Glomerulopatiile

(
 Ce este boala?
Etiologie Mecanisme Leziuni Manifestări
demonstrată patogenice morfologice clinice
cunoscute univoce caracteristice Boală Glomerulopatii
Model animal

Leziuni microscopice Manifestări clinice

Glomerulonefrite – leziuni proliferative
• Proliferare endocapilară
• Sindrom nefritic acut • HTA
• Proliferare extracapilară
• Proliferare mezangială • Sindrom nefritic cronic
• Proliferare endocapilară și mezangială
Nefropatii glomerulare – leziuni non-
• Sindrom nefritic-nefrotic ±
proliferative
• Nefropatie cu leziuni glomerulare minime
• Nefropatie membranoasă • Sindrom nefrotic • Insuficiență renală
• Glomeruloscleroză focală și segmentară
 o Glomerulopatiile sunt entități anatomo-clinice - nu boli propriu-zise
- definite prin relația dintre tipuri specifice de leziuni histopatologice
renale și manifestări clinice – sindroame sau combinații de sin-
droame (nefritic acut sau cronic, nefrotic, nefritic-nefrotic) - cu HTA
secundară și/sau cu insuficiență renală.
o Sunt afecțiuni relativ rare
• Incidență de peste 7 ori mai mică decât a bolilor CV (6 vs.
Glomerulopatiile 44/1000 persoane pe an)
• Prevalență de 30 de ori mai mică decât a bolilor CV (1,2 vs.
37%).
o Cu prognostic rezervat față de populația generală
• Risc de inițiere a tratamentului substitutiv renal de 30 de ori mai
mare
• Risc de deces de 3-4 ori mai mare
... dar tratabile
Întinderea
leziunilor
 Relația dintre tipul leziunii și manifestările clinice

Sindrom nefritic acut Sindrom nefritic cronic Sindrom nefritic - nefrotic Sindrom nefrotic
Relația dintre mecanismul leziunilor (depozite IF) și manifestările clinice
Factori genetici Factori de mediu

Mecanisme (auto)imune

Leziuni
Sindromul nefritic acut
GN acute proliferative
endocapilare asociate infecțiilor
GN proliferative extracapilare

8
Patogenia manifestărilor sindromului nefritic acut
 Clinic
o Oligurie cu urini modificate la aspect (brună, roșie,
tulbure)
o Edeme, HTA (sistolo-diastolică moderată)
Examenul urinei
Sindromul o Hematurie cu eritrocite dismorfe, acantocite, cilindri
hematici, leucociturie (sediment urinar „activ”)
nefritic acut o Proteinurie variabilă, de obicei 1-3,5g/zi
Funcție renală
o Creșterea variabilă a creatininei serice (nu eRFG)
• acută (zile)
• subacută, rapid progresivă (săptămâni)
 Sedimentul urinar „nefritic”/„activ”

Eritrocite dismorfe și acantocite Cilindru hematic

Cilindri hematici
Sediment urinar „activ”

Lb greacă - Acantha = spin; Lb engleză – Mickey Mouse

Sindromul nefritic
acut
Exclude
Diagnostic hematuria de
cauză urologică

Consult Nefrologie
 Sindromul nefritic acut
GN acute proliferative
endocapilare asociate infecțiilor
GN proliferative extracapilare

13
 Sunt determinate de infecții, care inițiază
leziunea glomerulară prin mecanisme
imunologice
• După rezoluția infecției – numai cele post-streptococice
• Concomitent cu infecția – toate celelalte
Glomerulonefritele
Proliferarea endo-capilară este intensă (include
proliferative neutrofile), iar depozitele sunt sub-epiteliale
endocapilare sub formă de „cocoașe” („humps”)
asociate infecțiilor
Sindrom nefritic acut

• Intens
• Asociază frecvent: oligurie, edeme, HTA

14
 o După rezoluția infecției
• Mici epidemii în colectivități de copii, adolescenți, adulți tineri
• Streptococcus pyogenes group A (tip 12 – faringite, tip 49 – impetigo)
Infecții asociate o Concomitent cu infecția
• Favorizate de condiții pre-existente: vârstnici, diabet zaharat, alcoolism,
cu droguri IV, malnutriție, valvulopatii, proteze valvulare sau vasculare, șunt
ventriculo-atrial, colecții, intervenții ortopedice etc
glomerulonefrite • Bacterii
Staphylococcus spp, bacterii nosocomiale (G-), Streptococcus
proliferative pneumoniae, Neisseria spp (meningitis), Brucella
• Virusuri: virsurile hepatitei A, B, C, herpes (CMV, Ebstein-Barr, varicela-
endocapilare Zoster), Parvovirus B19, Coxsackie, virusuri ale febrelor eruptive
(rujeolă, parotidită)
• Paraziți: malarie, schistosomiază, toxoplasmoză, filariază
• Fungi: Candida albicans, Histoplama capsulatum, Coccidioides immitis

