Imunologie – Curs 3

Mecanismele patogenice ale bolilor

imune

Tulburari ale etapei I

- etapa I se caracterizează prin prezentarea Ag de către APC celulelor T h/Ts şi prin eliberarea
în mediu a unor mediatori de tip monkine/ citokine
- astfel patologia acestei etape funcţionale cuprinde 2 grupe:
A. defecte ale transmiterii informaţiei agenice
B. defecte ale funcţiei sau secreţiei mediatorilor citokinici

A. Tulburările reţelei imune apar prin dezechilibrul provocat de Ag, prin apariţia lui
neadecvată în mediul intern şi prin prezentarea lui neobişnuită
Ac defecte = cele mai evidente cauze de tulburări a funcţionalităţii reţelei imune →
grupate în 7 categorii:
1. Defecte de liză (oxidare) a Ag fagocitat de macrofage
- defectul – la nivelul macrofagelor, care nu transmit informaţia genetică Ag mai departe
- capacitatea lui de fagocitare este n, dar cea de liză – scăzută (datorită unei proteine
inhibitorii ce este eliberată în alveolele pulmonare) → boala → proteinaza alv. pulmonară →
depuneri de mat. L şi P în spaţiile aeriene distale (datorită depunerilor apar frecvent infecţii
oportuniste ce diverşi germeni)
2. Modificări legate de reactivitatea încrucişată
- s-au descris 4 mecanisme în care structurile crossreactive cu Ag self şi cu idiotipuri produc
modificări prin prezentarea structurilor crossreactive către compartimentele integrative şi
efectorii ale SI
- 4 mecanisme:
a) încrucişarea între Ag exogen şi Ag self (crossreactivitatea clasică)
- Ag crossreactive = structuri exogene, heterogene, cu proprietăţi imunogene, care posedă
ET cu specificitate similară unor grupări ch. proprii
- leziuni – în: cancerul de stomac, tumori ovariene, reacţia post-vaccin antirabic, cardita
reumatismală, colita ulceroasă, boala Basedow
b) încrucişarea Ag exogen şi un antiLd
c) încrucişarea Ld-antiLd
d) încrucişarea Ac ld şi Ag self
- alte defecte ale transmisiei informaţiilor antigenice sunt:
3. Modificări generate de durata de acţiune neadecvată a Ag
- prezent în unele infecţii cr. şi boli clasice → boli autoimune
- constă în durata ↑ de acţiune a Ag, respectiv, în prezentarea lui continuă de către APC,
celulelor compartimentului central de integrare a reactivităţii imune
- se produc Ac în cantităţi mari, care dezechilibrează reţeaua şi produce leziuni tisulare
- un microorganism (Ag) nu poate fi eliminat şi continuă să stimuleze SI  apar Ac în exces
→ produce leziuni tisulare

1
- ţesuturile lezate nu mai sunt recunoscute ca proprii şi sunt atacate → se produce un cerc
vicios şi pe lângă infecţia latentă; apare sdr. imun
- se intrică adesea cu mecanisme crossreactive
- explicaţia: - nu există structură non-self care sa nu fie reprezentată în „self” (nu există
structură non-self care să nu aibă posibilitatea unei reacţii încrucişate)
Agenţi infecţioşi suspectaţi a induce boli imune:
- V. Epstein-Barr – pt. PAR
- V. Coxsackie B – pt. DZ – ID
- streptococ A – RAA
- Neisseria – spondilita anchilozantă

Exemple de sindroame imune asociate cu infecţii:

- artrita – gonococ, TBC, hepatita virală, Yersinia
- Ac antinucleari – lepră, TBC, CMV, mononucleoză
- anemie hemolitică Coombs – sifilis, mycoplasma, CMV

