Farma Sem 1

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE
“IULIU HAŢIEGANU”
FACULTATEA DE MEDICINĂ
Farmacologie
vol. I
sub redacția
Anca Dana Buzoianu
CLUJ-NAPOCA
2017
© EDITURA MEDICALĂ UNIVERSITARĂ “IULIU HAŢIEGANU”
Cluj-Napoca
FARMACOLOGIE vol. I
Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Farmacologie / sub red.: Anca Dana Buzoianu. - Cluj-Napoca : Editura
Medicală Universitară “Iuliu Haţieganu”, 2017-
2 vol.
ISBN 978-973-693-786-6
Vol. 1. - 2017. - Conţine bibliografie. - ISBN 978-973-693-787-3
I. Buzoianu, Anca Dana (coord.)
615
Toate drepturile acestei ediţii sunt rezervate Editurii Medicale Universitare “Iuliu
Haţieganu”. Tipărit în România. Nicio parte din această lucrare nu poate fi reprodusă
sub nicio formă, prin niciun mijloc mecanic sau electronic, sau stocată într-o bază de
date fără acordul prealabil, în scris, al editurii.
Copyright © 2017
EDITURA MEDICALĂ UNIVERSITARĂ “IULIU HAŢIEGANU” CLUJ-NAPOCA
Editura Medicală Universitară “Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, tel. +40264596089

Universitatea de Medicină şi Farmacie “Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca,
400023, str. Victor Babeş nr. 8, tel. +40264597256
Coperta: A & M Graphis Editura S.R.L.
Tiparul executat la Tipografia Universităţii de Medicină şi Farmacie
“Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, str. Moţilor nr. 33.
Printed in Romania
Familiei mele
CUPRINS
I. FARMACOLOGIE GENERALĂ................................................................................................. 1
1. FARMACOCINETICA GENERALĂ .................................................................................................. 3
1.1 Trecerea (traversarea) medicamentelor prin membrane............................................................ 3
1.1.1 Difuziunea pasivă............................................................................................................ 4
1.1.2 Filtrarea............................................................................................................................ 5
1.1.3 Transportul activ ............................................................................................................. 5
1.1.4 Difuziunea facilitată ....................................................................................................... 6
1.1.5 Endocitoza/pinocitoza..................................................................................................... 6
1.2 Absorbţia medicamentelor. Căile de administrare ale medicamentelor..................................... 6
1.2.1 Administrarea medicamentelor pe cale enterală............................................................ 9
1.2.1.1 Administrarea medicamentelor pe cale orală (per os) .................................. 9
1.2.1.2 Administarea medicamentelor pe cale sublinguală şi bucală........................10
1.2.1.3 Administrarea rectală .....................................................................................11
1.2.2 Administrarea topică a medicamentelor.......................................................................11
1.2.2.1 Calea inhalatorie.............................................................................................11
1.2.2.2 Calea oculară ................................................................................................. 12
1.2.2.3 Calea nazală.................................................................................................... 12
1.2.2.4 Calea cutanată (percutană)............................................................................ 12
1.2.2.5 Calea vaginală................................................................................................. 13
1.2.3 Administrarea medicamentelor pe căi parenterale – injectabile ................................ 13
1.2.3.1 Calea intravenoasă (i.v.) .................................................................................14
1.2.3.2 Calea intramusculară (i.m.)........................................................................... 15
1.2.3.3 Calea subcutanată (s.c.)..................................................................................16
1.2.3.4 Calea intraarterială (i.a.).................................................................................16
1.2.3.5 Alte căi parenterale..........................................................................................16
1.3 Distribuţia medicamentelor........................................................................................................18
1.4 Biotransformarea (metabolismul) medicamentelor................................................................. 22
1.4.1 Reacții de fază I.............................................................................................................. 23
1.4.2 Reacțiile de fază II......................................................................................................... 24
1.4.3 Factorii care influenţează metabolismul medicamentelor........................................... 25
1.4.3.1 Factori intrinseci, care ţin de organism......................................................... 25
1.4.3.2 Factori extrinseci, care ţin de medicament................................................... 26
1.4.3.3 Inhibiţia enzimatică....................................................................................... 26
1.4.3.4 Inducţia enzimatică – stimularea metabolismului medicamentelor........... 26
1.5 Excreția medicamentelor din organism..................................................................................... 27
1.5.1 Eliminarea renală........................................................................................................... 28
1.5.2 Eliminarea biliară şi circuitul enterohepatic................................................................ 30
1.5.3 Alte căi de eliminare...................................................................................................... 30
1.6 Principalii parametri farmacocinetici........................................................................................31
1.6.1 Concentraţia plasmatică (Cp).........................................................................................31
1.6.2 Biodisponibilitatea......................................................................................................... 32
1.6.3 Volumul aparent de distribuţie (Vd)..............................................................................33
1.6.4 Clearance-ul medicamentelor....................................................................................... 34
1.6.5 Timpul de înjumătăţire (T1/2)...................................................................................... 35
1.7 Tipuri de cinetică şi modele compartimentale.......................................................................... 37
1.7.1 Modele compartimentale.............................................................................................. 38
2. FARMACODINAMIA GENERALĂ.................................................................................................. 46
2.1 Acţiunile medicamentelor asupra organismului....................................................................... 46
2.2 Receptorii farmacologici ........................................................................................................... 47
2.2.1 Receptori transmembranari.......................................................................................... 48
2.2.1.1 Receptori ionotropici (receptori cuplaţi cu canale ionice)........................... 48
2.2.1.2 Receptorii cuplați cu proteine G (receptorii metabotropi)........................... 49
2.2.1.3 Receptorii cu activitate enzimatică.................................................................52
2.2.2 Receptori intracelulari (nucleari)...................................................................................53
2.3 Enzime........................................................................................................................................ 55
2.4 Canale ionice............................................................................................................................... 55
2.5 Transportori membranari.......................................................................................................... 55
2.6 Interacţiunea medicament-receptor. Agonişti şi antagonişti.................................................... 55
2.6.1 Agonişti și antagoniști................................................................................................... 57
2.6.2 Cuantificarea interacțiunii medicament-receptor........................................................ 60
2.6.3 Reglarea activității receptorilor..................................................................................... 64
2.7 Doza. Indicele terapeutic (IT).................................................................................................... 65
2.8 Implicaţii practice....................................................................................................................... 66
3. FARMACOTOXICOLOGIA............................................................................................................... 69
3.1 Reacţii adverse............................................................................................................................ 69
3.1.1 Reacţiile adverse toxice ................................................................................................. 71
3.1.1.1 Reacţii toxice de tip dismorfogen ................................................................. 72
3.1.1.2 Reacţii toxice de tip mutagen ........................................................................ 73
3.1.1.3 Reacţii toxice de tip cancerigen..................................................................... 73
3.1.2 Toxicomania și dependența........................................................................................... 73
3.1.3 Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă).............................74
3.1.4 Reacţiile adverse alergice .............................................................................................. 75
3.1.4.1 Reacţii de tip I, de anafilaxie sau hipersensibilitate imediată...................... 75
3.1.4.2 Reacţii de tip II, reacţii citotoxice...................................................................76
3.1.4.3 Reacţii de tip III, reacţii prin complexe imune circulante.............................76
3.1.4.4 Reacţii de tip IV, alergia mediată celular........................................................76
3.1.5 Alte reacţii adverse........................................................................................................ 77
3.1.6 Raportarea reacțiilor adverse........................................................................................ 78
3.2 INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE..................................................................................... 79
3.2.1 Interacţiuni farmacodinamice...................................................................................... 79
3.2.1.1 Sinergismul farmacodinamic......................................................................... 79
3.2.1.2 Antagonism farmacodinamic........................................................................ 80
3.2.2 Interacţiuni farmacocinetice......................................................................................... 80
3.2.2.1 Interacţiuni în procesul de absorbţie............................................................. 80
3.2.2.2 Interacţiuni în faza de transport şi distribuţie.............................................. 80
3.2.2.3 Interacţiuni în procesul metabolizării medicamentelor................................81
3.2.2.4 Interacţiuni în procesul eliminării renale......................................................81
II. FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV............................................ 83