15
PATOGENIE
*În cele non-streptococice,
intervalul liber lipsește, iar
infecția este atestată de culturi
sau serologice caracteristiceă
agentului infecțios

16
- Proliferare difuză endocapilară (celule mezangiale,
endoteliale) și infiltrat inflamator (PMN, Mo) (MO)

- Reducerea (obstruarea) lumenului capilar (MO)

- Depozite Ig (Ig G) şi complement, „în ghirlande”

subepiteliale și mezangiale (IF)

- Depozite subepiteliale („humps”) (ME)

18
 Simptomatologie
A. Infecția cauzală
• Infecții streptococice (prima
cauză a sindromului nefritic în
țările în curs de dezvoltare)
− Faringite
− Infecții cutanate (impetigo,
ectima, erizipel)
• Infecții non-streptococice (o
treime – jumătate asociate cu
stafilococ sau bacterii Gram (-)
în țările dezvoltate)

19
 Interval liber
• 10-14 zile în cele post-streptococice
• lipsește în cele non-streptococice
Sindrom nefritic acut
• Edeme (frecvent)
Simptomatologie • HTA (70-80%) - moderată, sistolo-diastolică
(hipervolemică)
• Edem pulmonar acut (5%)
• Eclampsie nefrogenă Volhard (convulsii, comă)

Insuficienţă renală (↑creatinina)

Sindrom infecţios (subfebră, astenie etc)

20
 Indicatori ai infecției cauzale
Streptococ
• ASLO în dinamică – 75%
• Anti DN-aza B – 90%
• Anti hialuronidază (infecții cutanate)
Non-streptococice - culturi pozitive, serologie etc

Date de laborator Profil imunologic

• Hipocomplementemie
• Crioglobulinemie Tranzitorii (<3 luni)
• Factor reumatoid

Dimensiuni renale normale/crescute (Eco)

Biopsie renală - de obicei, nu este necesară

21
 Glomerulonefrite cronice (în puseu acut)

• Lipsește intervalul liber angină - debut

• Hipocomplementemie cronică (>3 luni)
• Dimensiunile rinichilor pot fi reduse
Diagnostic
diferențial Glomerulonefritele proliferative
extracapilare
• Tablou clinic dominat de creșterea rapid progresivă (nu
rapidă) a creatininei
• Evoluție subacută (săptămâni)
• Biopsia renală este necesară pentru diferențiere

22
 Depind de etiologie și de vârstă

Evoluție
• Vindecare 50-70%
Evoluție. • Deces 0,5-2% (EPA, AVC, IAR, infecții)
Complicații • Cronicizare 10-20% la copii; 60% la vârstnici

Complicații (5% la copil; 40% la vârstnici)

• Injurie acută a rinichiului
• Insuficienţă cardiacă (EPA)
• Eclampsie nefrogenă
• Infecții

23
 Tratament etiologic (anti-infecțios)
• Penicilină/analogi, în cele streptococice
• Antibiotice conform sensibilității, în cele non-streptococice
Tratament suportiv
• HTA • Dietă hiposodată, normocalorică, hipo-
• EPA proteică (0,6g/kg pe zi)
• Eclampsia • Diuretice
• Antihipertensive
Tratament • IRA • Hemodializă
Tratamentul patogenic (corticoizi, imunosupresoare)

• Nu are eficiență demonstrată

• Este periculos în infecțiile active
• Poate fi încercat numai dacă:
o infecția este controlată
o se găsesc semiluni la biopsia renală

24
 Sindromul nefritic acut
GN acute proliferative
endocapilare asociate infecțiilor)
GN proliferative extracapilare

25
• Glomerulonefrite cu formare de semiluni
• Glomerulonefrite (proliferative)
extracapilare

• Glomerulonefrite subacute
• Glomerulonefrite rapid progresive
• Glomerulonefrite maligne
 1) GN cu proliferare intensă extracapilară
Formarea de semiluni în >60% din glomeruli
2) Sindrom nefritic - particularităţi
• Edeme absente/moderate
Caracteristici • HTA - inconstant
generale • IR (scădere a FG cu >50%) în săptămâni-luni
(<3 luni) (Declin rapid progresiv al filtratului
glomerular)
3) Netratate, evoluează invariabil către uremie şi
deces în 6 luni-2 ani

27
 10% 30% 60%
Ac anti-MBG ANCA Complexe imune
(depozite liniare) (pauci-imune) (depozite granulare)

