UNIVERSITATEA „ OVIDIUS” CONSTANȚA

FACULTATEA DE MEDICINĂ

CATEDRA SEMIOLOGIE

FORME DE PREZENTARE ȘI MANIFESTĂRI

CLINICE ÎN LIMFOAMELE NON-HODGKIN

Coordonator științific: Prof. univ.dr. Mihaela Maria Ghinea

Absolvent: Izvoranu Silvia

PARTEA GENERALĂ
CUPRINS

CAPITOLUL I – PARTEA GENERALĂ

1.1. DEFINIŢIE.GENERALITĂŢI……………………………………………………….....5

1.2. EPIDEMIOLOGIE……………………………………………………………………...6

1.3. ETIOLOGIE …………………………………………………………………………....7

1.4. MANIFESTĂRI CLINICE………………………………………………………...........9

1.4.1. LOCALIZĂRILE LIMFOAMELOR……………………………………………...10

1.4.2 . PARTICULARITĂŢI CLINICE ÎN FUNCŢIE DE TIPUL DE LIMFOM……....13

1.4.3. FORME CLINICE………………………………………………………………....18

1.5. EXAMENE PARACLINICE…………………………………………………………...20

1.5.1. PARTICULARITĂŢI PARACLINICE ÎN FUNCŢIE DE TIPUL DE LIMFOM..23

1.6. CLASIFICAREA LIMFOAMELOR…………………………………………………..29

1.7. DIAGNOSTIC POZITIV……………………………………………………………….32

1.8. DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL……………………………………………………..37

1.9. COMPLICAŢII ................................................................................................................38

1.10. EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC ……………………………………………………….39

1.11. TRATAMENT…………………………………………………………………………42

1.11.1. TRATAMENTUL LIMFOAMELOR DE JOASĂ MALIGNITATE……………..44

1.11.2. TRATAMENTUL LIMFOAMELOR CU MALIGNITATE INTERMEDIARĂ ŞI

ÎNALTĂ……………………………………………………………………………………...46

CAPITOLUL II- PARTEA SPECIALĂ

2.1. OBIECTIVE......................................................................................................................49

2.2. MATERIAL ŞI METODǍ................................................................................................49

2.3. REZULTATE ŞI DISCUŢII..............................................................................................50

2.3.1. INCIDENŢA PE GRUPE DE VÂRSTǍ ŞI SEX........................................................50

2.3.2 MEDIUL DE PROVENIENŢĂ..................................................................................52

2.3.3 INCIDENŢA ORGANULUI AFECTAT LA DEBUT...............................................52

2.3.4. SIMPTOME ŞI SEMNE GENERALE ASOCIATE LA DEBUT.............................62

2.3.5. EXPLORĂRI PARACLINICE LA DEBUT..............................................................63

2.3.6. STADIUL CLINIC LA DEBUT.................................................................................66

2.4. CONCLUZII.....................................................................................................................68
 1.1.DEFINIŢIE.GENERALITĂŢI

LNH reprezintă proliferări celulare maligne monoclonale având ca punct de plecare

ţesutul limfoid. Ele cuprind un ansamblu heterogen de proliferări afectând limfocitele B şi T,
cu prezentare clinică si evolutivă spontană foarte variată, în funcţie de forma anatomopatologică.

În Europa şi America de Nord LNH au o origine limfoidă B în majoritatea cazurilor

(aproximativ 85% din cazuri), în timp ce în Japonia limfoamele T sunt mai numeroase (50%).

Proliferările extranodale primare sau secundare sunt mai frecvente. Evoluţia LNH este
imprevizibilă. Se delimitează în principal 2 forme cu trăsături clinco-evolutive distincte:
limfoame indolente şi agresive.
LNH agresiv este caracterizat prin rapiditatea cu care se divid celulele neoplazice din ganglionii
limfatici, necesitând tratament imediat. În lipsa unui tratament adecvat, speranţa de viaţa este de
la şase luni la 2 ani. Însă, diagnosticaţi si trataţi in stadiile incipiente ale bolii au o şansă mai
mare de remisiune completa cu durata de caţiva ani si o probabilitate mai mica de recurenta a
bolii.
LNH indolent este caracterizat de multiplicarea şi răspândirea mai lentă în organism a celulelor
neoplazice, ceea ce face diagnosticarea mai dificilă. Pacienţii pot trăi în medie 10 ani cu aceasta
boala; un pacient cu LNH indolent poate primi tratament de cinci-şase ori pe parcursul vieţii,
pentru a încetini progresia bolii. Din păcate, tratamentele standard nu pot vindeca aceasta formă
de limfom.

Modul de manifestare cel mai frecvent îl reprezintă adenopatiile periferice şi/sau

profunde nedureroase(80%). Sunt afectate mai multe teritorii nodale de la debut, cu implicarea
mai frecventă a teritoriilor extranodale (care pot fi singura manifestare în unele cazuri). Evoluţia
naturală a bolii este scurtă şi în absenţa tratamentului evoluţia este de regulă letală. LNH poate
apare în legătură cu un număr mare de afecţiuni ce asociază dezordini imunologice.
Imunodeficienţa dobândită sau moştenită ca şi afecţiunile autoimune sunt asociate cu o incidenţă
crescută de LNH. (1)
 1.2.EPIDEMIOLOGIE
LNH reprezintă, la ora actuală, cea mai frecventă hemopatie malignă şi incidenţa sa
prezintă o creştere constantă. Frecvenţa diferitelor limfoame este dependentă de vârstă şi are o
distribuţie internaţională variabilă. Boala este mai frecventă la bărbaţi, cu o distribuţie pe sexe
variabilă, între 1,6 şi 17,1 cazuri pe 100.000 locuitori/an la bărbaţi, iar la femei între 0,7 şi 11,7
cazuri pe 100.000 locuitori/an.

La bărbaţi incidenţa este maximă în SUA, Canada şi minimă în El Salvador, Mongolia şi

Fiji. La femei incidenţa maximă se semnalează în Israel, SUA şi Canada, iar incidenţa minimă în
El Salvador, Bangladesh şi Fiji. La copil, limfoamele reprezintă 10% din bolile neoplazice şi
ocupă locul trei ca frecvenţă, după leucemiile acute şi tumorile cerebrale. Totuşi limfoamele sunt
mai frecvente la adult, cu o creştere constantă a incidenţei după vârsta de 30 ani. Media vârstei la
diagnostic variză între 60 şi 65 ani.

În ultimii ani, incidenţa lor este în creştere, mai ales prin apariţia limfoamelor la pacienţii
cu sindrom de imunodeficienţă dobăndită (SIDA). În Europa, creşterea incidenţei a fost de 4,2%
pe an, în perioada 1985-1992. S-a observat o creştere a incidenţei predominant la limfoamele
foliculare, limfoamele extranodale B şi nodale T.

Limfoamele ce implică nodulii periferici sunt de obicei de origine limfocitară B şi sunt

mai frecvente la adulţi. La copil, sunt mai frecvente formele cu implicare gastro-intestinală sau
mediastinală. Localizările extranodale apar la 15-25% din pacienţii americani, frecvenţa crescând
la 40-50% dintre cei europeni şi din Extremul orient. Localizările cele mai frecvente sunt:
măduva osoasă, tractul digestiv şi nazo-fornixul, mai rar: pielea, osul, tiroida, sân, plămân,
testicul, creier.

Distribuţia formelor histologice depinde şi ea de vârstă. La adulţi este mai variată dar cu
predominanţa formelor cu malignitate redusă (37% din cazurile la pacienţi între 35 şi 64 ani), în
timp ce la copil sunt mai frecvente formele agresive (limfomul limfoblastic şi limfomul cu celule
mici neclivate). (2)
 1.3. ETIOLOGIE

Limfoamele au servit şi servesc ca model pentru înţelegerea neoplaziilor ca afecţiuni cu

substrat genetic. Astfel diverşi factori de mediu şi anomalii genetice congenitale pot contribui la
producerea de alterări cromozomiale ireversibile. Acestea ar putea favoriza apariţia de limfoame
prin intermediul modificării sau pierderii de gene cu rol esenţial în reglarea creşterii, diferenţierii
(oncogene) sau morţii celulare (antioncogene).

Factori infecţioşi

O serie de agenţi infecţioşi au fost descoperiţi a juca un rol important în mecanismul

transformării limfomatoase. Astfel virusurile Ebstain-Barr (EBV) şi al leucemiei/limfomul T
umane (HTLV-1) au un limfotropism deosebit, jucând un rol important în neoplaziile limfoide B
şi respectiv T.

EBV este asociat unui spectru larg de boli ca: mononucleoza infecţioasă, carcinomul
nazofaringian, anemia aplastică, sindromul hemofagocitic, infiltrate pulmonare la pacienţii cu
SIDA, o varietate de limfoame mai ales la cei cu imunodepresie congenitală sau dobândită.

HTLV-1 este un retrovirus ARN, endemic în zonele ca: Japonia, Caraibe, Africa de Vest,
America de Sud ce determină la aproximativ 5% din purtători un sindrom limfoproliferativ T ce
se poate manifesta ca o leucemie acută limfoblastică (LAL) sau ca un limfom.

Infecţia cu virusul hepatic C se asociază cu unele limfoame indolore: limfom non-

Hodgkin limfoplasmocitoid, de zonă marginală. Virusul nu este direct oncogenic, implicarea în
limfomogeneză este probabil pe calea stimulării antigenice imune.

Herpesvirusul uman 8 (HVS8) cunoscut şi sub numele de virusul sarcomului Kapposi,

este detectat în varianta plastică a boli Castelman multicentrice.

Au fost descoperite si alte asocieri între infecţie şi limfom: Helicobacter Pylorii- limfom
MALT gastric, Campilobacter Pylorii- boala imunoplroliferativă a intestinului subţire, Borellia
Bungdorferi- limfomul de zonă marginală.
Factori genetici

Incidenţa familială, risc crescut pentru limfoame de 3-4 ori la persoanele ce au rude cu
limfoame sau alte neoplazii hematologice. Incidenţa crescută în bolile genetice caracterizate prin
imunodeficienţă: ataxia-teleangiectazia, sindromul Wiscott-Aldrich, hipogamaglobulinemia
comună variabilă.
Imunodeficienţa dobândită

În infecţia cu virusul HIV incidenţa este crescută. Limfoamele apărute pe fondul SIDA se
caracterizează prin: incidenţa crescută la vârstă tânără şi la sexul masculin, frecvenţa localizărilor
extranodale mai puţin obişnuite, predominanţa histologiilor agresive.
Bolile autoimune

Artrita reumatoidă, sindromul Sjögren, sindromul Cronn, dermatita herpetiformă,

psoriazisul sunt de asemenea condiţii pentru apariţia LNH. Explicaţia ar fi tratamentul
imunosupresor si anti TNF din aceste afecţiuni.
După transplant de organe pot apare de asemenea limfoame cauzate de imunosupresie.
Factori de mediu (profesionali şi neprofesionali)

Diverse studii epidemiologice au semnalat asocieri între factorii de mediu şi apariţia

limfoamelor: tratamentul cu antibiotice, analgezice, imunosupresoare, expunerea la ierbicide
(organofosforaţi clorofenoli), pesticide, lacuri, diluanţi, praf de lemn, expunerea la soare. Unele
profesii par a avea un risc crescut ca: agricultori, forestieri, vopsitori, tăbăcari.
Asocirea limfoame-cancere solide

Limfoamele pot apare la pacienţii diagnosticaţi cu cancere solide. Ele pot preceda sau
urma cancerele solide. Deşi cauza probabilă este radiochimioterapia uneori asocierea apare şi în
lipsa acestor tratamente. (3)
 1.4. MANIFESTĂRI CLINICE

Debutul bolii este de obicei insidios şi poate fi la nivel nodal dar şi extranodal. Debutul
nodal poate fi unic sau multiplu, supra sau subdiafragmatic. Orice regiune nodală poate fi
afectată, dar următoarele localizări apar aproape exclusiv in LNH: popliteu, retroauricular,
epitrohlear, triunghiul lui Scarpa.

Debutul extranodal este mai frecvent decât în boala Hodgkin. Localizările primare
extranodale în LNH pot fi: cutanate, cerebrale, pulmonare, gastro-intestinale, hepatice, splenice,
osoase, vezică urinară, testicule, ovar, sân. (1)

Simptomele şi semnele la debut pot fi:

 de ordin general: febră, transpiraţii, scădere ponderala cu peste 10% în ultimile 6 luni
(simptome B). Simptomele sistemice sunt mai puţin comune la pacienţi cu LNH,
 determinate de volumul adenopatiilor: sindromul de compresiune medistinală, limfedemul
membrelor inferioare, sindromul de compresiune medulară. Pacienţii cu LNH au
adenopatie mediastinală în procent de 20-25%. Aceştia pot pezenta dureri toracice, tuse
productivă sau pot fi asimptomatici. În această situaţie adenopatia mediastinală poate fi
descoperită întâmplător cu ocazia unei radiografii toracice. Foarte rar la debut afectarea
mediastinală este însoţită de sindrom de venă cavă superioară. Afectarea nodulilor limfatici
retroperitoneali, mezenterici şi pelvini este comună în majoritatea tipurilor de LNH. Aceşti
noduli limfatici sunt de dimensiuni medii şi nu produc de obicei simptome. Excepţii fac
cazurile în care adenopatia este mare şi determină obstrucţii viscerale. În aceste situaţii pot
apare dureri abdominale, senzaţia de saţietate precoce, balonări. Foarte rar nodulii limfatici
sau pelvini pot fi mari la debut şi pot provoca edeme limfatice cu ascită chiloasă şi edeme
declive,
 determinate de localizarea extranodală a bolii: respiratorie, digestivă, cutanată, nervoasă.

