Manifestari epileptice in

boli metabolice
Prof. Dr. C. D. Popescu
Epilepsia asociata cu afectiuni metabolice
g
congenitale
 Debuteaza in general precoce (nou nascut sau sugar)
 Asociaza afectare functionala si de dezvoltare in toate
aspectele evolutiei cognitive si motorii, coincizand sau
asociat cu aparitia de convulsii clinice sau subclinice
 In general raspunsul la terapia antiepileptica
conventionala nu este satisfacator
 Sunt influentate evolutia pe termen lung si chiar
supravietuirea
EEG arata in g
general modificari difuze,, pe
p care
se suprapun paroxisme multifocale sau
generalizate
Susceptibilitatea pentru anumite encefalopatii este
g
strans legata p de dezvoltare
de o anumita varsta si etapa
 vulnerabilitatea anumitor varste este probabil legata in parte de
dezvoltarea secventiala a tiparelor si cailor excitatorii si inhibitorii
in creier
 Rolul initial excitator al GABA si evolutia acestuia spre un rol
inhibitor depinde de maturarea cotransportorului de clor.
 Sistemul excitator glutamatergic se dezvolta doar putin mai
tarziu, existand o perioada cand creierul imatur prezinta un
dezechilibru in favoarea excitabilitatii
 Anomaliile metabolice inclina si mai mult balanta in directia
epileptogenezei
 Mecanisme p patogenice
g in
epilepsiile metabolice

Ineficienta producerii de energie

Alterarea integritatii membranei neuronale
 Schimburi ionice intra/extracelulare
 Afectarea functionarii p p de Na/K
pompei
 Alterarea permeabilitatii membranare
Dezechilibre ale neurotransmitatorilor
Anomalii ale transportului de molecule
Acumularea de polimeri
Alt
Alterarea i t til electrice
proprietatilor l t i alel circuitelor
i it l neuronale
l
Dezechilibre hidroelectrolitice
 Tipuri
p de epilepsie
p p metabolica in
functie de patogeneza
Deficit energetic
 Hypoglicemie,
Hypoglicemie deficit de GLUT1,
GLUT1 afectiuni ale lantului respirator,
respirator deficit de creatina
Patologie membranara
Efect toxic; acumulare de polimeri
 Amino
A i acidopatii,
id tii aminoacidurii,
i id ii d defecte
f t ale
l ciclului
i l l i ureeii
Afectarea functionarii neuronale
 Tezaurismoze
Af t
Afectarea sistemelor
i t l ded neurotransmitatori;
t it t i afectarea
f t transportului
t t l i de
d substante
b t t
 Hiperglicinemia noncetotica, deficitul de GABA transaminaza, deficitul de
dehidrogenaza a hemialdehidei succinice
Asocierea de malformatii cerebrale
 Afectiuni peroxizomale (Zellweger), defecte ale O-
O-glicozilarii
Dependenta de vitamine / cofactori
 Deficit de biotinidaza
biotinidaza, epilepsii dependente de piridoxina sii de piridoxal fosfat,
fosfat
convulsii cu raspuns la piridoxal fosfat, acid folinic; boala Menkes
Diverse
 Tulburari congenitale ale glicozilarii
glicozilarii,deficit
deficit de sinteza al serinei,
serinei tulburari congenitale
de excitabilitate cerebrala (canalopatii)
 Afectiuni
Afecti ni mitocondriale
La nou nascuti si copiii cu afectiuni mitocondriale epilepsia apare in 26–
26–60%
din cazuri ((Darin et al. 2001,, Wolf and Smeitink 2002).
)
 In sindromul Leigh epilepsia apare la aproximativ jumatate dintre pacienti
(Rahman et al. 1996)
Frecventa in formele cu debut precoce si retard psihomotor sever
Clinic – orice tip de epilepsie
Scaderea productiei de ATP este principala consecinta a afectarii functionarii
lantului respirator
 Probabil duce la instabilitatea potentialului membranar, favorizand activitatea
anormala (aproximativ 40% din productia de ATP este folosita pentru pompa
NA/K si mentinterea potentialului de membrana (KUNZ 2002).
MERRF (Epilepsie mioclonica cu fibre rosii rugoase) – afectarea
metabolismului mitocondrial al calciului (BRINI ET AL. 1999).
Afectarea captarii mitocondriale de glutamat duce la o forma de
encefalopatie mioclonica precoce (MOLINARI ET AL. 2004)
 Afecti ni mitocondriale
Afectiuni
In encefalopatiile mitocondriale (atat la copilul mic cat si dupa 1 an)
convulsiile mioclonice sunt frecvente,
 Uneori asocierea unor semne clinice discrete (flutter al pleoapelor)
 Retard mental important
Inregistrari EEG modificate: burst suppresion, paroxisme neregulate
polivarf unda (in timpul miocloniilor)
 Pot apare convulsii tonice, clonice, partiale, cu hipo
hipo--sau hipermotilitate,
spasme infantile
 8% dintre copii cu spasme infantile ar prezenta afectiuni mitocondriale
(SADLEIR ET AL. 2004).
Poate apare status epileptic convulsiv sau nonconvulsiv,
 Status epileptic nonconvulsiv sau dezvoltarea hipsaritmiei poate duce la
instalarea insidioasa a dementei, care poate fi confundata cu progresia bolii
de baza, desi este tratabila
Epilepsia partiala continua este frecventa in boala Alpers ((uneori este
cauzata de mutatii ale polimerazei gamma a AND mitocondrial, care
duce la depletia mitocondriala -Naviau si Nguyen 2004, Ferrari si colab.
2005).
MERRF