Necroza capilarului glomerular

Hematurie Sânge în spațiul Bowman

Sindrom Chemoatracție Activare Proliferare

nefritic acut Mo, PMN T (CD4) Celule epiteliale Podocite

↓ FG rapidă
Semiluni celulare
(săpt/luni)
Resorbție Semiluni fibro-celulare IRC
Semiluni fibroase (cicatriciale)
 Ac anti-MGB Ac anti-citoplasmă a Complexe imune
(Ac Goodpasture) neutrofilelor (CxI)
(ANCA)

a) Depozite liniare b) Pauci-imune - Vasculite c) Depozite granulare

(prin anticorpi anti-MBG) (ANCA pozitive) (prin complexe imune)
10% 30% 60%
• Boala Goodpasture cu • Poliangeită sistemică sau • Infecții (EBS, șunt infectat,
localizare localizată renal abcese viscerale)
– Exclusiv pulmonară • Granulomatoză asociată • Crioglobulinemii (VHC)
(hemoragie pulmonară) poliangeitei • Colagenoze (LES)
– Exclusiv renală • Granulomatoză alergică • Suprapuse unei GP primitive
– Ambele localizări asociată cu poliangeită (NIgA, NM, GSFS, GNMP)
29
 Ac anti-MGB Ac anti-citoplasmă a Complexe imune
(Ac Goodpasture) neutrofilelor (diferite GN)
(ANCA)

Depozite liniare Depozite absente/puține Depozite granulare

Debut
Acut
• Sindrom pseudo-gripal
(febră, curbatură, cefalee
artralgii, odinofagie)
• Oligurie + H-rie
macroscopică ± edeme
(Pauci-imune)
~ Purpurei reumatoide
• Purpură
• Poliartrită
• Dureri abdominale, melenă
• Alte simptome sistemice
„În doi pași”
• Inițial, P-urie, H-urie (GP
pre-existentă)
• Apoi, hematurie, declin
rapid progresiv al funcției
renale
 Stare
Depozite liniare Pauciimune Depozite granulare
(Ac anti-MBG) (ANCA pozitive) (complexe imune)
Exclusiv sdr. nefritic cu declin + + +
funcțional renal rapid
Afectare căi respiratorii superioare - ++ -
Afectare pulmonară ++ ++ +
Purpură - + ++
Artralgii/artrită/mialgii - ++ ++
Afectare tract digestiv - + +
Polineuropatie - + +
Afectare SNC - ± ±
Manifestări sistemice (subfebră etc.) + + +
31
Laborator
Depozite liniare Pauciimune Depozite granulare
(Ac anti-MBG) (ANCA pozitive) (complexe imune)
Biopsia renală este obligatorie pentru diagnostic!
VSH   
PCR   

Ac anti-MBG +++ ± -
ANCA ± +++ -
Complement N N 
Crioglobuline - - +/-
Factor reumatoid - - +/-
Ac anti-DNA dc - - +/-
Ac anti VHC - - +/-
Sindromul Goodpasture
Sindrom Goodpasture (pneumo-renal) =
• Alveolită hemoragică + GN cu semiluni
• Hemoptizii (anemie) + Sindrom nefritic acut
Diagnostic diferențial
• Boală Goodpasture (Ac anti-MBG)
• Vasculite sistemice ANCA (+)
• Vasculite prin CxI (infecții –
crioglobulinemie, VHC)
• LES
• Infecții - Legionella, Leptospira
• Tromboză venă renală + TEP
• Insuficiență cardiacă decompensată + TEP Ernst Goodpasture
Anatomo-patolog american

33
Evoluție
Depozite liniare Pauciimune Depozite granulare
(anticorpi anti-MBG) (ANCA pozitive) (prin complexe imune)
Funcția renală Degradare rapidă, Degradare subacută, Degradare subacută,
severă, rar reversibilă severă, posibil uneori severă, posibil
reversibilă reversibilă
Dializă (la 1 an) 66% 20% <10%
Recidive Rare Relativ frecvente Variabil
Mortalitate (la 1 an) 33% 25% 10%
34
Tratament
Depozite liniare Pauciimune Depozite granulare
(anticorpi anti-MBG) (ANCA pozitive) (prin CxI imune)
Plasmafereză ++ +/- +/-
Imunosupresie Metilprednisolon 0,5-1g/zi, 3 zile
a) inducție Ciclofosfamidă iv (puls) 0,5-1g/mp la 2-4 săptămâni
(Rituximab)
b) menținere Pred 1mg/kg zi, Pred 1mg/kg, 6 luni, apoi Variabilă, în funcție de
6 luni 7,5mg/zi 2 ani substrat
CFX 2-3mg/kg pe zi, CFX 2-3mg/kg zi, 6 luni, apoi
3 luni AZA 1-2mg/kg, 2 ani
AZA – azatioprină; CFX – ciclofosfamidă; CxI – complexe imune; MP – metilprednisolon; Pred - prednison

35
 Relația dintre tipul leziunii și manifestările clinice

Sindrom nefritic acut Sindrom nefritic cronic Sindrom nefritic - nefrotic Sindrom nefrotic
Sindromul nefritic
cronic
Nefropatia cu
depozite
mezangiale de IgA