Pacienţii care se prezintă la medic datorită unei splenomegalii sau a unui limfom gastro-
intestinal pot asocia simptome nespecifice: dureri abdominale, greţuri, vărsături, anorexie,
tulburări de tranzit cu alternanţă de diaree şi constipaţie. Limfoamele gastro-intestinale sunt de
obicei localizate la nivelul stomacului, mai puţin la nivelul intestinului subţire şi colonului.
Limfoamele intestinale primitive pot debuta printr-un sindrom de malabsorbţie datorită atrofiei
vilozitare, dată de infiltrarea ţesutului limfoid.
LNH poate debuta în structurile limfoide ale tegumentului (Mycosis fungoides şi
sindromul Sèzary) sau bronho-pulmonare (LNH primitiv pulmonar). Afectare amigdalelor şi a
inelului Waldayer este frecventă în LNH. Infiltaţiile limfomatoase ale inelului limfatic Waldayer
se pot însoţi de disfagie, modificări ale vocii, surditate. Această localizare se poate însoţi uneori
de determinare gastrică. LNH primitiv al creierului reprezintă 1% din toate LNH. Odată cu
apariţia infecţieie cu HIV şi a utilizării tot mai mari a terapiei imunosupresive la primitorii de
transplant, LNH primar al sistemului nervos central a devenit unul dintre cele mai comune tipuri
de tumori cerebrale primare.
Manifestările clinice depind de localizare.Tumorile osoase se localizează la faţă,
mandibulă sau oasele maxilare. Pacienţii cu LNH rareori se pot prezenta cu simptome de anemie
şi trombocitopenie datorate infiltrării medulare sau hipersplenismului.(4)

1.4.1. LOCALIZĂRILE LIMFOAMELOR

Localizările nodale
 reprezintă localizarea principală a LNH şi este ceva mai importantă în cazul limfoamelor de
joasă malignitate în raport cu cele agresive;
 descoperire fortuită sau cu ocazia unui examen sistemic a uneia sau mai multor adenopatii
superficiale cu dimensiuni variabile, în general peste 1 cm;
 adenopatiile se caracterizează prin asimetrie, sunt ferme nedureroase, mobile, fără caracter
inflamator;
 toate ariile nodale pot fi implicate, inclusiv inelul lui Waldayer;
 adenopatiile profunde pot fi mediastinale, hilare pulmonare sau abdominale, adesea latente
clinic, dar uneori cu semne de compresiune pe structurile de vecinătate;
 masele mediastinale sau abdominale voluminoase sunt frecvente în limfoamele agresive.
Masele mediastinale voluminoase sunt frecvente în limfoamele limfoblastice (50%) şi în cele
difuze cu celule mari (20%). Aceste ultime forme se pot complica rapid cu fenomene de
 compresiune, iar postterapeutic rămân mase reziduale dificil de evaluat asupra semnificaţiei
lor: leziuni fibronecrotice sau persistenţa ţesutului limfomatos;
 localizările splenice sunt similare celor nodale. Localizările secundare sunt semnalate la 50-
60% din limfoamele de joasă malignitate şi la 20-40% din limfoamele agresive. Localizările
splenice primitive reprezintă sub 1%;
 asocierea eventuală de semne generale (prezenţa lor clasează limfomul în grupa prognostică
B): scăderea în greutate cu mai mult de 10% în ultimile 6 luni, transpiratii importante şi
frecvent nocturne, sindrom febril prelungit, peste 38℃, fără focar infecţios dovedit.

Localizările extranodale
Pot fi primitive sau în asociere cu cele nodale

Localizarea digestivă

 cea mai frecventă localizare extranodală, la nivelul stomacului, intestinului subţire,

colonului;
 tubul digestiv este frecvent sediul localizărilor secundare în cursul limfoamelor nodale, în
timp ce localizările primitive sunt mai rare. Acestea din urmă pot fi de tip occidental cu
leziuni focale alternând cu zone mari reziduale, nelimfomatoase sau de tip mediteraneean cu
infiltraţie extensivă în totalitate sau în cea mai mare parte a tubului digestive;
 manifestările de debut pot fi nespecifice sau sugestive pentru o atingere digestivă cu: dureri
abdominale, greţuri, vărsături, tulburări de tranzit, tulburări de apetit, hemoragii digestive,
masă tumorală abdominală sau rectală, complicaţii de tip obstrucţie intestinală, invaginaţie
sau peritonită. (2)
Localizarea ORL

 limfoamele inelului Waldayer reprezintă a doua localizare extranodală, ca frecvenţă după cea
digestivă (5-10%);
 simptomele depind de localizare: disfagie (amigdale palatine sau linguale), tulburări nazale
sau auditive (nazo-faringe);
 predomină limfoamele cu celule mari;
 se asociază relativ frecvent cu o localizare gastrică în cât descoperiarea inelului Waldayer
impune o endoscopie gastrică;
 alte localizări: sinusuri, cranio-facială, glande salivare.
Localizarea pleuro-pulmonară

 apare mai frecvent în formele agresive (10% din cazuri la debut);

 sunt adesea asimptomatice;
 se prezintă radiologic, frecvent ca infiltrat inflamator de contiguitate a unei implicări nodale
hilare, sau ca atelectazii lobare sau noduli parenchimatoşi. Loacalizările primitive sunt rare;
 adesea sunt de joasă malignitate, asimptomatice cu prezentare radiologică ca opacităţi
alveolare sau pneumonie;
 atingerile pleurale apar în 15% din limfoamele agresive la debut; (1)
Localizarea hepatică

 se prezintă ca hepatomegalie omogenă cu tablou biologic adesea normal;

 este adesea silenţioasă, iar tehnicile de imagistică nu sunt fiabile, ele permiţând depistarea
doar a leziunilor focale (noduli hipoecogeni la echografie sau hipodenşi în CT);
 localizările secundare sunt mai frecvente în cele de joasă malignitate: 80% în limfoamele
limfocitice, 50% din cele medulare, 10-20% din cele agresive;
 localizările primitive sunt excepţionale. (5)
Localizarea neuro-meningeală

 este prezentă predominant în cele agresive (15% din cele Burkitt) şi mai ales în cele survenite
pe depresia imuniatară (20%);
 limfoamele primitive ale SNC-ului sunt 1-2% din tumorile cerebrale, mai frecvent la cei cu
deficit imun;
 se prezintă cu manifestări de tip deficit focal , tulburări psihice, semne de hipertensiune
intracraniană sau atingeri ale nervilor cranieni (frecvent cu anestezie mentonieră sau paralizie
oculomotorie);
 examenul fundului de ochi poate evidenţia o uveită limfomatoasă în 15% din cazuri, această
eventualitate impune puncţie lombară şi profilaxie sistemică.
 Localizările osoase

 3-5 % din limfoamele extranodale;

 vârsta: 2-86 (media 30-50). Predominant la sexul masculine;
 raportul bărbaţi/femei este de 1,6-1,8;
 localizările: humerus, maxilar, mandibulă, femur, tibie, oasele pelvine, coloană;
 tipul histologic: 75-80% cu celule B;
 manifestări clinice: dureri osoase, fracturi şi semne generale.
Alte localizări: uro-genitale, tiroidiene, oculare, cutanate (hematodermie) mai ales în
formele T.

În prezenţa unei adenopatii semnificative sau suspiciunii de limfom se impune examenul

histopatologic care va permite confirmare diagnosticului şi încadrarea histopatologică. (3)

1.4.2 . PARTICULARITĂŢI CLINICE ÎN FUNCŢIE DE TIPUL DE LIMFOM

Limfoamele cu celule B

Reprezintă aproximativ 85% din limfoamele adultului. În mod schematic OMS împarte
aceste limfoame în neoplazii ale precursorilor limfocitari şi în proliferări limfoide mature.

A. Neoplazii cu precursori limfocitari B

1. Leucemia/limfom limfoblastic cu celule B precursoare

Reprezintă LNH limfoblastic din clasificările Kiel şi Working Formulation. Mai puţin de
10% din limfoamele limfoblastice sunt de origine B. Aspectul morfologic nu permite
diferenţierea între formele B şi cele T, astfel imunofenotipul este necesar.
Limfomul limfoblastic se deosebeşte de leucemia acută limfoblastică prin absenţa limfoblaştilor
în sângele periferic,cel puţin la diagnostic, absenţa sau numai infiltrarea parcelară a măduvei
osoase de către blaşti (<25%), iar în plan clinic prin importanţa maselor tumorale extramedulare.
 Clinic : copii sunt mai frecvent afectaţi decât adulții. Se manifestă prin mase tumorale
implicând adesea ganglionii cervicali, oasele, pielea (feţei şi scalpului), sistemul nervos central,
măduva ososă. Este o formă cu agresivitate ridicată, dar cu potenţial de curabilitate
postterapeutică.
Celula normală posibil corespondentă: o celule precursoare B din măduva osoasă.

B. Neoplazii cu celule B periferice

1. Leucemia limfatică cronică(LLC-B)/Leucemia prolimfocitară (LLP-B)/Limfomul

limfocitic.

Acest tip prezintă denumiri similare în clasificările Kiel şi Working Formulation.

Clinic : majoritatea cazurilor survin la vârstnici. Majoritatea pacienţilor prezintă la
diagnostic implicarea sângelui şi a măduvei, alături de poliadenopatii, spleno- şi hepatomegalie.
Evoluţia este indolentă dar fără potenţial curabil la terapiile actuale.
Celula normală corespondentă: celule B periferice CD5+, CD23+ recirculate.
2. Limfomul limfoplasmocitoid/ Imunocitomul
Această formă include tipul limfoplasmocitic, imunocitomul din clasificarea Kiel, o parte
din limfoamele limfocitice, plasmocitoide şi o parte din limfoamele difuze mixte cu celule mici
şi mari din Working Formulation.
Clinic : boala apare la persoanele în vârstă. Se poate manifesta prin sindrom hemoragic
mucos, poliadenopatii, spleno- şi hepatomegalie, neuropatie periferică, manifestări legate de
SNC. Anemia este adesea asociată cu un pic monoclonal de IgM. Când acesta depăşeşte 30g/l
poate apare un sindrom de hipervâscozitate cu un tablou clinic de tip boală Waldenström.
Evoluţia este lentă. Nu are potenţial curabil cu terapia actuală.
Poate evolua spre o formă agresivă. Prezenţa unui component monoclonal de tip IgM nu
este patognominică pentru limfomul limfoplasmocitar. El poate fi prezent şi în limfoamele zonei
marginale. (6)
3. Limfoamnele cu celule din manta (mantle cell lymphoma)

Acest grup cuprinde limfomul centrocitic din clasificarea Kiel şi limfomul difuz cu celule
clivate din Working formulation. Reprezintă 5% din limfoame. Este limfoproliferarea cea mai
agresivă dintre limfoamele de joasă malignitatate.
 Clinic : boala apare la persoanele în vârstă, cu o mediană de 65 de ani, predominant la
bărbaţi. Se manifestă clinic prin splenomegalie eventual adenopatii periferice şi limfocitoză
sangvină, ducând la confuzia cu LLC. O treime din cazuri se manifestă prin infiltrări
extranodale, pe primul loc fiind tubul digestiv. O formă particulară o reprezintă polipoza
limfomatoidă digestivă. Se asociază frecvent cu semne biologice de evolutivitate (anemie,
creşterea LDH-ului, β2- microglobulina). Evoluţia este progresivă cu rezistenţă la chimioterapie.
Nu are potenţial curabil cu terapia actuală. Durata de supravieţuire nu depăşeşte 3 ani. Celula
normală corespondentă: celulă B CD5+, CD23- din coroana folicului limfatic.
4. Limfomul MALT
Limfoamele MALT survin la nivelul ţesutului limfoid extranodal asociat mucoaselor.
Acest ţesut poate fi prezent în mod normal la locul de emergenţă a limfomului cum este cazul
plăcilor Peyer intestinale sau ţesutului bronşic sau poate să apară prin stimulare antigenică în
bolile autoimune (tiroidita Hashimoto, sindromul Sjögren, infecţia cu Helicobacter Pylori cu
gastrită cronică). Au fost evidenţiate astfel de limfoame la nivelul: tractului digestiv (stomac,
intestin), tiroidei, timusului, sânului, anexelor oculare (conjunctivă, glande lacrimale, orbită),
veziculei biliare, tractului respirator (faringe, laringe, trahee), glandelor salivare, tractului urinar
(rinichi, vezică, prostată). Limfoamele MALT numite pseudolimfoame au tendinţa de a rămâne
localizate. În caz de extensie aceasta se face spre alte mucoase. Din MALT pot evolua limfoame
de joasă sau înaltă malignitate. Ele pot fi asociate la acelaşi pacient sugerând o progresie
histologică.

Clinic : limfoamele MALT survin la adulţi, adesea precedate de boli autoimune ca

tiroidita Hashimoto, sindromul Sjögren, infecţia cu Helicobacter Pylori. Acest fapt a condus la
formulare ipotezei potrivit căreia în stadiile iniţiale tumora se datorează unei stimulări
antigenice, iar îndepărtarea antigenului ar putea duce la regresia tumorii ( teorie verificată în
cazul limfoamelor MALT gastrice). Aceste limfoame au tendinţa de a rămâne localizate pe
intervale mari de timp. În 30% din cazuri se produce diseminarea frecventă în alt teritoriu
extranodal. În formele localizate exereza poate duce la vindecare. În formle diseminate evoluţia
este insidioasă, dar nu sunt curabile. Poate evolua spre o formă agresivă.
Celula corespondentă normală posibilă: celula B din zona marginală.
5. Limfoame difuze cu celule mari B

Acestea fac parte din limfoamele agresive. Ele corespund limfoamelor centroblastic,
imunoblastic B, şi cu celule mari anaplazice B din clasificarea Kiel şi limfoamelor difuze mixte
cu celule mici şi mari, difuze cu celule mari clivate sau celule mari neclivate şi imunoblastic din
clasificarea Working Formulation.

