval de minimum 12 ore trebuie lsat ntre ultima doz profilactic i inserarea acului sau
a cateterului. Pentru tehnicile continue, o ntrziere similar trebuie asigurat nainte de ndeprtarea
cateterului. Mai mult, innohep nu trebuie sa fie administrat pn cel puin 4-6 ore dup administrarea
anesteziei spinale sau dup ndeprtarea cateterului. Pacienii trebuie monitorizai atent pentru semnele i
simptomele de leziune neurologic.
2

Hemoragie
Se recomand pruden cnd innohep este administrat pacienilor cu risc de hemoragie. Pentru pacienii cu
risc de hemoragii majore vezi pct. 4.3. Asocierea cu medicamente care afecteaz funcia plachetar sau
sistemul de coagulare trebuie evitat sau monitorizat cu atenie (vezi capitolul 4.5).
Injeciile intramusculare
innohep nu trebuie administrat prin injecie intramuscular datorit riscului de hematom. Datorit riscului de
hematom, n timpul tratamentului cu innohep trebuie evitat tratamentul intramuscular cu alte medicamente.
Trombocitopenia indus de heparin
Datorit riscului de trombocitopenie mediat imun indus de heparin (tip II), se recomand numrtoarea
trombocitelor naintea nceperii tratamentului cu tinzaparin i periodic dup aceea. Administrarea innohep
trebuie ntrerupt la pacienii care dezvolt trombocitopenie mediat imun indus de heparin (tip II) (vezi
pct. 4.3 i 4.8). Numrul de trombocite se va normaliza n mod obinuit ntre 2 i 4 sptmni de la
ntreruperea tratamentului.
Hiperpotasemia
Medicamentele heparinice pot determina supresia secreiei adrenale de aldosteron, avnd drept rezultat
hiperpotasemia. Factorii de risc includ diabetul zaharat, insuficiena renal cronic, acidoz metabolic
preexistent, valori crescute ale potasiului seric nainte de tratament, terapia concomitent cu medicamente
care cresc valoarea seric a potasiului i folosirea innohep pe termen lung. La pacienii cu risc, concentraia
potasiului trebuie msurat naintea iniierea tratamentului cu innohep i monitorizat periodic ulterior.
Hiperpotasemia determinat de heparin este de obicei reversibil dup oprirea tratamentului, totui, dac
tratamentul cu innohep este considerat neaprat necesar, se pot lua n considerare i alte msuri (scderea
aportului de potasiu, ntreruperea administrrii altor medicamente care afecteaz balana potasiului).
Proteze valvulare
La momentul actual nu exist studii adecvate care s evalueze eficacitatea i sigurana utilizrii innohep n
prevenire trombozelor valvulare la pacienii cu proteze valvulare. De aceea nu este recomandat utilizarea
innohep n acest scop.
Insuficiena renal
Dovezile disponibile nu au artat acumularea la pacienii cu valoarea clearance-ului creatininei sub 20
ml/min. Dei monitorizarea anti-Xa reprezint cea mai adecvat evaluare a efectului farmacodinamic al
innohep, ea rmne un predictor insuficient al riscului de hemoragie, cu toate acestea monitorizarea
activitii anti-factor Xa poate fi luat n considerare la pacienii cu insuficien renal sever (clearance-ul
creatininei < 30 ml/min). Se recomand administrarea cu pruden la pacienii cu insuficien renal sever
(clearance-ul creatininei < 30 ml/min). Exist disponibile date limitate la pacieni cu un clearance al
creatininei estimat la valori sub 20 ml/minut.
Vrstnici
Vrstnicii sunt mult mai susceptibili s aib funcia renal sczut (vezi pct. 4.4. Insuficiena renal); de
aceea este necesar pruden cnd se prescrie innohep pacienilor vrstnici.
Atenionri privind excipienii:
Flacoanele multidoz de innohep conin 10 mg/ml din conservantul alcool benzilic. Alcoolul benzilic poate
provoca reacii toxice i anafilactoide la sugari i copii sub 3 ani.
innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil conine metabisulfit de sodiu. Metabisulfitul poate, n cazuri
rare, s determine reacii de hipersensibilitate i bronhospasm. Formulrile de innohep care conin
metabisulfit de sodiu trebuie administrate cu pruden la pacienii cu astm bronic.
innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil conine mai puin de 1 mmol (23 mg) sodiu pe doz, adic
practic nu conine sodiu.
4.5

Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

3

Efectul anticoagulant al innohep poate fi crescut de alte medicamente care influeneaz hemostaza, cum sunt
cele care inhib funcia plachetar (acidul acetil salicilic i alte antiinflamatoare nesteroidiene), trombolitice,
antagonitii de vitamina K, proteina C activat, inhibitori de factor anti Xa i anti IIa. Astfel de combinaii
trebuie evitate sau monitorizate cu atenie (vezi pct. 4.4).
4.6

Fertilitatea, sarcina i alptarea

Sarcina
Tratamentul anticoagulant al femeilor gravide necesit implicarea medicului specialist.
Studiile la animale nu au evideniat efecte toxice directe sau indirecte asupra funciei de reproducere (vezi
pct. 5.3).
Conform unui numr mare de date privind femeile gravide (peste 2200 de rezultate obinute din sarcini) nu sau evideniat efecte malformative sau efecte toxice feto/neo-natale ale tinzaparinei. Tinzaparina nu
traverseaz placenta. innohep poate fi administrat pe parcursul tuturor trimestrelor de sarcin dac este
necesar din punct de vedere clinic.
Anestezia epidural
Datorit riscului de hematom spinal, dozele terapeutice de innohep (175 UI/kg) sunt contraindicate la
pacientele care primesc anestezie neuraxial (vezi pct. 4.3). Prin urmare, anestezia epidural la gravide
trebuie ntotdeauna amnat cel puin 24 de ore dup administrarea ultimei doze terapeutice de innohep.
Dozele profilactice pot fi utilizate atta timp ct se asigura un interval minim de 12 ore ntre ultima
administrare de innohep i inserarea acului sau a cateterului (vezi pct. 4.4).
Femeile gravide cu valve cardiace prostetice
Au fost raportate eecuri terapeutice la femeile gravide cu valve cardiace prostetice la administrarea de
tinzaparin n doze terapeutice anticoagulante, sau a altor heparine cu greutate molecular mic. Nu este
recomandat utilizarea tinzaparinei la aceast populaie.
Excipieni
innohep flacoane conine alcool benzilic. Deoarece acest conservant poate s traverseze placenta, formulrile
de innohep fr alcool benzilic (seringile) trebuie folosite n timpul sarcinii.
Alptarea
Datele la animale arat c excreia innohep n laptele matern este minim.
Nu se cunoate dac tinzaparina se excret n laptele uman. Dei absorbia oral a heparinelor cu greutate
molecular mic este improbabil, nu se poate exclude un risc la nou/nacui/sugari. La pacienii cu risc,
incidena tromboembolismului venos este n special ridicat n timpul primelor 6 sptmni dup natere.
Trebuie luat decizia fie de a ntrerupe alptarea fie de a ntrerupe/de a se abine de la tratamentul cu innohep
avnd n vedere beneficiul alptrii pentru copil i beneficiul tratamentului pentru femeie.
Fertilitate
Nu sunt disponibile studii clinice cu innohep referitoare la fertilitate.
4.7

Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

innohep nu are nicio influen sau are o influen neglijabil asupra capacitii de a conduce vehicule sau de
a folosi utilaje.
4.8

Reacii adverse

Cele mai frecvent raportate reacii adverse sunt evenimentele hemoragice, anemia secundar hemoragiilor i
reaciile la locul de injectare.

Hemoragiile pot fi prezente n orice organ i au diferite grade de severitate. Complicaiile pot s apar mai
ales cnd sunt administrate doze mari. Dei sngerrile majore sunt neobinuite, au fost raportate n cteva
cazuri decesul sau dizabilitatea permanent.
Trombocitopenia mediat imun indus de heparin (tip II) n mare msur se manifest intre zilele 5 i 14 de
la administrarea primei doze. Mai mult, a fost descris o form cu debut rapid la pacienii expui anterior la
heparin. Trombocitopenia mediat imun indus de heparin (tip II) se poate asocia cu tromboz arterial i
venoas. Administrarea innohep trebuie ntrerupt n toate cazurile de trombocitopenie mediat imun indus
de heparin (vezi pct. 4.4).
n cazuri rare innohep poate determina hiperpotasemie datorit hipoaldosteronismului. Pacienii cu risc sunt
cei cu diabet zaharat sau insuficien renal.
Reacii alergice grave pot s apar uneori. Acestea includ cazuri rare de necroz cutanat, erupie cutanat
toxic (de exemplu sindrom Stevens-Johnson), angioedem i anafilaxie. Tratamentul trebuie ntrerupt
imediat la cea mai mic suspiciune a unor astfel de reacii severe.
Estimarea frecvenei reaciilor adverse se bazeaz pe analiza datelor cumulate din studiile clinice i
raportrile spontane.
Reaciile adverse sunt prezentate conform clasificrii MedDRA System Organ Class iar reaciile adverse
individuale sunt prezentate ncepnd cu reacia raportat cel mai frecvent. n cadrul fiecrei grupri n funcie
de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii
Foarte frecvente
Frecvente
Mai puin frecvente
Rare
Foarte rare