1. FARMACOLOGIA SistemulUI nervos colinergic........................................................... 83
1.1 Organizare morfofuncțională..................................................................................................... 83
1.2 Receptorii colinergici.................................................................................................................. 85
1.2.1 Receptorii muscarinici.................................................................................................. 85
1.2.2 Receptorii nicotinici...................................................................................................... 86
1.2.3 Efectele diferitelor medicamente asupra transmisiei colinergice................................ 87
1.3 Colinomimetice.......................................................................................................................... 87
1.3.1 Acetilcolina.................................................................................................................... 87
1.3.1.1 Efectele muscarinice ale administrării acetilcolinei..................................... 87
1.3.1.2 Efectele nicotinice ale acetilcolinei................................................................ 88
1.3.1.3 Utilizări clinice............................................................................................... 89
1.3.2 Colinomimetice directe. M-colinomimeticele.............................................................. 89
1.3.2.1 Colinomimetice naturale............................................................................... 89
1.3.2.2 Colinomimetice de sinteză. Esterii colinei ................................................... 90
1.3.3 Colinomimetice indirecte. Medicamente anticolinesterazice.......................................91
1.3.3.1 Anticolinesterazicele cu durată scurtă de acţiune........................................ 92
1.3.3.2 Anticolinesterazicele cu durată medie de acţiune......................................... 93
1.3.3.3 Anticolinesterazice cu durată lungă de acțiune (ireversibile)...................... 94
1.3.4 Intoxicația acută cu compuși organofosforici............................................................... 94
1.3.4.1 Manifestări clinice.......................................................................................... 94
1.3.4.2 Tratament....................................................................................................... 95
1.4 N-colinomimetice N-colinolitice. Nicotina............................................................................... 96
1.4.1 Farmacocinetica nicotinei ............................................................................................ 97
1.4.2 Efecte farmacologice ale nicotinei................................................................................ 97
1.4.3 Intoxicaţia acută cu nicotină......................................................................................... 98
1.4.4 Intoxicaţia cronică (tabagismul)................................................................................... 98
1.5 Medicamentele M-colinolitice................................................................................................... 99
1.5.1 M-colinolitice de origine naturală.............................................................................. 100
1.5.1.1 Efectele farmacologice ale atropinei și ale antagoniștilor muscarinici...... 100
1.5.1.2 Intoxicaţia acută cu atropină....................................................................... 102
1.5.1.3 Scopolamina (dl-hyosciamina).................................................................... 102
1.5.1.4 Indicaţii:........................................................................................................ 103
1.5.1.5 Reacții adverse și contraindicații................................................................. 103
1.5.1.6 Preparate şi doze.......................................................................................... 104
1.5.2 M-colinolitice de sinteză ............................................................................................ 104
1.5.2.1 M-colinoliticele de sinteză antispastice şi antisecretorii ........................... 104
1.5.2.2 Midriatice..................................................................................................... 105
1.5.2.3 M-colinolitice folosite ca antiparkinsoniene............................................... 105
1.5.2.4 M-colinoliticele utilizate ca antiastmatice:................................................. 105
1.5.2.5 M-colinolitice folosite în urologie............................................................... 106
1.5.2.6 Indicaţiile M-colinoliticelor......................................................................... 106
1.5.2.7 Reacţii adverse și contraindicații ale M-colinoliticelor.............................. 106
1.6 Medicamente curarizante......................................................................................................... 107
1.6.1 Blocantele neuromusculare non-depolarizante.......................................................... 109
1.6.2 Blocantele neuromusculare depolarizante ..................................................................110
1.6.3 Strategii pentru combaterea reacţiilor adverse produse de medicamentele curarizante.
111
1.7 Ganglioplegice...........................................................................................................................111
2. FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS ADRENERGIC........................................................114
2.1 Organizare morfofuncțională....................................................................................................114
2.2 Receptorii adrenergici...............................................................................................................118
2.3 Clasificarea medicamentelor adrenergice................................................................................ 123
2.4 Medicamente adrenomimetice................................................................................................ 124
2.4.1 Catecolaminele naturale. Adrenalina.......................................................................... 124
2.4.2 Noradrenalina.............................................................................................................. 129
2.4.3 Dopamina..................................................................................................................... 130
2.4.4 Adrenomimetice vasoconstrictoare (alfa adrenomimetice).......................................131
2.4.4.1 Vasoconstrictoarele cu acţiune generală..................................................... 132
2.4.4.2 Amine simpatomimetice vasoconstrictoare cu acţiune locală................... 133
2.4.5 Alfa2 adrenomimetice.................................................................................................. 134
2.4.6 Adrenomimetice stimulatoare ale cordului. Beta1 adrenomimetice.......................... 136
2.4.7 Adrenomimetice bronhodilatatoare. Beta2 adrenomimetice..................................... 137
2.4.7.1 Beta adrenomimetice neselective................................................................ 137
2.4.7.2 β2-adrenomimetice selective....................................................................... 138
2.4.7.3 Amine simpatomimetice cu acţiune preponderent centrală...................... 142
2.5 Medicamente adrenolitice........................................................................................................ 142
2.5.1 Alfa adrenolitice........................................................................................................... 142
2.5.1.1 Alfa adrenolitice neselective
Fenoxibenzamina........................................................................................ 143
2.5.1.2 Alfa1 adrenolitice.......................................................................................... 145
2.5.2 Beta adrenolitice (beta blocante)................................................................................ 148
2.5.2.1 Efectele farmacologice ale β-adrenoliticelor................................................149
2.5.2.2 Indicaţii terapeutice......................................................................................151
2.5.2.3 Reacţiile adverse ale β-adrenoliticelor.........................................................152
2.5.2.4 Contraindicaţiile beta adrenoliticelor......................................................... 153
2.5.2.5 Interacțiuni medicamentoase ale β-adrenoliticelor.................................... 153
2.5.2.6 Reprezentanți............................................................................................... 154
2.5.2.7 Intoxicaţia acută cu beta blocante............................................................... 157
2.6 Simpatoplegice.......................................................................................................................... 158
2.7 Inhibitorii degradării catecolaminelor.................................................................................... 160
2.7.1 Inhibitorii de monoaminoxidază................................................................................ 160
2.7.2 Inhibitorii de catecol-o –metil-transferază.................................................................161
III. MEDICAMENTE CU ACȚIUNE IMPORTANTĂ ASUPRA MUSCULATURII

