AUTORIZAIE DE PUNERE PE PIA NR.

903/2008/01-02

Anexa 2 Rezumatul Caracteristicilor Produsului

REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI 1. DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

VISTABEL, 4 Uniti Allergan/0,1ml, pulbere pentru soluie injectabil 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare 0,1 ml soluie reconstituit conin: Toxin botulinic de tip A1 4 uniti Allergan 1 de Clostridium botulinum Unitile Allergan nu pot fi schimbate cu alte preparate ale toxinei botulinice. Flacon cu 50 de uniti. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Pulbere pentru soluie injectabil Pulbere alb 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

VISTABEL este indicat pentru ameliorarea temporar a aspectului ridurilor verticale, moderate spre severe, dintre sprncene, observate n momentul ncruntrii, la aduli cu vrsta sub 65 de ani, atunci cnd severitatea acestor riduri are un impact psihologic important pentru pacient. 4.2 Doze i mod de administrare

Avnd n vedere c unitile de toxin botulinic difer n funcie de medicamente, dozele de toxin botulinic nu sunt interschimbabile de la un medicament la altul. La pacieni cu vrsta peste 65 de ani exist date clinice limitate provenind din studii de faz 3 referitoare la VISTABEL (vezi pct. 5.1). Pn la realizarea mai multor studii la aceast grup de vrst, VISTABEL nu este recomandat pacienilor cu vrsta peste 65 de ani. La persoane cu vrsta sub 18 ani nu au fost demonstrate sigurana i eficacitatea VISTABEL n tratamentul ridurilor verticale dintre sprncene (cunoscute i sub numele de riduri glabelare). Nu se recomand utilizarea VISTABEL la persoane cu vrsta sub 18 ani (vezi pct. 4.4). VISTABEL trebuie administrat numai de ctre medici cu experien i calificri corespunztoare n acest tratament i dispunnd de echipamentele necesare. Dup reconstituire, VISTABEL trebuie utilizat numai pentru o edin de injectare (injectri) per pacient.

Volumul de injectare recomandat pentru o zon muscular este de 0,1 ml. Vezi, de asemenea, tabelul de diluare de la pct. 6.6. Pentru instruciuni privind pregtirea medicamentului n vederea administrrii, manipularea i eliminarea flacoanelor, vezi pct. 6.6. Cnd VISTABEL se injecteaz n ridurile verticale dintre sprncene, numite de asemenea i riduri glabelare, este necesar pruden, astfel nct s nu fie injectat ntr-un vas de snge. Soluia reconstituit de VISTABEL (50 U/1,25 ml) este injectat utilizndu-se un ac steril cu mrimea 30. Se administreaz cte 0,1 ml (4 U) n fiecare dintre cele 5 locuri de injectare: 2 injecii n fiecare muchi corugator i 1 injecie n muchiul procerus pentru o doz total de 20 U. nainte de injectare, degetul mare sau arttorul va fi poziionat ferm sub arcada orbital pentru a preveni extravazarea sub arcada orbital. Acul trebuie orientat superior i medial n timpul injeciei. Pentru a reduce riscul de ptoz, injeciile din apropierea muchiului ridictor al pleoapei superioare trebuie evitate, n special la pacienii cu complexe depresoare mrite (depressor supercilii) ale sprncenelor mai mari. Injectrile n muchiul corugator trebuie realizate n partea central a acestui muchi, cu cel puin 1 cm deasupra arcului sprncenelor.

Ameliorarea severitii ridurilor verticale dintre sprncene (riduril glabelare) apare, n general, n decurs de o sptmn dup tratament. Efectul a fost demonstrat pn la 4 luni dup injectare. Intervalele dintre tratamente nu trebuie s fie mai frecvente dect o dat la trei luni. n eventualitatea eecului sau a efectului diminuat al tratamentului, n urma unor injectri repetate, trebuie utilizate metode alternative de tratament. Informaii generale n caz de eec al tratamentului dup prima edin de tratament, respectiv, n absena, la o lun dup injectare, a unor ameliorri semnificative de la momentul iniial, pot fi avute n vedere urmtoarele abordri: Analiza cauzelor eecului, de exemplu injectare n ali muchi dect cei indicai, tehnic de injectare incorect, formarea de anticorpi neutralizatori ai toxinei, doz insuficient; Reevaluarea relevanei tratamentului cu toxin botulinic de tip A; n cazul unei doze insuficiente i n absena oricror reacii adverse secundare primei edine de tratament, iniiai o a doua edin de tratament, dup cum urmeaz: i) Avei n vedere ajustarea dozei totale pn la 40 sau 50 de uniti, innd seama de analiza eecului tratamentului anterior; ii) Trebuie meninut un interval minim de trei luni ntre cele dou edine de tratament. 4.3 Contraindicaii

