I.1.Date epidemiologice.

Incidenţă, prevalenţă, mortalitate, costuri

Sepsisul a devenit o problemă de sănătate publică globală şi reprezintă o condiție

patologică relativ comună în terapia intensivă cu un impact major asupra resurselor și a
costurilor de sănătate (1). În ,,World Sepsis Declaration”, publicată în 13 septembrie
2014 de către Global Sepsis Alliance se afirmă că sepsisul este una dintre afecţiunile
cele mai frecvente şi mai puţin recunoscute atât în ţările dezvoltate cât şi în cele în curs
de dezvoltare, estimându-se că anual incidenţa globală a sepsisului este de 20-30
milioane de pacienţi, cu peste 6 milioane de cazuri de sepsis afectând nou născuţi şi copii
mici; practic o persoană decedează la câteva secunde din cauza sepsisului (2).
În ultima decadă, în ţările dezvoltate, incidenţa sepsisului a crescut cu o rată
anuală de 8-13%, sepsisul luând în prezent mai multe vieţi decât cancerul de colon şi cel
mamar combinate, cu o mortalitate în spital variind între 30-60% (1,2). Motivele sunt
diverse, incluzând: îmbătrânirea populaţiei, creşterea numărului de intervenţii invazive cu
risc crescut la toate grupele de vârstă, creşterea numărului de afecţiuni cronice, utilizarea
crescută a chimioterapiei, transplantului şi medicaţiei imunosupresoare, apariţia de agenţi
infecţioşi extrem de virulenţi şi multirezistenţi la drogurile actuale, iar pentru ţările în
curs de dezvoltare, sărăcia, malnutriţia, lipsa accesului la vaccinuri şi întârzierea
tratamentului. (2,3,4).
Un review al literaturii publicat în iunie 2012 în Journal of Global Health,
efectuat de către un colectiv de la Centre for Population Health Sciences, Edinburgh, a
colectat datele publicate în perioada 1980-2008 privind incidenţa, prevalenţa, mortalitatea
şi riscul de deces ale cazurilor diagnosticate cu sepsis în diverse regiuni ale globului.
Autorii au identificat doar 8 studii naţionale privind date epidemiologice despre sepsis (4
din USA şi câte unul din Brazilia, UK, Norvegia şi Australia), niciunul originar din ţările
în curs de dezvoltare. Incidenţa sepsisului în populaţie se situează între 22-240/100000
(cele mai plauzibile estimări fiind considerate între 149-240/100000), a sepsisului sever
între 13-300/100000 (cele mai multe între 56 şi 91/100000), iar cea a şocului septic de
11/100000. Riscul de deces (case fatality) a depins de debutul şi de severitatea bolii, fiind
de 30% pentru sepsis, 50% pentru sepsis sever şi de 80% pentru şocul septic. (1)
Incidența cazurilor de sepsis în Uniunea Europeană a fost estimată la 90,4 cazuri la 100
000 de locuitori, prin comparație cea a cancerului de sân fiind de 58/100 000 (5). În
Statele Unite incidența anuală a sepsisului este de 750 000 de cazuri raportate la totalul
populației și această valoare crește cu 9% în fiecare an (6,7). Într-un studiu publicat în
ianuarie 2014 în revista Virulence, este prezentată o incidenţă de 300 de cazuri la 100000
locuitori, considerându-se sepsisul sever drept principala cauză de deces la pacienţii
critici în terapiile non coronariene. (4).
Rezultatele unui studiu naţional prospectiv multicentric din Germania propun o incidenţă
a sepsisului care variază de la 51 cazuri/100000 pe an (după datele primelor 24 de ore de
la admisie în terapie intensivă) la 300 cazuri/100000 (folosind datele de externare din
spital) (8).
Estimări recente în țări europene ca Finlanda şi Spania propun o incidență a sepsisului
necesitând admisie în terapie intensivă de 0,25-0,38 la 1000 de locuitori (9,10). Incidenţa
calculată a sepsisului sever la adulţii trataţi în terapie intensivă pentru Australia şi Noua
Zeelandă este de 0,77/1000 , cu o incidenţă de 11,8 pacienţi cu sepsis sever la 100 de
admisii în terapie intensivă. (11).
Diferenţa dintre datele existente în literatură privind incidenţa sepsisului poate avea
explicaţia în măsurarea datelor în terapie intensivă, şi anume incidenţa sepsisului sever la
cazurile tratate, incidenţa tratată. (12). Este un concept deja existent în oncologie,
existând diferenţe semnificative între numărul persoanelor cu cancer şi numărul celor
trataţi pe o perioadă dată de timp; epidemiologii disting astfel între prevalenţa cancerului
(dificil de determinat) şi prevalenţa cancerului tratat. Aşadar epidemiologia sepsisului se
referă în mod real la sepsisul tratat.
Populaţia vârstnică este mai vulnerabilă în faţa sepsisului, un studiu american recent
subliniind că incidenţa sepsisului este de 95 de pacienţi la 100000 populaţie pe an la cei
sub 65 de ani, crescând la 1220/100000 la cei peste 65 de ani (13). În condiţiile
îmbătrânirii globale a populaţiei, sepsisul devine şi din acest motiv o problemă de
sănătate publică necesitând politici de sănătate ferme.
Mortalitatea în sepsisul sever a fost estimată în diverse studii între 28 și 50% (14, 15).
Studiul SOAP în Europa a publicat o mortalitate medie de 36% (16). În Marea Britanie
datele obţinute din partea Auditului Unităților de Terapie Intensivă în anul 2005 au arătat
o rată a deceselor prin sepsis sever de 368 000/an, sepsisul reprezentând a doua cauză a
mortalității după bolile cardiovasculare şi depășind cancerul pulmonar considerat până în
acel moment a doua cauză de moarte în UK (17). Aceleași date au estimat că un pacient
cu sepsis sever admis într-o terapie intensivă în Marea Britanie are un risc de 39,8% de
deces. Există puține boli cu o mortalitate atât de ridicată; admisia unui pacient cu sepsis
sever are un nivel de risc de deces de 6 ori mai mare decât dacă ar fi fost admis pentru
infarct miocardic acut și de 4-5 ori mai mare decât pentru accident vascular cerebral. În
Anglia şi Ţara Galilor, o estimare din 1997 arată că 24 din 100000 populaţie adultă pe an
decedează în urma admisiei în terapie intensivă cu sepsis sever în primele 24 de ore. (18)
Sepsisul şi sepsisul sever (sepsisul acompaniat de disfuncţie de organ) sunt printre
primele cauze de decese în USA, date recente sugerând costuri anuale de îngrijire
medicală de 14 miliarde de dolari (4). Mortalitatea în spital pentru şocul septic a fost
aproape de 50%, dar se evidenţiază o scădere a mortalităţii în ultimii 6 ani pentru sepsisul
sever de la 35,2% la 25,6% (19).
Sepsisul este un mare consumator de resurse de sănătate, ajungând până la 40% din
totalul cheltuielilor din terapie intensivă, costurile fiind de 7,6 miliarde de dolari anual în
Europa și de 16,7 miliarde pe an în Statele Unite. Costul mediu pentru un caz de sepsis
este de aproximativ 22 000 de dolari (19). Studii europene estimează că un episod tipic de
sepsis sever costă unitatea de îngrijire 25000 euro, sumele devenind împovărătoare pentru
sistemul de sănătate dacă se calculează totalul cazurilor de sepsis admise în terapie
intensivă într-un an (2).
Pentru Germania, costurile unui pacient cu sepsis sever se ridică la 23297+/-18631 per
pacient şi 1318 euro/zi. Prin comparaţie, costul mediu plătit de sistemul de sănătate
german pentru un pacient de terapie intensivă este de 851 euro. Acelasi studiu a ajuns la
concluzia că în cazul pacienţilor cu sepsis sever care nu supravieţuiesc, deşi au durată
mai scăzută de spitalizare, costurile sunt şi mai ridicate din cauza medicaţiei şi eforturilor
susţinute de menţinere a pacienţilor în viaţă (20).
Am oferit aceste date de epidemiologie pentru a arăta că sepsisul a devenit o provocare
majoră în medicină, este o condiție infecțioasă comună și frecvent fatală, cu incidență în
continuă creștere, cu o rată a mortalității inacceptabil de ridicată, în pofida utilizării
antibioterapiei specifice, a intervențiilor operatorii agresive, a suportului nutrițional și a
terapiilor antiinflamatorii.
Un studiu de referință publicat în New England Journal of Medicine în 2001 a demonstrat
că mortalitatea în sepsis poate fi redusă cu 16% utilizând protocolul cunoscut sub
denumirea de Early Goal-Directed Therapy, impunându-se astfel necesitatea
identificării rapide a cazurilor de sepsis în vederea terapiei agresive precoce; evidențele
arată că întârzierea terapiei sau nerecunoașterea sepsisului conduc la creșterea
semnificativă a morbidității și a mortalității.(21)
Elaborarea de politici de sănătate privind sepsisul în ţări precum SUA, UK, dezvoltarea
tehnicilor avansate de îngrijire în terapie intensivă, dar, mai ales implementarea
programului Surviving Sepsis Campaign conţinând recomandări privind introducerea
rapidă a antibioterapiei şi a ventilaţiei cu volume mici în Acute Respiratory Distress
Syndrome (ARDS), au condus la scăderea mortalităţii pacienţilor critici cu sepsis sever în
ultima decadă (4,22).
 I.2. Sepsis: istoric, definiţii, guidelines.

Termenul de sepsis e de origine greacă [σηψις], semnificând descompunerea

materiei organice animale sau vegetale în prezenţa unei bacterii. A fost întâlnit pentru
prima dată în poemele lui Homer, ulterior fiind folosit de către Aristotel, Plutarch şi
Galen cu acelaşi înţeles (23). Astfel, cuvântul există de peste 2700 ani, trecând prin
istorie cu aproximativ acelaşi sens (24).
Definiția curentă a sepsisului și clasificarea sa datează din 1991, când American
College of Chest Physicians și Society of Critical Care Medicine au elaborat o serie de
definiții pentru a îmbunătăți abilitatea medicilor de a diagnostica, monitoriza și trata
sepsisul și condițiile sale asociate. Atunci a fost introdus pentru prima dată termenul de
,,systemic inflammatory response syndrome” (SIRS) ca fiind răspunsul organismului la
diverse condiţii, incluzând pancreatita acută, trauma, leziunile de ischemie/repefuzie,
arsuri, dar şi ca răspuns la infecţie (25). Conform ACCP-SCCM Consensus
Conference, infecţia este definită ca un fenomen caracterizat de invazia unui
microorganism sau a unei toxine microbiene într-un ţesut normal steril. SIRS, prin
consens, este definit de prezenţa a cel puţin două dintre următoarele patru criterii clinice:
Temperatura corpului >38 C sau < 36 C;
Alura venticulară > 90/minut;
Frecvenţa respiratorie >20 respiraţii/min. sau hiperventilaţie cu PaCO2< 32 mmHg;
Leucocite >12000/mm3 , <4000/ mm3 sau >10% neutrofile imature.
Sepsisul a fost definit aşadar drept SIRS cauzat de infecţie.

Pe măsura descoperirii de noi date de fiziopatologie a sepsisului, definițiile au fost

îmbunătăţite. Conferința Internațională de Sepsis din 2001 admite că definiţia
sepsisului se bazează pe criterii mult prea sensibile şi nespecifice şi că nu permite
stadializarea precisă şi prognosticarea răspunsului gazdei la infecţie. Păstrând vechile
definiţii, adaugă o listă extinsă de semne şi de simptome care reflectă mai bine răspunsul
la infecţie, luând o opţiune fermă în favoarea diagnosticului clinicianului (la patul
bolnavului), în detrimentul unor criterii clare care să permită iniţierea unor trialuri clinice.
(26).
Sepsisul s-a dovedit a fi o problemă majoră de sănătate în care, similar
politraumei, infarctului miocardic acut sau stroke-ului, rapiditatea administrării terapiei
adecvate în primele ore creşte şansa influenţării favorabile a prognosticului (27). Această
constatare a condus la publicarea în 2004 a primelor ghiduri internaţionale acceptate
(Surviving Sepsis Campaign Guidelines), care au putut fi utilizate de către clinicieni
pentru îmbunătăţirea prognosticului în sepsisul sever şi şocul septic.
Grupul internaţional cuprinzând iniţial 11 organizaţii la care au aderat în timp
multiple asociaţii internaţionale s-a întâlnit în 2006 şi 2007 într-un efort de înnoire a
ghidurilor, studiile transformându-se în 2008 în Surviving Sepsis Campaign:
International guidelines for management of severe sepsis and septic shock (SSCG).
(28). Cea mai recentă revizuire a SSCG datează din 2012 (22).
Tabelul I.1. Criterii de diagnostic pentru sepsis ( adaptat după Levy MM: 2001
SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference.).(29)

Variabile generale:
Febră ( temperatură >38.3°C);
Hipotermie ( temperatură <36°C);
Frecvența cardiacă >90 min sau>2 SD peste valoarea normală a vârstei;
Tahipnee;
Status mental alterat;
Edeme semnificative sau balanță hidrică pozitivă (>20 mL/kg pe 24 ore);
Hiperglicemie ( glucoza plasmatică >120 mg/dL) în absența diabetului.