Clinic : aceste limfoame constituie 30-40% din limfoamele adultului. Media vârstei la
diagnostic este de 60 ani, dar cu un spectru foarte larg, începând din copilărie. Debutul şi
evoluţia pot fi adesea zgomotoase cu apariţia şi creşterea rapidă a masei tumorale nodale sau
extranodale, asociind semne de tip B. Peste 40% din localizări sunt extranodale. Deşi evoluţia
este rapidă există un potenţial curabil sub terapie agresivă. (7)

6. Limfomul Burkitt

Sub aspect clinic limfomul Burkitt poate fi împărţit în trei subgrupe: endemic, sporadic
şi asociat SIDA. Sub aspect histologic nu există diferenţe între ele.
Clinic : forma endemică afost descrisă în Africa ecuatorială. Survine la copii cu o
mediană a vârstei de 7 ani şi predominant la sexul masculin. Tumora este frecvent localizată la
nivelul maxilarelor (60%) dar şi la nivel abdominal cu mase retroperitoneale mari,
gastrointestinal sau gonadal. În peste 95% din cazuri este prezentă infecţia cu virusul Ebstain
Barr. Forma sporadică este prezentă în formele dezvoltate cu prezenţa infecţiei cu RBV la 25%
din pacienţi. Boala survine în decada a doua sau a treia de viaţă, cu predominanţă masculină. Mai
pot fi implicaţi ganglioni abdominali şi periferici, pleura, faringele. În ambele forme implicare
măduvei osoase şi a sistemului nervos central este rară la debut, dar apare frecvent în evoluţie.
Forma asociată cu SIDA este asociată cu infecţia cu virusul Ebstain Barr în 40% din cazuri şi
implica teritoriile nodale şi extranodale. (6)

Limfoamele T

1. Limfoamele cu celule T precursoare limfoblastice

Reprezintă limfoame extrem de agresive cu celule T imature (precursoare).

 Clinic : apar frecvet la copil şi adultul tânăr. Constituie 40% din limfoamele copilului şi
15% din LAL. Se manifestă frecvent prin mase mediastinale (timice) şi/sau periferice ,
supradiafragmatice, care cresc rapid şi devin simptomatice. În absenţa tratamentului evoluţia este
fatală, trecând printr-o fază leucemică finală. Sistemul nervos central este adesea implicat. Deşi
este extrem de agresiv prezintă un potenţial curabil.
Celula normală posibil corespondentă: protimocite, timocite precoce, timocite commune.

2. Limfomul angiocentric ( limfomul T/NK de tip nazal)

Reprezintă un grup heterogen de limfoame cu caractere morfologice similare.

Clinic : este o boală întâlnită mai frecvent în Asia. Poate afecta orice vârstă. Marea
majoritate a cazurilor sunt localizate extranodal. Localizările cele mai frecvente sunt pulmonare,
nazofaringiene şi în piele, mai rar renale şi în sistemul nervos central. Implicarea nodală este
rară. Adesea se asociază un sindrom hemofagocitic manifestat prin febră, hepatosplenomegalie,
pancitopenie şi semne biologice de hemoliză. Limfoamele angiocentrice pulmonare includ cazuri
cu morfologie de granulomatoză limfomatoidă. Deşi toate conţin predominant celule mici T în
majoritatea cazurilor există o mică populaţie clonală de celule B atipice infectate cu virusul
Epstain Barr ceea ce ar putea sugera o natură B a limfomului.

3. Limfomul T/NK de tip enteropatie

Limfomul intestinal T de tip primitiv este o formă rară, dar caracterele clinico-patologice
sunt atât de distincte încât este descris ca o entitate separată în clasificarea REAL. Iniţial a fost
denumit histiocitoza malignă intestinală datorită morfologiei celulelor limfomatoase.
Imunofenotipajul a permis evidenţierea apartenenţei celulelor tumorale la linia celulară T matură.

Clinic : boala survine la adulţi după vârsta de 40 de ani. Deşi iniţial boala a fost descrisă
la pacienţii cu un istoric de boală celiacă care se asociază frecvent cu un limfom, ulterior s-a
demonstrat că boala survine şi la pacienţii fără istoric de boală celiacă. Manifestările de debut
sunt adesea reprezentate de durerile abdominale şi scădere ponderală. Diareea apare mai rar. În
evoluţie se poate instala o obstrucţie acută sau perforaţie. Este o formă agresivă de limfom,
majoritatea pacienţilor decedând în primii doi ani de la debut.
4. Limfomul hepatosplenic cu celule T gamma/delta

Este un limfom extranodal cu celule T periferice care îsi are probabil originea în celulele
gamma şi delta din pulpa roşie splenică.

Clinic : majoritatea cazurilor apar la adulţii tineri de sex masculin şi se manifestă prin
simptome de tip sistemic, hepatosplenomegalie imensă, absenţa adenopatiilor, anemie,
trombocitopenie. Evoluţia este agresivă, majoritatea deceselor survenind în primii doi ani de la
diagnostic. (7)

5. Mycosis fungoides/ Sindromul Sezary

Un spectru variat de limfoame B şi T pot lua naştere la nivelul tegumentelor. Mai mult un
număr variabil de limfoame T pot implica tegumentele în evoluţia lor. Mycosis fungoides
reprezintă aproximativ 70% din limfoamele T cutanate şi împreună cu sindromul Sezary care
este forma leucemică a bolii, constituie grupul limfoamelor T cutanate epidermotrope.

Clinic : mulţi pacienţi pot avea interval simptomatic de căţiva ani, până la stabilirea
diagnosticului. La început pot apare pete mici sau plăci limitate. Ulterior boala se extinde cu
plăci generalizate şi tumori cutanate, iar tardiv apar diseminări extracutanate. În sindromul
Sezary pacienţii prezintă eritrodermie generalizată, adenopatii şi prezenţa celulelor Sezary în
piele şi în sânge. (3)

1.4.3. FORME CLINICE

Limfoamele sunt un grup heterogen în plan clinico-evolutiv şi anatomo-patologic ceea ce

poate ridica adesea probleme clinicianului în adoptarea unei atitudini terapeutice
corespunzătoare. Clasificarea Working-Formulation a încercat să simplifice lucrurile grupând
limfoamele pe criterii clinico-biologice şi mai ales prognostice împărţindu-le în trei mari
categorii: limfoame de joasă malignitatea, limfoame cu malignitate intermidiară şi înaltă.
1.Limfoame de joasă malignitatea

Reprezintă 25-40% din limfoamele maligne. Sub aspect histologic cuprind: limfomul
limfocitic, limfoplasmoicitic, limfoplasmocitoid, limfoamele foliculare, limfomul marginal,
limfomul cu celule din manta. Proliferarea limfoidă păstrează adesea o organizare în zone
foliculare şi zone interfolicualre ca intr-un ganglion normal. Sub aspect citologic celulele
limfomatoase seamănă cu celulele limfoide normale, corespondente.

Astfel atipiile celulare sunt absente. Proliferarea limfomatoasă este monoclonală.

Celulele limfoamtoase prezintă în 70-80% din cazuri o translocaţie între cromozomii 14 şi 18.
Implicând genele codante ale lanţurilor grele ale imunoglobulinelor şi respectiv gena bcl-2 ( B
cell lymphoma 2) cu rol în ciclul celular .

Limfoamele de joasă malignitate survin aprope în exclusivitate la adult, cu o vârstă medie

la diagnostic de 55 de ani. Apar mai frecvent la bărbaţi. Se manifestă prin adenopatii periferice
adesea generalizate. La unii pacienţi prezenţa de adenopatii care apar şi dispar pot precede cu
câţiva ani diagnosticul. Semnele generale apar la 25% din pacienţi. Celula B normală
corespondentă fiind circulantă, celula limfomatoasă de joasă malignitate fiind adesea circulantă,
astfel 70% din pacienţi fiind în stadiul III sau IV în momentul diagnosticului.

Majoritatea pacienţilor au infiltrare medulară. Explorarea măduvei este obligatorie în

bilanţul de extensie. Implicarea altor organe extralimfatice este mai rară. (1)

Evoluţia bolii este indolentă putându-se etala pe mai mulţi ani (media de supravieţuire
este de 7-8 ani). Au fost semnalate cazuri de regresie spontană, posibilitate ce pare legată de
numărul de celule T normale prezente la nivelul tumorii. Moarte survine adesea datorită bolii fie
prin înlocuirea ţesutului hematopoetic sau limfoid normal, fie printr-o transformare în limfom
agresiv rezistent la tratament. Posibilitatea transformării trebuie să fie sugerată de creşterea de
volum a unei adenopatii, apariţia de simptome de evolutivitate, apariţia de localizări rare ca
sistemul nervos central, os, testicul. În aceste situaţii se impune o biopsie ganglionară pentru
reevaluare.
Răspunsul terapeutic este relativ modest, neobţinându-se în general vindecări. (8)
2. Limfoamele agresive cu malignitate intermediară şi crescută

Acest grup cuprinde limfoame cu malignitate intermediară ( folicular cu celule mari

difuze mixte, difuze cu celule mici) şi cu malignitate crescută (imunoblastic, limfoblastic,
Burkitt).

Aproximariv 80% sunt de origine B, iar restul T. Peste 50% din limfoame sunt difuze cu
celule mari sau imunoblastice. Sub aspect citologic celulele limfomatoase au aspect atipic sau
anaplazic. Celulele limfoide normale corespondente celulelor neoplazice nu circulă, astfel
pacienţi se prezintă la diagnostic cu o formă localizată. Pe de altă parte localizările extralimfatice
primitive sau asociate cu cele limfatice sunt mai frecvente. Media vârstei la diagnostic este de 57
de ani, dar cu limite de vârstă mult mai largi. Astfel limfomul limfoblastic şi Burkitt apar adesea
inaintea vârstei de 30 de ani. La 15-20% din cazuri este o formă localizată. Ca localizări
extralimfatice toate organele pot fi implicate, dar cu predilecţie sfera digestivă, ORL, osos, SNC
(impunând bilanţ şi profilaxie sau tratament după caz). Unele forme invadează frecvent măduva
osoasă (50%) cu fenomene de insuficienţă medulară. Adesea semnele generale sunt prezente.
Sunt rapid evolutive cu deces în scurt timp în absenţa tratamentului, dar sub un tratament
intensiv au un răspuns terapeutic şi potenţial curativ superior precedentelor.

1.5. EXAMENE PARACLINICE

Hemograma

Hemoglobina este de obicei normală la debut. Ulterior poate fi scăzută prin: sângerări
oculte, infiltaţie limfomatoasă a măduvei, tulburări de reutilizare a fierului, autoanticorpi.
Anemia hemolitică autoimună este frecvent produsă prin autoanticorpi la cald.
Leucocitele pot fi normale sau crescute prin creşterea limfocitelor. Limfocitoza este determinată
de descărcarea în sânge a celulelor maligne.
Trombocitele pot fi normale ca număr sau scăzute: autoimun, prin infiltrare masivă medulară,
prn hipersplenism sau cel mai frecvent secundar radioterapiei sau terapiei citostatice. (3)
 Măduva osoasă

Examenul măduvei osoase este obligatoriu în cadrul unui limfom şi se poate face prin
aspirat medular şi biopsie osteomedulară.
La examenul aspiratului se poate pune în evidenţă invazia măduvei cu celule limfoide patologice.
Dacă măduva este invadată, celulele sunt identice cu cele observate în sângele periferic sau cu
cele lăsate de amprentele nodulilor limfatici. Biopsia medulară dă relaţiile cele mai fidele despre
prezenţa determinărilor medulare şi despre caracterul infiltratului. Astfel se pun în evidenţă
aspecte de infiltaţie nodulară, interstiţială mixtă sau difuză, cu dislocare variabilă a
hematopoiezei normale. (2)

Biopsia unui nodul limfatic

Examenul esenţial pentru diagnostic este biopsia unui nodul limfatic sau a organului
extralimfatic interesat şi examenul histopatologic. În urma acestui examen aflăm date despre:

 gradul de diferenţiere al celulelor limfomatoase: bine diferenţiate, slab diferenţiate, tip blastic
sau histiocite;
 caracterul proliferării în nodulul limfatic: nodular sau difuz;
 volumul celular: mic sau mare;
 forma nucleului: clivat, neclivat, cerebriform;
 citoplasma celulelor: mai abundentă/mai puţin abundentă;
 numărul de mitoze, populaţia celulară reacţională: prezenţa sclerozei sau a formelor de
necroză.
Examenul fenotipic

Se practică fenotiparea pe suspensii de celule atipice din sângele periferic, măduva

osoasă, nodulii limfatici sau splină. Analiza fenotipică cu anticorpi monoclonali şi reacţiile de
rozetare precizează:

 linia celulară care proliferează;

 treapta de maturaţie la care s-a blocat celula malignă.
 Majoritatea LNH aparţin liniei B şi prezintă antigene specifice: CD19, CD20, CD22.De
asemenea imunoglobulinele de suprafaţă (IgS) au un singur tip de lanţ usor. Antigenul CD5 este
caracteristic pentru LNH cu celule mici, iar antigenul CD10 pentru LNH centru folicular. LNH
de linie T prezintă antigene specifice: CD2, CD3, CD7 sau antigene de subtip CD4 sau CD8. (6)

Analiza citogenetică

În urma acestei analize s-au pus în evidenţă anomalii citogenetice neîntâmplătoare, care
demonstrează clonalitatea bolii. Unele leziuni cromozomiale au valoare diagnostică pentru tipuri
de LNH. Astfel translocaţia(14;18) are valoare diagnostică pentu LNH folicular, iar în
limfoamele Burkitt predomină translocaţia(8;14). (8)

Determinări serologice

Viteza de sedimentare a hematiilor (VSH) poate creşte fie prin creşterea fibrinogenului, fie prin
prezenţa unei disglobulinemii.