4. Expunerea către SI a unor Ag sechestrate

- sunt Ag care din cauza unor bariere morfofuncţionale nu participă în reacţiile ce au loc în
cadrul reţelei imune
- d.p.d.v. imunologic, nu pot fi considerate self
- SI nu discriminează între Ag non-self şi self
- Ag sechestrate se găsesc înscrise în selful reţelei, dar fiind în afară, vor perturba cantitativ
echilibrul reţelei, la fel cum echilibrul este tulburat de Ag non-self
- agresiuni imune produse de autoAg sechestrate – descrise la nivelul: ochi, testicul, epididim,
în sarcină

Oftalmiile imune
- sunt caracterizate prin afectarea inflamatorie a tractului uveal, concomitent cu umoarea
apoasă
- boli – iridociclida, coroidita, alterări ale cristalinului → datorită RI declanşat de autoAg
naturali, eliberaţi din cristalinul propriu – în cursul intervenţiilor chirurgicale sau în urma
traumatismelor care rup capsula cristalinului sau boli ale cristaloidei care alterează
permeabilitatea capsulei
- aceste împrejurări creează condiţii care permit cristalinului să pătrundă în circulatie sau în
camera anterioară  declanşează un RI cu specificitate de organ, iar boala imună care apare
este restrânsă la polul anterior al globului ocular (dar poate interesa şi uveea posterioară)
- patogenia bolilor oculare autoimune are la bază: dispoziţia anatomică specială şi structură
antigenică particulară a membranelor oculare dar şi posibilitatea genezei locale de Ac în
structurile mezenchimale ale globului ocular

Sterilitatea masculină prin spermatoliză

- rezultantă directă a autoAc asupra spermatozoizilor → în timp azoospermia prin
autoimunizare
- Ac antispermatici = imobilizine, majoritatea IgG → stopează mobilitatea spermatozoizilor în
majoritatea cazurilor prin aglutinare
- în APP ale bărbaţilor cu autospermaglutinare (+) → boli infecţioase, intervenţii chirurgicale,
traumatisme accidentale în sfera genitală

2
Boli ale parturiţiei
- ţesuturile fătului – au un nr. foarte mare de Ag străine feminine, care provin de la tata
- teoretic SI matern ar trebui sa elaboreze RI care să distrugă embrionul
- în realitate mama găzduieşte temporar un complex de celule străine, extrem de intens irigat
cu substanţe nutritive de origine maternă → este o allogrefă temporară (mecanismele
toleranţei sunt imprecis stabilite)
- se presupune că ţesuturile embrionare sunt parţial izolate de SI ale mamei datorită
particularităţilor morfofiziologice ale zonelor de contact circulaţia femeii  circulaţia fetală
- alterarea acestor zone şi pătrunderea în circulaţia femeii a unor cantităţi crescute de Ag
fetale declanşează RI anti-ţesuturi fetale  leziuni grave (citolitice) de tip citotoxic ale
ţesuturilor fetale = anasarcă fetoplacentară
- mecanismele prin care se produce protecţia imună a fătului are la bază tot relaţia Ld-antiLd
– pt. că antiLd induşi de sarcină blochează în vitro …………………………

5. Achiziţia unui epitop de tip purtător

- modificarea structurilor proprii conduce la apariţia de boli imune şi nu este necesar ca
autoAg self sa fie anormal, dar este necesar să posede un elemrnt de plus sau în minus care
să determine activarea neadecvată a funcţionalităţii SI
- acest element în plus se realizează prin achiziţia unui ET de tip purtător (modifică activitatea
reţelei imune, activând specific celulele T h, care prin legături specifice ld-antiLd cu o clonă
celulară B, va stimula formarea de liganzi de tip antihaptenic
- ex. de mecanisme de activare a LyT,B prin achiziţie de ET carrier
> drogurile – produc ET pt. Th
> infecţiile bacteriene – activare policlonală B/T, au efect adjuvant, produc prezentare de Ag
crossreactive
> în cadrul infecţiilor virale – Ag virale formează complex cu MHC ale self, stimulare
policlonală
> reacţia grefă vs. Gazdă – celulele T donatare pot stimula proliferarea de celule B ale gazdei
- o serie de medicamente pot induce fenomene autoimune şi liganzi imuni cu acţiune aparent
antiself: Procainamida, Hidralazina, Izoniazida, β-blocante, Clorpromazina
- boli induse: lupus, anemia hemolitică, hepatite, miastenia, sdr. hemoragice

