Sinteza compusilor cu functii specializate

Aminoacizii servesc drept unitati constitutive ale proteinelor, pe langa aceasta, ei sunt utilizati ca
precursori in sinteza unor compusi ce indeplinesc functii specifice in organism.
Dintre acesti compusii vor fi prezentati in cele ce urmeaza: glutationul, creatina si hemul.

Sinteza Glutationului.
Glutationul este un tripeptid -glutamil-cisteinil-glicina. Prezinta numeroase roluri metabolice astfel:
- este cel mai important agent antioxidant
- participa la procese de conjugare
- participa la sinteza unor prostaglandine
- participa la transportul transmembranar al aminoacizilor

Glutationul este sintetizat in doua procese diferite:

a) unul in care sinteza sa este cuplata cu transportul prin membrana a aminoacizilor, in asa-numitul
ciclu al gama-glutamilului
b) si cel de al doilea independent de transportul transmembranar al aminoacizilor in tesuturile in care
glutationul are rol antioxidant

a. Ciclului -glutamil este activ la nivelul ficatului, rinichiului. Ciclul -glutamil utilizeaza 6 enzime, una
membranara (-glutamil transpeptidaza), celelalte situate in citozol (fig.3’). Translocarea aminoacizilor
in celula necesita prezenta glutationului. Glutationul este sintetizat de catre enzimele citozolice ale
ciclului -glutamil cu consumul a 3 molecule de ATP. Prin urmare pentru fiecare aminoacid translocat in
celula sunt consumate 3 molecule de ATP [Mark’s].
b. In anumite tesuturi functia principala a ciclul -glutamil este cea de sinteza a glutationului, compus
care protejeaza celulele de stresul oxidativ. In aceste celule unele dintre enzimele ciclului si anume
transpeptidaza (singura enzima care poate cliva legatura  -glutamil) si 5-oxo-prolinaza nu prezinta
activitate.
Determinarea activitatii -GT are semnificatie clinica pentru enzima ce provine in special din sistemul
hepatobiliar. Cresterea activitatii -GT se intilneste in obstructia cailor biliare si boli hepatice de etiologie
alcoolica.

Fig 3’ [Mark’s]
Metabolismul creatinei
Creatina este sintetizata pe parcursul a doua etape in care intervin pe rand mai intai rinichiul, apoi ficatul,
dupa care este trimisa pe cale sangvina la muschi unde se acumuleaza [Color Atlas]. Aici creatina sub
forma de creatin fosfat serveste drept rezervor energetic suplimentar, pe langa ATP, atunci cand celula
dispune de un surplus de energie. Creatin fosfatul este singurul compus (pe langa ATP) ce contine
legaturi macroergice si care poate fi depozitat, in anumite limite, in muschi. In faza de debut a contractiei
musculare ATP-ul se formeaza mai rapid din creatin fosfat (fig.2 ) decat prin parcurgerea procesului de
glicoliza sau a lantului respirator, asigurand astfel in mod rapid energie muschiului, pentru o scurta
perioada de timp.

Sinteza creatinei
In procesul de sinteza sunt utilizati aminoacizii arginina (Arg) si glicina (Gly) precum si sulf adenozin
metionina (SAM) ca donor al unei grupari metil (CH3) fig .1

Fig 1 Sinteza creatinei

Rolul metabolic al cretinei de depozit energetic este ilustrat in figura 2[Pamela].

Fig 2. Formarea creatininei

Atunci cand in celula se genereaza un surplus de ATP (energie), acesta doneaza o grupare fosfat creatinei
care este convertita la creatin fosfat, compus macroergic care functioneaza ca depozit energetic, in
muschi. Reactia de formare a creatin fosfatului este catalizata de creatin kinaza (CK) sau creatin
fosfokinaza (CPK) si este una reversibila. Reversibilitatea reactiei face posibila regenerarea rapida a
ATP-ului furnizand energie pentru o perioada scurta, in primele momente ale contractiei musculare.
Mici cantitati de creatina si creatin fosfatul sufera reactii neenzimatice de ciclizare in urma carora rezulta
creatinina care nu mai poate fi fosforilata si este excretata in urina [Pamela]. Fiind in exclusivitate
produsa de muschi cantitatea de creatinina formata si excretata in urina este proportionala cu masa
musculara si constanta de la o zi la alta.
In metabolismul creatinei doi parametri sunt utili in diagnosticarea unor afectiuni si anume: CK si
creatinina.
Cresterea activitatii creatin kinazei indica o leziune tisulara si izoenzima CK MB sau CK2 (vezi Enzimele in
diagnosticul clinic) este utilizata pentru diagnosticarea infarctului de miocard.
Creatinina serveste la depistarea bolilor musculare si renale.
Creatinina produsa si eliminata este dependenta numai de masa musculara si prin urmare serveste pentru
estimarea acesteia din urma. In bolile musculare (paralizii, distrofie musculara) in faza de debut
cantitatea de creatinina eliminata in urina creste pentru ca in fazele avansate ale bolii cantitatea de
creatinina eliminata in urina sa scada sever.
Cresterea concentratiei creatininei in sange este un indiciu al unei afectiuni renale. Creatinina este un
produs de deseu (inutil) pe care organismul il elimina, in urina, in principal prin filtrare glomerulara si
foarte putin prin secretie tubulara. Eliminarea cratininei exclusiv pe cale renala permite determinarea
vitezei de filtrare glomerulara cunoscuta si sub numele de “clearance renal”.