NETEDE......................................................................................................................................................162
1. HISTAMINA......................................................................................................................................162
1.1 Receptori histaminergici.......................................................................................................... 164
1.2 Efectele histaminei....................................................................................................................165
1.3 Antihistaminice H1....................................................................................................................167
1.4 Antihistaminice H2 ...................................................................................................................175
1.5 Antihistaminice H3 și H4.......................................................................................................... 177
2. SEROTONINA................................................................................................................................... 180
2.1 Agonişti serotoninergici .......................................................................................................... 184
2.1.1 Triptanii....................................................................................................................... 184
2.1.2 Alcaloizii din ergot (Claviceps purpureea)................................................................. 185
2.1.3 Metisergidul ................................................................................................................ 187
2.1.4 LSD-ul (dietilamida acidului lisergic) ........................................................................ 187
2.1.5 Buspirona..................................................................................................................... 187
2.2 Antagoniștii serotoninergici..................................................................................................... 188
2.2.1 Ketanserina.................................................................................................................. 188
2.2.2 Neuroleptice atipice..................................................................................................... 188
2.2.3 Ciproheptadina............................................................................................................ 188
2.2.4 Setronii......................................................................................................................... 188
2.3 Inhibitori ai recaptării neuronale a serotoninei...................................................................... 189
2.4 Inhibitori ai recaptării serotoniei și norepinefrinei (IRSN) ................................................... 189
2.5 Mirtazapina și trazodona ........................................................................................................ 189
3. SISTEMUL NERVOS PURINERGIC.............................................................................................. 192
4. EICOSANOIZI;
FACTORUL DE ACTIVARE PLACHETAR.................................................................................... 195
4.1 Repere fizologice....................................................................................................................... 195
4.2 Rolul prostaglandinelor și al tromboxanilor........................................................................... 197
4.3 Rolul metaboliților rezultați pe calea lipooxigenozei și a CYP............................................... 201
4.4 Medicamente care interferează cu sistemul eicosanoizilor..................................................... 202
4.4.1 Inhibitorii biosintezei eicosanoizilor.......................................................................... 202
4.4.2 Utilizări terapeutice ale eicosanoizilor....................................................................... 202
4.5 Factorul activator plachetar (PAF)........................................................................................... 203
IV. Aminoacizi, PEPTIDE ȘI PROTEINE ca neurotransmițători........... 208