Variabile inflamatorii:
Leucocitoză (WBC >12000/μL);
Leucopenie (WBC < 4000 /μL);
WBC normale, dar cu >10% forme imature;
Proteina C reactivă > 2 SD peste valoarea normală;
Procalcitonina plasmatică > 2 SD peste valoarea normală.

Variabile hemodinamice:
Hipotensiune arterială (SBP <90 mm Hg, MAP <70 mm Hg, sau scăderea SBP cu >40
mm Hg la adulţi sau < 2 SD sub valoarea normală vârstei).

Variabile ale disfuncţiei de organ:

Hipoxemie arterială (Pao2/Fio2 < 300);
Oliguria acută (debit urinar < 0.5 mL/kg/oră pentru cel puţin 2 ore în ciuda resuscitării
fluidiene adecvate);
Creşterea creatininei > 0.5 mg/dL sau 44.2 μmol/L;
Anomalii ale coagulării (INR > 1.5 or aPTT > 60 s);
Ileus (absenţa sunetelor intestinale);
Trombocitopenia (trombocite < 100,000 μL–1);
Hiperbilirubinemia (bilirubina plasmatică totală > 4 mg/dL sau 70 μmol/L).

Variabile ale perfuziei tisulare

Hiperlactatemia (> 1 mmol/L);
Scăderea umplerii capilare sau marmorare..

Tabelul I.2: Criterii de diagnostic pentru sepsis sever (Adaptat după Levy MM: 2001
SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference.). (29)
Definiţia sepsisului sever = hipoperfuzie tisulară indusă de sepsis sau disfuncţie
organică ( oricare dintre următoarele cauzată de infecţie):

Hipotensiune indusă de sepsis;

Lactat peste limita superioară a laboratorului;
Debit urinar < 0.5 mL/kg/oră pentru cel puţin 2 ore în ciuda resuscitării fluidiene
adecvate;
Acute lung injury cu Pao2/Fio2 < 250 în absenţa pneumoniei ca sursă a infecţiei;
Acute lung injury cu Pao2/Fio2 < 200 în prezenţa pneumoniei ca sursă a infecţiei;
Creatinina > 2.0 mg/dL (176.8 μmol/L);
Bilirubina > 2 mg/dL (34.2 μmol/L);
Trombocite < 100,000 μL;
Coagulopatie (international normalized ratio > 1.5).
 I.3. Sistemul PIRO: istoric, semnificaţii.

În pofida progreselor înregistrate în diagnosticul şi în îngrijirea pacienţilor cu

sepsis, mortalitatea este în continuare ridicată (30,31). Această tendinţă poate fi parţial
explicată de sensibilizarea clinicienilor în recunoaşterea precoce urmată de tratament în
urma iniţiativei Surviving Sepsis Campaigne. Cu toate acestea, creşterea incidenţei era
raportată şi înaintea implementării ghidurilor, fiind cauzată de alţi factori precum
schimbările demografice ale populaţiei (îmbătrânirea, creşterea numărului de
comorbidităţi) şi modificarea caracteristicilor micoorganismelor (prevalenţă, rezistenţă)
(3, 32, 33).
Această concluzie a condus la ideea necesităţii caracterizării cu mai multă
acurateţe a pacienţilor septici. Criteriile Conferinţei de consens din 2001, deşi extinse, nu
permit caracterizarea şi stadializarea pacienţilor cu sepsis şi nici prognosticarea
răspunsului la infecţie. Apare astfel necesitatea creării unui sistem de stadializare care să
stratifice pacienţii pe baza riscului de bază de prognostic defavorabil, dar şi a
potenţialului de a răspunde la tratament (24, 34). Pornind de la un sistem propus de The
Fifth Toronto Sepsis Roundtable, Toronto din 2000 (35), participanţii la Conferinţa
Internaţională de Sepsis din 2001 au stabilit un model ipotetic de stadializare a sepsisului
pe baza predispoziţiei şi comorbidităţilor preexistente, a naturii şi amplorii infecţiei, a
caracteristicilor răspunsului gazdei şi a disfuncţiilor de organ rezultate, sub acronimul
PIRO (26).
Scorul PIRO a apărut ca un model analog sistemului TNM (tumoră, noduli,
metastaze) dezvoltat de Pierre Denoix în 1946 în oncologie. Stadializarea TNM permite
identificarea unor subgrupuri de pacienţi cu o boală care nu numai că au prognosticuri
diferite, dar care sunt şi mai susceptibili de a beneficia de modalităţi terapeutice specifice.
(36). Teoretic, similar clasificării TNM, sistemul PIRO poate fi folosit pentru evaluarea
riscului şi prognosticarea evoluţiei pacienţilor septici, pentru a facilita înrolarea
pacienţilor în studii clinice şi pentru măsurarea răspunsului probabil al pacienţilor la
intervenţii terapeutice specifice (29,37).

Tabelul I.3: Sistemul PIRO de stadializare a sepsisului, conform

2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference (26).

Domeniu Prezent Viitor Motivaţie

Predispoziţie Patologie asociată Polimorfism genetic În prezent, factorii de
preexistentă cu în componentele comorbiditate
probabilitate redusă răspunsului preexistenţi
de supravieţuire pe inflamator (ex: influenţează
termen scurt. receptor Toll-like, morbiditatea şi
Credinţe religioase TNF, IL-1, CD14); mortalitatea
sau culturale, înţelegere sporită a potenţială atribuibilă
vârstă sex interacţiunilor între agresiunii acute;
germenii patogeni şi consecinţele
bolile gazdei dăunătoare ale
agresiunii vor
 depinde major de
predispoziţia genetică
(în viitor)
Agresiune (Infecţie) Sensibilitatea şi Măsurarea produţilor Terapii specifice
cultura agenţilor microbieni direcţionate împotriva
patogeni (lipozaharide, agresiunii iniţiale
infectanţi; Detecţia mannan, ADN necesită dovedirea şi
bolilor care se bacterian); Profiluril caracterizarea
pretează la controlul e ale transcripţiei agresiunii.
sursei. genice.
Răspuns SIRS, alte semne de Markeri nespecifici ai Atât riscul de deces
sepsis, şoc, proteina C inflamaţiei activate ( cât şi potenţialul de a
reactivă. ex: răspunde la tratament
procalcitonina/IL6) variază cu măsurări
sau ai insuficienţei nespecifice ale
răspunsului gazdei severităţii bolii (ex:
(HLA-DR);detectarea şoc);terapia specifică
specifică a ţintei mediator-ţintită
terapiei (ex: proteina bazată pe prezenţa şi
C, TNF, factorul de activitatea unui
activare plachetară). mediator.
Disfuncţia de organ Disfuncţia de organ Măsurări în dinamică Răspunsul la terapia
evaluată prin numărul ale răspunsului preemptivă (ţintirea
organelor afectate sau celular la agresiune – microorganismului
prin scoruri apoptoză, hipoxie sau a mediatorilor
compozite (ex: citopatică, stress iniţiali) nu este
MODS, SOFA, celular. posibil dacă
logistic organ deteriorarea este deja
dysfunction system, prezentă; în acest caz
Pediatric Multiple sunt necesare terapiile
Organ Dysfunction, ţintite pe procesul de
Pediatric Logistic leziune celulară.
Organ Dysfunction).

I.4.De ce a fost necesară o nouă stadializare pentru sepsis?

Heterogenitatea pacienţilor cu sepsis transformă stratificarea riscului într-o

adevărată provocare (38). Scorurile de severitate a bolii, ale insuficienţelor de organe şi
de prognostic al pacienţilor critici au fost generate să oglindească dezordinile fiziologice
globale şi disfuncţiile de organ, nefiind adresate exclusiv pacienţilor septici (39, 40, 41).
Severitatea bolii pentru un intensivist semnifică un index global al prognosticului
probabil şi al răspunsului potenţial la terapie (41).
Multiple modele de risc au fost utilizate în sepsis, un studiu recent demonstrând
că, în primele 24 de ore de la admisia în terapie intensivă, clinicienii au prezis
mortalitatea mai bine decât scorurile de severitate (42). Totuşi, se arată în articol,
acurateţea evaluării medicilor a fost moderată, ceea ce evidenţiază nevoia unor unelte mai
bune de evaluare a riscului atât în practica clinică, cât şi în trialuri clinice (37). Scorurile
de severitate a bolii utilizate în terapie intensivă se pot grupa în două categorii: cele care
evaluează severitatea bolii la admisia în terapie intensivă şi o foloseşte pentru a construi
prognosticul, (APACHE=The Acute Phisiology and Chronic Health Evaluation,
SAPS=Simplified Acute Physiology Score, MPM=Mortality Probability Model) şi scoruri
care arată prezenţa şi severitatea disfuncţiei de organ la admisia în terapie şi pe parcursul
spitalizării (MODS= Multiple Organ Disfunction Score, SOFA= Sequential Organ
Failure Assessment). Recent, un studiu din 2007 al lui Shapiro a generat Mortality in
Emergency Department Sepsis (MEDS) Score care estimează riscul de mortalitate în
spital la 28 de zile, la pacienţii care se prezintă cu suspiciunea diagnostică de sepsis la
unitatea de primiri urgenţe şi sunt admişi în spital. Scorul MEDS a fost validat şi ca
putere de predicţie a mortalităţii la 1 an (43).
Un sistem de stadializare a sepsisului focalizat pe predispoziţie, agresiune,
răspunsul gazdei şi insuficienţa de organ poate aduce o bază utilă pentru stratificarea
riscului (44). Sepsisul sever e generat de infecţii diverse, comunitare sau nosocomiale,
severitatea bolii rezultând din combinaţia între tipul şi intensitatea agresiunii iniţiale,
comorbidităţile şi istoricul genetic al pacientului, cu efect în diverse patternuri ale
răspunsului imun. Rezultatul combinării factorilor de mai sus poate consta în disfuncţie
de organ şi deces (38,45).
Utilitatea PIRO constă în aceea că oferă posibilitatea diferenţierii între
mortalitatea rezultată din infecţie şi cea cauzată de răspunsul la infecţie. Intervenţii
terapeutice care modulează răspunsul sistemic al gazdei la infecţie pot impacta negativ
capacitatea de a conţine infecţia şi, reciproc, intervenţii care vizează infecţia pot fi lipsite
de succes dacă morbiditatea este dictată de răspunsul gazdei (26).
Sistemul PIRO oferă o posibilă metodă de a forma subgrupe de pacienţi septici
mult mai omogene, care pot primi intervenţii ţintite cu perspectiva unor progrese
terapeutice reale (24).
I.4.1.Predispoziţie (P)
Acest domeniu include toţi factorii prezenţi înaintea instalării suferinţei acute,
care prin prezenţa lor modifică cursul clinic al bolii. Factorii predispozanţi pot fi genetici
sau achiziţii pe parcurs, în această categorie înscriindu-se factori socio-economici precum
malnutriţia, factori de mediu social, comorbidităţi, inclusiv credinţe religioase şi
convingeri privind boala şi moartea (36).
Factorii de premorbiditate au un impact substanţial asupra prognosticului
sepsisului, modificând atât procesul de boală, cât şi abordarea terapeutică (29,34). Datele
genetice ale unui individ au o contribuţie majoră la riscul de infecţie severă şi de şoc
septic de-a lungul vieţii (46). Date din literatură arată că, în mod surprinzător, factorii
genetici au un rol mai mare în determinarea riscului de mortalitate precoce cauzată de
sepsis, în comparaţie cu mortalitatea precoce dată de cancer sau boli cardiovasculare
(47).
Un studiu danez efectuat de Sorensen pe o cohortă de 960 de indivizi adoptaţi în
copilărie a evidenţiat importanţa factorilor genetici în prognosticarea supravieţuirii după
infecţii. Astfel, riscul relativ de deces prin sepsis pentru un individ este de aproape 5 ori
mai ridicat dacă părintele biologic a decedat din cauza unei infecţii severe până la 50 de
ani (48). De asemenea, riscul asociat de deces legat de infecţie la rudele de gradul 1 a fost
mai ridicat decât cel de neoplasm sau de boli cardiovasculare la părinţii biologici. Studiul
indică astfel o puternică predilecţie pentru infecţie severă şi şoc septic bazate pe istoricul
genetic al individului (36,46).
 Tehnici de genetică au identificat factori asociaţi cu risc ridicat de infecţie şi de
mortalitate prin sepsis: polimorfismul unei singure nucleotide, microsatelismul,
polimorfism cu inserţie sau deleţie (49). Majoritatea trăsăturilor genetice asociate cu
infecţie severă sunt asociate cu defecte ale răspunsului imun înnăscut (34). Marshall
explică acest fapt într-o perspectivă evoluţionistă: infecţiile au fost o ameninţare
constantă pentru umanitate şi un stimul al progresului evoluţionist (36). Genele care
codifică răspunsul imun ereditar sunt cele mai polimorfe din genomul uman. La nivelul
acestora au fost decelate prin studii genomice şi studii populaţionale (de polimorfisme de
nucleotidă) factorii ereditari şi susceptibilitatea la un larg spectru de infecţii (50).
Studii pe cohorte de pacienţi septici au arătat că polimorfismul nucleotidic care
alterează genele răspunsului imun ereditar se asociază cu susceptibilitatea modificată la
sepsis (51) şi cu risc alterat de deces în caz de sepsis (52). Polimorfismul genei factorului
de necroză tumorală ( TNF-α), alela TNF-2, se caracterizează prin nivele crescute în ser
de TNF şi o mortalitate ridicată prin şoc septic (53). Polimorfismul în interiorul intronului
2 al genei care codifică antagonistul receptorului de interleukină-1(IL-1ra) a fost asociat
cu scăderea producţiei de antagonist de receptor şi rate ridicate de mortalitate (54).
Polimorfismul genei Toll-like receptor 1 se asociază cu susceptibilitate ridicată la
disfuncţie de organ, deces şi sepsis cu germeni Gram+ (55). Dezvoltarea şi studierea
tehnologiilor ce includ genomul, proteomul, analiza computaţională pot genera mai
departe analize rapide genetice care să lege polimorfismul genetic şi de rezistenţa la boală
(56).
În categoria predispoziţie se încadrează şi diferenţele de rasă care predispun şi ele
la susceptibilităţi diferite şi influenţarea prognosticului în sepsis (57). Vârsta reprezintă
un factor de risc; pacienţii în vârstă au un risc mai crescut de dezvoltare a sepsisului şi
cu prognostic infaust (3). S-a dovedit că femeile sunt mai puţin predispuse la sepsis decât
bărbaţii, dar, odată dezvoltată boala, femeile în vârstă au un prognostic mai prost decât
bărbaţii din aceeaşi categorie (58,59,60).
Condiţiile clinice incluse în componenta P care predispun la sepsis şi la un
prognostic prost sunt: diabetul zaharat, ciroza hepatică, bronhopatia cronică obstructivă
(BPOC), terapia imunosupresoare cronică, fiecare factor având un impact diferit asupra
celorlalte trei componente ale scorului PIRO (26, 34). Exemplul citat cel mai adesea este
imunosupresia cronică care ridică riscul de infecţie, dar, în acelaşi timp, reduce
amploarea răspunsului inflamator al acelei gazde (34). Comorbidităţile modifică evoluţia
şi prognosticul bolii acute, iar încorporarea lor în modelul prognostic APACHE reflectă
impactul independent al vârstei şi al comorbidităţilor în prognosticul bolii acute (36).
Riscul de mortalitate al unei comorbidităţi concurează cu cel al afecţiunii acute şi
modifică mortalitatea atribuibilă bolii acute în cadrul unui studiu, în timp ce factorii
culturali, socio-economici, religioşi influenţează abordarea terapeutică a clinicienilor
(61).
Aceste interacţiuni complexe între factorii implicaţi în patogenia sepsisului
necesită studii de cercetare care să clarifice care dintre factorii predispozanţi impactează
prognosticul pentru a fi luaţi în considerare în componenta P. De asemenea, cum pot fi
traduse în ameliorarea prognosticului toate aceste cunoştinţe teoretice despre factorii
predispozanţi pentru sepsis? Studierea genomului şi proteomului şi utilizarea rezultatelor
în managementul spitalicesc al pacientului par să fie cheia evaluării predispoziţiei
genetice.
Opal concluziona că este rară situaţia unui pacient care dezvoltă sepsis sever fără
să aiba vreo predispoziţie cauzatoare de infecţie invazivă (46).