Metabolismul hemului

Sinteza hemului

In organism se gasesc heteroproteine (proteine alcatuite dintr-o parte strict proteica si o parte neproteica)
ce contin in structura lor ca parte neproteica porfirinele.
Profirinele sunt un grup de compusi ciclici formati din 4 nuclee de pirol (notate cu cifre romane I, II, III,
IV) cu diferiti substituenti, care impreuna formeaza un inel tetrapirolic, la care este complexat un ion
metalic (Fe, Cu).
Cea mai cunoscuta porfirina este hemul. Hemul este alcatuit dintr-un inel tetrapirolic la care este atasat
ionul Fe2+/Fe3+. In inelul porfirinic, denumit protoporfirina IX, fiecare nucleu pirolic prezinta cate doi
substituienti care pot fi metil (M -CH3), vinil (V -CH=CH2), sau propionil (P -CH2-CH2-COOH) fig. 3 .

Fig 3. Structura hemului

Hemul intra in alcatuirea hemoglobinei, mioglobinei, citocromilor si a unor peroxidaze; structura chimica
detaliata a acestuia este prezentatat in figura 4
 Fig 4. Structura chimica a hemului

Sinteza hemului are loc din punct de vedere tisular in ficat si maduva osoasa iar ca localizare
intracelulara ea se desfasoara atat in citozol cat si in mitocondrie.
Procesul de sinteza a hemului se desfasoara in mai multe etape si utilizeaza succinil-CoA si glicina (Gly)
ca si compusi de plecare:
1 sinteza acidului delta amino-levulinic ( ALA) (reactia numerotata 1 din figura 5a)
2. sinteza porfobilinogenului* (reactia numerotata 2 din figura 5a)
3. sinteza protoporfirinei IX (reactiile numerotate de la 3-7 din figurile: 5a, 5b)
4. sinteza hemului (reactia numerotata 8 din figura 5c)

Sinteza acidului -aminolevulininc (-ALA) este prima reactie si in acelasi timp limitanta de viteza din
calea de sinteza a hemului (reactia numerotata 1 din figura 5a). Reactia este catalizata de enzima
denumita -amino levulinat sintaza (-ALAS) care utilizeaza drept coenzima vitamina B6 (piridoxal
fosfatul)
Fig 5a Sinteza hemului

Fig 5b Sinteza hemului

Fig 5c Sinteza hemului

 Enzima -ALAS este o enzima localizata in mitocondrie, limitanta de viteza, a carei activitate este
reglata prin doua mecanisme: a) mecanism alosteric si b) prin mecanismul de inductie /represie
a) Mecanismul alosteric este unul de inhibite prin produs final. Cresterea concentratiei hemului
inhiba alosteric prin mecanism de feed-back activitatea enzimei, actiune favorizata de faptul ca
atat enzima cat si produsul final se gasesc in acelasi compartiment celular.
b) Mecanismul de inductie/represie.
Efect represor asupra enzimei au cresterea concentratiei intracelulare a hemului si cresterea
concentratiei glucozei. Cresterea concentratiei hemului peste limita normala inhiba sinteza de noi
molecule de enzima -ALAS. Hemul se leaga de o proteina numita aporepresor cu care formeaza un
complex care are rol in represia genei responsabile de sinteza enzimei.
Efect inductor asupra enzimei au:
 scaderea concentratiei hemului are ca efect anularea represia enzimei; acest mecanism se
numeste mecanism de derepresie.
 o serie de medicamente ca fenobarbitalul, sulfamidele, insecticide, estrogeni. Acesti
compusi sunt metabolizati printr-un sistem hepatic numit citocromul P 450 care contine o
hemoproteina. In timpul metabolizarii xenobioticelor necesarul de hem pentru citocrom
P450 este crescut ceea ce duce la scaderea concentratiei intracelulare a hemului, scadere ce
declanseaza sinteza de noi molecule de enzima.
 hipoxia (doar la nivelul maduvei osoase nu si la nivel hepatic)
*Enzima δ-ALA dehidrataza este inhibata de concentratii ridicate de Pb (intoxicatia cu plumb, boala
numita saturnism) caracterizata de: dureri de cap, iritabilitate, scaderea capacitatii intelectuale, probleme
de comportament si anemie severa.

Porfiriile

Porfiriile sunt un grup de afectiuni cauzate de deficitele enzimatice ale unor enzime ce actioneaza in
calea de sinteza a hemului. Porfiriile sunt caracterizate de sinteza scazuta de hem si de acumularea
excesiva si eliminarea unor intermediarilor ai acestei cai metabolice (intermediari porfirinici).

Trasatura comuna a porfiriilor este sinteza scazuta de hem. Deoarece hemul actioneaza ca represor al 
ALAS, lipsa acestuia declanseaza o crestere a sintezei de noi molecule de enzima printr-un efect de
derepresie. Derepresia are ca urmare cresterea sintezei intermediarilor ce apar inaintea reactiei blocate de
deficitul enzimatic. Astfel concentratiile compusilor situati inaintea enzimei deficitare se accumuleaza, in
timp ce concentratiile intermediarilor situati dupa enzima deficienta in lantul metabolic inclusiv produsul
final scad.
Porfiriile pot fi clasificate:
 - functie de localizarea enzimelor deficiente: eritropoetice, hepatice si mixte
- dpdv clinic: acute si cronice.
Porfiriile hepatice sunt: porfiria acuta intermitenta, variegata, cutanee tarda, coproporfiria ereditara si au
ca simptome clinice comune:
durerile abdominale
fenomenele neurologice (paralizii, depresie, atacuri de furie)
sensibilitatetea cutanata
inchiderea culorii urinei in timp
Porfiriile eritropoietice sunt : porfiria congenitala si protoporfiria si au ca simptome clinice comune:
hepatomegalia
fotosensibilitatea marcata cu formare de vezicule si cicatrici
urticare in urma expunerii la soare