37
Celulele mezangiale
Pod
• Analoge pericitelor, proprietăți comune cu
macrofagele
LC
• Suport central al anselor capilare
LC
• Mecano-senzor Pod
• Intervin în reglarea: fluxului sanguin, a suprafeței
și permeabilității membranei de filtrare
(interacțiune cu podocitele) LC
• Sintetizează matricea mezangială
• Participă la clearance-ul macromoleculelor
(fagocitoză, inclusiv Ig)
LC
• Rol în imunitatea înnăscută (exprimă receptori
Toll-like, receptori pentru lectine)
 Asociere de:
• Semne urinare
− Proteinurie 0,5-1,0-3,5g/24 ore (non-
Sindrom nefrotică)
− Hematurie microscopică (hematii dismorfe,
nefritic acantocite)
cronic − Cilindrurie (cilindri granuloşi, rar hematici)
• HTA (frecvent)
• Alterarea lentă, nu rapid progresivă a funcției
renale

39
 Examen urină
(Bandeletă indicatoare)

Proteinurie ≥+
Hematii ++
Leucocite ± Cauză urologică?

Proteinurie
(eșantion aleatoriu g/g creatinină)

>3g/g <3g/g
Sindrom nefrotic?
Sindrom nefritic-nefrotic? sCreatinină
(2 determinări în 1-2 săpt)

Normală/Crescută Normală/Crescută
(dar creștere <20%) (dar creștere >20%
NGIgA
Defecte genetice MBG Sindrom nefritic cronic Sindrom nefritic acut?
40 Alte GP
Sindromul nefritic cronic
Nefropatia cu depozite
mezangiale de IgA
(boala Berger)

Cea mai frecventă glomerulonefrită primitivă a adultului

Jean Berger (1930-2011)
41
 Izolată (>80%)
• Exclusiv renală
• Sistemică: Vasculită IgA - Purpura Henoch-Schönlein

Asociată (secundară)
• Boli hepatice (ciroză, hepatite cronice VHB, VHC)
Etiologie • Boli gastro-intestinale: boala celiacă, boala Crohn,
adenocarcinoame
• Boli respiratorii: PIF, bronşiolită obstructivă,
adenocarcinoame
• Boli cutanate: psoriazis, dermită herpetiformă, mycosis
fungoides, lepră
• Boli oculare: episclerită, uveită anterioară
• Altele: SA, policondrită recidivantă, sindrom Sjögren etc

42
Expansiune mezangială:
- creşterea matricei
- proliferarea celulară

± Proliferare endo-capilară
/scleroză segmentară

Depozite mezangiale de Ig A (IgG,

C3) cu aspect „arborescent”

Depozite dense paramezangiale

44
 IgA monomer IgA dimerică

Regiune
balama
IgA

IgA dimerică secretorie

Ser Secreții
45
 IgA monomeric

Molecula Ig A negalactozilată
• Este mai puțin rigidă → agregate
IgA-IgA
• Este mai anionică → aderență
crescută la matricea mezangială
• Deoarece regiunea balama are o
structură moleculară modificată
→ poate iniția auto-imunitate
(formare de Ac anti-IgA)
→ poate activa complementul
(calea lectinei sau a properdinei)
→ aderă mai puțin la celulele
Kupffer → reducerea clearance-
ului IgA

46
Patogenie
 •Hematurie macroscopică recidivantă
„sin-faringitică” (adulți tineri)
•Hematurie microscopică + Proteinurie sub-
nefrotică (50%) (adulți)
Debut •Descoperire întâmplătoare (HTA, IR)
(vârstnici)
•Proteinurie nefrotică, succedând
episoadelor infecțioase respiratorii (10%)
•Sindrom nefritic acut (10%)

Simptomatologie • Macroscopică în puseul acut şi

microscopică între puseuri;
• Hematuria macroscopică este
recidivantă (reapare după fiecare
Caracteristicile IACRS);
hematuriei • Hematuria nu dispare niciodată
(hematuria microscopică cu hematii
dismorfe persistă între pusee);
• Este însoțită de proteinurie
moderată (de obicei <1g/zi)

48
 o Glomerulopatia cu cea mai lentă progresie spre TSFR
o HTA – 33%
o TSFR <25% după 20 ani de la diagnostic
o Episoade de degradare a funcției renale
• Injurie acută a rinichiului prin hematurie intensă
Evoluție • Proliferare extracapilară (formare semiluni)
• HTA malignă (microangiopatie)
o Factori prognostic negativ (dinamică în 6 luni)
• Proteinuria
• eRFG
• HTA

49
 Diagnostic (biopsie renală)

Măsuri generale (6 luni)

Risc progresie
PA; P-urie; CrS
Risc scăzut Risc moderat-mare
• PA normală Măsuri generale • PA↑
• CrS <1,5mg/dL - Stil de viață (fumat, sare, • CrS >1,5mg/dL
• Proteinuria <0,5-1g/zi control al greutății) • Proteinuria >0,5-1g/zi
• Scor histologic mic - Lipemie → Statine • Scor histologic mare
- Acid uric → Alopurinol
Măsuri generale - Evită nefrotoxice (AINS) Măsuri generale
HTA & Proteinurie
- IECA, sartani ± Diuretice
Monitorizare la 1 an (10 ani) - ± Ulei de pește Monitorizare la 6 luni
PA, CrS, P-uria - ± Amigdalectomie PA, CrS, P-uria