I.4.2.Infecţie (I)
Similar componentei T din clasificarea TNM care descrie partea tratabilă
chirurgical, componenta I descrie partea procesului septic ce răspunde la tratamentele
anti-infecţioase. Microorganismul implicat, originea şi extensia infecţiei au un impact
semnificativ asupra prognosticului (29). Vincent găseşte şi al patrulea factor cu impact
semnificativ aparţinând componentei I: infecţie nosocomială sau comunitară (62).
Sepsisul cu origine pulmonară, abdominală şi în sistemul nervos central are o
mortalitate mai ridicată faţă de cel cu origine urinară sau în ţesuturile moi (46). În trialul
„Proteina C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis” (PROWESS), sepsisul cu
origine urinară a avut o mortalitate la 28 de zile de 21%, comparativ cu 34%, rata
mortalităţii pacienţilor cu sursă pulmonară a sepsisului (p<0.1) (63).
În privinţa etiologiei infecţiei, virulenţa şi sensibilitatea la terapie infecţioasă a
organismului infectant sunt de asemenea importante în determinarea prognosticului (34).
Studiul SOAP (Sepsis Occurence in Acutely Ill Patients) din 2006 a arătat că infecţia
cu Pseudomonas spp. s-a asociat ca factor independent cu mortalitatea ridicată în terapie
intensivă (16). S-a demonstrat că infecţiile cu bacterii aerobe Gram negativ sau cu
Candida spp s-au asociat cu o mortalitate ridicată (64,65), incidenţa sepsisului cu Candida
spp fiind în creştere (32). Bacteriemia primară (în particular bacteriemia rezultând din
dispozitive intravasculare contaminate) are un prognostic mai bun comparativ cu cea
secundară (bacteriemia cu originea într-un focar primar demonstrabil) (66).
Rello et al au testat ipoteza că atât virulenţa agenţilor patogeni cât şi încărcătura
bacteriană influenţează prognosticul în pneumonia pneumococică. Astfel, pacienţii cu
≥103 copii ADN/ml de Streptococcus pneumoniae în sânge au avut un risc mai crescut de
şoc septic (OR=8.0), nevoie mai mare de ventilaţie mecanică (OR=10.5) şi mortalitate
mai mare în spital (OR=5.43) (67). În timp ce studii anterioare au sugerat că sepsisul
sever este în legătură cu întârzierea terapiei sau cu un răspuns inflamator exagerat al
gazdei, acest studiu ia în calcul, pentru prima dată, ideea că amploarea agresiunii
infecţioase joacă de asemenea un rol important în progresia către MODS ( sindromul de
disfuncţii multiple de organe şi sisteme) (38). Un studiu din 2008 (Lisboa et al)
demonstrează că există o corelaţie între încărcătura bacteriană (măsurată prin aspirat
traheal cantitativ) şi proteina C reactivă în ser (CRP), aceasta din urmă ca marker al
răspunsului inflamator sistemic în pneumonia asociată ventilaţiei mecanice (VAP)(68).
Un review al literaturii pe tema microbiologiei infecţiilor severe şi a şocului septic
din 2004 realizat de Cohen et al demonstrează diferenţe marcate statistic în supravieţuire
bazate pe identitatea microorganismelor şi a locului infecţiei (69). Organisme mai
virulente precum Stafilococus aureus, Streptococus piogenes, Pseudomonas aeruginosa,
au o rată mai mare a mortalităţii în comparaţie cu organisme mai puţin patogene:
Stafilococi coagulazo-negativi, specii de Acinetobacter. Totuşi, ar fi eronat să considerăm
că numai natura agresiunii infecţioase care generează sepsis este singura care dictează
evoluţia. Răspunsul gazdei este de o importanţă critică în determinarea mortalităţii.
Astfel, infecţiile cu specii de Candida au în mod particular un prognostic prost când sunt
decelate în concentraţii substanţiale în sânge sau diverse organe. Totuşi virulenţa acestui
patogen nu este atât de crescută, asocierea sa mai frecventă cu pacienţi imunocompromişi
sau cronici cu infecţii nosocomiale fiind răspunzătoare pentru mortalitatea excesivă şi nu
virulenţa germenului per se (46). Un sepsis cu Candida la un pacient după o procedură
chirurgicală, fără comorbidităţi, pornind de la un cateter vascular contaminat are şanse
crescute în a avea o evoluţie favorabilă, în comparaţie cu un pacient cu boală
limfoproliferativă cu candidoză diseminată. Aşadar trebuie diferenţiată şi analizată
contribuţia relativă a patogenului şi a răspunsului gazdei în determinarea prognosticului
sepsisului la un pacient, aceasta fiind marea calitate a modelului PIRO.
Studiul amintit al lui Cohen a generat coduri specifice de risc pentru şase dintre
cele mai frecvente infecţii: bacteriemia, meningita, pneumonia, infecţii ale pielii şi ale
ţesuturilor moi, peritonite şi infecţii de tract urinar. Mortalitatea asociată fiecărei infecţii
şi nivelul de evidenţe în literatură care să susţină riscul de mortaliate (numărul de studii şi
mărimea loturilor de pacienţi) au fost combinate, rezultând un cod cu două digitale numit
Grading System for Site and Severity of Infection (GSSSI) (69). Acest cod este propus
de Vincent pentru validare ca o metodă utilă de caracterizare a riscurilor asociate cu
infecţii cu diverse organisme în localizări diferite (34).
Răspunsul endogen al gazdei la organisme Gram-pozitiv diferă de cel generat de
cele Gram-negativ (70). Studiile pe animale au arătat variaţia consecinţelor modifcării
răapunsului imun al gazdei în funcţie de natura infecţiei. Studiind consecinţele
neutralizării factorului de necroză tumorală (TNF), un puternic efect benefic s-a
înregistrat în acele modele în care agresiunea a fost generatoare de endotoxină, bacterii
Gram-negativ şi câteva specii Gram-pozitiv, în special S. Aureus. Efectele au fost
dăunătoare în cazul modelelor cu S. Pneumoniae, fungi sau patogeni intracelulari precum
M. Tuberculosis şi fără beneficiu clar în cazul infecţiilor polimicrobiene rezultate din
ligatura şi puncţionarea cecului la şobolani (71).
Studiile umane oferă puţine date, cele cu neutralizarea endotoxinei în sepsis
arătând beneficiu maxim în infecţiile cu Gram-negativ (72) sau cu endotoxinemie
prezentă (73); efectul a fost dăunător în cazul infecţiilor cu Gram-pozitiv (74,75,76).
Un ultim parametru luat în calcul în privinţa componentei I este şi momentul
instalării infecţiei care influenţează de asemenea prognosticul. Un studiu din 2004 al lui
Roman-Marchant a evidenţiat că pacienţii care au dezvoltat şoc septic în primele 24 de
ore ale admisiei în terapie intensivă au avut o severitate mai mare a bolii, dar în final
prognostic mai bun comparativ cu cei care au dezvoltat instabilitate hemodinamică după
24 de ore (77).