1. Glutamat...................................................................................................................................... 208
1.5.1 Repere fiziologice ........................................................................................................ 209
1.5.2 Intervenția glutamatului în plasticitatea sinaptică și excitotoxicitatea......................211
1.5.3 Ținte terapeutice – medicamente care acționează pe sinapsa glutaminergică......... 212
2. GABA ................................................................................................................................................ 212
2.5.4 Repere fiziologice......................................................................................................... 212
2.5.5 Ținte terapeutice – medicamente care acționează pe transmisia GABA-ergică........214
2.5.5.1 Medicamente care acționează la nivelul sintezei și metabolizării GABA ...214
2.5.5.2 GABA-A ........................................................................................................214
2.5.5.3 GABA-B.........................................................................................................216
3. GLICINA.............................................................................................................................................216
4. Sisteme de semnalizare peptidice ..................................................................................216
4.1 Medicamente peptido-mimetice.............................................................................................. 220
V. HORMONII.................................................................................................................................... 222
1. Hormoni hipotalamici.......................................................................................................... 223
1.1 Gonadoreline............................................................................................................................ 224
1.2 Protirelina................................................................................................................................. 226
1.3 Somatorelina (GHRH).............................................................................................................. 227
1.4 Somatostatina........................................................................................................................... 229
2. Hormoni hipofizari.................................................................................................................231
2.1 Oxitocina................................................................................................................................... 233
2.2 Antagoniştii oxitocinei............................................................................................................. 235
2.3 Vasopresina............................................................................................................................... 236
2.4 Antagoniștii vasopresinei......................................................................................................... 237
2.5 Corticotropina (ACTH)............................................................................................................ 238
2.6 Tirotropina (TSH, tirostimulina, tirotrofina).......................................................................... 240
2.7 Hormonul foliculinostimulant................................................................................................. 240
2.8 Hormonul luteinizant (LH) şi gonadotropina corionică umană............................................. 242
2.9 Hormonul de creştere............................................................................................................... 243
2.9.1 Efectele fiziologice ale hormonului de creştere.......................................................... 245
2.9.2 Indicaţii terapeutice..................................................................................................... 245
2.9.3 Efecte adverse ale tratamentului cu GH...................................................................... 247
2.9.4 Precauţii, contraindicații și interacțiuni..................................................................... 248
2.10 Antagonişti ai GH................................................................................................................... 249
2.11 Prolactina................................................................................................................................ 249
2.11.1 Tratamentul hiperprolactinemiei ............................................................................. 250
2.11.2 Agoniştii dopaminergici D2....................................................................................... 251
3. Hormonii steroizi.................................................................................................................... 252
3.1 Generalități............................................................................................................................... 252
3.2 Corticosteroizii......................................................................................................................... 253
3.2.1 Receptorii pentru hormonii corticosteroizi................................................................ 254
3.2.2 Corticosteroizi. Relaţii structură-activitate................................................................ 254
3.3 Glucocorticoizii......................................................................................................................... 256
3.3.1 Efecte fiziologice ......................................................................................................... 258
3.3.2 Indicaţii terapeutice..................................................................................................... 260
3.3.3 Efecte adverse ale glucocorticoizilor........................................................................... 265
3.3.4 Contraindicații ale glucocorticoizilor......................................................................... 271
3.4 Mineralocorticoizi.................................................................................................................... 271
3.5 Hormonii sexuali...................................................................................................................... 272
3.5.1 Estrogenii..................................................................................................................... 272
3.5.2 Modulatori ai receptorilor hormonilor estrogeni....................................................... 275
3.5.3 Inhibitori ai biosintezei estrogenilor........................................................................... 276
3.5.4 Progesterona și progestativele de sinteză.................................................................... 278
3.5.5 Modulatori selectivi ai receptorilor progesteronei..................................................... 281