VISTABEL este contraindicat: - n cazul persoanelor cu hipersensibilitate cunoscut la toxina botulinic de tip A sau la oricare din excipienii preparatului; - n prezena miasteniei gravis sau a sindromului Eaton Lambert; - n prezena unei infecii la nivelul locurilor de injectare propuse.

4.4

Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Este obligatoriu ca VISTABEL s fie utilizat numai pentru tratamentul unui singur pacient, n timpul unei singure edine. Cantitatea de medicament neutilizat trebuie eliminat dup cum se detaliaz la pct. 6.6. Trebuie luate msuri de precauie speciale pentru prepararea i administrarea medicamentului, precum i pentru inactivarea i aruncarea soluiei neutilizate rmase (vezi pct. 6.6). Acest medicament conine mai puin de 1 mmol sodiu (23 mg) pe doz, adic practic nu conine sodiu. Anatomia n cauz, i orice alte modificri ale anatomiei datorate unor proceduri chirurgicale anterioare, trebuie nelese nainte de administrarea VISTABEL. Nu trebuie s se depeasc doza de VISTABEL i frecvena de administrare recomandate. Foarte rar, se poate produce o reacie anafilactic dup injectarea toxinei botulinice. Prin urmare, trebuie s avei la dispoziie epinefrin (adrenalin) sau orice alte msuri anti-anafilactice. n cazul toxinei botulinice, au fost semnalate foarte rar reacii adverse, posibil asociate cu rspndirea toxinei la distan de locul de administrare (vezi pct. 4.8). Pacienii tratai cu doze terapeutice pot manifesta o slbiciune muscular exagerat. Nu se recomand injectarea de VISTABEL la pacienii cu antecedente de disfagie i aspiraie. Pacienii sau persoanele care i ngrijesc trebuie sftuii s solicite imediat ajutorul medicului, n cazul apariiei tulburrilor de deglutiie, de vorbire sau respiratorii. O doz prea mare sau prea frecvent administrat poate crete riscul de formare de anticorpi. Formarea de anticorpi poate determina eecul tratamentului cu toxin botulinic de tip A, chiar i pentru alte indicaii. Este necesar pruden atunci cnd VISTABEL este utilizat n prezena inflamaiilor la nivelul locului(urilor) de injectare propus(e) sau cnd muchiul vizat prezint o slbire sau atrofie excesiv. De asemenea, este necesar pruden atunci cnd VISTABEL este utilizat pentru tratamentul pacienilor cu scleroz lateral amiotrofic sau cu tulburri neuromusculare periferice. Nu este cunoscut efectul administrrii diferitelor serotipuri de neurotoxin botulinic, n acelai timp sau n decurs de cteva luni unul dup altul. Slbiciunea neuromuscular marcat poate fi exacerbat prin administrarea altei toxine botulinice, nainte de remisia total a efectelor toxinei botulinice administrate anterior. VISTABEL nu este recomandat pentru utilizare la persoane cu vrsta sub18 ani i la pacieni cu vrsta peste 65 de ani. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Teoretic, efectul toxinei botulinice poate fi potenat de antibioticele aminoglicozidice, spectinomicin sau alte medicamente care interfer cu transmiterea neuromuscular (de exemplu, miorelaxante de tipul tubocurarinei). Nu au fost efectuate teste specifice pentru a stabili posibilitatea interaciunii clinice cu alte medicamente. Nu au fost semnalate alte interaciuni de importan clinic semnificativ pentru aceast indicaie. 4.6 Sarcina i alptarea

Sarcina Nu exist date adecvate privind utilizarea toxinei botulinice de tip A la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoate riscul potenial pentru om. VISTABEL nu trebuie administrat n timpul sarcinii, dect dac este absolut necesar.