I.4.3.Răspunsul imun (R)

Definiţia sepsisului este dată de răspunsul gazdei la infecţie, un răspuns complex
şi foarte dificil de descris (78). Descrierea lui s-a realizat prin semne şi simptome
caracteristice (temperatură, puls, tensiune arterială, frecvenţă respiratorie) şi prin
concentraţii crescute ale diverşilor biomarkeri (Procalcitonina, CRP, IL-6), niciunul
caracteristic pentru sepsis (79,80). Afecţiunile critice din terapie intensivă presupun în
majoritatea situaţiilor activarea profundă, sistemică, a răspunsului imun şi afectarea
mediată prin consecinţele inflamaţiei a diverselor organe şi sisteme (81, 82).
Teoriile iniţiale în sepsis au postulat că acesta reprezintă pur şi simplu un răspuns
inflamator necontrolat care poate fi tratat prin blocarea sau eliminarea uneia sau mai
multor citokine proinflamatoare. Astăzi se consideră că răspunsul inflamator imun cauzat
de infecţie este normal şi necesar, şi că întreruperea acestui răspuns în orice punct poate
genera mai mult rău decât bine (34). Se cunoaşte că faza iniţială hiperinflamatorie este
rapid înlocuită cu un status hipoinflamator, răspunsul gazdei variind nu doar între
pacienţi, ci şi la acelaşi pacient de-a lungul evoluţiei bolii (83). Răspunsul imun
constituie probabil elementul cheie în înţelegerea spsisului sever; complexitatea
răspunsului gazdei şi variaţiile răspunsului între pacienţi reprezintă un obstacol major
pentru o înţelegere completă a fiziopatologiei şocului septic (46). Variaţia răspunsului
imun are impact şi asupra deciziilor terapeutice; terapiile antiinflamatorii pot fi
dăunătoare dacă sunt aplicate unui pacient în faza de depresie a răspunsului imun, unui
astfel de pacient fiindu-i probabil utilă o terapie proinflamatorie, care să stimuleze
imunitatea (34, 84).
Deşi multe dintre elementele celulare şi umorale care contribuie la dezvoltarea
şocului septic au fost identificate, integrarea interacţiunii dintre acestea într-o schemă
clară, definită, înţeleasă, este extrem de dificilă. Complexitatea ia naştere din redundanţa
reţelelor inflamatorii şi din prezenţa multiplelor bucle de feedbackuri negative şi de căi
de amplificare nonlineare, competitive, care se produc simultan la nivelul organismului
gazdei cu sepsis (46).
Într-un review din 2013 intitulat “Hyperinflammation and Mediators of Immune
Suppression in Critical Illness”, Morris prezintă evidenţe recente despre mediatori pro-
inflamatori în conducerea disfuncţiei imune (81). Aceste informaţii noi pot explica,
parţial, aparentul paradox al imunosupresiei care are loc la un pacient cu manifestări ale
hiperinflamaţiei (85). În pofida factorilor declanşatori iniţiali diferiţi, stereotipul de SIRS
(sindrom de răspuns inflamator sistemic) ia naştere din căi finale comune cu eliberarea de
mediatori endogeni inflamatori incluzând TNFα, interleukine(IL)-1,6 şi 8, precum şi
activarea complementului (82,86,87). În general, terapiile pentru sepsis au avut drept
ţintă mai degrabă răspunsul gazdei decât organismul infectant (26). Modularea
răspunsului gazdei la infecţie a fost scopul cercetărilor decade întregi, cu eficacitate
limitată (88,89). Eşecul terapiilor ţintind neutralizarea mediatorilor proinflamatori a
condus la ideea unui concept de răspuns compensator anti-inflamator, contra-regulator,
dar tot cu deficienţe adaptative: Compensatory anti-inflammatory response syndrome
(CARS) (90). Conceptul general actual este de SIRS-CARS: un proces bifazic cu
inflamaţie urmată de imuno-hipoactivitate, recuperarea având loc odată cu rezolvarea
hipofuncţiei imune (91).
Insuficienţa funcţiei imune este cheia înţelegerii fiziopatologiei bolnavului critic
şi poate fi considerată o altă insuficienţă de organ (81). O parte a acestui proces de
alterare a funcţiei imune este condus de molecule care conduc totodată şi răspunsul
inflamator: C5a, LPS, fMLP. Se explică astfel dualitatea inflamaţiei şi a supresiei imune,
a disfuncţiilor de organe mediate imun şi susceptibilitatea la infecţii nosocomiale/deces
prin sepsis.
Conceptul SIRS-CARS a eşuat în descrierea situaţiei la nivel de imunitate
celulară. Morris propune la finalul review-ului rafinarea conceptelor despre sepsisul
sever în direcţia reflectării realităţii unei insuficienţe imune în care afectarea colaterală a
gazdei se produce concomitent cu slăbirea mecanismelor de apărare anti microbiană (81).
Combinaţia ansamblului de molecule nou descoperite pro-inflamatorii care conduc la
alterarea funcţiilor celulare şi a procesului contra-regulator exagerat este cel mai corect
denumită „sindrom de disfuncţie imună complexă”.
Iskander consideră că având în vedere aceste modificări complexe, este foarte
dificil de clasificat precis răspunsul individual în sepsis ca proinflamator sau imuno-
supresat. Această heterogenitate poate explica eşecul terapeutic al intervenţiilor în
creşterea supravieţuirii (92).
Niveluri anormal ridicate de molecule cu rol patogenic în progresia bolii, produse
de către gazdă, au fost asociate cu riscul de prognostic defavorabil (93, 94). Nu se
cunoaşte dacă fiecare dintre aceste molecule reflectă componente distincte ale procesului
imun şi dacă informaţia oferită nu este redundantă. Pe lângă corelaţia cu riscul de
mortalitate, valoarea lor importantă stă în identificarea de aspecte particulare ale
procesului biologic care se pretează la intervenţii, biomarkerii fiind utili în monitorizarea
efectului acestor intervenţii. Prin urmare biomarkerii optimali vor fi aleşi în funcţie de
intervenţia planificată (36).
Principiul enunţat anterior este binecunoscut în oncologie. În cancerul mamar, de
exemplu, expresia receptorului estrogenic Her2/Neu pe suprafaţa celulei canceroase,
identifică subpopulaţia de pacienţi care vor beneficia de tratamentul cu compuşi anti-
estrogenici (95). La pacienţii cu neoplasm colorectal, instabilitatea microsatelită
identifică subpopulaţia care va beneficia foarte probabil de chimioterapie adjuvantă (96).
În mod similar, un indicator al dereglării sistemului coagulării poate fi util în luarea
deciziei instituirii tratamentului cu drotecorgin alfa activat (34), iar funcţia adrenală poate
face predicţia răspunsului la corticosteroizi (93).
Absenţa stratificării în funcţie de caracteristicile demografice sau biologice
înaintea randomizării în studii, a condus la grupuri inegale, neomogene, necesitând un
număr imposibil de mare de pacienţi pentru demonstrarea diferenţelor semnificative între
grupuri. În acest fel anumite interacţiuni între caracteristici de bază ale pacienţilor şi
efectul tratamentului au devenit obscure, privând subgrupe de pacienţi de intervenţia
terapeutică propusă (33). Acest fenomen s-a întâmplat în trialul MONARCS în care
administrarea de afelimomab (anticorpi anti-TNF monoclonali) a scăzut nivelul circulant
al TNF şi IL-6, a accelerat rezoluţia disfuncţiilor de organ şi a redus mortalitatea la 28 de
zile, dar doar în cazul pacienţilor cu nivele de IL-6 peste 8000pg/ml (97). Prin contrast,
analizând efectul adecvării intervenţiei de control al sursei asupra deznodământului, s-a
constatat că pacienţii cu nivelul IL-6<1000pg/ml au avut o îmbunătăţire a supravieţuirii
dacă au primit intervenţii adecvate de control al sursei, în timp ce la pacienţii cu IL-
6>1000pg/ml beneficiul nu a mai fost decelabil (36).
Progresele în genomică şi proteomică vor permite măsurarea simultană de
markeri multipli, dezvăluind clinicianului un profil imun particular al pacientului. Se
realizează astfel încadrarea bolnavului într-o anume categorie a răspunsului inflamator
înnăscut şi coagulopat al gazdei, facilitând astfel utilizarea de terapii ţintite (98,99).

I.4.4.Disfuncţia de organ (O)

Prin analogie cu stadializarea TNM, prezenţa disfuncţiei de organ în sepsis este
similară metastazării în cancer, fiind un determinant important al prognosticului (22,100).
Apariţia disfuncţiei de organ este consecinţa activării răspunsului inflamator, şi, în ciuda
potenţialului de reversibilitate, poate fi evenimentul care precede decesul (36). Disfuncţia
de organ este într-o transformare continuă, dinamică în timp, nu are o variabilă
,,prezentă” sau ,,absentă”(101). Apariţia MODS la pacientul septic modifică evaluarea şi
prognosticul. Scorurile care să evalueze disfuncţiile de organ au fost proiectate pe baza
următoarelor principii (36):
Disfuncţia de organ este un proces continuu, progresiv, de la alterare moderată la
insuficienţă de organ.
În timpul bolii disfuncţia de organ nu e un proces static, ci variază în timp;
Parametrii aleşi să evalueze fiecare organ trebuie să fie simpli, obiectivi, reproductibili, la
îndemână, consistenţi, măsurabili de rutină în orice terapie intensivă.
Parametrii trebuie sa fie specifici pentru organul afectat şi independenţi de alte
variabile specifice bolilor, astfel încât să poată fi calculaţi pentru orice pacient
critic.
Întâlnirea de consens de la Paris (1994) a Grupului de lucru asupra problemelor
legate de sepsis sub conducerea Prof. Jean-Louis Vincent, a generat scorul SOFA:
Sepsis-related Organ Failure Assessment (40). Scorul a luat naştere din nevoia de a
găsi un mod simplu şi obiectiv de a descrie individualizat, dar şi global
disfuncţia/insuficienţa de organ, într-o formă continuă, utilă în descrierea evoluţiei unui
individ atât pentru clinician la patul bolnavului, cât şi în trialuri clinice (33). Evaluarea
secvenţială a scorului SOFA în primele zile de la admisia în terapie intensivă s-a dovedit
a fi un bun indicator de prognostic. Creşterea scorului SOFA în primele 48 de ore în
terapie intensivă prezice o rată a mortalităţii de cel puţin 50% (102). Ameliorarea
precoce, în ziua 1, comparativ cu momentul admisiei, a funcţiilor cardiovasculară, renală
sau respiratorie, s-a asociat puternic cu supravieţuirea (103). Numărul disfuncţiilor de
organ influenţează supravieţuirea, sepsisul sever cu două sau mai multe disfuncţii
progresive de organ având o mortalitate mult mai ridicată (32,104, 105).
Severitatea disfuncţiei de organ poate fi utilă în stratificarea terapeutică în
anumite situaţii. Astfel, neutralizarea TNF (factorul de necroză tumorală) este mai
eficientă în absenţa disfuncţiei de organ (106). Administrarea drotrecogin α (activat)
prezintă beneficiu mai ridicat în prezenţa disfuncţiei de organ (63). Administrarea
precoce a antibioterapiei adecvate la pacienţii septici este clar stabilită, beneficiile fiind
ridicate la pacienţii fără disfuncţie de organ în momentul administrării. Antibioterapia la
pacienţii cu disfuncţie de organ mai avansată este fără beneficii vizibile (107).
Rămâne neclar motivul pentru care pacienţii dezvoltă diferite tipuri de disfuncţie
de organ, în pofida stimulilor identici. Heterogenitatea microcirculaţiei şi astfel a
disfuncţiei endoteliale poate fi o explicaţie pentru unele diferenţe în disfuncţiile de organ
ale pacienţilor septici (108). O altă întrebare importantă pentru cercetările în sepsis este
determinarea efectului patologiei de organ preexistente asupra riscului de disfuncţie de
organ în timpul şocului septic (46).
În viziunea lui Vincent pe viitor scorurile de disfuncţie de organ vor fi înlocuite
sau combinate cu metode mult mai directe de evaluare a stresului şi a leziunilor de la
nivel celular: disfuncţii mitocondriale, apoptoza, hipoxia citopatică (34).

I.5.1 Conceptul PIRO în practică clinică

Utilitatea potenţială a conceptului PIRO constă în capacitatea de a discrimina
între morbiditatea dată de infecţie şi cea generată de răspunsul la infecţie. Condiţiile
anterioare afecţiunii septice acute stabilesc un risc de bază, independent de procesul
infecţios, iar evoluţia nefavorabilă spre disfuncţie de organ este procesul care trebuie
influenţat (26).
Întrebările care se ridică sunt care dintre factori trebuie incluşi în cele patru
componente şi dacă acestora să li se atribuie o valoare cantitativă, în aşa fel încât un grup
de pacienţi heterogen să ajungă să fie caracterizat şi categorizat printr-un scor (de
exemplu P3I2R1O1) similar clasificării TNM. Această stadializare ar trebui să indice
prognosticul şi să clarifice opţiunea terapeutică (34). Utilitatea stadializării TNM nu
constă numai în capacitatea de a prezice mortalitatea sau recurenţa cancerului, ci şi în a
identifica în cadrul unor populaţii mai largi de indivizi cu o afecţiune, subgrupe de
pacienţi care pot beneficia de modalităţi specifice de tratament (100). Succesul terapiei
multimodale în oncologie se bazează pe dezvoltarea acestui sistem eficace de stratificare
a bolii (36). Un astfel de sistem este necesar şi în sepsis.
Există însă multiple diferenţe între cele două afecţiuni care transformă un
asemenea deziderat într-o provocare. Cancerul este o afecţiune care, cu mici excepţii,
începe local şi se generalizează în timp, alegerea între terapia locală şi cea sistemică fiind
facilă. Procesul evoluează gradual, oferind răgaz oncologului pentru un diagnostic
patologic corect şi o stadializare amănunţită înaintea stabilirii planului terapeutic. În cazul
sepsisului vorbim despre un proces sistemic de la debut, consecinţele fiziologice sunt
ameninţătoare de viaţă, iar deciziile terapeutice trebuie alese extrem de rapid. Cancerul
are un fenotip patologic vizibil: celulele maligne. Sepsisul nu are trăsături patologice
distincte, în pofida asocierii cu sute de biomarkeri studiaţi de-a lungul timpului.
Studiile care au testat conceptul PIRO au folosit pacienţi cu un diagnostic a
priori de sepsis şi s-au concentrat pe puterea scorului de predicţie a prognosticului, mai
puţin pe predicţia răspunsului la terapie.
Probabil că este nevoie de o lungă perioadă de timp, similar evoluţiei clasificării
TNM din oncologie, pentru dezvoltarea şi validarea unui scor PIRO care să realizeze cu
succes stadializarea sepsisului.
 Tabelul I.4: Perspective curente şi viitoare pentru abordare PIRO în sepsis
(adaptat după Rabello LSCF et al: Understanding the PIRO concept: from theory to
clinical practice) (44).