Lactatdehidrogenaza (LDH) crescută are valoare prognostică în special în formele cu tip

histologic agresiv.
Fosfataza alcalină serică (FAS) crescută este asociată de cele mai multe ori cu determinări
hepatice sau medulare.
β 2 microglobulinele crescute constituie un factor de prognostic sever.
Calciul seric creşte de obicei în formele avansate de boală sau în limfoamele T.
Electroforeza proteinelor serice poate evidenţia în unele cazuri o hipergamaglobulinemie
importantă. Analiza imunochimică poate evidenţia în cadrul fracţiunilor gamaglobulinelor
prezenţa unei imunoglobuline monoclonale. Aceasta este produsă de celulele maligne B care
ajung la trepte finale de maturaţie şi sintetizează imunoglobuline. Imunoglobulina serică
monoclonală este identică cu imunoglobulina de suprafaţă (IgS) prezentă pe membrana celulelor
maligne.
Testele renale, deseori normale pot fi modificate. (3)

Explorări imagistice

Radiografia toracică pune în evidenţă masele mediastinale, adenopatiile hilare şi determinările

pulmonare.
Tomografia axială coputerizată evidenţiază adenopatiile toracice şi abdominale.
Echografia abdominală este necesară pentru depistarea adenopatiilor abdominale.
Fibroscopia bronşică sau digestivă este utilă când se suspicionează determinări la acest nivel.
Examene scintigrafice cu Tehneţium şi Gallium sunt necesare în cazurile speciale pentru
evidenţierea determinărilor în nodulii limfatici şi a determinărilor hepatice şi osoase, care nu au
putut fi depistate prin alte examinări.
Laparotomia cu splenectomie se practică pentru diagnosticul formelor cu localizare strict
splenică. Procentul cel mai mare de pacienţi (peste 80%) se încadrează în stadiile III şi IV de
boală. În aceste situaţii biopsia unui nodul limfatic, biopsia de ficat şi măduvă osoasă sunt
suficiente pentru stadializare şi de aceea laparotomia este inutilă.
Schema de investigare şi urmărie a evoluţiei LNH trebuie să cuprindă şi tehnica polimerazei
(polimerase chain reaction= PCR) care analizează ADN-ul. Se utilizează celule din sângele
periferic sau din măduva ososasă. Prin această metodă modernă de analiză a ADN-ului se poate
detecta o celulă tumorală la 100.000 de celule normale. (2)

1.6. CLASIFICAREA LIMFOAMELOR

Coroborarea datelor obţinute prin examenele histologic, imunofenotipic, citogenetic

permit definirea fiecărui caz de limfom şi încadrarea acestuia intr-un anumit tip, în contextul
unui sistem de clasificare general acceptat.

În 1956, Rappaport a introdus un sistem de clasificare simplu, larg acceptat, bazat pe

tipul de creştere (nodular sau difuz) şi pe baza citologiei limfocitare (nediferenţiat, slab
diferenţiat, bine diferenţiat, histiocitic). Această clasificare a fost larg acceptată, dar progresele în
înţelegerea sistemului imunitar a evidenţiat carenţe ale acestuia.

Ulterior, în 1970, Lukes, Collins şi Lennert au realizat sisteme de clasificare bazate pe

relaţia morfologică şi imunofenotipică între limfocitul neoplazic şi corespondentul său normal
din linia limfoidă. Ambele clasificări au postulat faptul că aspectul folicular limfomatos este un
marker histologic de origine B. Limfoamele foliculare au fost împărţite în funcţie de aspectul
citologic al celulei predominante: celule centrofoliculare mici sau mari, cu aspect clivat sau
neclivat (Lukes şi Collins), respectiv centrocitic sau centroblastic (clasificarea Kiel). Pentru
limfoamele cu creştere difuză, studiul imunofenotipic este util pentru o clasificare precisă.

În SUA, Institutul Naţional de Cancer, a introdus o clasificare de lucru pentru utilizare

clinică (Working Formulation) bazată pe aspectul histologic. Este o clasificare simplă dar
limitativă. Fiind strict morfologică cu excluderea aspectelor imunologice şi moleculare ceea ce
duce la separarea unor limfoame înrudite biologic şi alăturarea altor entităţi diferite biologic.

Clasificarea Kiel este larg utilizată în Europa, iar cea de lucru (Working Formulation)
este preferată în SUA. (3)

Astăzi se folosesc patru sisteme de clasificare histopatologică: Working Formulation,

Kiel, Real revised European-American Lymfoma şi clasificarea OMS.

Clasificarea Real ( The Revised European-American)/ OMS

Neoplazii cu celule B

 Neoplazii precursoare B
- Leucemia/limfomul
- Limfomul limfoblastic B precursor
- Leucemia acută limfoblastică B precursoare
 Neoplazii mature/periferice B
- LLC/limfomul limfocitic B
- Leucemia prolimfocitară
- Limfomul limfoplasmocitic
- Limfomul splenic de zonă marginală
- Leucemia cu celule păroase
- Mielomul cu plamocite/plasmocitomul
- Limfomul de zonă marginală extranodal tip MALT
- Limfomul nodal de zonă marginală
- Limfomul folicular
 - Limfomul difuz cu celule mari
- Limfomul mediastinal
- Limfomul primar de efuzie
- Limfomul Burkitt/ leucemia cu celule Burkitt
Neoplazii T şi NK

 Neoplazii T precursoare
- Limfomul limfoblastic/ LAL cu celule T precursoare
- Neoplazii mature (periferice) cu celule T
- Leucemia prolimfocitară T
- Leucemia cu celule T granulare
- Limfomul agresiv NK
- Leucemia/limfomul cu celule T a adultului (HTLV1)
- Limfomul extranodal NK/ T tipul nazal
- Limfomul cu celule T tip enteropat
- Limfomul T gamma-delta hepatosplenic
- Limfomul subcutanat T paniculitis-like
- Limfomul fungoid/ sindromul Sezary
- Limfomul T cu celule mari anaplazice/null primar cutanat
- Limfomul T periferic
- Limfomul angioimunoblastic T
- Limfomul T/ null cu celule mari, anaplazic, tipul primar systemic

Tabel nr. 1. Clasificarea LNH

Clasificarea Kiel Clasificarea Working Formulation

Cu malignitate joasă:

 Limfomul limfocitic, LLC  Limfomul cu limfocite mici, incluzând

 Limfomul limfoplasmocitic/
limfoplasmocitoid
 Limfomul folicular centrocitic
 Limfomul folicular centroblastic-
centrocitic
Cu malignitate intermediară:
 Limfomul folicular centroblastic
 Limfomul difuz centrocitic
 Limfomul difuz centroblastic-
centrocitic
 Limfomul difuz centroblastic
Cu malignitate înaltă:
LLC şi limfomul plasmocitoid
 Limfomul folicular predominant cu celule
mici clivate
 Limfomul folicular mixt cu celule mici
clivate şi cu celule mari
 Limfomul folicular predominant cu celule
mari
 Limfomul difuz cu celule mici clivate
 Limfomul difuz mixt cu celule mici

 Limfomul imunoblastic  Limfomul imunoblastic

 Limfomul limfoblastic  Limfomul limfoblastic
 Limfomul limfoblastic Burkitt şi  Limfomul difuz cu celule mici neclivate
Burkitt-like Burkitt şi Burkitt-like

1.7. DIAGNOSTIC POZITIV

Diagnosticul limfoamelor maligne se bazează, în mod fundamental, pe aspectul histologic

şi citologic al biopsiei ganglionare sau al unui ţesut extraganglionar. Dezvoltarea importantă a
tehnicilor de imunomarcaj şi imunohistochimie permite la ora actuală fenotiparea populaţiei
tumorale, a populaţiilor reacţionale. În anumite cazuri permite identificarea produşilor de
expresie ai unor oncogene, proteine virale şi proteine nucleare asociate ciclului celular, utile în
stabilirea diagnosticului şi/sau prognosticului limfoamelor. Tehnicile de citogenetică şi biologie
moleculară pot juca un rol important mai ales în cazurile cu diagnostic dificil, permiţând
demonstrarea clonalităţi populaţiei limfoide sau prezenţa unor produşi de transcripţie virală.
Limfoamele maligne reprezintă un grup heterogen de entităţi anatomo-clinice cu o
individualitate morfologică, imunologică, citogenetică şi moleculară.
Etapele de diagnostic ale unui limfom sunt:

 recunoaşterea originii limfoide ale proliferări tumorale,

 clasificarea sa,
 bilanţul de extensie tumorală.
Aceste elemente vor permite încadrarea precisă a entităţi respective pentru alegerea tratamentului
optim. (11)

1. Biopsia

Biopsia constituie gestul esenţial în demersul diagnostic al unui limfom. Biopsia trebuie
să vizeze cel mai mare nodul sau ţesutul extranodal implicat.

2. Analiza imunofenotipică

Combinaţia antigenelor prezente la suprafaţa unei anumite celule a fost definită ca

imunofenotipul acelei celule. Aceste antigene de suprafaţă (cluster of defferentiation= CD) cât şi
unele antigene citoplasmatice şi unele nucleare pot fi identificate cu ajutorul unor anticorpi
monoclonali specifici. Analiza acestor antigene cu ajutorul anticorpilor monoclonali poartă
denumirea de analiză imunofenotipică. Ea se poate realiza pe celulele aflate în suspensie
(citometria în flux) sau pe secţiuni tisulare fixate în parafină sau congelate (imunohistochimie).
Imunofenotiparea reprezintă o etapă esenţială în evaluarea leucemiilor şi limfoamelor. În cazul
limfoamelor ea are drept scop comfirmarea diagnosticului pozitiv de limfom, diferenţierea de o
proliferare neoplazică non-limfomatoasă sau de o hiperplazie limfoidă reacţională, permite
căutarea caracterului monoclonal al unui sindrom limfoproliferativ, studierea expresiei unor
oncogene, proteine virale sau proteine asociate cu ciclul celular

3. Analiza citogenetică

Limfoamele maligne au fost printe primele neoplazii umane care au fost analizate
sistematic din punct de vedere al cariotipului celulelor tumorale. Totuşi studiile citogenetice din
această patologie atât de heterogenă au rămas în urma acelor din leucemiile acute datorită
dificultăţiilor tehnice de a obţine materialul celular adecvat (ganglion, măduvă osoasă, sânge
periferic, lichide biologice, diferite ţesuturi implicate) şi ratei mitotice scăzute, mai ales în
limfoamele de joasă malignitate. Cu toate acestea au fost identificate câteva anomalii
citogenetice recurente şi rearanjări cromozomile neîntâmplătoare. Au fost remarcate o serie de
corelaţii semnificative între anomalii de cariotip, aspectul histologic, imunofenotipic şi evoluţia
clinică. Deobicei, cariotipul celulelor limfomatoase este complex şi conţine mai multe anomalii
numerice şi structurale. Tumorile cu o singură anomalie sunt relativ rare. În general anomaliile
structurale sunt mai frecvente de cât cele numerice, iar printre cele numerice, anomaliile prin
exces (hiperdiploidie) sunt mai frecvente decât acelea prin deficit (hipodiploidie). Există şi
cazuri în care au fost evidenţiate celule tumorale cu un cariotip normal.

Anomaliile cariotipice recurente din limfoame au fost împărţite în funcţie de specificitatea lor şi
posibilul rol în procesul proliferativ în două mari categorii: primare şi secundare. Anomaliile
primare sunt acelea strâns corelate cu un anumit tip histologic, sunt adesea solitare, apar precoce
şi par a juca un rol major în iniţierea proliferării. Anomaliile secundare sunt mai puţin specifice
şi par a fi implicate în progresia bolii.

O mare parte dintre anomaliile solitare sunt translocaţii reciproce, iar printre acestea un loc
important îl ocupă translocaţia t(8;14)(q24;q32) cu varianele t(8;22)(q24;q11) şi t(2;8)(p12;q24).
Limfoamele T prezintă şi ele anomalii structurale caracteristice, anomalii ce implică locusul
pentru receptorul celulelor T (T cell receptor-TCR). (11)

Tabel nr 2. Anomalii cromozomiale în LNH

Anomalia cromozomială Tipul histologic Oncogena implicată

LNH de tip B
t(14;18)(q32;q21) Folicular/difuz cu celule mari bcl-2

t(1;14)(q22;q32) Malt bcl-10

t(11;14)(q13;q32) Cu celule din manta bcl-1

t(8;14)(q24;q32) Cu celule Burkitt şi Burkitt-like c-myc

t(8;22)(q24;q11)

t(3;22)(q227;q11) Difuz cu celule mari sau mici bcl-6

clivate

LNH de tip T

t(11;14)(p13;q11) LAL-T tcl-2 tcl

t(1;14)(p32;q11) tcl-4
t(t;14)(q34-36;q32) Limfoblastic npm, alk
t(2;5)(p23;q35) Anaplazic cu celule mari

1.8. DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL

Diagnosticul diferenţial se face cu:

Adenopatii inflamatorii: tuberculoza, sifilisul, toxoplasmoza. Acestea au particularităţi clinice şi

morfologice ce permit diferenţierea.

Adenopatii metastatice: biopsia unui nodul limfatic tranşează diagnosticul.

 Alte proliferări limfoide: boala Hodgkin, leucemia limfatică cronică, leucemia cu celule
păroase, boala Waldenström, fiecare cu criterii clinice şi morfologice caracteristice.

Histiocitoza malignă este o afecţiune rară (sub 1% din limfoame) caracterizată prin
adenopatii, hepatosplenomegalie, febră, icter, pancitopenie. Celulele care proliferează prezintă
însă markeri de serie histiocitară: fenotipici (CD25, CD30, CD45, antigene HLA I şi II ) şi
histochimici ( fosfataze acide, α-antitripsina ). Răspunsul la tratament este slab, iar decesul
survine în 5-6 luni.

Carcinomul pulmonar cu celule mici ridică probleme de diagnostic diferenţial cu LNH cu

celule mici. Sarcomul Ewing intră în discuţie în cazul LNH cu celule mari
În ultimele 2 situaţii pentru diferenţiere se recurge la imunofenotipare, histochimie, examene
citogenetice.