• PA <130/80mmHg • PA <130/80mmHg • PA <130/80mmHg

• CrS >1,5-2,5mg/dL • CrS >1,5-2,5mg/dL • CrS >2,5-3mg/dL
(sau creștere lentă <30%) (sau creștere lentă <30%, (RFG <30mL/min)
• P-uria >0,5-1g/zi, dar GFR >50-30mL/min)
dar stabilă • P-uria >0,5-1g/zi, dar în
Măsuri generale
creștere
Măsuri generale Corticoterapie Complicațiile BCR
Membrana de filtrare
glomerulară
Sindromul nefrotic
Nefropatia cu leziuni
minime glomerulare
Glomeruloscleroza
focală și segmentară
Nefropatia
membranoasă

51
Membrana de filtrare glomerulară
1) Endoteliul (lamina fenestrata)
2) Membrana bazală glomerulară:
- Lamina rara interna
- Lamina densa
- Lamina rara externa
3) Epiteliul
- Filtrul epitelial – diafragma de filtrare
b(slit pore membrane)

52
Podocitele

o Celule mari, cu arhitectură complexă

o Înalt diferențiate (nu se pot divide)
o Funcții
• Componente ale membranei de filtrare:
− Împiedică trecerea proteinelor
(electronegativitate, dimensiune: „fermoar”
format din nefrină)
− Pot varia pot varia suprafața de filtrare
• Sintetizează membrana bazală a capilarului
• Mențin integritatea endoteliului capilar (VEGF)
• Imunitate înnăscută (exprimă receptori Toll)
Restricţii de filtrare glomerulară

1) Restricție de masă (sub 150kD)

– MBG
– Filtru epitelial (diafragma de filtrare)

2) Restricție de configurație moleculară

– MBG
– Filtru epitelial (diafragma de filtrare)

3) Restricție de sarcină (70-150k)

• Endoteliu
• MBG (glicoproteine poli-anionice)
• Podocite 54
 2x

2x

2x

Median UACR 3,9 mg/g ♂ 7,5 mg/g ♀

Relația albuminurie evenimente CV/mortalitate

Arnlöv J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, Benjamin EJ, D'Agostino RB, Vasan RS:
Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham
55Heart Study.
Circulation. 2005 112(7):969-75.
 Membrana de
filtrare glomerulară
Sindromul nefrotic
Nefropatia cu leziuni
minime glomerulare
Glomeruloscleroza
focală și segmentară
Nefropatia
membranoasă

56
 Asociere de semne și simptome, caracterizate
prin:
• Proteinurie >3,5g/24h (2,5mg/min sau
>3g proteine/g creatinină urinară)
și
Sindrom • Consecințe ale acesteia:
nefrotic − Hiposerinemie (<3,5g/dL)
− Edeme
− Hiperlipemie, hiperlipurie
− Hipercoagulabilitate
− Infecții

57
 1. Pierdere urinară crescută de:
• Albumină
• Alte fracții proteice
– Imunoglobuline
– Factori ai complementului (Factor B)
– Factori anti-coagulanți (ATIII, Prot C, Prot S)
– Factori fibrinolitici (plasminogen, TPA)
– Enzime (LCAT)
– Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxină etc.)

2. Creșterea sintezei hepatice de proteine:

• Reactanți de fază acută (PCR)
• Factori pro-coagulanți (fibrinogen, FV, FIII)

58
Consecințe clinice
 Edem
Pierdere urinară crescută de:
• Albumină
• Alte fracții proteice
– Imunoglobuline
– Factori ai complementului (Factor B)
– Factori anti-coagulanți (ATIII, Prot C, Prot S)
– Factori fibrinolitici (plasminogen, TPA)
– Enzime (LCAT)
– Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxină etc.)

Creșterea sintezei hepatice de proteine:

• Reactanți de fază acută (PCR)
• Factori pro-coagulanți (fibrinogen, FV, FIII)