Mutatii ale ARNt mitocondrial pentru

lisina
Aparitia epilepsiei mioclonice progresive
in a doua decada a vietii sau mai tarziu
Aspect EEG caracteristic, potentiale
somatosenzoriale gigante si
fotosensibilitate
Mioclonii corticale, dar si alte tipuri de
convulsii (SO si colab 1989).
Encefalopatia mitocondriala
cu acidoza lactica si
episoade de tip AVC
(MELAS)
Mutatia ARNt mitocondrial pentru
Leu
Frecvent convulsii, mai ales in
timpul episoadelor stroke-
stroke-like
 Convulsii focale cu origine in ariile
afectate
 Uneori status epileptic focal
Posibil ca activitatea epileptica sa
fie implicata in extinderea leziunii,
care poate fi observata in unele
dintre episoadele acute ( Iizuka si
colab 2002, 2003).
Tulburari ale
metabolismului creatinei
p
Afectarea transportului creatinei in sistemul nervos ((defect al trasportorului
p de
creatina legat de comozomul X) (Salomons et al. 2001)
Afectarea sintezei de creatina in deficientele enzimelor
 GAMT (g
(guanidinoacetat metiltransferaza))
 AGAT (arginin
(arginin--glicin amidinotransferaza) (Stockler et al. 1996, Item et al. 2001).
Doar defectul de GAMT se asociaza regulat cu epilepsie, care frecvent este
refractara la tratament conventional

 Suplimentarea creatininei duce frecvent la ameliorare

 Reducerea in ideta a argininei si suplimentarea ornitinei, cu diminuarea
guanidinacetatului
idi t t l i (t
(toxic)
i ) poate
t dduce lla controlul
t l l epilepsiei
il i i (S
(Schulze
h l ett al.
l 2001)
 Este neclar daca tratamentul precoce presimptomatic este util
 Pot apare manifestaqri epileptice diferite: sindrom West, absente atipice, crize
astatice ctize generalizate tonicoclonice (care sunt dominante mai tarziu)
astatice,
 Imagistic: aspect normal chiar la adultii netratati (Schulze et al. 2003); la unii
pacienti sunt prezente anomaii ale nucleilor bazali,
 Deficit de GAMT: cresterea excretiei de compusi p g
guanidinici in urina
 Lipsa varfului caracteristic creatinei si fosfocreatinei la spectroscopia
(spectroscopie cu rezonanta magnetica protonica 1H- 1H-MRS) creierului sau LCR
 Deficit de GLUT1
Afectarea transportului glucozei prin bariera hematoencefalica datorita mutatiilor genei
transportorului 1 pentru glucoza (GLUT1) (Seidner et al. 1998)
De obicei mutatii de novo, desi exista descrisa transmitere autozomal dominanta (Brockmann et
al. 2001).
De obicei epilepsie rezistenta la tratament
Debut in primul an de viata; asociaza microcefalie si retard mental, dar si ataxie, miscari
involuntare (distonii)
Pe nemancate simptomatologia se poate accentua; EEG - poate apare o crestere a descarcarilor
epileptiforme generalizate sau focale, care se amelioreaza dupa aportul alimentar (Von Moers et
al. 2002)
Diagnostic:
 p
Aspectele g
imagistice cerebrale sunt normale;;
 Poate fi suspicionat in situatia unui raport redus glicorahie/glicemie (< 0.46)
 Confirmarea: cercetarea transportului de glucoza prin membrana eritrocitara (care poseda acelasi tip de
transportori pentru glucoza), si prin analiza genetica
Tratament: dieta cetogenica, care furnizeaza corpi cetonici ca si substrat energetic pentru
sistemul
i t l nervos
Unele anticonvulsivante (in special fenobarbitalul, dar si cloral hidratul, diazepamul) pot afecta si
mai mult functionarea GLUT 1 si nu trebuie folosite (Klepper et al. 1999).
 Hipoglicemia
Cauza frecventa a convulsiilor
Convulsiile
C l iil prelungite
l it pott cauza scleroza
l
hipocampica si ulterior spilepsie temporala
La noi nascuti predomina leziuniile occipitale,
care pot genera epilepsie
Este necesara clarificarea etiologiei
 Glicemie, β-
β-hidroxibutrat, acizi grasi liberi, lactat,
aminoacizi, amoniemie, insulina, STH, cortizol, corpi
cetonici uinari
 Boala Ta
Tay Sachs
Epilepsie mioclonica, absente atipice, convulsii
motorii
Semne cerebeloase, extrapiramidale,
encefalopatie, atrofie musculara spinala,
dismorfisme, pete retiniene rosu-
rosu-cireasa
Gangliozidoza GM2, deficit de hexozaminidaza
A
Autozomal recesiva
Mutatie a genei HEXA de pe cromozomul 15
Diagnostic: hexozaminidaza este redusa in ser,
leucocite si fibroblaste; limfocite vacuolizate
Sialidoza
Si lid titip I (M
(Mucolipidoza
li id titip I)