P I Infecţie R Răspuns O Disfuncţie de

Predispoziţie organ
Vârsta Susceptibilitatea Rezoluţia ARDS Şoc Insufic
La dispoziţie Comorbidităţi patogenului clinică Hipoxemia ienţă
Patologie cronică Bacteriemia Hipotensiunea Ră renală MODS SO
Severitatea bazală Încărcătura spunsul imun FA
Sursa admisiei bacteriană
Locul
infecţiei
Infecţie comunitară
sau
nosocomială
Genetică Genotipare Măsura Biomarkeri Marker Disfuncţie
Viitor Polimorfismul re produşi bacterieni i nespecifici ai mitocondrială Leza
receptorului (LPS), manan, activării re endotelială şi
Toll-like, TNF, IL-1 ADN inflamaţiei (PCT, activare
şi CD14 bacterian. Detectare IL-6) sau scăderea
factori de răspunsului gazdei
virulenţă. (HLA-DR).

I.5.2.Utilitatea PIRO în proiectarea studiilor clinice; direcţii viitoare de

urmat.
Explicaţia posibilă pentru eşecul înregistrat de majoritatea studiilor ce testau noi
opţiuni terapeutice în sepsis poate consta în marea heterogenitate a grupurilor de
pacienţi. Rezultatele globale pot masca astfel potenţialul beneficiu pentru unele subgrupe
particulare de pacienţi (89). Caracterizarea mai corectă a pacienţilor septici prin
intermediul scorului PIRO poate conduce la formularea mai clară a ţintelor intervenţiilor
terapeutice propuse şi, implicit, la îmbunătăţirea evoluţiilor.
Studiile care au testat conceptul PIRO au demonstrat faptul că sistemul trebuie
adaptat pentru a se potrivi diverselor grupe de pacienţi, aşa cum clasificarea TNM este
ajustată diverselor tipuri de cancer. (100). Acest fapt va face trecerea de la studii largi,
heterogene, la studii mai mici, cu obiective mult mai clare şi grupuri de pacienţi mult mai
bine caracterizate (24). Componentele din cadrul PIRO trebuie nu numai să prognozeze
evoluţia nefavorabilă, ci şi potenţialul de răspuns la terapie (26), parametrii selectaţi
variind în funcţie de aspectul sepsisului de studiat. Spre exemplu, dacă intervenţia
propusă este testarea unui anticoagulant, teste care să evidenţieze şi cuantifice
coagulopatia vor fi mai relevante decât prezenţa insuficienţei respiratorii. Dacă
hemodializa este ţinta propusă, prezenţa şi gradul insuficienţei renale trebuie urmărite
adecvat. (78).
Proiectarea studiilor viitoare trebuie să se bazeze pe datele relevante rezultate din
cantitatea enormă de informaţii de fiziopatologie, epidemiologie şi evaluare a riscului
generate în ultimii 20 de ani (109).
O perspectivă interesantă şi neexplorată o constituie testarea PIRO la patul
bolnavului şi evaluarea structurată a pacientului bazată pe acest concept (44).
Un studiu din 1980 care ghida intervenţia terapeutică cu steroizi la pacienţi cu
pneumonie cu P. jirovecci şi sindromul imunodeficienţei dobândite (AIDS) oferă o lecţie
extraordinară despre cum se aplică o bună strategie de stratificare în bolile infecţioase.
Este vorba practic despre o abordare PIRO cu 20 de ani înaintea introducerii conceptului.
Pacienţii cu deficienţă imună de celule T ( Predispoziţia), cu P. Jirovecci ( Infecţia),
având hipoxemie (Răspunsul) şi insuficienţă respiratorie (disfuncţie de organ) au fost
consideraţi eligibili pentru a primi terapie adjuvantă cu corticosteroizi (110).

I.6.Conceptul PIRO: ce s-a făcut până în prezent; studii clinice în

literatură.

I.6.1.Studii clinice: modelul PIRO în general în sepsis.

Descrierea disfuncţiilor de organ asociate sepsisului în lumina conceptului PIRO
şi introducerea modelului în practica clinică de zi cu zi s-au dovedit adevărate provocări.
Prima investigare clinică a fost publicată abia în 2008 de către Moreno folosind baza de
date a scorului SAPS3 (Simplified Acute Phisiology Score 3). Studiul a fost proiectat să
investigheze puterea modelului PIRO de a prezice mortalitatea la pacienţii cu infecţie şi
sepsis care au staţionat în terapie intensivă peste 48 de ore. Analize statistice multivariate
au fost folosite pentru fiecare componentă a scorului, selectându-se variabilele asociate
semnificativ cu mortalitatea. Autorii au ales să nu separe răspunsul gazdei de disfuncţia
de organ, justificarea fiind că definiţiile disfuncţiilor de organ includ variabile fiziologice
şi terapeutice care nu pot fi segregate de răspunsul gazdei (63). Apariţia pe viitor a unor
biomarkeri specifici pentru răspunsul gazdei la infecţie va putea permite această
diferenţiere.
Predispoziţia a cuprins în final următorii factori :vârsta, locul de unde a fost admis
pacientul în terapie intensivă, comorbidităţile (cancer, ciroză, AIDS), durata staţionării în
spital înaintea admisiei, motive particulare ale admisiei precum stopul cardiac.
Componenta I a cuprins modul de achiziţionare a infecţiei (infecţie nosocomială, infecţie
respiratorie şi infecţie cu specii Candida sau alţi fungi). Ultima componentă ( răspunsul şi
disfuncţia de organ) a cuprins: disfuncţia renală şi a coagulării, insuficienţa
cardiovasculară, renală, respiratorie, a coagulării, a sistemului nervos central. Calibrarea
studiului (gradul de concordanţă între mortalitatea prezisă de scor şi cea actuală) şi
puterea de discriminare (abilitatea de a distinge între supravieţuitori şi non
supravieţuitori) au fost raportate ca fiind bune.
Concluzia autorilor a fost că sistemul SAPS3 PIRO propus poate fi util în
stratificarea pacienţilor la admisie sau la scurt timp după admisie facilitând o mai bună
selectare a posibilităţilor terapeutice în acord cu riscul de deces (63).
Studiul din 2009 al lui Rubulotta et al a evaluat conceptul PIRO pe baza a două
baze de date foarte largi de pacienţi cu sepsis sever: studiul PROWESS (PROtein C
Worldwide Evaluation in Severe Sepis) (63) şi pacienţii incluşi în registrul PROGRESS
(PROmoting Global Research Excellence in Severe Sepsis) (111). Autorii au analizat
variabilele de la 840 pacienţi din braţul placebo al studiului PROWESS şi au validat
scorul obţinut pe 10610 pacienţi din studiul PROGRESS. Folosind regresia logistică au
dat un scor de la 0 la 4 puncte fiecărei variabile incluse în fiecare componentă a PIRO.
Rezultatele studiului au demonstrat că o creştere cu un nivel a fiecărei componente a
scorului PIRO contribuie la riscul total de mortalitate în modelul propus cu o creştere a
riscului de deces cu 30 până la 50%. Comparaţia cu scorul APACHE II în privinţa puterii
prognostice a arătat rezultate similare, în opinia autorilor modelul PIRO fiind mult mai
puţin laborios decât APACHE.
Concluziile au fost că modelul PIRO rezultat în urma studiului poate reprezenta
un sistem pilot de stratificare a pacienţilor pentru includerea într-un trial de sepsis sever.
În acelaşi timp, scorul PIRO compozit poate fi folosit pentru considerarea unor
subgrupuri definite, de analiză prospectivă a prognosticului, pentru viitoarele trialuri
clinice. Nu în ultimul rând, autorii anticipează că sistemul propus de stadializare a
sepsisului sever poate fi folosit asemenea sistemului TNM în determinarea
prognosticului şi tratamentului individualizat al unui pacient cu sepsis sever (37).
Studiul lui Howell publicat în 2011 analizează datele din trei cohorte
observaţionale de pacienţi cu suspiciunea clinică de infecţie, admişi în spital din
departamentul de urgenţă. Într-o cohortă derivativă , regresia logistică a identificat 17
variabile care s-au asociat cu mortalitatea în spital. Scorul PIRO derivat a arătat o creştere
în trepte a mortalităţii în paralel cu creşterea punctajului şi o înaltă abilitate
discriminatorie. Concluzia autorilor a fost că modelul PIRO poate fi folosit cu succes în
stratificarea pacienţilor cu suspiciunea de sepsis (112).
În 2013, Granja et al realizează un model de scor folosind datele pacienţilor din
studiul Portuguese ICU-admitted community acquired sepsis. Modelul de PIRO rezultat
include biomarkeri şi o perspectivă în dinamică a evoluţiei clinice zilnice a pacientului,
fiind un foarte bun predictor al mortalităţii la pacienţii cu sepsis comunitar (113).
Un studiu chinez pe 640 de pacienţi, publicat în 2014 evaluează performanţa
PIRO în predicţia apariţiei MODS, a admisiei în terapie intensivă şi a mortalităţii la 28 de
zile, la pacienţii cu sepsis din departamentul de urgenţe. Concluzia autorilor este că PIRO
este util în stratificarea riscului şi determinarea prognosticului la pacienţii septici din
departamentul de urgenţe (114).

I.6.2.Studii clinice: modelul PIRO în boli specifice.

Conceptul PIRO a fost testat şi pe subgrupuri mult mai omogene de pacienţi cu
infecţii severe. Rello et al au publicat în 2008 un model pe o cohortă de 529 de pacienţi
cu pneumonie comunitară severă prezenţi în studiul CAPUCI (115,116). Modelul PIRO a
permis stratificarea pacienţilor critici cu pneumonie comunitară în grupe de risc de
mortalitate şi comparaţia performanţelor modelului cu alte sisteme predictive. Autorii au
selectat din literatură variabile considerate ca fiind cele mai semnificative pentru
prognostic sau cu importanţă clinică. Prezenţa fiecărei variabile a fost punctată cu 1p
pâna la un total de 8p. Scorul PIRO mediu a fost semnificativ mai ridicat la decedaţi faţă
de supravieţuitori, rata mortalităţii a crescut direct proporţional cu scorul PIRO, de la un
scor de 7p ajungându-se la 100% mortalitate. Un scor CAP-PIRO de 4 s-a asociat cu cea
mai bună performanţă în prezicerea mortalităţii la 28 de zile, cu o sensibilitate de 86% şi
o specificitate de 76% (117) În funcţie de mortalitatea observată pentru fiecare scor
PIRO, pacienţii au fost stratificaţi în patru categorii de risc: scăzut, mediu, înalt şi foarte
înalt. Analiza regresională Cox a arătat că gradele de risc mediu, înalt şi foarte înalt s-au
asociat cu risc de deces mai ridicat. Scorurile PIRO mai mari s-au asociat de asemenea şi
cu o durată mai lungă de staţionare în terapie şi de ventilaţie mecanică. PIRO a prezis mai
bine mortalitatea comparativ cu APACHE II (118). Capacitatea predictivă a evoluţiei a
depăşit de asemenea criteriile de prognostic dedicate pneumoniei (119).
Bazându-se pe sitemul PIRO generat de Rello et al, Loeches propune o nouă
paradigmă pentru managementul practic al pneumoniei comunitare (120).
Fig.I.1.Managementul pneumoniei comunitare bazat pe sistemul PIRO: o nouă
paradigmă terapeutică (120).