3.5.6 Anticoncepţionale........................................................................................................ 283
3.5.6.1 Combinaţii anticoncepţionale...................................................................... 284
3.5.6.2 Efecte adverse............................................................................................... 285
3.5.6.3 Contraindicaţiile anticoncepţionalelor orale.............................................. 288
3.5.7 Tratamentul hormonal în post-menopauză................................................................ 289
3.5.8 Androgeni.....................................................................................................................291
3.5.8.1 Androgeni. Utilizări terapeutice.................................................................. 295
3.5.9 Antiandrogeni.............................................................................................................. 296
4. Hormoni tiroidieni................................................................................................................. 299
4.1 Biosinteza hormonilor tiroidieni............................................................................................. 300
4.2 Receptorii hormonilor tiroidieni............................................................................................. 303
4.3 Efectele hormonilor tiroidieni................................................................................................. 303
4.4 Utilizări terapeutice ale hormonilor tiroidieni ....................................................................... 304
4.5 Antitiroidiene ........................................................................................................................... 305
4.6 Iodul şi funcţia tiroidiană......................................................................................................... 307
5. Hormonii pancreatici............................................................................................................310
5.1 Insulina......................................................................................................................................310
5.1.1 Biosinteza și eliberarea insulinei..................................................................................311
5.1.2 Receptorul pentru insulină..........................................................................................311
5.1.3 Efectele insulinei...........................................................................................................312
5.1.4 Criterii de clasificare a preparatelor de insulină.........................................................314
5.1.5 Administrarea insulinei în diabetul zaharat................................................................317
5.1.6 Efectele adverse ale insulinei .......................................................................................318
5.1.7 Interacţiuni medicamentoase..................................................................................... 320
5.2 Glucagon................................................................................................................................... 320
5.2.1 Indicaţii terapeutice......................................................................................................321
5.2.2 Efecte adverse și contraindicații.................................................................................. 322
5.3 Factorii de creștere similari insulinei (Insulin-like Growth Factors – IGF) .......................... 322
5.4 Antidiabeticele non-insulinice................................................................................................. 323
5.4.1 Biguanide..................................................................................................................... 324
5.4.2 Sulfonilureice............................................................................................................... 326
5.4.3 Analogi de meglitinide: secretagogi non-sulfonilureici ............................................ 329
5.4.4 Thiazolidindione.......................................................................................................... 330
5.4.5 Inhibitori de alfa-glucozidază......................................................................................331
5.4.6 Inhibitori de dipeptidil-peptidaza 4 (DPP-4 inhibitori)............................................. 332
5.4.7 Agonist de receptor glucagon-like peptid-1 (analogi GLP-1).....................................333
5.4.8 Inhibitori ai transportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT-2 inhibitori)....................... 335
Farmacologie Generală
I. FARMACOLOGIE GENERALĂ
Dana Goșa
Obiective educaționale
După parcurgerea acestui capitol, studenții vor fi capabili să:
1) definească termenul de farmacologie și ramurile acesteia
2) enumere și să descrie tipurile de transport prin membrane (transport pasiv, transport ac-
tiv, pinocitoză)
3) descrie principalele căi de administrare a medicamentelor, avantajele și dezavantajele acestora
4) definească absorbția, biodisponibilitatea și să enumere principalii factori care pot influen-
ța aceste procese
5) explice procesul de distribuție, noțiunea de compartiment și să enumere principalele «bari-
ere» ale organismului
6) definească principalele procese de eliminare a medicamentelor (biotransformarea și excreția)
7) cunoască principalele reacții care intervin în etapa biotransformării medicamentelor
8) enumere principalii factori care pot influența metabolizarea
9) descrie principalele procese de excreție și factorii care pot influența această etapă
10) definească și să caracterizeze principalii parametri farmacocinetici.
INTRODUCERE
Farmacologia este știința care studiază medicamentele din punct de vedere al origi-
nii, compoziției, farmacocineticii, utilizării terapeutice, toxicologiei, și efectele fiziologice
și biochimice ale administrării acestora. Este o știință hibridă, heterogenă, care face apel la
informațiile din ramurile fundamentale ale medicinei și, la rândul ei, contribuie la înțele-
gerea farmacoterapiei.
Farmacologia ca ştiinţă a medicamentului, este indispensabilă formării medicului,
indiferent de specialitatea sa. Medicamentul reprezintă principalul mijloc de prevenire, di-
agnosticare sau tratare a unor boli.
Termenul „farmacologie” are la bază cuvintele greceşti pharmacon (medicament) şi
logos (ştiinţă).
MEDICAMENTUL. NOŢIUNI GENERALE
Medicamentul este un remediu de natură chimică (este un mijloc terapeutic). Din
grupa remediilor mai fac parte: mijloacele naturale – cura balneo-climaterică și mijloacele
fizioterapice, psihoterapia, acupunctura.
De-a lungul timpului conţinutul noţiunii de medicament a variat foarte mult. Este
medicament orice substanță sau asociere de substanțe destinată tratării, atenuării, preve-
nirii sau diagnosticării unei boli, a unei stări fizice sau psihice anormale sau simptomelor
ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE 1