59
Patogenia
edemului nefrotic

60
 MĂSURI TERAPEUTICE/MIJLOACE INDICAȚII
Reducerea aportului de sodiu Edeme
sub 50mmol/zi (3g sare de bucătărie)
Creșterea excreției renale a sodiului Edeme + hipervolemie
- Diuretice de ansă
• Furosemid (80-120-240mg/zi în 2-3
prize, administrat IV în sindroamele
Tratamentul nefrotice severe)
- + Anti-aldosteronice (contraindicate
edemului când eRFG <30mL/min)
• Spironolactonă 25-50mg de 4 ori/zi
• Amilorid 10-20mg/zi în 2 prize
nefrotic - + Diuretice tiazidice Edeme + hipervolemie,
• Hidroclorotiazidă (50mg/zi în 2 rezistente la asocierea
prize) sau diuretice de ansă cu anti-
• Indapamidă (3mg/zi în 2 prize) aldosteronice
Refacerea volemiei Edeme + hipovolemie
• Albumină 20g/zi IV simptomatică
Eliminarea excesului de apă Edeme rezistente,
• Hemofiltrare, hemodiafiltrare amenințătoare de viață și
insuficiență renală
61
 Edem
Pierdere urinară crescută de:
o Volum plasmatic
redus (hipoperfuzie) IAR
o Proteinurie masivă
(obstrucția tubilor
cu cilindri)
o Edem interstițial
62
• Albumină
• Alte fracții proteice
– Imunoglobuline
– Factori ai complementului (Factor B)
– Factori anti-coagulanți (ATIII, Prot C, Prot S)
– Factori fibrinolitici (plasminogen, TPA)
– Enzime (LCAT)
– Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxină etc.)
Creșterea sintezei hepatice de proteine:
• Reactanți de fază acută (PCR)
• Factori pro-coagulanți (fibrinogen, FV, FIII)
 Edem
Pierdere urinară crescută de:
• Albumină
IRA • Alte fracții proteice
– Imunoglobuline
Infecții – Factori ai complementului (Factor B)
– Factori anti-coagulanți (ATIII, Prot C, Prot S)
– Factori fibrinolitici (plasminogen, TPA)
– Enzime (LCAT)
– Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxină etc.)

Creșterea sintezei hepatice de proteine:

• Reactanți de fază acută (PCR)
• Factori pro-coagulanți (fibrinogen, FV, FIII)

63

o Risc mare de tromboze/embolii
(de 8 ori mai mare decât în
populația generală)
• Proteinurie >8-10g/24 ore
• Albuminemie <2,5g/dL
o Tratament
• Profilactic
− Anticoagulante orale
• Curativ
− HGMM (inițial)
− Anticoagulante orale (apoi)
64
Edem
IRA Pierdere urinară crescută de:
• Albumină
• Alte fracții proteice
Infecții – Imunoglobuline
– Factori ai complementului (Factor B)
Tromboze – Factori anti-coagulanți (ATIII, Prot C, Prot S)
Embolii – Factori fibrinolitici (plasminogen, TPA)
– Enzime (LCAT)
– Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxină etc.)
Creșterea sintezei hepatice de proteine:
• Reactanți de fază acută (PCR)
• Factori pro-coagulanți (fibrinogen, FV, FIII)
 Edem

IRA Pierdere urinară crescută de:

• Albumină
o Profil aterogen (semnificativ • Alte fracții proteice
clinic dacă persistă >6-12 luni) Infecții – Imunoglobuline
• ↓ HDL colesterol – Factori ai complementului (Factor B)
• ↑ LDL și VLDL colesterol Tromboze – Factori anti-coagulanți (ATIII, Prot C, Prot S)
o Cauze Embolii – Factori fibrinolitici (plasminogen, TPA)
• Deficit de lipoprotein-lipază – Enzime (LCAT)
Hiperlipemie – Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxină etc.)
• Deficit de LCAT
• Deficit de receptori hepatici
LDL
o Tratament Creșterea sintezei hepatice de proteine:
• Dietă • Reactanți de fază acută (PCR)
• Factori pro-coagulanți (fibrinogen, FV, FIII)
• Statine/fibrați

65
 Edem

IRA Pierdere urinară crescută de:

• Albumină
• Alte fracții proteice
Infecții – Imunoglobuline
– Factori ai complementului (Factor B)
Tromboze – Factori anti-coagulanți (ATIII, Prot C, Prot S)
Embolii – Factori fibrinolitici (plasminogen, TPA)
– Enzime (LCAT)
Hiperlipemie – Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxină etc.)

Anemie feriprivă
Hipotiroidie Creșterea sintezei hepatice de proteine:
Hipocalcemie • Reactanți de fază acută (PCR)
• Factori pro-coagulanți (fibrinogen, FV, FIII)

66
 Proteinurie

• Proteinurie >3,5g/24h (>3g

proteine/g creatinină urinară)
• Fără consecinţe (hiposerinemie,
Proteinurie hiperlipemie etc.)
nefrotică
Substrat

• Hiperfiltrare – hiperperfuzie,
asociate leziunii glomerulare
• Paraproteinurie

67
 Tipuri de leziuni – Manifestări clinice

Sindrom nefritic acut Sindrom nefritic cronic Sindrom nefritic - nefrotic Sindrom nefrotic
 Membrana de
filtrare glomerulară
Sindromul nefrotic
Nefropatia cu leziuni
minime glomerulare
Glomeruloscleroza
focală și segmentară
Nefropatia
membranoasă
69
 o Al treilea substrat al SN la adult, dar primul la copil
o Are o distribuție bi-modală a frecvenței, (vârfuri la bătrâni și copii)
o Primitivă – 80%
• Disfuncție limfocite T → mediator solubil → leziune subletală a
podocitelor → dezorganizarea citoscheletului podocitelor
• Ag → Stimulare receptori Toll ai podocitelor → expresie CD80.
Ac → Co-stimulare Toll – CD80 → dezorganizarea citoscheletului
Etiologie podocitelor. CTLA-4 (cytotoxic T-lympho-cyte antigen-4) inhibă
expresia CD80. Deficitul CTLA-4 (disfuncție Th2) determină
dezorganizarea citoscheletului podocitelor.
o Secundară
• Medicamente (AINS, bifosfonați, interferon, peniciline, derivați
5-amino salicilic
• Limfoame maligne (poate precede debutul limfomului)
• Reacții alergice (venin albine, polen etc)