Alptarea La om, nu exist informaii cu privire la excreia VISTABEL n laptele matern. Nu se recomand utilizarea VISTABEL n timpul alptrii. 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

Trebuie s se atrag atenia conductorilor de vehicule i celor care folosesc utilaje asupra potenialelor riscuri de astenie, slbiciune muscular, ameeal i tulburri de vedere, asociate cu utilizarea acestui medicament, care ar putea face periculoas conducerea de vehicule sau folosirea de utilaje. 4.8 Reacii adverse

n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. a) Generaliti

Pe baza datelor din studii clinice controlate, proporia pacienilor la care ar fi de ateptat s se manifeste o reacie advers n urma tratamentului cu VISTABEL este de 23,5% (placebo: 19,2%). Aceste reacii adverse pot fi asociate cu tratamentul, cu tehnica de injectare sau cu ambele. n general, reaciile adverse se produc n primele cteva zile dup injectare i sunt tranzitorii. Majoritatea evenimentelor adverse raportate au fost de severitate uoar spre moderat. Aciunea farmacologic ateptat a toxinei botulinice este producerea unei slbiciuni musculare locale. Blefaroptoza, care poate fi asociat tehnicii de injectare, este o consecin a aciunii farmacologice a VISTABEL. Dup cum este de ateptat pentru orice procedur de injectare, pot fi observate dureri/senzaii de arsur/senzaii de usturime, edem i/sau echimoze asociate cu injectarea. b) Reacii adverse - frecven

Frecvena este definit dup cum urmeaz: foarte frecvente (> 1/10); frecvente (>1/100, <1/10); mai puin frecvente (>1/1000, <1/100); rare (>1/10000, <1/1000); foarte rare (<1/10000). Infecii i infestri Mai puin frecvente:infecie Tulburri psihice Mai puin frecvente: anxietate Tulburri ale sistemului nervos Frecvente: cefalee Mai puin frecvente: parestezie, ameeal Tulburri oculare Frecvente: ptoz palpebral Mai puin frecvente: blefarit, dureri oculare, tulburri de vedere Tulburri gastro-intestinale Mai puin frecvente: grea, uscciune a gurii Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Frecvente: eritem Mai puin frecvente: constricie cutanat, edem (facial, palpebral, periorbital), reacie de fotosensibilitate, prurit, uscciune a pielii

Tulburri musculoscheletice i ale esutului conjunctiv Frecvente: slbiciune muscular localizat Mai puin frecvente: spasme musculare Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Frecvente: dureri la nivelul feei Mai puin frecvente: sindrom gripal, astenie, febr c) Date dup punerea pe pia (frecven necunoscut)

Dup punerea pe pia a medicamentului, pentru tratamentul al ridurilor glabelare i pentru alte indicaii clinice, au fost raportate rar urmtoarele reacii adverse: erupie cutanat tranzitorie, urticarie, prurit, eritem polimorf, erupie psoriaziform, reacie anafilactic (edem angioneurotic, bronhospasm), alopecie, madaroz, tinitus i hipoacuzie. Au fost raportate foarte rar n cazul toxinei botulinice reacii adverse posibil asociate cu rspndirea toxinei la distan de locul de administrare (de exemplu slbiciune muscular, disfagie sau pneumonie prin aspiraie care poate fi fatal) (vezi pct. 4.4). 4.9 Supradozaj

Nu s-au observat cazuri de toxicitate sistemic n urma injectrii accidentale a toxinei botulinice de tip A. Nu s-au semnalat cazuri de ingerare a toxinei botulinice de tip A. Semnele de supradozaj nu sunt vizibile imediat dup injectare. n cazul producerii unei injectri sau ingerri accidentale, pacientul trebuie s se afle sub supraveghere medical timp de mai multe zile, pentru semne i simptome de slbiciune general sau paralizie muscular. Trebuie avut n vedere internarea n spital a pacienilor care prezint simptome de intoxicare cu toxina botulinic de tip A (slbiciune generalizat, ptoz, diplopie, tulburri de deglutiie i de vorbire sau parez a muchilor respiratori). 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: miorelaxante, miorelaxante periferice, codul ATC: M03A X01. Toxina botulinic de tip A (neurotoxina Clostridium botulinum) blocheaz eliberarea periferic de acetilcolin,la nivelul terminaiilor nervoase colinergice presinaptice, prin clivajul SNAP-25, o protein indispensabil reuitei cuplrii i eliberrii a acetilcolinei din veziculele situate n interiorul terminaiilor nervoase, conducnd la denervarea muchiului i prin urmare la paralizie. Dup injectare, exist o legare iniial rapid, cu mare afinitate, a toxinei de receptori specifici de pe suprafaa celulelor. Aceasta este urmat de transferul toxinei prin membrana plasmatic prin endocitoz, mediat de receptori. n final, toxina este eliberat n citosol. Acest ultim proces este nsoit de o inhibare progresiv a eliberrii de acetilcolin, semnele clinice fiind vizibile n 2-3 zile, cu efect maxim observat n decurs de 5-6 sptmni de la injectare. Recuperarea dup injectarea intramuscular are loc de obicei n 12 sptmni de la injectare, pe msur ce terminaiile nervoase se refac i se leag din nou de placa motorie. Date clinice: n studiile clinice au fost inclui 537 de pacieni cu riduri verticale moderate pn la severe ntre sprncene (riduri glabelare) n momentul ncruntrii maxime. Injeciile cu VISTABEL au redus semnificativ severitatea ridurilor glabelare timp de pn la 4 luni, msurat prin evaluarea de ctre investigator a severitii ridurilor glabelare n momentul ncruntrii