la om sau la animal (Legea nr. 95/2006). Medicamentul, introdus în organism, nu creează

funcții noi, dar modifică mai mult sau mai puţin funcţiile organismului. Cu alte cuvinte
medicamentele, acţionând asupra unui sistem sau a unui organ, nu schimbă caracterul
funcţiilor acestora, ci numai le amplifică sau le deprimă.
Medicamentul este activ într-o anumită cantitate numită doză. La doze mari, care
depășesc dozele terapeutice, orice medicament este toxic. Trebuie făcută diferențierea între
medicament, supliment alimentar și produs cosmetic. Suplimentele alimentare sunt pro-
dusele alimentare al căror scop este de a suplimenta regimul alimentar şi care reprezintă
surse concentrate de nutrienţi sau alte substanţe cu efect nutritiţional sau fiziologic, singure
sau în combinaţie, comercializate sub diferite forme farmaceutice. Cosmeticele sunt pro-
duse aplicate topic, superficial, nu penetrează epiteliile și sunt destinate ameliorării estetice.
Înregistrarea lor pe piață se face printr-o simplă notificare la autoritățile competente.
De asemenea trebuie făcută diferențierea între medicament și preparat farmaceutic.
Prin preparat farmaceutic se înțelege un produs care conține una sau mai multe substanțe
farmacologic active, asociate cu una sau mai multe substanțe auxiliare, numite excipienți.
Un preparat farmaceutic poate fi condiționat sub mai multe forme farmaceutice destinate
administrării pe diferite căi.
RAMURILE FARMACOLOGIEI
Cele mai importante ramuri ale farmacologiei sunt:
▶▶ Farmacocinetica (kinesis – mișcare) studiază cinetica medicamentelor în organism,
de la administrare până la eliminare (absorbție, distribuție, biotransformare/ metabo-
lizare, eliminare).
▶▶ Farmacodinamia (dynamis – putere) studiază efectele medicamentelor (biochimice
şi fiziologice) asupra organismului, precum şi mecanismul lor de acţiune la nivel ti-
sular și celular.
▶▶ Farmacometria studiază modalitățile de măsurare a intensităţii efectelor produse de
medicamente. Împreună cu farmacodinamia şi farmacocinetica permite stabilirea co-
relaţiilor dintre intensitatea efectului şi doza de medicament administrată.
▶▶ Farmacoterapia (therapoeia – îngrijire) sau farmacologia clinică studiază aplicarea
clinică a medicamentelor la om în diferite afecţiuni și utilizarea rațională a acestora,
insistând asupra mecanismului de acţiune, a eficacităţii terapeutice, asupra reacţiilor
adverse și a potenţialului toxic.
▶▶ Farmacognozia (gnosis – cunoaștere) este știința care studiază produsele medicinale
obţinute din surse naturale (plante) sau alte surse naturale (animale, minerale), care
sunt ulterior utilizate pentru prepararea medicamentelor.
▶▶ Farmacotoxicologia se ocupă cu studiul efectelor nedorite ale medicamentelor asu-
pra organismelor vii (efecte adverse, manifestări ale intoxicațiilor acute sau cronice și
tratamentul acestora).
▶▶ Farmacovigilența include totalitatea activităților care au ca scop depistarea, evalua-
rea, înțelegerea și prevenirea apariției de efecte adverse sau a oricăror altor probleme
aflate în legătură cu medicamentele.
▶▶ Farmacogenetica este o ramură relativ nouă a farmacologiei, care studiază variabili-
tatea genetică individuală asupra acțiunii unor medicamente.
2 ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE

1. FARMACOCINETICA GENERALĂ

Locul de administrare al medicamentului este bine definit (tub digestiv, mușchi, sis-
tem circulator); el poate acționa local, dar mai ales la distanță în diferite organe și țesuturi.
Este absolut evident că medicamentele introduse în organism parcurg un anumit drum de
la locul de administrare până la locul de acțiune.
Farmacocinetica este ramura farmacologiei care studiază acest parcurs al medica-
mentelor în organism. Cunoaşterea noţiunilor de farmacocinetică permite selecţionarea
raţională a celei mai potrivite căi de administrare şi stabilirea regimului optim de dozare.
Are implicaţii practice directe, dar nu substituie judecata clinică.
Farmacocinetica cuprinde totalitatea etapelor parcurse de medicament din momentul
administrării până la eliminare. Principalele etape, cunoscute sub acronimul ADME, sunt:
▶▶ Absorbţia (A) este un proces complex prin care medicamentele traversează membra-
nele biologice și trec de la locul de administrare în sânge.
▶▶ Distribuţia (D) reprezintă procesul prin care medicamentele (după absorbție) sunt
distribuite către țesuturile unde acționează, către organele de epurare sau spre anumi-
te țesuturi unde vor putea fi depozitate.
▶▶ Metabolizarea sau biotransformarea (M) constă în modificări chimice ale molecule-
lor iniţiale cu apariţia metaboliţilor activi/inactivi.
▶▶ Eliminarea (E) este etapa în care se produce excreția medicamentului, fie sub formă
neschimbată, fie sub formă de metaboliți.
Pe baza caracteristicilor farmacocinetice ale medicamentului se stabilește calea/căile
de administrare, doza, timpul de apariţie a efectului, durata de acţiune şi frecvenţa de ad-
ministrare.
1.1 Trecerea (traversarea) medicamentelor prin membrane

În cadrul farmacocineticii au loc procese de natură fizico-chimică, cum sunt traver-
sarea/trecerea medicamentelor prin membrane, legarea de proteinele plasmatice şi/sau ti-
sulare şi fenomene de natură biochimică, cum ar fi metabolizarea (biotransformarea) me-
dicamentelor.
În cele mai multe cazuri, medicamentul trebuie să traverseze mai multe membrane
plasmatice pentru a ajunge la locul său de acțiune. Membranele pe care trebuie să le traver-
seze medicamentele pot fi formate dintr-un singur strat de celule (ex. epiteliul intestinal)
sau din mai multe (tegument). Membrana plasmatică reprezintă o barieră în distribuţia
medicamentului.
Medicamentele pot traversa membranele prin procese pasive sau prin mecanisme
care implică participarea activă a unor componente ale membranei.
Astfel, transferul prin membrane se poate realiza prin mai multe mecanisme:
−− difuziune pasivă și filtrare
−− transport specializat – difuziune facilitată și transport activ
−− endocitoză/pinocitoză