Epilepsie mioclonica progresiva; asocierea cu pete retiniene rosu-

rosu-cireasa (Zupanc
and Legros 2004)
2004).
Deficit de neuraminidaza
Acumularea intracelulara de glicoproteine ce contin acid sialic
Ataxie afectarea vederii (opacitati cristaliniene)
Ataxie,
In decadele 2 2--3 de viata; pete rosu cireasa
Miocloniile sunt accentuate de fumat, in perioada menstruala
Control ineficient prin antiepilepticele uzuale
Tip II: debut mai precoce, caracteristici somatice, facies specific, hepatomegalie,
disostoza, intarziere precoce de dezvoltare; incidenta mai redusa a petelor retiniene
C idli f
Ceroidlipofuscinoza
i

Atrofie
f corticala supratentoriala
marcata, hipointensitatea nucleilor
talamici, cerebel relativ normal
Epilepsia apare in toate formele lipofuscinozei ceroide (Cooper 2003).
In forma infantila convulsiile apar
p la sfarsitul p
primului an de de viata ((convulsii
mioclonice, atonice si tonicoclonice)
 Intarziere psihomotorie severa, urmata de regres, tulburari motorii
 Modificari precoce si importante la EEG. Modificari importante la ERG, absenta PEV
 IRM: atrofie corticala
corticala, cerebeloasa si a substantei albe
In forma infantila tarzie – dupa al doilea an de viata; apar intarzieri in
achizitionarea limbajului; convulsii generalizate tonicoclonice, atone, astatice,
mioclonice
 EEG – varfuri
f i lla stimularea
ti l vizuala
i l llenta;
t potentiale
t ti l gigant
i t lla PEV sii PESS
 Convulsii rezistente la tratament
 Mioclonii de actiune
Forma adulta – debut la 30-
30-40 ani; simptomatologia vizuala este mai redusa
Diagnostic prin
 studiul enzimatic al activitatii palmitinprotein thioesterazei (NCL1) sau tripeptidil
peptidazei 1 (NCD2) in pete de sange, leucocite
 A li genetica
Analiza i