maxime i prin evaluarea global de ctre subiect a modificrii aspectului ridurilor sale verticale dintre sprncene (riduri glabelare). Nici unul din criteriile finale de evaluare nu a inclus o evaluare obiectiv a impactului psihologic. Dup treizeci de zile de la injectare, 80% (325/405) dintre pacienii tratai cu VISTABEL au fost considerai de investigatori ca persoane care au rspuns la tratament (severitate absent sau uoar n momentul ncruntrii maxime), fa de 3% (4/132) dintre pacienii la care s-a administrat placebo. n acelai timp, 89% (362/405) dintre pacienii tratai cu VISTABEL au simit o ameliorare moderat sau mai mare, fa de 7% (9/132) dintre pacienii la care s-a administrat placebo. Injeciile cu VISTABEL au redus, de asemenea, semnificativ severitatea ridurilor n repaus. Dintre cei 537 de pacieni nrolai, 39% (210/537) au avut riduri glabelare moderate spre severe n repaus (15% nu au avut riduri n repaus). Dintre acetia, 74% (119/161) dintre pacienii tratai cu VISTABEL au fost considerai persoane care au rspuns la tratament (severitate absent sau uoar) dup treizeci de zile de la injectare, fa de 20% (10/49) dintre pacienii la care s-a administrat placebo. Exist date clinice limitate din studii de faz 3 referitoare la administrarea de VISTABEL la pacieni cu vrsta peste 65 de ani. Doar 6,0% (32/537) din subieci aveau vrste peste 65 de ani, iar rezultatele de eficacitate obinute au fost mai reduse la aceast grup de populaie. 5.2 a)
125

Proprieti farmacocinetice Caracteristici generale ale substanei active:

La obolani, studiile privind distribuia indic o difuziune muscular lent a complexului neurotoxinei I-botulinice A n muchiul gastrocnemian dup injectare, urmat de o metabolizare sistemic rapid i de excreie urinar. Cantitatea de substan radio-marcat din muchi a sczut cu un timp de njumtire de aproximativ 10 ore. La nivelul locului de injectare, radioactivitatea a fost legat de moleculele proteice mari, n timp ce n plasm a fost legat de moleculele mici, sugernd o metabolizare sistemic rapid a substratului. n decurs de 24 de ore de la injectare, 60% din radioactivitate a fost excretat n urin. Toxina este, probabil, metabolizat de proteaze, iar componentele moleculare intr n cile metabolice normale. Datorit naturii acestui produs nu au fost efectuate studii clasice privind absorbia, distribuia, biotransformarea i eliminarea (ADME) substanei active. b) Caracteristici la pacieni:

Se crede c, la doze terapeutice, se produce o distribuie sistemic mic a VISTABEL. Studiile clinice care au utilizat tehnici electromiografice unifibrilare au artat o activitate neuromuscular electrofiziologic sporit n muchi aflai la distan de locul de injectare, fr semne sau simptome clinice asociate. 5.3 Date preclinice de siguran

n studiile privind toxicitatea asupra funciei de reproducere la oareci, obolani i iepuri, a fost observat embriotoxicitate la doze mari (osificare ntrziat i greutate redus a fetusului). La aceste specii nu au fost observate efecte teratogene. La obolani, reaciile adverse asupra fertilitii la masculi i asupra ciclului de ovulaie i a fertilitii la femele au aprut doar la doze mari. Studiile privind toxicitatea dup administrarea unei doze unice, toxicitatea dup doze repetate, tolerana local, genotoxicitatea, antigenitatea i compatibilitatea sanguin nu au demonstrat reacii adverse neobinuite, sistemice sau locale, la doze relevante clinic. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Albumina uman Clorur de sodiu