1.1.1 Difuziunea pasivă

Difuziunea, procesul cel mai frecvent întâlnit la trecerea prin membrane a medica-
mentelor, este un proces pasiv în care moleculele de substanță se deplasează în sensul gra-
dientului de concentrație (de la concentraţii mai mari la concentraţii mai mici). Difuziunea
pasivă este un proces nesaturabil şi nespecific (nu există nici o concurență între moleculele
care traversează membranele celulare).
Difuziunea pasivă este influenţată de:
−− gradientul de concentraţie – cu cât diferenţa de concentraţie este mai mare, cu atât
viteza de traversare este mai mare
−− dimensiunile moleculei de medicament – o moleculă mare sau fixată de proteine-
le plasmatice va traversa membrana mult mai greu decât o moleculă de dimensi-
uni mai mici
−− solubilitatea în grăsimi (liposolubilitatea) – medicamentele, cu cât sunt mai solu-
bile în grăsimi difuzează mai mult și mai ușor prin membranele biologice. Nora-
drenalina (norepinefrina) este foarte hidrofilă și traversează cu greutate membra-
na celulară, spre deosebire de clorpromazină care este liposolubilă şi traversează
uşor membranele celulare, inclusiv bariera hematoencefalică (BHE)
−− sarcina electrică – moleculele ionizate trec greu prin membrane.
Majoritatea medicamentelor sunt acizi sau baze slabe, care la pH-ul mediului intern,
disociază parțial. În soluţie se găsesc în amestec, atât forma neionizată cât şi cea ionizată,
raportul dintre cele două forme variind în funcţie de pH și pKa.
Moleculele neionizate (au electronii distribuiţi uniform) se dizolvă liber în lipidele
membranei, și în consecință difuzează cu ușurință prin membranele celulare. În cazul mo-
leculelor ionizate care sunt mai puţin liposolubile, traversarea este îngreunată de rezistența
electrică a membranei.
Apa este un solvent polar, iar moleculele dizolvate în apă sunt ionizate. Starea de io-
nizare depinde de:
−− pKa-ul moleculei (constanta de ionizare) – definit ca pH-ul la care medicamentul
(de obicei acid slab sau bază slabă) se găseşte 50% sub formă neionizată și 50%
sub formă ionizată
−− pH-ul mediului
Calculul fracțiunii de substanţă neionizată şi ionizată se face pe baza unor formule
deduse din ecuaţia Henderson Hasselbach.
Astfel, pentru:
1. baze slabe : pH = pKa + log [B]/[BH+], ceea ce înseamnă:
pH = pKa + log (concentrația molară a formei neionizate/concentrația molară a
formei ionizate)
2. acizi slabi : pH = pKa + log [A-]/[AH], adică
pH = pKa + log (concentrația molară a formei ionizate/concentrația molară a for-
mei neionizate)
În funcție de pH-ul mediului în care se află medicamentul (plasma: pH 7,4; stomac
pH 2,0; jejun: pH 8,0) raportul între forma ionizată / formă neionizată variază. O diferenţă

mare între pH şi pKa arată că medicamentul se găseşte predominant sub formă ionizată,
deci se absoarbe mai greu.
Astfel, pentru:
1. un medicament acid slab:
−− la un pH alcalin, ionizarea este importantă (predomină forma ionizată), ceea
ce va limita traversarea medicamentului prin membrane
−− la un pH acid, ionizarea este slabă (predomină forma neionizată) şi medica-
mentul va traversa cu uşurinţă membranele celulare.
2. un medicament bază slabă:
−− la un pH alcalin, ionizarea este slabă ceea ce va favoriza traversarea medica-
mentului prin membranele celulare;
−− la un pH acid, ionizarea este importantă (predomină forma ionizată); în aceas-
tă situaţie medicamentul va avea o traversare necorespunzătoare.
Aceste aspecte au importanţă în practica medicală:
•• acizii slabi sunt absorbiţi în stomac, iar bazele slabe în intestin
•• modificarea pH-ului urinii poate influenţa eliminarea renală a medicamentelor:
−− acidifierea urinii accelerează eliminarea medicamentelor baze slabe
−− alcalinizarea urinii (ex. prin bicarbonat de sodiu) accelerează eliminarea rena-
lă a acizilor slabi.
1.1.2 Filtrarea
Traversarea membranei celulare de către substanțele hidrosolubile se poate realiza
prin „canalele” sau porii de la acest nivel. Acest proces se numește filtrare și este condi-
ționat de hidrosolubilitatea substanței, de existența unui flux al apei și a unei diferențe de
presiune între cele două părți ale membranei. Traversarea membranelor prin filtrare este
puțin utilizată de către medicamente.
1.1.3 Transportul activ

Transportul activ joacă un rol important în traversarea medicamentelor prin mem-
branele celulare.
Transportul activ:
−− utilizează transportori (cărăuşi) specifici care vor forma cu medicamentul un
complex. Acest complex, format de o parte a membranei, va traversa membrana
şi va elibera medicamentul de partea cealaltă a acesteia
−− presupune traversarea membranei împotriva unui gradient de concentraţie sau
electrochimic
−− necesită energie (furnizată de obicei prin hidroliza ATP-ului, sub acțiunea unei
enzime – ATP-ază)
−− este un proces saturabil şi selectiv pentru o substanţă sau un tip de substanţe (ex.
transportul acizilor aminaţi)
−− este un proces supus competiției și poate fi inhibat competitiv de substanţe trans-
portate de acelaşi transportor, ceea ce creează posibilitatea apariţiei interacţiuni-
lor medicamentoase.