Lisboa et al au folosit conceptul PIRO pentru evaluarea severităţii pacienţilor

critici cu pneumonie nosocomială asociată ventilaţiei mecanice (VAP) (121). Într-un
studiu prospectiv, observaţional, înrolând 441 de pacienţi ventilaţi mecanic, analiza
univariată a arătat că variabilele asociate cu mortalitatea au fost: prezenţa
comorbidităţilor, categoria de diagnostic la admisie, vârsta, bacteriemia, antibioterapie
recentă, hipoxemia severă, tensiunea arterială sistolică sub 90 mmHg şi ARDS. Analiza
multivariată a identificat patru variabile ca fiind independent asociate cu mortalitatea:
prezenţa comorbidităţilor (P), bacteriemia (I), tensiunea sistolică sub 90 mmHg sau
nevoia de vasopresor (R) şi ARDS (O) (122). A fost dezvoltat un scor de maximum 4
puncte, 1punct pentru fiecare componentă. Creşterea mortalităţii s-a corelat cu creşterea
scorului: un scor de 0 s-a asociat cu o rată a mortalităţii de 9,8%, aceasta crescând la
93,3% la un scor de 4 puncte. Scorul VAP-PIRO a depăşit în acurateţea predicţiei scorul
APACHE II (121).
Ambele studii prezentate au permis stratificarea facilă a riscului pe diferite
niveluri de severitate, cu rate progresive ale mortalităţii. Modelul PIRO propus în ambele
studii are avantaje faţă de SAPS3 PIRO şi PROWESS-PROGRESS PIRO fiind mult mai
simplu, mai uşor de calculat, mai specific cu anumiţi factori de risc ai tipului de infecţie
analizat. Preţul este însă pierderea aplicabilităţii acestora pe grupuri largi, heterogene de
pacienţi cu sepsis, sepsis sever şi şoc septic (44).
Tabelul I.5. Componente selectate pentru a fi folosite în scorul PIRO în studiile din
literatură.(Adaptat dupa Vincent, „Evolving concepts in sepsis definition”) (24).

Moreno et al 65
P vârsta, sursa admisiei, comorbidităţi (cancer, ciroză, AIDS), durata şederii înaintea
admisiei,
motivul admisiei (stop cardiac).
I nosocomială, extensie, respiratorie, fungică
R şi O disfuncţie de organ (renal, coagulare), insuficienţă de organ (cardiovascular, respirator,
sistem nervos central, renal, coagulare).
Lisboa et al121
P bronhopatia cronică obstructivă (BPOC), insuficienţa cardiacă, imunosupresia,
ciroza, insuficienţa renală cronică
I bacteriemia
R hipotensiunea
O ARDS
Rello et al119
P vârsta, BPOC, imunosupresie
I bacteriemie, opacităţi multilobare pe RX
R şoc, hipoxemie severă
O insuficienţă renală acută, ARDS
Rubulotta et al37
P vârsta, boală hepatică cronică, cardiomiopatie congestivă.
I infecţie de tract urinar comunitară, Gram +, Gram -, alte infecţii comunitare, infecţie
nosocomială, infecţie fungică non-abdominală, infecţie fungică abdominală.
R tahicardie, tahipnee
O numărul de insuficienţe de organ.

Majoritatea studiilor de până acum au fost de acord că scorul PIRO are o bună
discriminare, dar o mai slabă putere de calibrare. Toţi investigatorii au fost de acord că e
nevoie de mai multe studii prospective care să testeze PIRO. Se sugerează că
prognosticul măsurat nu trebuie să fie folosit numai pentru prezicerea evoluţiei
(mortalitate/supravieţuire) la pacienţii septici, ci şi pentru măsurarea răspunsului
pacientului la diverse intervenţii terapeutice dat fiind stadiul bolii (123). Recomandarea
este ca investigatorii să ia în consideraţie implementarea biomarkerilor în scor (124).
Sugestiile sunt: citokine, CRP, PCT, proteine ale coagulării (proteina C sau
trombomodulina), troponina I (125).
Un studiu publicat în noiembrie 2014, efectuat de Macdonald et al a realizat o
analiză prospectivă, observaţională, înrolând 240 pacienţi septici prezentându-se la
camera de gardă cu evidenţe de şoc, hipoxemie sau altă insuficienţă de organ. Scorurile
PIRO, MEDS şi SOFA au fost calculate din datele din departamentul de urgenţe.
Concluzia studiului a fost că modelul PIRO, luând în calcul comorbidităţile şi sursa
sepsisului, precum şi statusul fiziologic, a avut performanţe mai bune faţă de SOFA şi
similare cu MEDS în predicţia mortalităţii la 30 de zile la pacienţii din departamentul de
urgenţă cu sepsis sever şi şoc septic (126). Aceeaşi concordanţă PIRO-MEDS ca
acurateţe a predicţiei mortalităţii la 28 de zile şi ca putere discriminativă o găsesc şi De
Groot et al într-un studiu german din 2013 cuprinzând pacienţi cu sepsis sever şi şoc
septic (cohorta cu risc crescut) şi suspiciune de sepsis (cohorta cu risc scăzut) admişi la
departamentul de urgenţă (127).
 Progresele din înţelegerea patogenezei sepsisului au facut evidentă ideea că
definiţia globală sau conceptul de sepsis nu reprezintă o afecţiune omogenă . Situaţia
ideală a abordării sepsisului ar fi următoarea: pacientul septic ar fi preluat de către
intensivist încă de la departamentul de urgenţe cu un panel de biomarkeri-surogat
sensibili şi specifici - pentru predispoziţie (genetică, răspuns imun), pentru infecţie (PCR-
real time polymerase chain reaction), pentru răspuns (citokine, chemokine, hormoni,
factori ai coagulării) şi pentru disfuncţia de organ (funcţia endotelială şi mitocondrială).
Acest panel disponibil în câteva minute l-ar ajuta în luarea deciziilor terapeutice optime
într-un timp extrem de scurt. Acest scenariu este deocamdată utopic, atât din punct de
vedere tehnologic, dar şi financiar (44). Variabilele clinice sunt mult prea sensibile şi
nespecifice, de aceea e nevoie de încorporarea de unelte biologice şi biochimice
(biomarkeri) pentru un diagnostic precis al pacientului septic (24).

I.6.Biomarkerii în sepsis.

Înțelegerea mecanismelor patogenice complexe ale sepsisului și dovedirea

impactului instituirii precoce a antibioterapiei în scăderea morbidităţii şi a mortalităţii
(128), au condus la căutarea “troponinei” sepsisului. E nevoie urgentă de un biomarker
sau un set de biomarkeri care să fie aplicaţi pentru stratificarea riscului în sepsis, pentru
identificarea uşoară a pacienţilor cu riscul cel mai ridicat de evoluţie nefavorabilă;
aceasta are o importanţă fundamentală în decizia terapeutică precoce sau pentru
proiectarea trialurilor clinice în sepsis (129).
Un biomarker este definit ca o proteină/lipid/altă macromoleculă măsurată
obiectiv care este asociată cu un proces biologic, unul sau mai multe mecanisme
regulatorii sau cu un răspuns la o intervenție terapeutică (130). Proprietățile unui
biomarker ideal sunt: să fie ușor de măsurat, în specimene curente, într-un mod ieftin, cu
sensibilitate și specificitate înalte, să cuantifice severitatea bolii în absența semnelor
clinice, să monitorizeze evoluția bolii și răspunsul la terapie (131).
 După Marshall un biomarker trebuie să îndeplinească trei funcții majore în
managementul clinic al sepsisului:
să stabilească sau să confirme diagnosticul de sepsis la pacienții cu sindromul de răspuns
inflamator sistemic.
să cuantifice severitatea bolii și să identifice acei pacienți cu risc crescut de prognostic
nefavorabil.
să poată fi folosit ca un mijloc facil și fiabil de urmărire a răspunsului pacientului la o
anumită terapie și să servească drept metodă de cuantificare a efectului unei terapii
asupra răspunsului gazdei (35).
Biomarkerii în sepsis au un rol crucial penru că ei pot indica prezența sau absența
sepsisului sever, pot diferenția infecțiile bacteriene de cele virale sau fungice, sepsisul
sistemic de infecția locală. Alte roluri ale biomarkerilor pot include: rol prognostic, în
ghidarea terapiei antibiotice, în evaluarea răspunsului la terapie și a remisiunii sepsisului,
în diferențierea germenilor Gram + de cei Gram – ca fiind cauză a sepsisului, în predicția
complicațiilor sepsisului și a dezvoltării disfuncțiilor de organ.
Având acest istoric în minte am căutat în literatura despre sepsis biomarkerii
folosiți în diverse studii clinice sau experimentale. 178 de biomarkeri au fost evaluați in
3370 studii (94). Dintre aceștia 18 au fost cercetați în studii experimentale, 58 în studii
clinice și experimentale, iar 101 numai în studii clinice. 34 de biomarkeri au fost
identificați ca fiind folosiți în mod specific în diagnosticul sepsisului, dintre aceștia doar
5 au fost raportați cu valori ale sensibilității și specificității peste 90%.
Într-un review despre indicatorii în sepsis publicat în Critical Care 2010 de către
Charalampos Pierrakos și Jean-Louis Vincent, biomarkerii au fost grupați în 9 categorii,
astfel:
Citokine/chemochine;
Biomarkeri celulari;
Biomarkeri receptori;
Biomarkeri ai coagulării;
Biomarkeri legați de leziunile vasculare endoteliale;
Biomarkeri ca expresie a vasodilatației;
Biomarkeri ca expresie a disfuncției de organ;
Biomarkeri proteine de fază acută;
Alți biomarkeri.