Tabel nr. 3. Diagnosticul diferenţial între boala Hodgkin şi limfomul non-

Hodgkin

Boala Hodgkin (BH) Limfomul non-Hodgkin (LNH)

1. Debutul adesea unicentric. 1. Debutul este adesea multicentric.

2. Extindere ordonată, din aproape
în aproape.
3. Implicarea predominantă a
grupelor ganglionare centrale sau
axiale.
4. Ganglinii mezenterici şi inelul
Waldayer sunt rar implicaţi.
5. Afectările extraganglionare sunt
rare.
2. Extindere aparent haotică.
3. Implicarea mai frecventă a
grupelor ganglionare periferice.
4. Ganglinii mezenterici şi inelul
Waldayer sunt adesea implicaţi.
5. Afectările extraganglionare sunt
frecvente.
1.9. COMPLICAŢII

1. Infecţioase: cele mai frecvente sunt infecţiile bacteriene pulmonare şi virale (zona zoster).
2. Sindroame de compresiune date de adenopatiile voluminoase: compresiune mediastinală,
sindrom icteric, compresiune portală cu ascită, edeme limfatice ale membrelor inferioare,
compresiunea venelor reanle cu sindrom nefrotic.
3. Tulburări funcţionale şi compresive date de prinderea organelor.
4. Splina este afectată la debut sau în cursul evoluţiei. Splenomegalia este responsabilă de
apariţia sindromului de hipersplenism cu pancitopenie periferică.
5. Ficatul poate fi afectat fără ca pacientul să prezinte simptome sau semne specifice.
Alteori poate prezenta icter prin obstrucţie intra sau extrahepatică.
6. Măduva osoasă este interesată mai ales în LNH cu grad scăzut de malignitate.
7. Prinderea osoasă este rară şi apar mai ales leziuni litice, rar sclerotice sau mixte. Apar
dureri mai ales la nivelul femurului, coastelor, pelvisului şi vertebrelor.
8. Tubul digestiv poate fi interesat la nivelul inelului Waldayer, stomac, intestin subţire,
colon, rect, atât la începutul bolii cât şi în cursul evoluţiei. Mai rar poate apare ascita prin
prindere hepatică sau peritoneală.
9. Sistemul nervos central este afectat mai ales în LNH cu grad înalt de malignitate, în
special în cele limfoblastice. Interesarea meningeală este sugerată de creşterea proteinelor
şi scăderea glucozei în LCR. Localizările intracraniene asociază cefalee, edem papilar,
semne neurologice de focar.
10. Rinichiul şi tractul urinar sunt rar afectate. Apare mai frecvent obstrucţia tractului urinar
prin adenopatii retroperitoneale.
11. Pielea poate fi interesată, leziunile având caracter infiltrativ cu noduli de culoare roşie
violacee mai ales la nivelul capului şi gâtului. (1)
1.10. EVOLUŢIE ŞI PROGNOSTIC

Evoluţia naturală a bolii este progresivă şi duce în final la deces.

Limfoamele cu grad scăzut de malignitate au o evoluţie naturală lungă cu perioade mari,
staţionare la debut ceea ce permite amânarea tratamentului.
Durata medie de supravieţuire este de 6-7 ani.
Limfoamele cu grad înalt de malignitate au o evoluţie naturală gravă şi scurtă, cu deces rapid.
Răspund cu remisiune completă la programele de polichimioterapie. Acest tip de limfoame sunt
potenţial curabile chiar în stadiu avansat.
Factorii de prognostic sunt de mai multe feluri:
1. Legaţi de tumoră:

 Aspectul histologic (cu malignitate redusă/agresive),

 Stadiul anatomo-clinic (I,II/III,IV),
 Masa tumorală mare (talia adenopatiei > 7-10 cm),
 Numărul ariilor ganglionare implicate,
 Numărul de teritorii extraganglionare implicate.
2. Factori biologici
 LDH crescut,
 Beta-2 microglobulina crescută ( beta2 microglobulina este o polipeptidă cu greutate
moleculară scăzută, legată necovalent de lanţul greu al antigenelor de histocompatibilitate de
Clasă I ).
3. Factori imunobiologici
 Imunofenotipul- formele agresive T non-anaplazice au rate de recădere mai mare şi durata de
supravieţuire mai scurtă decât formele B,
 Rata de proliferare tumorală- utilizând anticorpul Ki-67, marker nuclear al proliferării, se pot
evidenţia forme agresive de LNH cu o rată proliferativă crescută şi prognostic mai rezervat,
 Moleculele de adeziune- limfoamele care exprimă pe CD44 ( receptor de homing limfocitar)
care facilitează migrarea limfocitară prezintă o tendinţă mai mare la diseminare,
 Anomalii citogenetice- limfoame cu anomalii care implică cromozomii 1, 7 şi 17 au
prognostic mai rezervat. Limfoamele foliculare care prezintă mutaţii în gena p53 au o
tendinţă crescută spre transformare intr-o formă agresivă.
4. Factori legaţi de bolnav
 Vârsta peste 60 de ani,
 Prezenţa semnelor generale de evolutivitate,
 Alterarea stării generale,
 Hipoalbuminemie sub 3,5g/l (5). (6)

Tabel nr. 4. Statusul general (ECOG)

Gradul Definirea

0 Capabil să depună o activitate normală fără restricţii

1 Activitate fizică limitată, dar pacientul poate depune o activitate moderată

2 Pacientul se află în ambulator capabil să îşi poarte de grijă, dar nu poate lucra, se
mobilizează peste 50% din timpul cât este treaz

3 Pacientul se poate ocupa de sine în mod limitat, peste 50% din timpul cât este
treaz îl petrece în pat

4 Incapabil să îşi poarte de grijă, în permanenţă imobilizat în pat sau scaun

Protocoalele terapeutice recente ţin cont de un indice prognostic simplu elaborat pe baza
câtorva date clinico-biologice: vârsta (sub 60 ani/60-69/peste 70 ani), stadiul (I,II/III,IV), statusul
general. Pe baza acestora s-a creeat un Index Internaţional de Prognostic (IIP) care a condus la
crearea grupelor de prognostic pentru recomandarea terapeutică. Iniţial IIP a fost creat pentru
limfoamele agresive pentru ca, ulterior să fie utilizat şi în cazul celorlalte limfoame.( 4)
Tabel nr. 5. Indicele Internaţional de Prognostic (IIP)
Factorul de prognostic Grupe valorice

Vârsta < 60 ani/ ≥ 60 ani

Statusul general (ECOG) 0-1/ > 1

LDH normal/crescut

Localizări extralimfatice 0-1/ > 1

Stadiul anatomo-clinic I-II/III-IV

Categorii prognostice

Grupul de risc Numărul de factori prezenţi

Scăzut 0-1

Intermediar-scăzut 2

Intermediar-crescut 3

Crescut 4-5

1.11. TRATAMENT

Tratamentu va ţine cont de factori de prognostic legaţi de boală şi de bolnav. Trebuie

subliniat din nou paradoxul care există între gradul de malignitate şi curabilitate: LNH cu
malignitate joasă au un prognostic foarte bun „ad vitam”, însă cu totul excepţional sunt curabile,
iar cele cu grad înalt de malignitate au un prognostic mai rezervat „ad vitam”, însă sunt curabile
chiar în stadii avansate de boală. Acesta ţine de modul de diseminare a celor două categorii de
limfoame şi de trăsăturile lor cinetice. (12)
Modalităţi terapeutice

1. Observarea pacientului
Cu controale periodice clinice, hematologice şi imagistice. Este de preferat un tratament
specific la persoanele în vârstă asimptomatice sau oligoasimptomatice, în LNH cu grad redus de
malignitate, în stadiile diseminate. În aceste situaţii aplicarea unui tratament specific nu aduce
nici un beneficiu putând avea uneori efecte adverse considerabile. La aceşti pacienţi tratamentul
se indică doar în scop paleativ ( în sindromul de compresiune apărut în adenopatiile, în
splenomegalia voluminoasă sau în anemia simptomatică ). (13)

2. Radioterapia
Este indicată mai ales în LNH cu grad redus de malignitate în stadiile localizate (I-IIA).
Rezultatele sunt foarte bune mai mult de 50% din cazuri sunt în remisiune la 12 ani. Puţini
pacienţi sunt în stadiile I-IIA la debut beneficiind astfel de radioterapie. Radioterapia este
indicată şi în limfoamele cu grad ridicat de malignitate ( cu excepţia LNH Burkitt şi
limfoblastic), în stadiul I, singură sau în asociere cu chimioterapia.
O indicaţie specială a radioterapiei sunt limfoamele T cutanate, în care iradierea superficială cu
electroni poate duce la remisiuni în cazurile refractare la alte tratamente.

3. Monochimioterapia cu agenţi alchilanţi (Cloranbucilu şi Ciclofosfamida)

Se pot folosi singuri sau în asociere cu corticoizi. Sunt utili în controlul simptomelor în
LNH cu grad redus de malignitate în stadiile diseminate. Rar se obţin remisiuni complete,
reprezentând mai mult o metodă paleativă.

4. Monochimioterapia cu analogi de purine ( Fludarabina, 2-Clor-Deoxiadenozina,

Deoxicoformicina)
Este o modalitate realtiv nouă, a cărei rezultate sunt încă în studiu. Se pare că aceşti
agenţi sunt net superiori agenţilor alchilanţi în LNH cu grad redus de malignitate, inducând
remisiuni complete tranzitorii în 40-60% din cazuri.
5. Polichimioterapia standard
Este indicată la pacienţi cu LNH agresiv. S-au obţinut remisiuni complete utilizând
schemele COP (cicloosfamida, vincristin/vinblastin, prednison) şi COPP (cicloosfamida,
vincristin, procarbazina, prednison). Ulterior adăugându-se doxorubicină la schema COP s-a
obţinut shema CHOP care reprezintă încă tratamentul standard de inducere a remisiuni complete
în LNH agresive. Cu CHOP se obţine remisiune completă la 50-70% din cazuri, cu vindecare în
30-40% din cazuri. (15)
6. Polichimioterapia de „salvare”
Sunt scheme utilizate în LNH agresive refractare la tratamentul iniţial. Aceste scheme
utilizează agenţi care nu au fost folosiţi iniţial ca de exemplu: Cisplatin, Carboplatin, Etopozid,
Motoxantron, Carmustina, Lomustina, în doze sporite.Toxicitatea acestor scheme este mare,
mortalitatea legată de tratament apropiindu-se de10%. Rata de răspuns este de 40-50%, aceste
răspunsuri având o durată ce rareori depăşeşte un an.
7. Chimio/radioterapia în doze mari + autotransplant de celule stem hematopoetice
Este o procedură relativ recentă care permite utilizarea unor doze de citostatice mult
sporite. Utilizarea celulelor stem autologe ( fie din măduva osoasă, fie din sângele periferic)
permite salvarea hematopoezei proprii după asemenea doze toxice. Autotransplantul de celule
stem hematopoetice este indicat în LNH agresive sau refractare la tratamentul iniţial. Se
utilizează de primă linie la pacienţi tineri în prezenţa factorilor de prognostic negativ.
Remisiunile complete se obţin în 60-80% din cazuri cu supravieţuiri la 5 ani la 30-50%.
Mortalitatea legată de procedură este între 5 şi 10%, utilizarea unui antibiotic, antifungic,
transfuziilor de sânge şi a factorilor de creştere permite diminuarea acestiu risc.
8. Anticorpii monoclonali anti-CD20 (Rituximab, Mabthera)
Sunt indicate singure sau în asociere cu chimioterapia în limfoamele în care celulele
exprimă puternic CD20 foliculare, agresiv. (16) .

1.11.1. TRATAMENTUL LIMFOAMELOR DE JOASĂ MALIGNITATE

Alegerea atitudinii terapeutice la aceşti pacienţi trebuie să ţină cont de două elemente
puţin contradictorii. Primul este faptul că evoluţia spontană a acestor bolnavi este lentă, etalată
pe mai mulţi ani, cu o calitate a vieţii relativ bună, ceea ce impune ca tratamentul iniţial să
antreneze o iatrogenitate minimă sau nulă. Pe de altă parte răspunsul la tratamentul iniţial este un
criteriu de prognostic de prim rang, în caz de eşec la primul tratament se impune o atitudine mai
agresivă. Modalităţile terapeutice actuale sunt multiple mergând de la abţinerea terapeutică până
la terapie intensivă urmată de grefă de celule stem.Ţinând cont de potenţialul de curabilitate
redus al acestor cazuri atitudinea de abţinere terapeutică (watch and wait) pare indicată la
pacienţii asimptomatici sau cu semne şi simptome puţine, la cei cu masă tumorală redusă, la
persoanele vârstnice şi cu alte tare organice ce ar influenţa negativ toleranţa terapeutică.
Supravegherea tuturor acestor cazuri a arătat apariţia unei remisiuni spontane la 20% din cazuri.
(17)

Stadiile localizate ( I şi II)- sunt rare

Radioterapia este indicată în formele localizate fără masă tumorală mare. Se poate utiliza
ca primă intenţie în formele compresive, sau ca adjuvant la chimioterapie pe mase tumorale
reziduale. Se administrează în doză totală de 35-40 grey fracţionată în şedinţe 1,8-2,5 grey x5/
săptămână timp de 4-5 săptămâni. Iradierea poate fi limitată strict la teritoriul ganglionar
implicat sau şi la teritoriile limitrofe sau poate fi extinsă ca iradiere ganglionară totală. La
pacienţii în stadiul II datorită frecvenţei crescute a recăderilor în teritoriile învecinate sau la
distanţă de teritoriile iradiate se recomandă o iradiere ganglionară totală. (18)

Asocierea chimioterapiei la radioterapie în aceste stadii localizate nu pare a fi superioară

radioterapiei singure, dar pare a ameliora răspunsul terapeutic în cazul pacienţilor cu factori de
prognostic rezervat, cu masă tumoral abdominală voluminoasă, peste două teritorii ganglionare
implicate, prezenţa formelor de evolutivitate, LDH crescut. Se recomandă utilizarea de cure de
tip CHOP sau CVP.