Configuratie “fingerprint”
Toxicitate
Tulburari ale ciclului ureei
 Convulsiile sunt frecvente in etapele initiale ale
hiperamoniemiei, in special la nounascuti, inainte de aparitia
comei
 Daca controlul metabolic este bun, epilepsia este rara in cursul
evolutiei acestor boli
T lb
Tulburarii ale
l metabolismului
b li l i purinic
i i sii
pirimidinic
 Deficit de adenilosuccinat liaza – afectarea sintezei de
novo a purinelor
Epilepsia este frecventa, aparand in pprimul an de viata (Van den
Berghe et al. 1997, Castro et al. 2002).
Retard psihomotor
psihomotor, autism
Nu exista tratament, prognostic nefavorabil
 Deficit de dihidropirimidin dehidrogenaza – convulsiile
apar
p la aproximativ
p jjumatate dintre p
pacienti ((Van
Kuilenburg et al. 1999).
Implicata in metabolismul uracilului si timidinei
Potential letal la administrarea de 5 fluoro uracil
Toxicitate
Tulburari ale metabolismului aminoacizilor
Fenilcetonurie netratata
 Epilepsie la ¼ - ½ dintre pacienti
 p
Sindrom West cu hipsaritmie p
si spasme infantile ((Yanling
g et al. 1999))
 Daca tratamentul este initiat presimptomatic simptomatologia nu apare
Boala urinei cu miros de sirop de artar (cetonurie cu aminoacizi ramificati)
 Convulsiile pot apare la pacientii netratati/ in decompensari in perioada neonatala
 EEG arata un ritm “in pieptene”, asemanator unui ritm μ in ariile centrale (Tharp 1992)
Disorders of organic acid metabolism
Aminoacidurii organice
 In general in timpul episoadelor de decompensare acuta
 Acidemia metilmalonica, acidemia propionica, aciduria glutarica tip I
Daca afectiunea este corect tratata, convulsiile sunt rare si reflecta leziuni cerebrale persistente
 Deficienta de 2-
2-metil
metil--3-hidroxibutiril
hidroxibutiril--CoA dehidrogenaza
sub 20 de cazuri raportate
Tulburare a metabolismului acizilor grasi ramificati si izoleucinei (Zschocke et al. 2000)
Debut dupa 9-
9-14 luni; pierdere progresiva si severa a achizitiilor motorii, coreoatetoza, distonie,
degenerare
g retiniana, pierderea auzului,
p
Epilepsie severa
Afectarea sistemelor de neurotransmitatori
Hiperglicinemie noncetotica
Afectiune metabolica (blocarea conversiei glicinei in molecule mai mici);
Debut precoce in perioada neonatala cu letargie, hipotonie, sughit,
oftalmoplegie, tulburari ale functiilor vegetative ale trunchiului cerebral;
evolutia se face spre tetraplegie, retard mental sever
Epilepsia severa apare in cursul urmatoarelor luni (initial mioclonii si
crize generalizate, apoi spasme infantile si convulsii partiale motorii
In primele zile EEG arata explozii de varfuri (burst suppression pattern)
care se transforma in activitate lenta cu voltaj mare, si eventual in
hipsaritmie
p in jjurul a 3 luni ((daca copilul
p supravietuieste)
p ) ((Applegarth
pp g
and Toone 2004).
Diagnostic:
 Cresterea concentratiei de glicina in fluide; raport crescut al glicinei in
LCR/plasma (> 0.08);
 Scaderea activitatii de degradare hepatica a glicinei; analiza genetica
 IRM normal sau agenezie/hipoplazie a corpului calos THE GLYCINE CLEAVAGE SYSTEM.
Glicina este neurotransmitatorul inhibitor major in maduva si trunchiul P-protein catalyzes the decarboxylation of
the glycine molecule concomitantly with the
cerebral; se presupune ca simptomatologia initiala este dara de inhibitia transfer of the residual aminomethyl group
excesiva
i lla nivelul
i l l acestor
t structuri.
t t i to a sulfur atom on the lipoyl group of the
Glicina poate actiona si pe post de coactivator al receptorului NMDA oxidized H-protein (Hox), generating the
(Thomson 1990). aminomethylated H-protein (Ham).
 In hiperglicinemia noncetotica se presupune ca glicina suprasatureaza situl, T-protein catalyzes the transfer of a
ducand la stiumulare excitatorie excesiva si toxicitate postsinaptica
postsinaptica. methylene group from Ham to
tetrahydrofolate (THF), resulting in the