6.2

Incompatibiliti

n absena studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente. 6.3 Perioada de valabilitate

2 ani. Dup reconstituire, se recomand utilizarea imediat a soluiei; cu toate acestea, stabilitatea a fost demonstrat timp de 4 ore, la 2C - 8C. 6.4 Precauii speciale pentru pstrare

A se pstra la frigider (2C 8C). Pentru condiiile de pstrare ale medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

Pulbere ntr-un flacon din sticl incolor, prevzut cu dop (cauciuc clorobutilic) i un sigiliu (aluminiu); Flacon a 50 de Uniti Allergan, cu toxin botulinic de tip A cutie cu unul sau cu dou flacoane Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. 6.6 Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor i alte instruciuni de manipulare

Reconstituirea trebuie efectuat conform ghidurilor de practic medical, n special, cu privire la asepsie. VISTABEL trebuie reconstituit cu o soluie injectabil de clorur de sodiu 0,9%, fr conservani. Conform tabelului de diluare de mai jos, cantitatea dorit de soluie injectabil de clorur de sodiu 9 mg/ml (0,9%) trebuie aspirat ntr-o sering, pentru a obine o soluie reconstituit la o concentraie de 4 U/0,1 ml; Cantitatea de solvent adugat (soluie de clorur de sodiu 0,9%) la un flacon de 50 U 1,25 ml Doza rezultat (Uniti per 0,1 ml) 4,0 U

Partea central a dopului din cauciuc trebuie curat cu alcool. Pentru a evita denaturarea VISTABEL, soluia este preparat prin injectarea lent a solventului n flacon i rotirea uoar a flaconului, evitnd formarea de bule. Flaconul trebuie aruncat dac vidul nu trage solventul n flacon. Odat reconstituit, soluia trebuie inspectat vizual nainte de utilizare. Trebuie utilizat doar soluia limpede, incolor spre galben deschis, fr particule. Este obligatoriu ca VISTABEL s fie utilizat numai pentru tratamentul unui singur pacient, n timpul unei singure edine. Procedura care trebuie urmat pentru eliminarea n condiii de siguran a flacoanelor, seringilor i materialelor utilizate: Imediat dup utilizare i nainte de eliminare, soluia VISTABEL reconstituit neutilizat din flacon i/sau sering trebuie inactivat, cu 2 ml soluie de hipoclorit de sodiu 0,5% sau 1% i trebuie eliminat n conformitate cu reglementrile locale.

Flacoanele, seringile i materialele utilizate nu trebuie golite i trebuie aruncate n containere adecvate i eliminate, similar medicamentelor biologice cu risc de contaminare, n conformitate cu reglementrile locale. Recomandri n cazul unui accident n timpul manipulriii toxinei botulinice n cazul unui accident n timpul manipulrii medicamentului, fie n stare uscat n vid, fie reconstituit, trebuie iniiate imediat msurile adecvate, descrise mai jos. Toxina este foarte sensibil la cldur i la anumii ageni chimici Orice deversare trebuie curat fie cu un material absorbant nmuiat ntr-o soluie de hipoclorit de sodiu (soluie Javel) n cazul medicamentului uscat n vid, fie cu un material absorbant uscat n cazul medicamentului reconstituit. Suprafeele contaminate trebuie curate cu un material absorbant nmuiat ntr-o soluie de hipoclorit de sodiu (soluie Javel) i apoi uscate. Dac un flacon este spart, adunai cu grij cioburile de sticl i curai medicamentul dup cum am descris mai sus, evitnd tieturile cutanate. n caz de mprocare, splai cu o soluie de hipoclorit de sodiu i apoi cltii bine cu ap din abunden. n caz de mprocare n ochi, cltii bine ochii cu ap din abunden sau cu o soluie de splare a ochilor.. Dac personalul medical se rnete (se taie sau se neap), acionai ca mai sus i luai msurile medicale corespunztoare, n funcie de doza injectat. Aceste instruciuni privind pregtirea medicamentului n vederea administrrii, manipularea sa i eliminarea reziduurilor trebuie respectate cu strictee. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

ALLERGAN PHARMACEUTICALS IRELAND, Westport, County Mayo, Irlanda 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

903/2008/01-02 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

Iulie 2008 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Iulie 2008