Stadiile extinse (III şi IV)

Pentru cazurile puţin simptomatice sau cu puţini factori de prognostic negativ se

recomandă abţinerea terapeutică. Demararea precoce a chimioterapiei nu a ameliorat evoluţia şi
durata de supravieţuire. În cazul asocieri de factori de prognostic negativ se recomandă adoptarea
unei atitudini terapeutice care poate cuprinde chimioterapie, chimioterapie şi radioterapie,
radioterapie, transplant de celule stem.
Chimioterapia poate fi realizată cu un singur agent (monoterapie) sau prin asocierea mai multor
chimioterapice (polichimioterapie).
Monoterapia foloseşte agenţi alchilanţi: Cloranbucil în continuu sau cure lunare de 5-7 zile sau
Ciclofosfamida 1,5-2,5mg/kg/zi, asociind un preparat cortizonic. Se poate obţine o remisiune
completă la 13-50% din pacienţi dar după cel puţin 12-24 de luni de tratament, cu recăderi
ulterioare la majoritatea dintre aceştea. Polichimioterapia a utilizat ca primă schemă asocierea
CVP în cicluri repetate la 3-4 săptămâni interval. Pentru ameliorarea rezultatelor s-au incercat
protocoale similare asociind în plus procarbazina sau BCNU. În acelaşi scop au fost propuse
asocierile conţinând antracicline utilizate în limfoamele agresive de tip CHOP sau CHOP-
Bleomicina. Antraciclina asociată suplimentează toxicitatea terapeutică dar se pare că răspunsul
este superior.
Radioterapia singură (iradierea ganglionară totală) poate fi utilizată în stadiile III fără factori de
prognostic negativ sau în asociere cu chimioterapia.
Având în vedere absenţa curabilităţi cu tratamentele standard utilizate au fost testate tratamente
noi:

 Interferonul (activ în 50% din cazuri) se administrează în doze trisăptămânale

(3-5MU/𝑚2 ) în paralel cu cure lunare de chimioterapie (CHOP sau CHVP) pe o durată
de 18-24 de luni;
 Fludarabina: 25mg/𝑚2 /zi x5/lună,6-12 cure;
 2-Clorodeoxiadenozina: 0,1mg/kg/zi x7 zile;
 Anticori anti-CD20 (Rituximab), anticorpi cuplaţi cu radioizotopi.
În acelaşi scop s-a adoptat o atitudine terapeutică mai agresivă utilizând chimioterapie în doze
mari urmată de transplant cu celule hematopoetice. (18)

1.11.2. TRATAMENTUL LIMFOAMELOR CU MALIGNITATE INTERMEDIARĂ ŞI

ÎNALTĂ

Acest grup include limfoamele folicular cu celule mari, difuz cu celule mici clivate, difuz
mixt şi difuz cu celule mari clivate (maligintate intermediară), imunoblastic, limfoblastic,
limfomul Burkitt şi Burkitt-like (malignitate înaltă).

Stadiile localizate ( I şi II)- principii

Radioterapia simplă este indicată în formele strict localizate , cu masă tumorală mică (sub
5 cm diametru) şi fără factori de prognostic negativ. Tratamentul antrenează remisiuni în 90%
din cazuri dar cu un procent variabil de recăderi.
 Tratamentul standard pentru restul cazurilor este chimioterapia (3-4 cure cu CHOP)
asociate cu radioterapie (iradierea ariilor ganglionare implicate). Pentru formele cu factori de
prognostic negativ se poate apela la chimioterapie singură de prima generaţie (de tip CHOP) sau
de a doua generaţie (tip mBACOD) 6-8 cure cu eventuala asociere de iradieri în caz de masă
tumorală voluminoasă la diagnostic sau reziduală postchimioterapie.

Stadiile extinse (III şi IV)- principii

Chimioterapia reprezintă atitudinea terapeutică fundamentală. Prima asociere cu intenţie

curativă propusă în limfoame a fost CHOP, care a rămas tratamentul standard de referinţă pentru
toate generaţiile noi de chimioterapie. Administrarea a 6-8 cure tip CHOP a determinat remisiune
completă la 50-70% din cazuri, cu o supravieţuire de 30% la 10 ani. Toxicitatea hematologică
este moderată şi toleranţa digestivă este bună. Totuşi rămâne un procentaj de pacienţi care nu
răspund la tratament, iar alţii evoluează spre deces în 12 luni. (19)

Astfel au fost realizate protocoale de a doua generaţie prin creşterea dozelor unor agenţi,
asocierea mai multor agenţi fără rezistenţă încrucişată dintre care unele fără toxicitate medulară
(bleomicina şi methotrexat). Au apărut protocoale m-BACOD care au antrenat 70-76%
remisiuni complete. În scopul intensificării tratamentului şi scurtării duratei acestuia au fost
creeate protocoale de a 3-a generaţie de tip ACVBP, MACOP-B, COPBLAM III şi IV. Sunt
tratamente complexe cu toxicitate crescută, mai ales hematologică antrenând aplazii de scurtă
durată şi complicaţii infecţioase. Determină peste 80% remisiuni complete. La aceşti pacienţi cu
potenţial curativ vindecarea trebuie să fie obiectivul terapeutic care trebuie obţinut cu tratamentul
de primă intenţie. Astfel trebuie propus un tratament optim cu administrarea în doze curative.
Dozele optime recomandate ca şi intervalul optim între cure, trebuie respectate. În caz contrar
eficacitatea tratamentului scade.

Grefa medulară ca metodă terapeutică în limfoamele agresive cu prognostic rezervat

rămâne a fi definită de studiile de lucru. Se utilizează autogrefă medulară sau de celule stem
periferice în formele agresive cu recăderi. Alogrefa este mai rar utilizată.
Limfoamele Burkitt şi Burkitt-like cu un prognostic extrem de rezervat trebuie să beneficieze de
tratamente intensive pentru a obţine rezultate pozitive. (16)
PARTEA SPECIALĂ
2.1. OBIECTIVE
Modalităţile de debut ale limfoamelor non-Hodgkin

2.2. MATERIAL ŞI METODǍ

La 50 de pacienţi cu limfoame non-Hodgkin internaţi în clinică în perioada 01.01.2006-
01.01.2013 au fost studiate modalităţile de debut.
Pentru aceasta s-au întocmit fişe pentru fiecare pacient care au cuprins:
● vârsta la diagnostic;
● sexul;
● mediul de provenienţă;
● antecedentele fiziologice şi patologice ;
● simptomele şi semnele prezente la debut;
● istoricul bolii, când au apărut şi care au fost primele manifestări;
● perioada scursă până în momentul diagnosticului;
● examenul clinic general;
● examenele paraclinice pentru evidenţierea adenopatiilor profunde (ECHO
abdominal, radiografie pulmonară, TAC) şi pentru evidenţierea anomaliilor bioumorale şi a
leziunilor viscerale cauzate de boală;
● examenul măduvei osoase;
● endoscopia digestivă superioară cu biopsie (unde a fost cazul).
Examenul histopatologic s-a efectuat în toate cazurile, fiind singurul care certifică
diagnosticul de boală. De asemenea în toate cazurile s-a efectuat imunohistochimie.
Toate datele au fost introduse în memoria unui calculator şi comparate cu datele din literatură.
2.3. REZULTATE ŞI DISCUŢII

2.3.1. INCIDENŢA PE GRUPE DE VÂRSTǍ ŞI SEX

Distribuţia pe grupe de vârstă şi sex este redată în tabelul nr. 6.

Tabel nr. 6.Incidenţa pe grupe de vârstă şi sex

Vârsta la debut (ani) Nr. Cazuri (%) Sex masculin Sex feminin
25-30 1 (2%) 1
30-50 6 (12%) 3 3
50-60 12 (24%) 7 5
60-70 22 (48%) 14 8
>70 9 (18%) 5 4

Grafic nr. 1. Incidenţa pe grupe de vârstă si sex

15

10
Nr.Cazuri

Sex masculin

5 Sex feminin

0
25-30
30-50
50-60
60-70
>70
Vârsta

Vârsta pacienţilor în cadrul lotului a fost cuprinsă între 25 şi 75 de ani cu o predominenţă

masculină 30/20 (1,5). LNH este mai frecvent la bărbaţi faţă de femei cu un raport care variază,
după diferite statistici între 1,5 şi 3,5. La bărbaţi incidenţa este maximă în SUA, Canada şi
Australia, iar la femei incidenţa este maximă în Israel. (20)
Boala variază cu vârsta. Astfel are un prim vârf la copii, scade în adolescenţă şi apoi creşte
logaritmic cu vârsta. Acest fapt explică predominenţa la subiecţii peste 50 de ani – 43cazuri pe
lotul studiat (86%).
LNH sunt mai frecvente la adult cu o creştere constantă a incidenţei după vârsta de 30 de
ani. Mediana vârstei la diagnostic variază între 60-65 de ani. În ultimii ani, incidenţa lor este în
creştere, mai ales prin apariţia limfoamelor la pacienţii cu sindrom de imunodeficienţă dobândită
(SIDA). (21)
Vârsta peste 60 de ani asociată cu prezenţa insuficienţelor de organ agravează prognosticul din
cauza indicelui de performanţă scăzut al acestor bolnavi. (22)

2.3.2 MEDIUL DE PROVENIENŢĂ

În cadrul lotului studiat 40 de pacienţi au provenit din mediul urban şi numai 10 pacienţi
din mediul rural. Se constată numărul mai mare de cazuri descoperite la pacienţii din mediul
urban. Această incidenţă crescută a bolii în mediul urban s-ar putea explica pe de o parte prin
expunerea populaţiei urbane la mai multe noxe faţă de cea din mediul rural, iar pe de altă parte
prin mai slaba adresabilitate la medic a populaţiei din mediul rural. Ţinând cont că este vorba
despre o boală cu debut lent aceasta din urmă se prezintă la medic târziu, în stadii avansate de
boală.
30 pacienţi s-au prezentat la medic la 2 până la 8 luni de la observarea primelor adenopatii.
Toţi cei 10 pacienţi din mediul rural s-au prezentat la medic la 6-8 luni de la apariţia primelor
adenopatii.
 Grafic nr. 2. Distribuţia pacienţilor in funcţie de
mediul provenienţă
20%

Urban
Rural

80%

2.3.3 INCIDENŢA ORGANULUI AFECTAT LA DEBUT

La prezentarea la medic examenul clinic a evidenţiat următoarea localizare a organului

afectat la debut (tabel Nr.7 ).

Tabel nr. 7.Incidenţa organului afectat la debut

Organ afectat la debut Nr. cazuri
Noduli limfatici cervicali 15
Noduli limfatici axilari 12
Noduli limfatici retroauriculari 3
Noduli limfatici inghinali 18
Splina
→localizări secundare 10
→localizări primitive 2
Adenopatii mediastinale 10
Adenopatii abdominale 12
Organe extralimfatice 10
 Grafic nr. 3. Incidenţa organului afectat la
debut
Organe extralimfatice
Adenopatii abdominale
Adenopatii mediastinale
Splina
→localizări primitive
→localizări secundare
Noduli limfatici inghinali
Noduli limfatici retroauriculari
Noduli limfatici axilari
Noduli limfatici cervicali

0 5 10 15 20
Nr. Cazuri

În 36 cazuri (72%) debutul a fost cu adenopatii externe.

Grafic nr. 4. Incidenţa adenopatiilor externe

42%

Adenopatii externe
Cazuri
58%

Debutul bolii este în majoritatea cazurilor (80%) la nivelul nodulilor limfatici periferici. Toate
ariile ganglionare pot fi implicate, inclusiv inelul Waldayer. (23)
 În toate cazurile adenopatiile au fost nedureroase, de duritate medie, de dimensiuni
variabile (între 1,5-5cm şi blocuri adenopatice) şi fără periadenită. În LNH adenopatiile se
caracterizează prin asimetrie.
Biopsia unui nodul limfatic a fost gestul diagnostic esenţial. În cazul existenţei mai multor
situsuri ganglionare am ales pe cel mai semnificativ, evitând biopsiile din adenopatiile inghinale.
Biopsiile din adenopatiile inghinale sunt de evitat pe cât posibil. În cazul acestora, datorită
infecţiilor de vecinătate, relative frecvente, există riscul remanierilor histologice secundare şi ale
unei biopsii neconcludente din punct de vedere diagnostic. (24)
La pacienţii cu adenopatii periferice, multiple şi voluminoase adenopatiile supraclaviculare
sunt cele mai semnificative.(25)
În LNH sunt frecvente localizările generalizate, extinderea nodulilor limfatici avand loc
centrifug cu saltul peste unele staţii limfatice. Unele localizări ca de exemplu: retroauricular,
epitrohlear, popliteu şi triunghiul lui Scarpa, apar aproape exclusiv în LNH. (2)
Pe lotul actual am întâlnit 3 cazuri cu adenopatie retroauriculară (6%).
Evoluţia bolii merge de la monoadenopatie la diseminări la nivelul nodulilor limfatici
periferici şi interni. Pe lotul studiat 10 cazuri (20%) au prezentat la debut adenopatii externe
generalizate. Trei cazuri au prezentat şi adenopatie mezenterică de dimensiuni mari cu tumori
palpabile şi lichid de ascită în cavitatea peritoneală. Din punct de vedere histologic au fost
limfoame de tip limfocitic. Formele limfocitice au frecvent la debut adenopatie generalizată.
Localizările splenice secundare le-am întâlnit pe lotul studiat în 10 cazuri (20%).
Localizările splenice sunt asimilate celor ganglionare. Localizările secundare sunt
semnalate la 50-60% din limfoamele de joasă malignitate şi la 20-40% din limfoamele agresive.
(25) Localizările splenice primitive le-am întâlnit pe lotul studiat în 2 cazuri (4%). În literatura
de specialitate localizările splenice primitive reprezintă sub 1%.(25)
Vom prezenta în continuare cazurile celor 2 din paciente cu localizare splenică primitivă:

PREZENTARE DE CAZ Nr.1

Pacientă MN - sex feminin- 60 ani, fără APP deosebite s-a prezentat în serviciul de medicină de
familie pentru astenie fizică de aproximativ 6 luni accentuată progresiv. La efectuarea unei
hemograme din 23.V.2006 s-au decelat: Leucocite=7400/µl, Hemoglobina=7,6g/dl,
Trombocite=286000/µl, VEM=90fl. A urmat tratament cu Tardiferon timp de 4 luni la
recomandarea medicului de familie, fără răspuns clinic şi biologic, motiv pentru care a fost
îndrumată catre serviciul de hematologie.
La prezentare:
● Paloare sclero-tegumentară ;
● Fără adenopatii externe ;
● Splenomegalie grad II ;
● Hemoglobina=6,8 g/dl, Leucocite=9400/µL cu formula leucocitară normală, VEM=97
fl, sideremia 59=γ/dl, VSH=130 div/h, calcemia=9,4 mg/dl;
● Alte investigaţii: Glicemie=106 mg/dl, Uree=35 mg/dl, creatinina=1 mg/dl, FAS=238
U/L, LDH=718 U/L, TGO=16 U/L, TGP=9 U/L;
Radiografia pulmonară fără modificări patologice ;
Echografia abdominală: parenchim hepatic cu modificări fibroase polimorfe în benzi
scurte, liniare; colecist mare dublu septat, fără calculi. Splenomegalie 180/70 mm cu densitate
mult crescută, fără arii organizate. Fără adenopatii interne.
Puncţie sternală - puncţie albă. În acest context s-a efectuat biopsie osoasă.
În urma biopsiei de os şi a examenului imunohistochimic (noiembrie 2006) se pune
diagnosticul de Limfom Malign non Hodgkin cu celula mică de tip T supresor.
A efectuat cure PCT tip CHOP(6) întrerupte în iulie 2007 când pacienta a prezentat un
episod icteric intens cu citoliză. S-a stabilit diagnosticul de hepatită acută virală cu virus B pentru
care a fost spitalizată la Spitalul de Boli Infecţioase unde a urmat tratament specific.
După remiterea episodului acut infecţios s-au reluat curele PCT-CVP (6) şi o cură CHOP.
Din mai 2009 pacienta a intrat în remisiune clinică şi hematologică confirmate şi la
bilanţurile efectuate trimestrial.
Discuţii. Diagnosticul şi tratamentul au fost temporizate cu 6-7 luni dintre care cu cele 4 luni de
aşteptare ale răspunsului la terapia cu fier, terapie efectuată la nivelul medicinii primare. Pacienta
nu avea nici un argument în favoarea anemiei feriprive.
PREZENTARE DE CAZ Nr. 2

Pacientă BV - sex feminin- 45 ani, debutul aparent al afecţiunii în iunie 2007 când la o
hemogramă de rutină efectuată în ambulator se decelează o trombocitopenie: Trombocite -
49000/mmc cu hemoglobină şi leucocite normale.
La prezentare:
● Stare generală foarte bună;
● Fără sindrom hemoragic cutaneo-mucos;
● Markeri hepatici virali negativi;
● HIV negativ;
● Celule lupice negative
● Ecografia abdominală: splină uşor mărită 13,5/6,5;
● VSH-10mm/h;
● LDH-348UI/l;
● Biopsie osteomedulară şi imunohistochimie: determinare medulară interstiţială de
LMNH cu celulă mare T anaplazică.
Particularitatea cazului:
●fără simptome şi/sau semne generale de boală, fară adenopatii superficiale sau profunde
●de la o trombocitopenie fără sindrom hemoragic la diagnostic
După curele de polichimioterapie din 2008 pacienta este în tratament cu interferon fără semne
clinice de boală.
Debutul extranodal l-am întâlnit în 10 cazuri (20%) (tabelul Nr. 8)

Tabel nr. 8. Localizările primare extranodale

Organ afectat la debut Nr. cazuri Observaţii
Stomac 5 Limfoame MALT
Amigdale 3
Cavum 1
Tiroidă 1
 Grafic nr. 5. Organul afectat la debut

30%

Stomac
Amigdale
Cavum
50%
Tiroida

10%

10%

Toate cele 10 cazuri de LNH extranodale au prezentat următoarele caracteristici:

● prezenţa tumorii limfoide într-un sintus extranodal;
● absenţa adenopatiilor periferice palpabile;
● absenţa adenopatiilor mediastinale şi abdominale;
● aspectul normal al sângelui periferic;
● absenţa hepatosplenomegaliei;
● aspectul normal al măduvei osoase.
Debutul extranodal este mai frecvent decât în boala Hodgkin. Localizările primare
extranodale în LNH pot fi: gastro-intestinale, cutanate, amigdale, cerebrale, pulmonare, hepatice,
splenice, osoase, tiroidă, vezică urinară, testicule, ovare, sân.
Limfoamele primitive extranodale prezintă o mare varietate din punct de vedere a situsului
implicat şi a naturii histologice a leziunilor şi actual se consideră ca această posibilitate de debut
a LNH apare în 25-30% din cazuri. (26)
În prezent se constată o creştere cu 3-10% pe an a acestei incidenţe, ceea ce se poate
explica atât prin creşterea incidenţei imunodeficienţei câştigate (SIDA) dar posibil şi prin
perfecţionarea mijloacelor de diagnostic (imunohistochimia, biologie moleculară, tomografie
computerizată, RMN, explorări endoscopice) care au permis biopsierea unui ţesut suspectat de
malignitate şi obţinerea unui diagnostic de certitudine.
 Grafic nr. 6. Incidenţa LNH-extranodale

33%

LNH –extranodale
67% Nr. Cazuri

Incidenţa LNH –extranodale în cazuistica Compartimentului de Hematologie al Spitalului

Clinic de Urgenţă Constanţa este de 20% (10 cazuri din 50 pacienţi cu LNH) mai mică decât cea
prezentată în satisticile de specialitate. Explicaţia poate să fie corelaţia scăzută a infecţiei cu
HIV, dar posibil să se datoreze unui minus de diagnostic al tumorilor extranodale datorită lipsei
tehnicilor efeciente de diagnostic al limfoproliferărilor.
Cea mai frecventă localizare extranodală este stomacul, intestinul subţire şi amigdala.
În cadrul lotului studiat localizare extranodală primară la nivelul stomacului am întâlnit în
5 cazuri (10%). În toate cazurile manifestările de debut au fost nespecifice sau sugestive pentru o
afectare digestivă: dureri epigastrice, greţuri, vărsături, scădere în greutate, hemoragii digestive.
Simptomatologia limfoamelor gastrice este considerată ca fiind de mică utilitate
diagnostică. O menţiune specială merită prezenţa febrei la aceşti pacienţi. La un pacient cu
limfom ganglionar, dacă este cauzată de boala de bază, ea schimbă încadrarea din forma A în
forma B (limfom cu semne generale). La pacienţii cu limfom gastric primitiv este posibil ca
febra să fie explicată intraoperator prin necroze sau abcese de masă tumorală sau perforaţii
acoperite (27)
Kolve face o analiză a limfoamelor gastrice primitive comparativ cu cazurile de
determinare limfomatoază gastrică secundară unui limfom nodal. Simptomele cele mai frecvente
la pacienţii cu limfom gastric primitiv au fost: durerea abdominală (77%), greaţă (35%),
inapetenţă (33%), scăderea ponderală (24%) şi hemoragia digestivă (20%). Toate simptomele au
fost mai frecvente la pacienţii cu limfom gastric primitiv decât la cei cu limfom gastric secundar.
Dintre pacienţii cu limfom gastric secundar 36% au fost complet asimptomatici, comparativ cu
cei cu limfom gastric primitiv, dintre care asimptomatici au fost 2%. Dintre semnele şi
simptomele evaluate, durerea epigastrică este cea cu valoarea predictivă cea mai mare. (28)

Grafic nr. 7. Incidenţa simptomelor în limfomul gastric

primitiv

77%

35% 33%
24%
20%

durerea greaţă inapetenţă scădere hemoragie

abdominală ponderală digestivă

În diferite studii cea mai importantă creştere a înregistrat-o LNH extranodale cu fenotip B
celular care apar predominant la nivelul tubului digestiv, SNC, sân, testicul, spre deosebire de
cele cu fenotip T care nu au cunoscut o creştere la fel de semnificativă în ultimii 20 de ani şi care
afectează situsul cutanat. (29)
Vom prezenta în continuare cazurile a 2 paciente cu localizare gastrică primitivă:

PREZENTARE DE CAZ Nr. 3

Pacientă AC - sex feminin- 40 ani, debut aparent în urmă cu 6 luni cu dureri epigastrice, saţietate
precoce, vărsături alimentare şi scădere ponderală (6kg în 6 luni). Pentru această
simptomatologie s-a prezentat la medicul de familie, fiind diagnosticată cu ulcer gastric şi tratată
cu inhibitori ai pompei de protoni fără rezultate notabile.
La examenul fizic am remarcat:
 ●Tegumente şi mucoase palide
●Sensibilitate la palpare în epigastru
●Examinarea sistemului limfoganglionar, aparatelor respirator, cardiovascular,
urogenital, a SNC şi organelor de simţ nu a furnizat date patologice.
Examene paraclinice
Explorări biologice patologice
● Hemoglobina-9g/dl;
● VSH-80div/h;
● Fibrinogen-700mg/dl;
● LDH-900U/L;
●Helycobacter pylori-negativ.
Radiografia gastrică şi endoscopia digestivă superioară au arătat modificări de ulcer
gastric cu caractere maligne.
Examenul histopatologic a evidenţiat la nivelul mucoasei gastrice o proliferare a
limfocitelor de tip B, descrisă ca limfom MALT.
Medulograma (coloraţia Perls) a evidenţiat reducerea numărului de sideroblaşti în
prezenţa creşterii număruli de macrofage încărcate cu fier.
Ecografia abdominală şi investigaţiile radiologice (plămâni, colon) au fost normale.
Concluzia noastră diagnostică a fost următoarea: limfom MALT
În contextul tabloului clinic sărac şi total nespecific ce nu a făcut decât să ne orienteze
către o suferinţă digestivă, rolul decisiv în stabilirea diagnosticului a revenit examenului
histopatologic.
Diagnosticul diferenţial înaintea examenului histopatologic a avut în vedere
adenocarcinomul gastric. Ambele tumori debutează prin dureri epigastrice şi sunt caracterizate
prin ulceraţii la examenul radiologic
S-a intervenit chirurgical şi s-a practicat gastrectomie subtotală. În urmatoarele luni s-a
efectuat tratament polichimioterapic, constând în şase cure CVP (ciclofosfamidă, vincristină,
prednison), bine tolerate de pacientă şi considerate cure de consolidare a remisiunii obţinute
chirurgical.
 Pacienta prezintă următoarele elemente de prognostic favorabil: tip histologic de boală cu
malignitate joasă, localizare unică, masă tumorală sub 7cm, rezecabilitatea leziunii, stadiul I de
boală (Crowther).
Deşi limfomul gastric are o prevalenţă crescută pentru sexul masculin şi decada a şasea
de viaţă noi l-am întâlnit la o femeie de 40 de ani.
Odată diagnosticul stabilit, se impune depistarea eventualei infecţii cu H. Pylori (prezentă
în aproximativ 90% din cazuri). În cadrul lotului studiat Helycobacter pylori a fost negativ în
toate cazurile de LNH gastric.
Anemia prezentată de pacientă este o anemie cronică simplă, formă frecventă de anemie
moderată normocromă, normocitară sau hipocromă microcitară întâlnită în limfoame.
Am considerat utilă prezentarea acestui caz, ţinând cont de faptul că limfomul gastric
primitiv constituie o boală mult mai uşor de tratat fată de adenocarcinomul gastric, explicând
necesitatea unui diagnostic corect.
Majoritatea tumorilor gastrice limfoide sunt limfoame non-Hodgkin cu celule de tip B.
În diferite studii se recunoaşte faptul că cea mai importantă creştere au înregistrat-o LNH
extranodale cu fenotip B celular care apar predominant la nivelul tubului digestiv. (29)
Limfoame non-Hodgkin cu celule de tip B pot varia de la limfoame bine diferenţiate
superficiale MALT (mucosa associated limphoid tissue) la limfoame cu un grad crescut de
malignitate.
Limfoamele MALT survin la nivelul ţesutului limfoid extraganglionar asociat
mucoaselor.
Limfoamele MALT reprezintă aproximativ 7% din toate limfoamele non – Hodgkin şi pot
apare cu orice localizare extranodală. Cu toate acestea, cel puţin o treime din limfoamele MALT
se prezintă ca şi limfoame gastrice primare. Simptomatologia limfoamelor gastrice este
considerată în general ca fiind de mică utilitate diagnostică. (30)
În limfoamele MALT se remarcă o asociere constantă cu infecţii şi inflamaţii. În acest
sens, un exemplu sugestiv îl constituie stimularea imună cronică, realizată de infecţia cu
Helicobacter pylori –asociată cu limfomul MALT gastric. (31)
Limfoamele ţesuturilor limfoide asociate mucoaselor (MALT) au un prognostic favorabil
cu o supravieţuire la 5 ani de peste 85% (1)
 În cadrul lotului studiat LNH extranodal cu localizare în sfera ORL am întâlnit în 3 cazuri
(6%).
Localizarea ORL –limfoamele inelului Waldayer reprezintă a doua localizare extranodală, ca
frecvenţă, după localizarea digestivă (5-10%).
PREZENTARE DE CAZ Nr. 4

Pacient MN - sex masculin - 40 ani, în vârstă de 62 de ani fără antecedente patologice personale
şi heredocolaterale relevante se internează în luna iulie 2011 la Spitalul Judeţean Tulcea pentru
investigarea unui sindrom anemic. În cursul internării se decelează prin irigografie o tumoră
sigmoidiană ulcero-infiltrativă stenozantă motiv pentru care se trimite către Spitalul Sf. Ioan
Bucureşti unde se efectuează intervenţie chirurgicală şi biopsie. Examenul histopatologic
evidenţiază adenocarcinom tubulovilos slab diferenţiat G3 cu arii mucinoase infiltrative în
subseroasă.
În august 2011 se internează la Spitalul Judeţean Tulcea – secţia ORL, pentru disfagie,
odinofagie. Se investighează şi se evidenţiază o formaţiune tumorală ulcerată pol superior
amigdala dreaptă. Biopsie şi IHC- Limfom malign nonHodgkin difuz cu celulă mare B de tip
imunoblastic.
Paraclinic:Hb=10,4g/dl, Trombocite=273000/mmc, Leucocite=7370/mmc, Ac uric =
5,2mg/dl, LDH=172U/L, VSH=16div/h
Particularitatea cazului:La interval de o lună sunt depistate două neoplazii cu situsuri şi
histopalogii diferite.
Localizarea extranodală în sfera ORL se asociază relativ frecvent cu o localizare gastrică. Astfel
descoperirea implicării inelului Waldayer impune explorarea tubului digestiv. (21)

2.3.4. SIMPTOME ŞI SEMNE GENERALE ASOCIATE LA DEBUT

Tabel Nr. 9. Simptome şi semne generale la debut

Simptome şi semne generale Număr de cazuri (%)
Scădere în greutate(>10%în ultimile 6 luni) 7( 14%)
Transpiraţii profuze 10 (20%)
Sindrom febril prelungit 5 (10%)
 Grafic nr. 8. Incidenţa simptomelor şi semnelor
generale la debut

23%
32%

Scădere în greutate
Traspiraţii profuze
Sindrom febril prelungit

45%

Simptomele şi semnele de ordin general: sindrom febril prelungit, peste 380C, fără focar infecţios
dovedit, transpiraţii importante şi frecvente, predominant nocturne, scădere ponderală cu peste
10% în ultimile 6 luni (simptome B) sunt mai puţin comune la pacienţii cu LNH.(2)
Prezenţa acestor simptome şi semne încadrează limfomul în grupa prognostică B. (21)
Prezenţa simptomatologiei de tip B agravează prognosticul.