Administrarea de benzoat de sodiu (scaderea nivelului glicinei) ar release of NH3 and the generation of
prelungi supravietuirea. Administrarea de antagonisti NMDA a avut reduced H-protein (Hred).
unele efecte asupra EEG si a convulsiilor (Hamosh et al. 1998). The dihydrolipoyl group of Hred is oxidized
Copii care supravietuiesc prezinta epilepsie severa.
severa Teoretic acidul by L-protein
L protein and the lipoyl group of Hox is
valproic trebuie evitat, acesta inhiband suplimentar sistemul de regenerated, thereby completing the
catalytic cycle. (Douce et al, 2001).
degradare hepatica a glicinei (Jaeken et al. 1977, MacDermot et al.
1980).
Afectarea sistemelor de neurotransmitatori
Tulburari ale metabolismului GABA
Deficitul GABA transaminazei
 Doar 3 pacienti (Jaeken 2002).
 Convulsiile pot fi prezente de la nastere
 Nivel ridicat al GABA in LCR si plasma;
 Accelerarea
A l cresterii
t ii lla d
doii pacienti
i ti
 Nu exista terapie cunoscuta
Deficitul de dehidrogenaza a semialdehidei succinice
 A t
Autosomal l recesiv;
i
 Retard mental moderat-
moderat-sever, eventual ataxie, comportament
hiperactiv, autoagresiune, tulburari de somn, halucinatii
 Aproximativ 50% dezvolta epilepsie (Pearl et al al. 2003)
 Acumularea acidului hidroxibutyric in fluide; testarea activitatii
enzimei in leucocite; IRM: leziuni hiperintense in T2 in
multiple regiuni - globus pallidi (43%), nucleii dentati
b l i substanta
cerebelosi, b t t alba
lb subcorticala,
b ti l ttrunchi. hi EEG ritmuri
it i
lente de fond, descarcari sub forma de varfuri
 Vigabatrin (inhiba ireversibil GABA transaminaza) este util in
unele cazuri,, dar poate
p inrautati simptomatologia
p g la altii
(Gropman 2003). Carbamazepina, lamotrigina
 Malformatii cerebrale
Sindromul Zellweger – forma severa – prezinta malformatii
caracteristice de dezvoltare corticala
 Reducerea sau absenta peroxizomilor functionali
 Face parte din acelasi grup cu adrenoleucodistrofia neonatala
si boala Refsum infantila; AR
 Polimicrogiria regiunilor frontale si operculare, pahigirie
 Chisti la nivelul p
punctului de contact caudotalamic ((Barkovich
and Peck 1997).
 Crize partiale motorii (reflecta localizarea ariilor afectate); in
general bine controlate de medicatia antiepileptica
Sugar cu sd Zellweger: polimicrogiria regiunilor centrale;
conventionala (Takahashi et al. 1997).
chisti bilateral la nivelul rascrucii caudotalamice
Tulburari ale O
O--glicozilarii (sindromul Walker
Walker--Warburg,
Warburg
boala muschi-
muschi-ochi-
ochi-creier, distrofia musculara Fukuyama)
 Una dintre cele mai severe forme de distrofie musculara
(deces inainte de 3 ani); hipotonie generalizata, deficit motor,
intarziere de dezvoltare cu retard mental si convulsii
 Asociaza lisencefalie “in piatra de rau”, hidrocefalie, malformatii
cerebeloase, anomalii oculare
 Distrofie musculara cu hipoglicozilarea α-α-distroglicanului
 Gene implicate: Protein-
Protein-O-Manoziltransferazele 1 si 2 (POMT1
si POMT2) genes
genes, fukutin si fukutin-
fukutin-related protein (FKRP)
 Frecvent pacientii prezinta convulsii rezistente la tratament
(Grewal and Hewitt 2003).
 EEG-- activitate beta anormala
EEG
Sindrom Walker
Walker-Warburg:
Warburg: semnal hiperintens difuz al
substantei albe; lisencefalie In “piatra de rau”. Hipoplazie
cerebeloasa, pontina si a trunchiului cerebral
 Epilepsii
p p care raspund
p la
administrarea de vitamine
Epilepsia dependenta de piridoxina
Fenomen
F cunoscutt din
di 1954 (Hunt(H t ett al.
l 1954),
1954) desi
d i nu este
t clarificat
l ifi t mecanismul
i l molecular
l l
Marker metabolic posibil: acidul pipecolic plasmatic si din LCR (crescut anterior tratamentului cu piridoxina si scade in
cursul terapiei, desi nu atinge nivelul normal) (Plecko et al. 2000)
In unele familii a fost stabilit linkaj cu cromosomul 5q31 (Cormier-
(Cormier-Daire et al. 2000).