6. Expunerea alterată a GP codificate în MHC

- informaţia antigenică poate fi folosită corect de si dacă este prezent în contextul unor GP
MHC I sau II
- există 2 moduri de producere a tulburărilor procesului de prezentare Ag-MHC:
> lipsa de prezentare – prin lipsa MHC
> surplus de prezentare – prin exprimare MHC-Ag neadecvată
a) Hipofuncţionalitatea prezentării
Prezintă mai multe forme:
- genele MHC nu pot produce GP I şi II – Ag nu poate fi prezentat, macrofagul nu poate lega
informaţia, LyT nu o pateu distruge
- în cazul – folosirii de droguri tip citochalazină
– imunodeficite primare
- blocarea transferului moleculelor MHC spre membrana APC
- moleculele MHC alterate structural
- anumite virusuri cu tropism pt. MHC pot produce defecte la acelaşi nivel
- imposobilitatea de cuplare MHC-Ag pe membrana APC

3
 - face parte din procesul numit non-responder faţă de un anumit AG, apare în defecte
de procesare intracitoplasmatică a Ag
- prezentarea anormală a Ag de către macrofage
- celulele T, în prezenţa – macrofagelor – generează granuloame
– Fbl – generează proliferare
- …………… - în sarcoidoză
- legarea moleculelor MHC de structurile Ld
- IgM care posedă structură idiotipică a MHC, iar Ld se găsesc în relaţie cu antiLd, astfel încât
nivelele de Ld sunt crescute la nou-născut şi scăzute la adulţi; din această cauză funcţia
MHC este blocată idiotipic

b) Hiperfuncţionalitatea prezentării
Prezintă mai multe forme:
- depresie genică, cu reexprimarea MHC
- la nivelul unor celule tiroidiene şi pancreatice, celulele epiteliale ale canaliculelor
biliare, celule intestinale, celule ale glandei salivare
- modificarea structurală a MHC
- modificarea MHC II poate fi generată de fosfolipide exogene → prezentări aberante
de Ag sau timp îndelungat
- ↑ nr. moleculelor MHC pe celulă
- ar putea provoca o reacţie limfocitară mixtă autologă, astfel poate ↑ activitatea
clonelor Th

7. Prezentarea de superAg
- APC nu metabolizează Ag, ci îl prezintă „nativ” (în anumite situaţii) = superAg – pt. că au
posibilitatea activării policlonale a LyT
- app. 1/3 din LyT pare a fi activată de un singur superAg → implicate în patogenia sdr.
Sjogren, PAR, LES
B. 1. Tulburări ale secreţiei IL-1
a) Absenţa → incapacitatea APC de a stimula LyTh, cu consecinţa asupra apărării
antiinfecţioasă ↓
se datorează – lipsei de secreţie în mediu a IL-1
– lipsei în exprimare pe membrana macrofagelor a molec. de IL-1
- în sarcoidză
b) Excesul – stă la baza reacţiei febrile
- prin acţiunile sale hematolologice, metabolice şi hemodinamice, hipersecreţia de IL-1 se
poate asocia cu şcul septic generat de bacterii G(-)
2. Tulburări ale secreţiei TNF-α
- TNF = monokină secretată de macrofage, implicată în imunitatea antitumorală
a) Excesul – apare la bolnavii de cancer, fiind asociat cu ↓ în greutate a bolnavului → primul
nume atribuit = caşexina
- TNF acţionează asupra tumorii, dar prin efectele sale metabolice influenţează şi celulele
normale, producând caşexie
- creşterea nivelului TNF – şi in ICC (cu caşexie în stadiu final)
- mecanism: stimularea TNF se datorează activării neadecvate a SRAA
b) Scăderea – presupusă în cancer şi obezitate → SI controlează importante funcţii
metabolice