O multitudine de biomarkeri au fost așadar cercetați în sepsis, mai mulți decât în orice alt
proces patologic. Spre exemplu, un studiu al pacienților cu infarct miocardic a descoperit
14 biomarkeri pretabili pentru diagnostic și cu valoare prognostică, iar în boala
Alzheimer au fost identificați doar 8. Diferența foarte mare între numărul de biomarkeri
poate fi legată de fiziopatologia complexă din sepsis care implică multipli mediatori ai
inflamației, dar și alte mecanisme fiziopatologice. Coagularea, activarea sistemului
complementului, activarea sistemului de contact, inflamația, apoptoza sunt toate
implicate în sepsis și pentru fiecare în parte au fost propuși biomarkeri. S-au cercetat:
produşi bacterieni precum endotoxina şi ADN bacterian, proteine de fază acută (proteina
C, procalcitonina, LBP-LPS-binding protein), factori de coagulare (produşi de degradare
ai fibrinei, antitrombina III, D dimeri), markeri ai membranei celulare (HLA-DR, CD-64,
selectina E), hormoni (ACTH, cortizol), receptori solubili (sCD-14, sTNFR I, sTNFR II)
şi citokine (TNF, IL-6, IL-8, IL-10). Markeri propuşi au fost şi numărul de eozinofile,
adrenomedulina (ADM) şi pro-ADM, peptidul natruretic atrial (ANP) şi pro-ANP, pro-
vasopresina (copeptina), interferonul γ (IFN-γ), triggering receptor expressed on
myeloid cells 1(TREM-1) şi resistina (128).
Natura sistemică a bolii numite sepsis, precum și numărul mare de tipuri celulare, țesuturi
și organe implicate, au mărit numărul potențialilor biomarkeri studiați, comparativ cu
procesele patologice ce implică un singur organ sau sunt localizate. Căutarea unui
biomarker cu înaltă acurateţe a sepsisului a devenit „ Sfântul Graal” în medicină .
Voi încerca realizarea unui rezumat al principalilor biomarkeri cu uz curent în practica
clinică și care și-au dovedit utilitatea în evaluarea clinică și în procesul decizional
terapeutic la pacienții septici.
Proteina C reactivă este o proteină de fază acută sintetizată predominant în hepatocite,
dar și în macrofagele alveolare, ca răspuns la o mulțime de citokine, în particular la IL-6,
IL-1 și TGF (128). Proteina C reactivă (CRP) are rol în imunomodulare având efecte pro
și antiinflamatorii. Nivelul plasmatic al CRP este sub 10mg/l la 99% dintre indivizii
normali și crește de obicei la 4-6 ore după stimulul infecțios atingând un vârf la 36-50 de
ore, concentrația putând ajunge și la 500mg/l. Totuși, CRP crește și în alte boli
inflamatorii neinfecțioase, cum ar fi: bolile autoimune, trauma, chirurgie majoră, arsurile,
neoplaziile. Infecțiile virale nu se asociază de obicei cu niveluri de CRP semnificativ
ridicate (132,133,134).
CRP poate fi considerat un biomarker deoarece concentrația sa crește rapid ca răspuns la
inflamație, iar timpul de înjumătățire este scurt, aproximativ 19 ore (135,136, 137). Este
avantajoasă deoarece este o explorare relativ ieftină și accesibilă. Numeroase studii au
demonstrat existența unor nivele crescute ale CRP în sepsis, dar sensibilitatea și
specificitatea sub 90% nu au impus utilizarea sa ca biomarker diagnostic (94). Acuratețea
sa diagnostică este crescută în asociere cu alte cinci variabile într-un scor de predicție
clinică- Infection probability score (IPS) (138). CRP a fost propus ca parametru de
monitorizare a răspunsului la antibiotice în sepsis (139,140), dar are o valoare slab
discriminativă între șocul septic și șocul de altă cauză (141). De asemenea, CRP este mai
puțin sensibilă în diferențierea SIRS de sepsis (142); valoarea limită de 50 mg/ml poate
ajuta la identificarea infecției drept cauză a inflamației și îmbunătățește sensibilitatea
markerului (143).
Dacă valoarea CRP ca instrument în diagnosticul sepsisului este discutabilă, numeroase
studii au arătat că valoarea prognostică în sepsis este mică (137, 144, 145).
Datorită rezultatelor variate din literatură, deși monitorizarea seriată a valorilor CRP
poate avea o valoare predictivă a infecției și a răspunsului la antibiotice în terapia
intensivă, rolul Proteinei C reactive ca biomarker singular de diagnostic și de prognostic
rămâne limitat.
Procalcitonina este un propeptid al calcitoninei care este exprimat la nivelul diverselor
celule și țesuturi precum neuroni, leucocite, ficat, creier ca efect al stimulării datorate
cytokinelor TNF și IL-6 sau LPS (lipopolizaharidelor) generate de diverse insulte
celulare (146,147). Calcitonina este un neurohormon clasic produs în tiroidă și implicat în
homeostazia calciului, iar procalcitonina este unul dintre precursorii calcitoninei implicați
în răspunsul imun, acționând ca o “hormokină” într-o varietate de statusuri inflamatorii
incluzând șocul cardiogen, trauma, pancreatita necrotică, arsuri, chirurgie, infecție.
Blocada imunologică a precursorilor procalcitoninei îmbunătățește disfuncția de organ și
prognosticul în sepsisul pe modele animale (148, 149).
Procalcitonina este rapid secretată și poate fi măsurată în plasmă la 2 ore după debutul
infecției cu un vârf plasmatic la 12-24 ore. Valorile normale sunt de obicei sub 0,5 ng/ml
și pot crește până la de 2000 ori în infecțiile severe. Este o componentă a răspunsului
imun inflamator care apare la infecţii bacteriene sistemice relativ specifice, bacteriile
Gram- producând niveluri mai ridicate decât cele Gram+ (128).
La fel ca și CPR, procalcitonina nu crește de obicei în infecțiile virale (150,151).
Explicaţia a fost aceea că viruşii stimulează macrofagele să sintetizeze alpha interferon,
care inhibă la rândul său sinteza de TNF. Prezenţa TNF este necesară ca ţesuturile să
sintetizeze PCT (152).
Există o literatură extrem de bogată care sugerează că procalcitonina este un marker
specific pentru infecția bacteriană severă și că, în context clinic, poate diferenția pacienții
cu sepsis de cei cu SIRS (153,154,155,156). Un studiu pe 94 de pacienţi cu traumă a
arătat că aceştia au avut o creştere precoce şi semnificativă a PCT la momentul apariţiei
complicaţiilor septice, comparativ cu concentraţia măsurată în ziua precedentă; PCT a
fost astfel markerul care a diferenţiat SIRS din traumă de transformarea în sepsis (157).
Două niveluri scăzute ale PCT în primele 4-6 ore ale admisiei în spital a pacientului, au o
excelentă valoare predictiv negativă pentru infecţia bacteriană (152). Având în vedere că
PCT creşte şi în anumite condiţii non infecţioase, Kibe et al susţin că e probabil mai bine
să fie folosită pentru excluderea infecţiei sistemice bacteriene (127).
Valoarea de bază a procalcitoninei la pacienții medicali și chirurgicali de terapie intensivă
are o acuratețe ridicată în diagnosticarea sepsisului, iar puterea predictivă este
semnificativ ridicată în asociere cu parametrii clinici sau de laborator (153).
Procalcitonina a fost dovedită a fi superioară IL-6 și CRP în diagnosticul și diferențierea
ARDS de cauză infecțioasă de cea de cauză neinfecțioasă (157).
În privinţa pacienţilor chirurgicali, datele sunt mai puţin clare, PCT creşte după traumă
sau intervenţia chirurgicală (în particular chirurgie abdominală majoră) şi în pancreatită.
Cu toate acestea, unii autori au demonstrat că există doar o creştere temporară pentru 12-
24 de ore după intervenţia chirurgicală, urmată de revenirea la normal în absenţa infecţiei
(158). Acest fapt e în contrast cu numărul de leucocite şi CRP care rămân crescute zile
întregi după chirurgie (127). PCT identifică astfel sepsisul la pacienţii chirurgicali (154,
În 2008 Jensen et al au publicat un studiu multicentric randomizat controlat prospectiv
intervenţional în care comparau o strategie ghidată de un biomarker (PCT) cu standardul
de îngrijire într-o terapie intensivă. Obiectivul urmărit a fost testarea ipotezei că
măsurarea zilnică a PCT şi răspunsul diagnostic şi terapeutic bazat pe valorile acesteia,
poate reduce mortalitatea la pacienţii critici (161).
Concentrația plasmatică a procalcitoninei se corelează cu scorurile disfuncțiilor de organ
din sepsis și poate fi utilă în evaluarea riscului de deces. Concentrații mari în valoare
absolută, dar, mai important clinic, persistența valorilor ridicate ale procalcitoninei după
admisia în terapia intensivă se asociază cu prognostic prost și diferențiază supraviețuitorii
de non-supraviețuitori.(141, 162, 163).
Bazându-se pe rezultatele unor studii recente, US Food and Drug Administration a
aprobat utilizarea formei actuale de testare a procalcitoninei pentru stabilirea riscului de
mortalitate şi evaluarea riscului de progresie spre sepsis sever și șoc septic la pacienții
critici chiar în prima zi de admisie în terapie intensivă.(164, 165).
PCT, cu toate avantajele enumerate, nu poate rămâne singurul instrument diagnostic în
îngrijirea iniţială a pacienţilor critici, judecata clinică fiind pilonul diagnosticului şi al
luării deciziilor terapeutice. Tocmai pentru a reflecta acest fapt, American College of
Critical Care Medicine şi Societatea Americană de Boli Infecţioase au recomandat
recent (recomandare de gradul 2) în ghidurile de evaluare a febrei recente la adulţi în
terapie intensivă, că PCT serică poate fi utilizată ca o metodă adjuvantă de diagnostic
diferenţial între infecţie şi sepsis (128). O altă propunere de utilizare a PCT este în a
identifica infectarea pulmonară din insuficienţa cardiacă (166), nivelurile PCT facilitând
decizia introducerii antibioterapiei empirice (152).
Există creşteri ale nivelului PCT nelegate de sepsis sau de infecţii de tract respirator în:
ciroză, pancreatită, infarct mezenteric, şoc cardiogen şi hipotensiune în timpul
intervenţiei chirurgicale sau secundară şocului hemoragic (167). Există evidenţe, deşi
incomplete, că în situaţiile mai sus citate creşterea PCT semnalizează distrugerea barierei
intestinale şi translocaţia bacteriilor în pancreas, peretele intestinal sau în nodulii limfatici
(168)
Conducerea strategiei terapeutice pe baza valorilor procalcitoninei a fost utilizată cu
succes în cazul infecțiilor de tract respirator inferior (169), pneumoniei comunitare (170)
şi al pneumoniei asociate ventilaţiei mecanice (171). Un studiu randomizat unicentric, pe
un lot mare de pacienți cu sepsis sever sau șoc septic a examinat un protocol de
antibioterapie bazat pe valorile procalcitoninei, cu limitarea antibioterapiei ca răspuns la
scăderea progresivă la valoarea de bază a PCT. Grupul testat a avut o reducere
semnificativă a consumului de antibiotice și o scurtare a duratei de staționare în terapia
intensivă fără o creștere a mortalității sau a ratei de infecții recurente (172).
Deși este cel mai promițător biomarker în sepsis, există multiple controverse și în
privința utilizării clinice a procalcitoninei. În pofida utilizării extensive în ultimii ani,
specificitatea și sensibilitatea pentru diagnosticul sepsisului sunt relativ joase ( sub 90%),
indiferent de valoarea limită aleasă. Valorile limită nu sunt foarte bine stabilite, dar pe
baza studiilor ample ale lui Harbarth și Muller din 2001, FDA a admis 0,5 ng/ml și 2
ng/ml ca valoare inferioară, respectiv superioară a riscului de infecție. O altă limită a
utilizării procalcitoninei o reprezintă insuficiența renală, deoarece se cunosc destul de
puține date despre nivelul seric în acest context clinic, evidențele fiind că procalcitonina
are valori crescute în insuficienţa renală acută şi că se dializează (128).
Multiple studii au avut ca scop stabilirea utilității CRP și a procalcitoninei în
confirmarea diagnosticului și în predicția evoluției la pacienții septici. O metaanaliză din
2004 efectuată de Simon et al (173) a evaluat 12 studii care au comparat simultan CRP și
PCT în diagnosticul infecțiilor bacteriene la pacienții spitalizați, arătând că nivelurile
procalcitoninei, comparativ cu cele ale CRP, sunt mai sensibile (88% față de 75%) și,
totodată, mai specifice (81% față de 67%) în diferențierea originii bacteriene a
inflamației. Totuși, puține studii au evaluat acuratețea prognostică a acestor markeri, iar
când acest lucru a s-a făcut, performanța discriminativă pentru prognostic a fost slabă,
atât pentru CRP cât și pentru procalcitonină.(141). Ca o concluzie generală, aceste studii
au arătat că atât CRP cât și procalcitonina sunt biomarkeri utili în diagnosticul pacienților
septici. Deși considerați markeri ai inflamației, niveluri mult crescute ale CRP şi PCT se
întâlnesc de obicei în sepsisul bacterian față de valorile din SIRS sau din infecțiile virale.
Deși CRP este inferioară procalcitoninei în termeni de diagnostic al sepsisului, este
frecvent utilizată în practica clinică din cauza disponibilității mai mari. Concentrații
ridicate de CRP serică se corelează cu risc crescut de insuficiență de organ și deces (94).
Procalcitonina este un bun marker de severitate în sepsis și poate fi folosit în evaluarea
eficienței terapiei la pacienții septici.
În ultimii ani există un interes crescut față de identificarea biomarkerilor cu rol
fiziopatologic în sepsis. Deși CRP și procalcitonina sunt considerați markeri utili așa cum
am arătat, rolul lor precis în patofiziologia sepsisului și a disfuncției de organ, dacă
există, e neclar. Cytokinele sunt mediatorii cheie în răspunsul gazdei la infecție și
valorile lor plasmatice ridicate sunt expresia directă a amplorii răspunsului inflamator.
Au fost măsurate simultan nivelurile crescute ale 17 cytokine diferite prezente în
plasma pacienților septici. Dintre acestea, 9 cytokine ( IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10,
IFNγ, G-CSF și MCP-1) au putut diferenția supraviețuitorii de nesupraviețuitori. IL-8 și
IL-1 au fost cytokinele cu cea mai bună putere prognostică, mai ridicată decât cea a