2.3.5. EXPLORĂRI PARACLINICE LA DEBUT

Tabel nr. 10. Explorări paraclinice în lotul studiat la debut

Examenul paraclinic Număr de cazuri (%)
Hemoglobina
→ Normală 30 (60%)
→ Scăzută 20 (40%)
Nr. Leucocite
→ Normale 30 (60%)
→ Scăzute 8 (16%)
→ Crescute 12 (24%)
Nr. Trombocite
→ Normale 40 (80%)
→ Scăzute 10 (20%)
VSH-ul crescut 35 (70%)
→ Semnificativ crescut (>80div/h) 15(30%)

LDH
→ Semnificativ crescut 14 (28%)
→ Moderat crescut 20 (40%)
→ Normal 16 (32%)
FAS
Moderat crescută 50 (100%)
Examenul MO- efectuat în 30 de cazuri 15
Determinări medulare

Grafic nr. 9. Valorile hemoglobinei la debut

40%

normală
scăzută
60%

Pe lotul studiat hemoglobina a fost normală la debut în 30 de cazuri.

 Hemoglobina la debut poate fi normală sau scăzută prin: sângerări oculte, infiltraţia
limfomatoasă a măduvei, fier stocat în depozite, tulburări de reutilizare a fierului (utilizare
ineficientă ca în orice anemie din neoplazii), autoanticorpi. Sindromul anemic sever însoţeşte
cazurile de LNH cu infiltraţie medulară importantă. Pierderile sanguine digestive pot contribui la
instalarea anemiei. Anemia hemolitică autoimună (AHAI) este mai frecvent produsă prin
autoanticorpi la cald. Anemia este normocromă, normocitară, hiperregenerativă în cazul AHAI.
(22)
Radioterapia, polichimioterapia şi mai rar hipersplenismul pot provoca anemii.

Grafic nr. 10. Numărul leucocitelor la debut

5%

20%

normale
scăzute
crescute

75%

Pe lotul studiat leucocitele au fost normale în 30 de cazuri scăzute în 8 cazuri şi crescute

în 12 cazuri.
Leucocitele pot fi normale sau crescute prin creşterea limfocitelor. Limfocitoza este
determinată de descărcarea în sânge a celulelor maligne.
Pe lotul studiat trombocitele au fost normale în 40 de cazuri scăzute în 10 cazuri
Trombocitele pot fi normale ca număr sau scăzute: autoimun, prin infiltrare masivă
medulară, prin hipersplenism sau cel mai frecvent secundar radioterapiei sau terapiei citostatice.
 VSH-ul a fost crescut în 30 de cazuri (valorile normale au fost calculate după vârstă şi
sex).
Viteza de sedimentare a hematiilor poate creşte fie prin creşterea fibrinogenului fie prin
prezenţa unei disglobulinemii. VSH-ul este semnificativ crescut în LNH agresive.
LDH-ul a fost semnificativ crescut în 14 cazuri, moderat crescut în 20 cazuri şi normal în
16 cazuri.
Lacticodehidrogenaza crescută are valoare prognostică în special în formele cu tip
histologic agresiv. De asemenea LDH-ul seric crescut este un indice al unei mase tumorale mari.
Fosfataza alcalină a fost moderat crescută în toate cazurile.
Fosfataza alcalină serică crescută este asociată de cele mai multe ori cu determinări
hepatice sau medulare. Pe lotul studiat nu am întâlnit determinări secundare hepatice. Examenul
măduvei osoase s-a efectuat în 30 de cazuri. Determinări medulare am întâlnit în 15cazuri.
Examenul măduvei osoase este obligatoriu în cadrul unui limfom şi se poate face prin
aspirat medular şi biopsie osteomedulară.
La examenul aspiratului se poate pune în evidenţă invazia măduvei cu celule limfoide
patologice. Dacă măduva este invadată, celulele sunt identice cu cele observate în sângele
periferic sau cele lăsate de amprentele nodulilor limfatici.
Biopsia medulară dă relaţiile cele mai fidele despre prezenţa determinărilor medulare şi
caracterul infiltratului. Astfel se pun în evidenţă aspecte de infiltraţie nodulară, interstiţială,
mixtă sau difuză cu dislocarea variabilă a hematopoiezei normale.
Biopsia medulară s-a efectuat în 2 din cazurile studiate care au prezentat splenomegalie
fără adenopatii externe.

2.3.6. STADIUL CLINIC LA DEBUT

După stabilirea diagnosticului pozitiv în toate cazurile am efectuat un bilanţ (clinic,
biologic, imagistic) de extensie a bolii.
Tabel nr. 11. Stadiul clinic la debut
Stadiul Nr. pacienţi % Simptome şi semne
generale la debut
Stadiul I 10 20 1
Stadiul II 8 16 2
Stadiul III 15 30 8
Stadiul IV 17 34 11

Grafic nr. 11. Stadiu clinic la debut

20%
34%

Stadiul I
Stadiul II
16% Stadiul III
Stadiul IV

30%

Pacienţii din lotul studiat au fost descoperiţi în stadii clinice tardive III şi IV la 64% din
cazuri.
Aceasta se datorează în special faptului că boala are un debut insidios şi de aceea
pacienţii o neglijează multă vreme. Alteori localizarea bolii (mediastinală, abdominală) face
dificilă explorarea şi diagnosticarea.
Stadializarea clinică este asemănătoare celei din boala Hodgkin urmărindu-se tot clasificarea
stadială Ann Arbor. Fiecare stadiu poate fi împărţit în subgrupa A fără semne generale de
evoluţie sau în subgrupa B cu semne generale de evoluţie: transpiraţii profuze, febră 380C,
pierdere ponderală de 10% (32)
2.4. CONCLUZII

1. Pe un lot de 50 de cazuri cu LNH am studiat modalităţile de debut.

2. Pe lotul studiat, curba incidenţei în funcţie de vârstă a prezentat un vârf la adulţii între 50 şi 60
de ani (24%) şi un al doilea vârf, după vârsta de 70 de ani (48%).

3. Lotul studiat a cuprins 30 de bărbaţi (60%) şi 20 de femei (40%), LNH este mai frecvent la
bărbaţi faţă de femei cu un raport care variză inte 1,5 si 3,5

4. Debutul extranodal este frecvent, această posibilitate de debut a LNH apare în 25-30%
din cazuri.

5. În cadrul lotului studiat localizare extranodală primară la nivelul stomacului am întâlnit

în 5 cazuri (10%).

6. Fenotipul B celular care apare predominant la nivelul tubului digestiv, SNC, sân, testicul
este mai frecvent decât fenotipul T celular care afectează situsul cutanat.

7. Pacienţii din lotul studiat au fost descoperiţi în stadii clinice tardive III şi IV la 64%
din cazuri.
 BIBLIOGRAFIE SELECTIVĂ

1. Ljubomir Petrov, Cucuianu Andrei, Bojan Anca, Urian Laura: Hematologie clinică, Ed.
Casa Cărții de Știință, Cluj-Napoca, 2009, 199-251;
2. Greer JP, Macon WR, McCurlez TL. Non-Hodgkin Lymphomas. Wintrobe’s Clinical
Hematology. Tenth Edition. Williams & Wilkins 1999, 2437-2537;
3. Zic JA Salhany KE, Greer JPKing Jr LE. Cutaneous T-Cell Lymphoma: Mycosis
Fungoides and Sezary Syndrome. Wintrobe’s Clinical Hematology. Tenth Edition.
Williams & Wilkins 1999, 2572-2612;
4. Gaulard Ph, d’Agay MF. Histopathologie des lymphomes malins non-Hodgkin .
L’Hematologie de Bernard Dreyfus. Medicine-Sciences. Flamarion 1992, 877-910;
5. Cătălin Dănăilă: Hematologie Oncologică, Ed. Pim, Iași 2005, 192-232;
6. Ainsberg A.C Coherent View of Non-Hodgkin Lymphomas. Journal of Clinical
Oncology 1995, 10-13, 2656;
7. Ghinea Mihaela Maria, Adam Tatiana: Hematologie practică, Ed. Muntenia, 2003, 227-
237;
8. Drew Provan, Charles R. J. Singer, Trevor Baglin, John Lilleyman. Oxford Handbook of
Clinical Haematology. Second edition. Oxford University Press 2004, 193-207;
9. Zucca E, Bertoni F, Roggero E et al. (2000) The gastric marginal zone B-cell lymphoma
of MALT type. Blood 96, 410–9;
10. Decaudin D, Lepage E, Brousse N et al. (1999) Low-grade stage III–IV follicular
lymphoma: multivariate analysis of prognostic factors in 484 patients. Journal of Clinical
Oncology 17, 2499–505;
11. Eucker J, Schille C, Schmid P et al. (2002) The combination of fludarabine and
cyclophosphamide results in a high remission. Postgraduate Haematology rate with
moderate toxicity in low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. Anti-cancer Drugs, 907–13;
12. Rodriguez J, Munsell M, Yazji S et al. (2001) Impact of high-dose chemotherapy on
peripheral T-cell lymphomas;
13. Abrey LE, Yahalom J, DeAngelis LM. (2000) Treatment for primary CNS lymphoma:
the next step. Journal of Clinical Oncology 18,3144–50;
14. Wilder RB, Jones D, Tucker SL et al. (2001) Long-term results with radiotherapy for
Stage I–II follicular lymphomas. International Journal of Radiation Oncology Biology
and Physics 51: 1219–27;
15. Hoffman R : Hematology Basic Principles and Practice, 5thedition, Elsevier,cap70, 2009;
16. Daniel P. Stietes, Abba I. Terr, Tristam G. Parslow: Basicl and Clinical Imunology; 1994;
17. Weber-Matiensen K., Deerberg J., Poetsch M., Grote W., Schlegelberger B.: Blood;
1995;
18. Hagenbeek a, Kluin PM. Non-Hodgkin’s Lymphomas. Textbook of Malign Haematology
edyted by Laurent Degos, David C and Bob Lowenberg, 1999, 635-684;
19. Radu Păun, Dan Coliță: Tratat de Medicină Internă, Hemtologie: Ed. Medicală București
1997, 549-551;
20. Clarke CA, Glaser SR: Changing incidence of non-Hodgkin lymphomas in the United
States, Cancer 94:2015-23, 2002;
21. Gribben JG, Dunleavy K, Wilson WH: Non-Hodgkin’s Lymphoma, Chapters 78, 79 In
Hoffman R, eds Hematology, Basic Principles and practice, 5th ed. Elsevier Inc.2009;
22. Găman G., Găman Amelia:Boli limfoproliferative cronice, Ed. Benett Medical Bucureşti,
pg.229-280,2005;);
23. Non-Hodgkin’s Lymphoma in NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, National
Comprehensive Cancer Network;
24. Non-Hodgkin’s Lymphoma in NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. V2,
National Comprehensive Cancer Network, 2009;
25. Dănăilă C., Dăscălescu A.: Hematologie- Patologia neoplazică, Ed. Junimea, Iaşi,
pg.313-374, 2011;
26. Newton R., Ferlay J., BeralV., et al: The epidemiology of non-Hodgkin’s lymphoma:
comparison of nodal and extra-nodal sites”, Int. J. Cancer, 72, 6, 923-930, 1997;
27. Vasilescu C.: Limfomul gastric primitiv, Ed. MED MUN, Bucureşti, pg.80-85, 2002;
28. Kolve M., Fischbach W., Greiner A., Wilms K.: Differences in endoscopic and
clinicopathological features of primary and secondary gastric non-Hodgkin’s lymphoma,
Gastrointest Endosc 49:307-315, 1999;
29. BurkeJ.S.: Extranodal hematopoietic/lymphoid disorders, Am. J. Pathol., 1999,41, 223-
229;
30. (E. Zucca1 & M. Dreyling, Annals of Oncology 20 (Supplement 4): 113–114, 2009;
31. Kahl BS, Update: gastric MALT lymphoma, Curr Opin Oncol 15, 347-352, 2003;
32. Toma Mihaela Maria: Hematologie practică, Ovidius University Press Constanţa, pg.258-
273, 2001.