4
Tulburari ale etapei II
- sunt tulburări ale funcţionalităţii celulelor T
- alterarea funcţiei celulelor T reglatoare pateu fi consecinţa modificării localizate la nicelul
recepţiei pt. Ag sau la nivelul eliberării de limfokine şi factori de supresie

Tulburări ale funcţiei helper

a) tulburări la nivelul recepţionării informaţiei antigenice
b) tulburări la nivelul eliberării de limfokine

a) Tulburări la nivelul recepţionării informaţiei antigenice

- in funcţie de localizarea defectului:
> defecte ale receptorului pt. Ag şi cx. TCR-CD3
- situaţii patologice – scăderea sau lipsa exprimării membranare a cx. CD3
– blocarea semnalelor mitogene prin tulburarea CD3
– defecte ale receptorului pt. Ag
- apar în infecţia HIV/SIDA – Ly prezintă un defect intrinsec în abilitatea de a răspunde la Ag
solubile ↓
datorat unui tropism selectiv al virusului HIV asupra LyT h

- defectul receptorului pt. Ag → nesigur, dar ocupă pondere ↑

> defecte ale altor structuri receptoriale T
- modificări legate de structura CD4
- deficit de LSGP (recptor pt. lecitine din arahide)
> scurtcircuitarea activării Ly restante
- în mod normal, LyT se activează prin 2 semnale (Ag şi IL-1)
- diferite Ag (ex.: HIV-1) induc proliferarea T printr-un presupus nou semnal → fenomen numit
scurtcircuitarea T
- se explică leucemiile cu celule T
> scăderea activităţii intrinseci
- în LES, sdr. Sjogren
b) Tulburări la nivelul eliberării de limfokine
- eliberarea de LK = una din principalele funcţii la LyT
> Tulburări ale IL-2
- deficitul de IL-2 – apare în unele forme de imunodeficienţe congenitale sau dobândite, după
folosirea unor medicamente şi unele infecţii cr. (TBC)
- SIDA – tropismul şi localizarea HIV-1 la nivelul T h scad IL-2
- administrarea de IL-2 la bolnavii SIDA remediază unele funcţii ale Ly
> tulburări ale IFN
- nivel crescut – LES, PAR
- deficit de IFN
- deficitul funcţiei IFN
> tulburări ale altor LK (limfotoxină, IL3, IL5 etc.)

Tulburările funcţiei supresor

- de 3 feluri:
5
> ↓ funcţiei Ts – prin micşorarea supresiei, conduce la ↑ nivelului şi eficienţei efectorilor imuni
- este caracteristică bolilor imune în care funcţia şi numărul celulelor T s sunt ↓
- în teritorii precum stomacul, prostata
- lipsa Ts → strict localizată, datorată unr factori solubili locali, cu efect supresor asupra T s
> ↑ funcţiei Ts – scade capacitatea de stimulare a efectorilor prin LyT h
- în sarcoidoză aplastică (o formă) – consecutivă blocării altor populatii celulare ce nu au fost
integrate SI prin LyTs

3. Modificări ale raportului Ts/Th

- ↑Ts → ↓Th si invers
- în LES corelaţiile dintremanifestările bolii (clinice şi de laborator) şi raportul T s/Th poate fi:
> scăzut → boală renală severă, limfopenie, trombocitopenie, debut – 20ani
> crescut → limfadenopatie, mialgii, afectare pulmonară, SNC
> normal → leziuni foarte întinse la nivel renal şi SNC

4. Modificări ale funcţiei celulei contrasupresoare

- aceste celule sunt localizate mai mult la nivelul mucoaselor (digestivă, bronşică)
- au fost încadrate în categoria prohelper → protejează celulele T h de acţiunea inhibitoare a
celulelor Ts, permiţând evidenţierea funcţiei helper