scorului APACHE II (129).
 Clasic IL-6 este cytokina cu cea mai importantă valoare prognostică în sepsis.
Este indusă de către TNF-α, are o cinetică plasmatică lentă și stabilă, permițând
detectarea ușoară și se corelează bine cu intensitatea răspunsului inflamator. Studii
diferite au confirmat faptul că majoritatea (64-100%) pacienților cu sepsis au avut valori
ridicate ale IL-6 și că nivelurile se corelează cu severitatea și cu prognosticul (174,175).
Ca marker al infecției este relativ nespecific, fiind crescut intr-o multitudine de statusuri
inflamatorii.(153,176). Fiind una dintre primele cytokine eliberate în inflamație, poate fi
un predictor precoce al efectelor ulterioare ale sepsisului cum este disfuncția de organ.
Folosind grupul placebo din studiul Proteinei C Umane Activate Recombinate în
sepsisul sever (PROWESS), Chawla et al au concluzionat că IL-6 şi APACHE II sunt
factori importanţi în apariţia Acute Kidney Injury (AKI) la pacienţii cu sepsis sever
(177). Harbarth et al au raportat o abilitate moderată a IL-6 de a distinge SIRS de sepsis.
În ceea ce privește evaluarea riscului au demonstrat că valori mai mari de 1000ng/ml sunt
înalt predictive pentru deces cauzat de sepsis (153). Niveluri ridicate persistente de IL-6
se asociază cu MODS şi deces (178, 179).
Activarea neutrofilelor mediată de cytokinele sistemice ca o consecinţă directă a
SIRS poate conduce la MODS. Un studiu japonez prospectiv din 2005 a evaluat riscul de
SIRS şi MODS postchirurgical măsurând nivelul IL-6 şi IL-10. Concluzia a fost că
procentul IL-6/IL-10 poate fi predictiv pentru apariţia SIRS (180).
Diagnosticarea, stadializarea infecţiei şi a răspunsului sistemic pot fi dificile la
admisia în terapie intensivă, dar sunt şi mai complicate la pacienţii severi cu şedere
îndelungată în terapie intensivă. Monitorizarea zilnică a biomarkerilor de sepsis la aceşti
pacienţi complicaţi poate sprijini deciziile terapeutice. Rezultatele unui studiu italian din
2010 au evidenţiat valoarea discriminativă (sepsis sever-şoc septic) ridicată pentru PCT,
cu puterea discriminativă a IL-6 mai mare faţă de CRP, ambele sub cea a PCT. Valori ale
PCT>1,58ng/ml pot susţine diagnosticul de sepsis sever (181).
Studii recente au stabilit un rol important în sepsis al unei alte cytokine, factorul
inhibitor al migrării macrofagelor ( MIF). Această cytokină are proprietatea unică de a
fi secretată de către celulele imune ca răspuns la creșterile fiziologice ale nivelului de
glucocorticoizi și, odată secretată, MIF contracarează efectele antiinflamatorii ale
steroizilor pe producția de cytokine. Concentrații ridicate de MIF au fost detectate în
spațiile alveolare la pacienții cu ARDS (182), iar niveluri mari de MIF circulant pot
detecta sepsisul cu culturi pozitive la pacienții supuși chirurgiei cardiace (183). Deși
rezultatele studiilor clinice sunt contradictorii in privința valorii prognostice și
diagnostice a MIF în sepsis, Bozzza et al. au arătat că, la pacienții septici, atât MIF cât și
IL-6 au concentrații diferite la supraviețuitori față de nesupraviețuitori și că valorile MIF
au o putere predictivă mai mare a mortalității față de IL-6, concentrații crescute de MIF
putând fi considerate ca indicator de prognostic prost la pacienții septici din terapie
intensivă (184). Observarea rolului important al MIF în infecțiile bacteriene sistemice
sugerează că tratamentul anti MIF poate reprezenta o strategie terapeutică la pacienții cu
sepsis și șoc septic (185).
MIF reglează expresia receptorului Toll-like4 (TLR4), molecula semnal a
transducţiei complexului LPS-receptor (186). Căile TLR sunt componente critice ale
răspunsului imun la patogeni (187) ; terapii ţintite pe receptorii toll-like s-au dovedit a fi
cu efect pozitiv asupra mortalităţii în sepsis (188,189). Polimorfismul în genele
răspunsurilor mediate de TLR se asociază cu imunitate alterată, susceptibilitate la infecţii
şi sindroame inflamatorii incluzând sepsis, ARDS (190). Un studiu din 2010 al lui Pino-
Yanes et al prezintă rezultatele examinării asocierii variantelor comune de gene ale TLR1
cu evoluţia cazurilor dintr-o cohortă de pacienţi admişi în terapie intensivă cu sepsis
sever. Concluzia a fost că variantele genice de TLR1 sunt determinanţi de complicaţii
severe în cadrul evoluţiei sepsisului: disfuncţie circulatorie, ALI, deces (191).
TREM-1( Triggering Receptor Expressed om Myeloid Cells) face parte din
superfamilia imunoglobulinelor şi este produs ca răspuns la prezența bacteriilor sau
fungilor; legarea sa de un ligand stimulează eliberarea de cytokine prin molecula de
transducție DAP12. Există o legătură complexă și încă incomplet înțeleasă între TREM-1
și Toll-like receptor( TLR-4), dar împreună acționează sinergic și augmentează răspunsul
imun (192, 193, 194). TREM-1 nu crește în stările inflamatorii noninfecțioase, SIRS.
Studiile care au investigat utilizarea TREM-1 ca biomarker diagnostic au arătat că acesta
este mai sensibil și mai specific decât CRP și procalcitonina. (195, 196). Deși TREM-1 se
dovedește a fi un marker promițător de diagnostic în sepsis, se cunosc mai puține date în
privința utilizării sale în evaluarea riscului și a prognosticului la pacienți diagnosticați cu
sepsis.
Scăderea numărului de eozinofile este un potenţial marker în sepsis, fiind atractiv
deoarece este măsurat de rutină în practică. Abidi et al au găsit că o valoare
<50celule/mm3 la admisie diferenţiază infectaţii de neinfectaţi (197).
Markeri ai coagulării au dovedit potenţial în diagnosticul sepsisului (198,199).
Analiza curbei activated partial thromboplastin time (aPTT) pare să aibă potenţial ca
biomarker, iar combinarea cu PCT a îmbunătăţit sensibilitatea la 96% pentru diagnosticul
sepsisului (200).
Pro-ADM şi pro-vasopresina (copeptina) măsurate în prima săptămână de la
debutul şocului, s-au asociat ambele semnificativ cu mortalitatea (201). Măsurată în ziua
2, plasma brain natriuretic peptide (BNP) s-a dovedit cu valoare prognostică în şocul
septic (202).
Hoffman et al au investigat într-un studiu pe 37 de pacienţi rolul matrix-
metalloproteinazei (MMP) şi al inhibitorilor ei, tissue inhibitors of matrix
metalloproteinases (TIMP). Nivelele de MMP au fost ridicate, iar cel de TIMP-1 a fost
mult mai crescut la non supravieţuitori (203). Resistina a fost de asemenea crescută în
primele două săptămâni de la admisie la pacienţii cu sepsis sever şi şoc septic, corelându-
se bine cu APACHE II şi SOFA (204).
Posibili markeri precoce ai sepsisului de studiat pe viitor pot fi şi eritroblaştii în
sângele periferic şi IFABP (intestinal fatty acid-binding protein). În numeroase studii
publicate, Stachon et al arată că detectarea NRBC (nucleated red blood cells) în sânge
s-a asociat cu concentraţii crescute de eritropoietină, IL-3, IL-6, dovedindu-se un
important factor de prognostic defavorabil. Concluzia autorilor care au studiat temeinic şi
detaliat problema, a fost că detectarea eritroblaştilor poate fi considerată un parametru
care sumează leziunile hipoxice şi inflamatorii sistemice (205,206).
Hipoperfuzia hepatosplahnică cu leziunile celulare consecutive hepatice şi
intestinale, e considerată evenimentul central în dezvoltarea sepsisului şi MODS. Derikx
et al au studiat relaţia între hipoperfuzia intramucosală gastrică (evaluată de tonometria
gastrică: Pr-aCO2 gap, Pico2) şi leziunile celulare hepatice şi intestinale (exprimate de
I-FABP şi L-FABP în ser) în faza precoce a sepsisului, precum şi corelaţia acestor
parametri cu mortalitatea. Concluzia a fost că nivelurile ridicate de I-FABP şi L-FABP
s-au asociat cu prognostic prost la pacienţii cu sepsis abdominal (207).
Într-un articol din 2012 publicat în Critical Care, Machado consideră că
hipoperfuzia intestinală conduce la pierderea barierei intestinale şi translocaţie bacteriană,
complicând un status de sepsis sever; el consideră I-FABP un marker extrem de util al
insuficienţei intestinale acute la pacienţii critici (208).
Biomarkerii pot fi utili nu numai în recunoașterea sepsisului, dar și în excluderea
lui. Într-o trecere în revistă amplă a tuturor biomarkerilor citați în literatură ca având rol
în sepsis, publicată de Jean-Louis Vincent în Critical Care în februarie 2010, se arată că
au fost identificați trei biomarkeri cu valoare predictiv negativă foarte ridicată pentru
excluderea sepsisului: Procalcitonina (99% la o concentrație sub 0,2ng/ml), variația aPTT
(96%), și produșii de degradare ai fibrinei (100% pentru sepsisul cu Gram-).
Majoritatea biomarkerilor identificați în literatură au fost evaluați pentru abilitatea
lor de a aprecia riscul de deces, fiind de așteptat ca fiecare biomarker să aibă o valoare
prognostică. Sensibilitatea și specificitatea au fost testate doar la unii dintre markerii
propuși; niciunul dintre aceștia nu are o valoare suficient de mare (peste 90%), în
selectarea pacienților cu risc crescut de deces din cauza sepsisului (209,210).
O altă categorie a markerilor a fost testată pentru abilitatea de predicție a
dezvoltării disfuncției multiple de organe și pentru evaluarea răspunsului la terapie.
Acesta din urmă variază de la pacient la pacient, modelul PIRO de stratificare a
pacienților septici în funcție de condițiile predispozante, severitatea infecției, răspunsul la
terapie și disfuncția de organ, dovedindu-și consistența și aplicabilitatea.
Nu există niciun biomarker cu o valoare ideală. Complexitatea incredibilă a
răspunsului gazdei la infecția severă, caracteristicile gazdei, tipul de agent patogen și
extensia infecției au condus la imposibilitatea practică a identificării unui singur
biomarker ideal (2011). Din această cauză poate fi mai utilă o combinare a diverșilor
biomarkeri, similară spre exemplu evaluării multi-marker din stratificarea riscului în
sindroamele coronariene acute (212). Astăzi este unanim acceptat că sepsisul nu este un
proces linear, ci unul complex care necesită evaluarea prin asocieri de biomarkeri,
paneluri, cu utilitate în diagnostic, prognostic și de conducere a conduitei terapeutice
(213).
Studierea combinațiilor de biomarkeri poate permite o economisire considerabilă
de timp, costuri și reducerea numărului de probe necesare diagnosticului și
prognosticului. Spre exemplu, modificările în coagulare și fibrinoliză induse de sepsis pot
precede dezvoltarea sepsisului sever și a șocului septic și, odată prezente, semnalează
instalarea insuficienței de organ și prognosticul infaust. Trialul PROWESS a investigat
retrospectiv acuratețea predictivă a diverșilor markeri ai coagulării faţă de placebo.
Modelul regresiei logistice a arătat că, față de valoarea de bază din ziua 1, modificările
timpului de protrombină, antitrombină III, D-dimeri și proteina C au fost predictive
pentru prognostic în sepsisul sever (214, 215)
Paneluri conținând markeri sistemici specifici pot crește abilitatea identificării
riscului de noi disfuncții de organ și de agravare a severității sepsisului. Peptidele
natriuretice atriale reprezintă o familie de hormoni implicată în homeostazia fluidelor și
în tensiunea arterială, hormoni a căror concentrație crește în insuficiența cardiacă
congestivă. Tipul B de peptid natriuretic este secretat de ventriculii cardiaci ca răspuns la
suprasarcină, pro-BNP fiind descris ca având valori ridicate la pacienții cu depresie
miocardică în sepsis. Un studiu din 2005 a demonstrat că valoarea pro-BNP la admisie a
avut putere mai mare decât procalcitonina și CRP în predicția decesului în șocul septic
(216).
 După multe eşecuri ale trialurilor de tipul un singur agent-anti mediator, a devenit
larg acceptat că sepsisul este un proces complex, nelinear (128). Definiţia actuală a
sepsisului favorizează heterogenitatea populaţiei incluse în studiile clinice, aspect pe care
studiile experimentale nu il pot mima.
Progresele științifice în înțelegerea mecanismelor și interacțiunilor din sepsis au
condus la o listă nesfârșită de potențiali mediatori în sepsis, dar abilitatea noastră de a
diagnostica și de a prognostica severitatea bolii este limitată de lipsa de sensibilitate și de
specificitate a parametrilor clinici și de laborator la dispoziție în mod curent (217).
Evidențele sugerează că IL-6 și CRP rămân santinelele cele mai fidele ale inflamației și
infecției, dar sunt nespecifice. Procalcitonina este cea mai pretabilă să îmbunătățească
abilitatea clinicianului de a diagnostica prezența infecției la pacienții din terapie intensivă
și probabil să ghideze terapia antimicrobiană. TREM-1 constituie de asemenea un
candidat promițător.
Date fiind incredibila complexitate și variabilitate ale bolii, gazdei și patogenilor,
panelurile de biomarkeri sau asocierile de markeri se pot dovedi utile în examinarea unor
anumite căi imunologice particulare, în predicția răspunsului organ specific și, ideal, în
identificarea indivizilor la risc care necesită intervenție agresivă și monitorizare.
Biomarkerii pot fi utili în identificarea sau excluderea sepsisului, în identificarea
pacienților care pot beneficia de terapii specifice sau în evaluarea răspunsului la terapie.
Deşi căutarea de biomarkeri este relevantă pentru îngrijirea bolnavului,
biomarkerii izolaţi vor aduce rareori răspunsuri solide legate de prezicerea unor situaţii
specifice şi complexe cum sunt cazurile de sepsis (212). De aceea încorporarea
biomarkerilor în sisteme de stratificare a riscului precum PIRO, precum şi folosirea de
paneluri cu markeri multipli, reprezintă cele mai potrivite perspective pentru înţelegerea
şi tratarea sepsisului.