70
- Glomeruli optic normali (MO)

- Lipsesc depozitele (IF)

- Ștergerea difuză a proceselor

pediculate

- Absența depozitelor (ME)

71
 Sindrom nefrotic intens

• Instalat
- Rapid la copil
- Lent instalat la vârstnici/adulți
• Frecvent anasarcă

Sediment urinar
Simptomatologie • Hematurie microscopică rară (15-20%)
• Cilindri hialini
• Corpi grăsoşi

PA – normală/scăzută

Funcția renală – de obicei normală la debut, dar 20%

pot avea declin acut al funcției renale

72
 o Remisiuni spontane - 40%
o Corticosensibilitate dependentă de vârstă:
• <40 ani- 70% răspund după 8 săptămâni
Evoluție • >40 ai - 90% răspund după 24 săptămâni
o Recăderi frecvente - 70%
o Nu progresează niciodată spre TSFR!
 o Prim linie – Prednison
o Linia a II-a
• Prednison + Ciclofosfamidă
Tratament • Prednison + Ciclosporină
• Prednison + Tacrolimus
• Prednison + Mofetil micofenolat
• Rituximab
 Membrana de
filtrare glomerulară
Sindromul nefrotic
Nefropatia cu leziuni
minime glomerulare
Glomeruloscleroza
focală și segmentară
Nefropatia
membranoasă
75
 o 15-20-30% din SN la adult
o 7-15% din SN la copil
Sindrom nefrotic
oGSFS idiopatice (primare) – 80%
oGSFS secundare – 20%
• Genetice (nefrină, podocină, MYH9, α actinină) –
3%
• Infecții (HIV)
Etiologie • Medicamente/droguri (pamindroat, heroină,
interferon)
Proteinurie nefrotică
oGSFS adaptative
• Reducerea numărului de nefroni, indiferent de
cauză
• Obezitate

76
 GSFS idiopatică GSFS secundară
Factor solubil neidentificat Genetice (Podocină, Nefrină, α
• Cardiotropin-like cytokine actinină, MYH9)
• Receptor solubil al urokinazei Infecții (HIV)
Mediamente (pamindroat,
heroină, interferon)
Adaptative (Orice reducere a
numărului de nefroni, obezitate

Leziuni podocitare
Patogenie
Permeabilitate crescută a barierei de
filtrare

Acumulare de proteine
(Albumină, Ig, Complement)

Depozite subendoteliale Scleroză capilară non-

de hialin proliferativă
• Scleroză segmentară capilară
neproliferativă
• Depozite hialine subendoteliale
• Creşterea matricei mezangiale
• Aderențe capilar-capsulă

• Depozite de Ig și complement
numai în segmentele afectate de
hialino-scleroză

• Ștergerea difuză a pedicelelor

• Focal și segmentar acumulare de:
o hialin subendotelial
o picături lipidice în endotelii

78
 Sex masculin 62%
Proteinurie
• Nefrotică 76%
• Non-nefrotică 33%
HTA 43%
Hematurie (hematii dismorfe) 40%
Simptomatologie CrS >1,3mg/dL 34%
PBR non-concluzivă inițial
Evoluție
• Remisiuni spontane 5%
• Cortico-rezistență 60-70%
• Recidive 40%
• TSFR (4-7 ani) >50%

79
 Sindrom nefrotic/
Proteinurie nefrotică

Diagnostic

GSFS GSFS GSFS GSFS secundară

idiopatică genetică adaptativă (medicamente, infecții)
Proteinurie Sindrom
nefrotică nefrotic

Măsuri generale Măsuri generale Măsuri generale Tratează cauza

16 săpt
CsA?
Tratament ↓ P-uria ↑ P-uria

Prednison
Măsuri 16 săpt
generale Cortico- Cortico-
responsiv resistent
32 săpt

Prednison CsA, Tcr, MMF

80
 Membrana de
filtrare glomerulară
Sindromul nefrotic
Nefropatia cu leziuni
minime glomerulare
Glomeruloscleroza
focală și segmentară
Nefropatia
membranoasă

81
 o 20% din sindroamele nefrotice ale adultului
o GEM idiopatică – 75%
• 70% Ac anti-PL2R
• 10-20% Ac anti-trombospondină
o GEM secundară – 25%
Etiologie • Infecții (Hep B, Hep C, lues, malarie,
schistosomiază)
• Tumori maligne solide (plămân, stomac) (10%)
• Boli sistemice (LED, PR, SD, DM, sarcoidoză)
• Medicamente (captopril, AINS, Au, D-
penicilamină)
• TR (de novo/recurentă)