 Debut precoce (primele

( zile de viata))
Pot apare convulsii prenatale din saptamana a 20a; convulsiile de variate tipuri; rezistente la tratament
aproximativ 1/3 prezinta encefalopatie neonatala, cu hiperactivitate, iritabilitate, startle. Eventual manifestari sitemice –
insuficienta respiratorie, distensie abdominala, voma, acidoza metabolica
Anomalii cerebrale structurale – hipoplazia portiunii posterioare a corpului calos, hipoplazie cerebeloasa, hidrocefalie;
hemoragii intracerebrale,
intracerebrale anomalii ale substantei albe
Raspuns imedial la administrarea a 100 mg de piridoxina i.v. (cateva minute)
La aproximativ 20% din sugarii cu epilepsie dependenta de piridoxina administrarea acesteia pentru prima oara poate
produce depresie cerebrala – acestia devin hipotoni si dorm cateva ore; rareori apare apnee, instabilitate cardiovasculara,
EEG izoelectric. Aparitia inhibitiei cerebrale la prima doza de piridoxina este mai probabila daca nounascutul primeste
deja alte antiepileptice (Baxter 1999).

 Debut atipic (pana la 3 ani) (Baxter 1999)

Nu exista encefalopatie si anomalii cerebrale structurale
Convulsiile apar pana la varsta de 3 ani (Baxter 1999, Goutieres and Aicardi 1985).
febril pot duce la status epileptic
Frecvent convulsii in context febril, epileptic. Initial raspund la alte antiepileptice
antiepileptice, dar ulterior devin
devin din
din
ce in ce mai greu de controlat.
Ulterior administrarea zilnica a 100 mg de piridoxina duce la oprirea convulsiilor in 1- 1-2 zile
Nu apare depresie cerebrala
 Epilepsii
p p care raspund
p la
administrarea de vitamine

Epilepsia
E il i ddependenta
d t d de piridoxina
i id i
 Posibil defect al dehidrogenazai α-
α-aminoadipic semialdehidei (α-(α-AASA) (antiquitin)
 Confirmarea diagnosticului: reaparitia convulsiilor dupa oprirea terapiei
 Doza de vit B6: 15-
15-500 mg/kg/zi
g g
 Temporizarea tratamentului cauzeaza afectare motorie severa, tulburari de invatare,
tulburari senzitive
 Nounascutii care prezinta convulsii trebuie tratati cu piridoxina
Deficitul de Piridoxamin fosfat oxidaza (PNPO)
 Catalizeaza transformarea piridoxin fosfatului in piridoxal fosfat
 Convulsii neonatale similare cu epilepsia piridoxin dependenta
 Nu raspund la administrarea de piridoxina; raspund la administrarea de piridoxal fosfat
10--50 mg/kg/zi
10 /k / i (Clayton
(Cl et al.
l 2003
2003, B
Bräutigam
ä i et al.
l 2002
2002, K
Kuo anddW
Wang 2002)
 Piridoxal fosfatul este cofactor in numeroase procese metabolice
 Markeri biochimici: scaderea concentratiei de acid homovanillic acid si de acid 5- 5-hidroxii
ndolacetic (prudusi de degradare ai dopaminei si serotoninei), cresterea concentratiei
de 3-
3-methoxitirozina, glicina si treonina in LCR
 Netratata: prognostic fatal; dificil de precizat evolutia pe termen lung in conditiile
tratamentului
 Epilepsii
p p care raspund
p la
administrarea de vitamine
Convulsii care raspund la administrarea de acid folinic
 Afectiune rara, descoperita din intamplare (Torres et al. 1999).
 Nu sunt clare mecanismele moleculare; un compus inca neidentificat are concentratie
crescutat in
i LCR ((peak k all metabolitilor
t b litil monoaminati
i ti lla spectroscopie);
t i ) cresterea
t
concentratiei unor aminoacizi in LCR
 Nounascutii cu convulsii rezistente la tratament ar trebui sa primeasca acid folinic dupa
testul cu piridoxina si piridoxal fosfat
D fi i
Deficienta de
d biotinidaza
bi i id sii deficienta
d fi i de
d holocarboxilazsintetaza
h l b il i
 Biotinidaza este cofactor in diferite reactii metabolice. Deficit: deficit de biotina
 AR
 Simptomatologia apare la cateva zile dupa nastere; convulsii
convulsii, hipotonie
hipotonie, deficit motor
motor,
ataxie, tulburari de auz si vedere, rash, alopecie; in lipsa tratamentului se instaleaza rapid
coma si apoi deces
 Epilepsia debuteaza in primele 3 3--4 luni de viata; spasme infantile (Collins et al. 1994,
)
Salbert et al. 1993).
 Crizele raspund rapid la doze mici de biotina (5-(5-20 mg/zi)
 In deficitul de holocarboxilazsintetaza simptomatologia debuteaza in perioada
neonatala
Convulsiile sunt mai putin frecvente (25-
(25-50% dintre copii)
Administrarea de biotina controleaza simptomatologia
 Alte ttulburari
lb rari
Deficitul de cofactor asociat cu
Molibden
Deficit de sulfit oxidaza
 Un numar mic din cazurile de defect
functional al sulfit oxidazei sunt
cauzate de deficienta propriuzisa a
enzimei (xantin dehidrogenaza). Cea
mai mareparte sunt datorate deficitului
cofactorului pterinic care contine
molibden
 Debut de obicei in perioada neonatala
cu encefalopatie
encefalopatie, luxatie cristaliniana,
cristaliniana
anomalii craniofaciale, convulsii care
nu raspund la tratament (frecvent
mioclonice)
 IRM: degenerare chistica a substantei
albe, atrofie severa
 Testare pentru sulfiti in urina proaspata
 Deficitele enzimatice pot fi testate in
fibroblasti
Boala Menkes
Tulburare recesiva legata de cromozomul X
Defect de transport intracelular al cuprului
Diferite mutaţii
ţ ale g
genei ATP7A,, localizată la
nivelul cromozomului 13
Spasme infantile rezistente la tratament, epilepsie
(Sfaello et al. 2000).
Anomalii caracteristice ale parului, niveluri scazute
ale cuprului si ceruloplasminei serice
 Retard de crestere intrauterina
 Deteriorare neurologica progresivă: hipotonie
axială/spasticitate, hipotermie, convulsii parţiale şi
generalizate,
 Dificultăţi de alimentaţie
alimentaţie, microcefalie
 Par rar, depigmentat, fragil, casabil, tocit.
Microscopic: „pili torti” (par rasucit).
 Fata are aspect bucalat (hipotonia musculaturii,
i ţi )
micrognaţie)
 Piele uscata si groasa, pigmentata neregulat
Administrarea subcutanata de histidinat de Cu
poate opri convulsiile si poate imbunatati
dezvoltarea
Deficitul
Deficit l de sinte
sinteza
a al L
L--serinei
Doua defecte enzimatice:
 3-fosfoglicerat dehidrogenaza (Jaeken 1996)
 3-fosfoserin fosfataza (au fost descrisi doar doi pacienti) (Hart
2007).
 Microcefalie, retard psihomotor, hipertonie, hipogonadism,
afectarea corticala a vederii
 Nivel scazut al serinei serice si in LCR. IRM: atrofie prin
hipomielinizare si afectarea substanei albe
 Convulsii cu debut in primul an de viata
viata, sindrom West
 Suplimentare orala a serinei (De Koning and Klomp 2004) – copii
cu tratament instituit foarte precoce evolueaza aproape normal
T lb i congenitale
Tulburari it l ale
l glicozilarii
li il ii
Grup de afectiuni cauzate de glicozilarea anormala a oligozaharidelor cu
azot; pana acum au fost implicate deficientele a 21 de enzime implicate in
calea metabolica
 Cele mai multe sunt descrise doar la cativa indivizi – tabloul clinic corect este
dificil de identificat
 In CDG tip Ia, Ic, Ie, Ii, Ij, I k, Il, II a, II b, II e
CDG tip Ia (deficit al fosfomanomutazei) – crizele epileptice apar relativ rar,
maii ales
l iin titimpull episoadelor
i d l acute
t dde titip AVC (J
(Jaeken
k 2003)
2003).
Mai frecvent in CDG Ic (Grunewald et al. 2000)
Tipul de convulsii variaza si in cadrul fiecarui subgrup
Tratamentul se face cu medicatie conventionala
In CDG tip Ia se poate administra manoza oral, iar in CDG tip IIg fucoza
Trebuie evaluati copii cu epilepsie neexplicata si retard mental –
 Analiza glicoformelor serice ale transferinei (determinarea numarului de reziduuri
sialice legate de transferina serica) [Jaeken & Carchon 2001, Marklová & Albahri
2007, Sanz-
Sanz-Nebot et al 2007]