1/10
1/100 si <1/10
1/1000 si <1/100
1/10000 si <1/1000
<1/10000

Tulburri hematologice i limfatice

Frecvente 1/100 si <1/10
Mai puin frecvente 1/1000 si <1/100
Rare 1/10000 si <1/1000
Tulburri ale sistemului imunitar
Mai puin frecvente 1/1000 si <1/100
Rare 1/10000 si <1/1000
Tulburri metabolice i de nutriie
Rare 1/10000 si <1/1000
Tulburri vasculare
Frecvente 1/100 si <1/10
Mai puin frecvente 1/1000 si <1/100
Tulburri hepatobiliare
Mai puin frecvente 1/1000 si <1/100

Anemie (inclusiv scderea hemoglobinei)

Trombocitopenie (tip I) (inclusiv scderea
numrului de trombocite)
Trombocitopenie indus de heparin (tip II)
trombocitoz
Hipersensibilitate
Reacie anafilactic
Hiperpotasemie
Hemoragii
Hematom
Echimoze i purpur

Creterea enzimelor hepatice (inclusiv creterea

transaminazelor, ALT, AST i GGT)
Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat
Dermatit (inclusiv dermatit alergic i buloas)
Mai puin frecvente 1/1000 si <1/100
Erupie cutanat tranzitorie
Prurit
Erupie cutanat toxic (incusiv sindrom StevensRare 1/10000 si <1/1000
Johnson)
Necroz cutanat
5

Angioedem
Urticarie
Tulburri musculo-scheletice i ale esutului conjunctiv
Osteoporoz (n legtur cu tratamentul pe
Rare 1/10000 si <1/1000
termen lung)
Tulburri ale aparatului genital i snului
Priapism
Rare 1/10000 si <1/1000
Tulburri generale i la nivelul locului de administrare
Reacii la locul de injectare (inclusiv hematom la
Frecvente 1/100 si <1/10
locul de administrare, hemoragie, durere, prurit,
noduli, eritem i extravazare)
Copii i adolesceni
Date limtate provenite dintr-un studiu clinic i postmarketing arat c modelul reaciilor adverse la copii i
adolesceni este comparabil cu al adulilor.
Raportarea reaciilor adverse suspectate
Raportarea reaciilor adverse suspectate dup autorizarea medicamentului este important. Acest lucru
permite monitorizarea continu a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionitii din domeniul
sntii sunt rugai s raporteze orice reacie advers suspectat prin intermediul sistemului naional de
raportare, ale crui detalii sunt publicate pe web-site-ul Ageniei Naionale a Medicamentului i a
Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
4.9 Supradozaj
Hemoragia este complicaia principal a supradozajului. Datorit perioadei de injumtire relativ scurte a
innohep (vezi capitolul 5.2) hemoragiile minore pot fi tratate conservator dup ntreruperea tratamentului.
Hemoragiile grave pot necesita administrarea antidotului sulfat de protamin. Pacienii trebuie supravegheai
cu atenie.
5.

PROPRIETI FARMACOLOGICE

5.1

Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antitrombotice, grupul heparinei, codul ATC: B01AB10

Tinzaparina sodic este o heparin cu greutate molecular mic de 6500 Daltoni (5500-7500 Daltoni), de
origine porcin, cu un raport anti-Xa/anti-IIa ntre 1,5 i 2,5. Tinzaparina sodic este produs prin
depolimerizarea enzimatic a heparinei nefracionate convenionale. Ca i heparina convenional,
tinzaparina sodic acioneaz ca anticoagulant prin potenarea inhibrii de ctre antitrombina III a factorilor
de coagulare activai, n primul rnd a factorului Xa.
Activitatea biologic a tinzaparinei sodice este standardizat n raport cu primul "standard internaional
pentru heparinele cu greutate molecular mic" i exprimat n uniti internaionale anti-Xa (UI). Activitatea
anti-Xa a tinzaparinei sodice nu este mai mic de 70 i mai mare de 120 UI /mg. Valoarea caracteristic a
masei moleculare medii a tinzaparinei sodice este de aproximativ 6500. Procentul masic al lanurilor mai
mici de 2000 nu este mai mare de 10,0%. Procentul masic de lanuri ntre 2000 i 8000 variaz ntre 60,0% i
72,0% (tipic 66%). Procentul masic de lanuri mai mari 8000 variaz ntre 22,0% i 36,0%.
5.2