82
 Boală autoimună prin complexe imune subepiteliale
a)Formate „in situ”:
− Ac circulant → Ag nativ podocitar (GEM
idiopatice)
• Anti-receptor al fosfolipazei A2 (PLA2R)
• Anti-trombospondină
Patogenie − Ac circulant → Ag cationic extrinsec „plantat”
în glomerul
(GEM secundare: LED, tumori, infecţii VHB)

b) Formate în circulaţie şi depuse glomerular

(GEM secundare: VHB, malarie, neoplazii)

83
Patogenia leziunilor

84
• Expansiunea matricei
mezangiale
• Depozite granulare de IgG
de-a lungul capilarelor
• Depozite dense pe
versantul extern al MBG
• Formarea de spiculi
• Ștergerea proceselor
pediculate
• Îngroșarea MBG

85
 Sindrom nefrotic
• 30% asimptomatici (fără edeme!)
• Proteinurie neselectivă - 80%
Sediment urinar
Simptomatologie • Hematurie microscopică (20-55%)
• Cilindri hialini
• Corpi grăsoşi

HTA - rară la debut (10-20%)

IR - rară la debut (10%)

86
 Tomboza de venă renală (5-35%)

Arterioscleroza accelerată (risc CV sporit)

Deteriorare bruscă a funcției renale (Injurie acută a

rinichiului)
• Funcțională, pre-renală (hipovolemie indusă de diuretice)
• Organică (Necroză tubulară ischemică), prin hipovolemie prelungită +
edem interstiţial
• Tromboză de venă renală
Complicaţii. • NTI medicamentoasă (diuretice, antibiotice)
• Formarea de semiluni
Evoluție 1/3 Remisiuni spontane
• totală - 25%
• parţială - 25-30%

1/3 Remisiuni și recăderi

1/3 – Evoluție spre IRC

• debut la 2 ani de la diagnostic
• uremie după 10-20 ani de la diagnostic
87
 Risc scăzut
• Funcţie renală normală
6/12 luni
• Proteinurie <4g/24h

Grupe Risc mediu

prognostice • Funcţie renală normală 6/12 luni
• Proteinurie persistentă 4-8g/24h
(Cattran et al)
Risc mare
• Funcţie renală anormală
şi/sau 6/12 luni
• Proteinurie >8g/24h
88
 Sindrom nefrotic

Diagnostic
Măsuri generale 6 luni

Evaluare risc de progresie (P-urie; CrS)

Risc mic - moderat Risc moderat - mare

• CrS <1,5mg/dL • CrS >1,5mg/dL sau în creștere
Tratament • Proteinurie <8g/zi și în scădere • Proteinurie >8g/zi sau în creștere

Urmărire la 3 luni timp
de 2 ani (PA, CrS, P-uria)
Măsuri generale
1) Schema Ponticelli
• 1g MP 3 d, Pred 0.4mg/zi, 27 zile, lunile 1, 3, 5
• Ciclofosfamidă 2mg/kg zi, 30 zile, lunile 2, 4, 6
2) CsA (Tacrolimus, MMF) + Pred
3) Rituximab

Urmărire lunară (PA, CrS, P-uria)

89
 Sindromul
nefritic-nefrotic
Glomerulonefrita
membrano-
proliferativă

90
 Rar (10-15%) din biopsii
Asociază elemente ale:
o Sindromului nefritic acut/cronic
• Hematurie cu hematii dismorfe
Sindromul • Eventual, cilindri hematici
nefritic- o Sindromului nefrotic
• Proteinurie nefrotică
nefrotic • Sindrom nefrotic
o Insuficiență renală (declin acut/cronic al funcției
renale)
o HTA

91
 Sindromul
nefritic-nefrotic
Glomerulonefrita
membrano-
proliferativă

92
Tip de leziune
histotologică (MO)

• 10-15% din biopsii

• Accentuarea lobulației
glomerulului
• Proliferarea și expansiunea
mezangiului
• Proliferare endocapilară cu
remodelarea peretelui capilar
și formare de dublu contur.

93
Etio-
patogenia
GNMP
Numai o minoritate (<5%)
sunt primitive!

94
 • Sindrom nefrotic (50%)
• Sindrom nefritic cronic (20-30%)
• Sindrom nefrotic - nefritic (20%)
• Sindrom nefritic acut (10%)
Simptomatologie
• HTA (33-50%)
• IRC 50%
• +
• Hipocomplementemie persistentă >3 luni
 Evoluție
• TSFR (10-15 ani) – 50%-60%
• Funcție renală stabilă – 25%-40%
• Remisiuni spontane – 10%
Evoluție.
Prognostic Factori de prognostic negativ
• Proteinuria mare
• Funcția renală alterată la diagnostic
• Supradăugarea sindromului nefritic
acut
96
97