Localizarea defectelor in CDG tip I

Erori congenitale
g de excitabilitate
cerebrala
Afectarea fluxurilor de informatie
 Canalele ionice contribuie decisiv la modul de transmitere a informatiei

 Canalopatii
Incidenta crescuta a epilepsiei in
 Anomaliile unitatii α2 a Na/K-
Na/K-ATPazei 1 sunt una dintre cauzele migrenei
hemiplegice familiale si a hemiplegiei alternante a copilului (Vanmolkot et al.
2003, Swoboda et al. 2004).
 Deficienta genetica a cotransportorului K/Cl 3 sunt una dintre cauzele
sindromului Andermann (boala Charlevoix sau agenezia corpului calos cu
neuropatie periferica) (Howard et al. 2002)
 D f t all canalului
Defect l l i de
d potasiu
t i voltaj
lt j d
dependent
d t – convulsii
l ii neonatale
t l
benigne familiale (Singh et al. 1998, Charlier et al. 1998).
 Defect al canalului de clor voltaj dependent – epilepsie cu crize de tip
absenta apilepsie mioclonica juvenila
absenta, juvenila, epilepsie generalizata (Haug et al
al.
2003).
 Mutatii ale genelor care codeaza diferite subunitati α ale canalului de sodiu
cerebral voltajj dependent pot cauza convulsii neonatale benigne g
Clasificarea epilepsiilor
p p metabolice
in functie de varsta de debut
Perioada neonatala
 Hipoglicemie dependenta de piridoxina,
Hipoglicemie, piridoxina deficit de PNPO
PNPO, hiperglicinemie
noncetotica, aminoacidurii, defecte ale ciclului ureei, adrenoleucodistrofie
neonatala, sindrom Zellweger, convulsii care raspund la administrarea de
acid folic, deficit de holocarboxilaz sintetaza, deficit de cofactor cu
molibden, deficit al sulfit oxidazei
Sugar
 Hipoglicemie,
p g , deficit de GLUT1,, deficit de creatina,, deficit de biotinidaza,,
amino acidopatii, aminoacidurii, tulburari congenitale ale glicozilarii,
dependenta de piridoxina, forma infantila a lipofuscinozei ceroide
neuronale
Copil mic
 Forma infantila tardiva a lipofuscinozei ceroide neuronale, afectiuni
mitocondriale (inclusiv boala Alpers), boli de storaj lizozomal
Scolar
 Afectiuni mitocondriale, forma juvenila a lipofuscinozei ceroide neuronale,
p p
epilepsiile mioclonice p
progresive
g
Clasificarea epilepsiilor
p p metabolice in functie
de manifestarile epileptice de debut