Proprieti farmacocinetice

Biodisponibilitatea innohep este de aproximativ 90% dup injectarea subcutanat. Timpul de njumtire
prin absorbie este de 200 minute. Activitatea antifactor Xa este maxim dup 4-6 ore de la administrarea
subcutanat. Timpul de njumtire prin eliminare este de aproximativ 80 minute. Tinzaparina sodic se
elimin n principal pe cale renal sub form neschimbat.
Principalul avantaj al utilizrii innohep n comparaie cu heparina convenional se refer la profilul
farmacocinetic. Biodisponibilitatea este superioar. Timpul de njumtire este mai lung, ceea ce permite
administrarea ntr-o singur injecie subcutanat pe zi.
6

Proprietile farmacocinetice ale innohep au fost studiate n timpul sarcinii. Datele rezultate din
monitorizarea farmacocinetic secvenial a 55 sarcini sugereaz c proprietile farmacocinetice nu difer
fa de statutul de non-sarcin. A fost observat doar o scdere minim, nesemnificativ statistic, a valorii
anti-Xa n stadiile avansate de gestaie.
Copii i adolesceni
Datele preliminare privind utilizarea tinzaparinei sugereaz c la copiii mai mici, inclusiv la nou-nscui i
sugari, tinzaparina se elimin mai repede i, de aceea, pot necesita doze mai mari dect copiii mai mari.
Totui, nu sunt date suficiente pentru a permite o recomandare de doz, vezi punctul 4.2.
5.3 Date preclinice de siguran
n general, heparinele nu sunt toxice, ceea ce este valabil si pentru innohep. Cea mai important reacie
advers observat n studiul toxicitii acute, subacute i cronice, ct i referitor la funcia de reproducere i
la riscul mutagen a fost hemoragia determinat de dozele foarte mari.
Dup administrare intramuscular a heparinelor cu mas molecular mic la animale a fost observat apariia
hematomelor necrotizante. Intr-un studiu cu durat de 12 luni, la obolan, a fost observat apariia
osteoporozei. Studiile cu heparina cu mas molecular mic n doze pn la 25 mg/kg, la obolan i iepure,
nu au evideniat un potenial teratogen. Fetuii expui prenatal la doze de 10 mg/kg au avut o greutate
corporal mic.
6.

PROPRIETI FARMACEUTICE

6.1

Lista excipienilor

innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil - n seringi preumplute

Metabisulfit de sodiu
Hidroxid de sodiu
Ap pentru preparate injectabile
innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil - n flacoane
Metabisulfit de sodiu
Alcool benzilic
Hidroxid de sodiu
Ap pentru preparate injectabile
6.2

Incompatibiliti

innohep se administreaz n injecii subcutanate (cu excepia dializei) i nu trebuie amestecat cu alt soluie
injectabil.
innohep este compatibil cu soluia izotonic de clorur de sodiu (0,9%) sau soluia izotonic de glucoz 5%.
Nu se va administra mpreun cu alt soluie perfuzabil.
6.3

Perioada de valabilitate

innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabil - n seringi preumplute

3 ani
innohep 20000 UI anti-Xa/ml soluie injectabi - n flacoane
2 ani
A se utiliza maxim 14 zile de la prima deschidere a flaconului.
6.4

Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original.

7

6.5

Natura i coninutul ambalajului

innohep 20000 UI anti Xa/ml soluie injectabil n seringi preumplute

Cutie cu 2 seringi preumplute a 0,50 ml (10000 UI anti-Xa) soluie injectabil, cu dispozitiv de siguran
pentru ac, introduse ntr-un suport din plastic cu capac rou
Cutie cu 2 seringi preumplute a 0,70 ml (14000 UI anti-Xa) soluie injectabil, cu dispozitiv de siguran
pentru ac, introduse ntr-un suport din plastic cu capac galben
Cutie cu 2 seringi preumplute a 0,90 ml (18000 UI anti-Xa) soluie injectabil, cu dispozitiv de siguran
pentru ac, introduse ntr-un suport din plastic cu capac albastru
innohep 20000 UI anti Xa/ml soluie injectabil n flacoane
Cutie cu 10 flacoane din sticl incolor a 2 ml (40000 UI anti Xa) soluie injectabil, cu dop de cauciuc de
culoare cenuie deschis , armtur de etanare din Al lcuit cu lac de culoare verde i caps de siguran din
PP de culoare verde nchis.
6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale.
7.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Leo Pharma A/S,

Industriparken 55, DK 2750 Ballerup
Danemarca
8.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

5235/2012/01-02-03
5236/2012/01
9.

DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Rennoirea autorizaiei -Decembrie 2012

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Ianuarie 2016