Spasme infantile
 Deficit de biotinidaza, boala Menkes, afectiuni mitocondriale, aminoacidurii,
amino acidopatii
Epilepsie mioclonica
 Hi
Hiperglicinemia
li i i noncetotica,
t ti afectiuni
f ti i mitocondriale,
it di l d deficit
fi it d
de GLUT1
GLUT1,
tezaurismoze
Epilepsie mioclonica progresiva
 Boala Lafora
Lafora, MERRF,
MERRF MELAS,
MELAS boala Unverricht
Unverricht--Lundborg,
Lundborg sialidoza
Epilepsie cu convulsii tonico-
tonico-clonice generalizate
 Deficit de GLUT1, NCL2, NCL3, alte tezaurismoze, afectiuni mitocondriale
Epilepsie cu convulsii mioclonic
mioclonic--astatice
 Deficit de GLUT1, NCL2
Epilepsie cu convulsii (multi-
(multi-)focale
 NCL3 deficit de GLUT1
NCL3,
Epilepsia partialis continua
 Boala Alpers, alte afectiuni mitocondriale
Epilepsii metabolice tratabile
Deficit de GLUT1
 eta cetoge
Dieta ca
cetogenica
Epilepsie dependenta de cofactori metabolici
 Piridoxina, piridoxal fosfat, acid folinic, biotina
Deficit de GAMT
 Suplimente de creatina,
creatina restrictie de arginina
arginina, dieta
imbogatita cu ornitina
Fenilcetonuria
 Regim sarac in fenilalanina, in fenilcetonuria atipica
substitutia L-
L-DOPA, 5OH-
5OH-triptofan, acid folinic
Defect de sinteza a serinei
 Suplimentarea
p serinei
Asuri N. Prasad, G.F. Hoffmann, Early Onset Epilepsy and Inherited Metabolic Disorders: Diagnosis and
Management, Can. J. Neurol. Sci. 2010; 37: 350-358
 Concl ii
Concluzii
Epilepsia este cauzata doar rareori de afectiuni metabolice, dar apare ca simptom in
multe dintre acestea
 Manifestari neurologice si nonneurologice
Epilepsiile copilului si nounascutului au o probabilitate mai mare de a avea o cauza
metabolica decat cele ale adultului
 In functie de varsta aparitiei, investigatiile pot fi dirijate spre un numar mai redus de afectiuni
 Examinarile imagistice si biologice de rutina pot sugera anumite tipuri de patologie
 In general afectiunile metabolice induc modificari cerebrale extinse, evidentiate de modificari
imagistice si electrofiziologice
 Pe langa testarea genetica exista in general metode simple de identificare a bolilor
metabolice
 Anumite tipuri de epilepsie trebuie sa ridice suspiciunea unei boli metabolice (epilepsia
partiala continua poate apare in boli mitocondriale, boala Alpers)
Exista afectiuni metabolice tratabile
 t ti nounascutii
toti tii care prezinta
i t convulsii
l ii ar ttrebui
b i ttestati
t ti pentru
t d deficientele
fi i t l tratabile
t t bil d
de
cofactori
 Epilepsiile rezistente la tratamentul conventional ar putea reactiona la administrarea de
biotina
f sau in conditiile unui efect
in lipsa unui tratament specific, f f
insuficient al acestuia se
administreaza tratament antiepileptic conventional, in functie de tipul crizelor
Diagnosticul corect face posibila consilierea genetica a parintilor