1.1.4 Difuziunea facilitată

−− este o modalitate de traversare a membranei cu ajutorul unor transportori specifici
−− nu necesită energie
−− se face în sensul gradientului de concentraţie sau electrochimic
−− este saturabil
−− este supus competiţiei și poate genera interacţiuni medicamentoase.
Există 2 familii mari de transportori: SLC și ABC. Din familia transportorilor ABC
face parte glicoproteina P, proteină codată de gena multirezistenței la medicamente
(MDR1). Este o proteină membranară cu rol de pompă, capabilă să scoată din celulă anu-
mite substanțe, printre care și medicamente. Glicoproteina P se găseşte în diferite ţesuturi:
ficat, rinichi, intestin, bariera hemato-encefalică. Glicoproteina P din enterocite limitează
aborbţia unor medicamente administrate pe cale orală, prin eliminarea acestora din celula
intestinală înapoi în lumen. Glicoproteinei P i se atribuie şi posibilitatea apariţiei rezistenţei
la unele medicamente, printre care și chimioterapicele anticanceroase.
Cea de a doua familie de transportori este utilizată în special de substanțele endogene,
dar și de unele medicamente. La fel ca și glicoproteina P, transportorii SLC sunt exprimați
în tractul gastro-intestinal, inclusiv în căile biliare, în tubii renali, în bariera hemato-ence-
falică și placentă. Transportorii SLC sunt specifici pentru anioni (OAT) sau cationi (OCT).
OAT este un transportor implicat în secreția renală a acidului uric, dar și a unor AINS, în
timp ce OCT este utilizat de dopamină sau de unele antiaritmice (procainamida).
1.1.5 Endocitoza/pinocitoza
Este o formă de transport puțin utilizată de medicamente. Constă în înglobarea de că-
tre celule a unor picături ce conţin o substanţă dizolvată. Picătura este înconjurată de o por-
ţiune din membrană, formează cu aceasta o veziculă care se internalizează și devine astfel o
veziculă intracelulară al cărei conținut poate fi evacuat în citosol. Prin acest mecanism, ma-
cromoleculele pot pătrunde în interiorul celulei. Este un proces care permite şi moleculelor
voluminoase să traverseze membranele celulare. Fenomenul invers se numește exocitoză.
1.2 Absorbţia medicamentelor. Căile de administrare ale

medicamentelor
Absorbţia reprezintă procesul prin care medicamentele trec de la locul de administra-
re în circulaţia sistemică. Absorbţia este prima etapă farmacocinetică. Depinde de uşurinţa
cu care medicamentele sunt capabile să traverseze membranele celulare.
Dizolvarea substanţei medicamentoase este o etapă prealabilă absorbţiei şi este limi-
tantă pentru acest proces. În practica terapeutică se utilizează parametrul farmacocinetic
numit biodisponibilitate, ce reflectă parțial procesul de absorbție.
Biodisponibilitatea (Bd) reflectă cantitatea relativă de substanță medicamentoasă
din doza administrată, pe o anumită cale de administrare, care s-a absorbit nemodificată
în circulația sistemică și produce un efect terapeutic, precum și viteza cu care are loc acest
proces. Mai simplu, biodisponibilitatea este proporţia din medicamentul administrat care

ajunge nemodificată în circulaţia sistemică şi la locul de acţiune. Biodisponibilitatea este de

100 % (Bd=1) pentru medicamentele administrate pe cale i.v.
Concentrația plasmatică după administrarea orală
Bd% = x 100
Concentrația plasmatică după administrarea i.v.
Biodisponibilitatea este influenţată de o serie de factori care ţin de medicament și de
organism:
−− forma farmaceutică (ex. solidă – comprimat, capsulă, drajeu, sau lichidă – soluții,
suspensii). În cazul soluțiilor, biodisponibilitatea este de obicei superioară celei
obținute după administrarea unor forme farmaceutice solide. Acest parametru
variază și pentru același tip de forme farmaceutice (solide sau lichide) sau chiar
pentru aceeași formă, cu aceeași substanță, formulată de companii diferite (dato-
rită excipienților utilizați, dimensiunii particulelor, modului de formulare).
−− proprietățile fizico-chimice ale substanței. Acestea determină liposolubilitatea sub-
stanței și stabilitatea chimică a acesteia. Cu cât un medicament este mai liposo-
lubil, cu atât biodisponibilitatea sa după administrare orală va fi mai mare. Unele
medicamente sunt instabile la pH-ul acid din stomac, de exemplu penicilina G.
Altele, cum este insulina, sunt distruse de către enzimele digestive şi inactivate.
−− cantitatea şi concentraţia medicamentului la locul de absorbţie
−− metabolizarea cu ocazia primei treceri prin ficat (fenomenul primului pasaj hepa-
tic). Un medicament absorbit de la nivelul tractului gastrointestinal pătrunde în
sistemul port pentru a ajunge în circulaţia sistemică. Dacă la prima trecere prin
ficat medicamentul este metabolizat extensiv, cantitatea care va ajunge sub formă
nemodificată în circulaţia generală va fi redusă (ex. lidocaina sau nitroglicerina
administrate oral).
−− suprafața de absorbție și timpul de contact al medicamentului cu aceasta – afecți-
uni ale tubului digestiv (hipo- sau hipermotilitate, modificarea acidității gastrice,
etc), fluxul sanguin la nivelul suprafeței de absorbție sau în circulația portală (hi-
pertensiune portală), modificări fiziologice (sarcina) sau patologice ale suprafeței
de absorbție (eroziuni, inflamații).
Asocierile medicamentoase (tetracicline cu antiacide) sau administrarea concomiten-
tă a medicamentelor cu alimentele (tetraciclină cu produse lactate) pot influența procesul
de absorbție, în majoritatea cazurilor în sensul scăderii acestuia. Există însă asocieri care
au efecte pozitive şi sunt dorite pentru efectul benefic asupra vitezei de absorbţie a unor
medicamente (ex. vitamina C favorizează absorbţia fierului administrat per os).
Alegerea căii de administrare a medicamentului trebuie să ţină cont de aceşti factori,
pentru a obține succesul terapeutic. Administrarea medicamentelor pe diferite căi are ca
scop fie absorbţia substanţei active cu realizarea unei acţiuni sistemice sau generale, fie
evitarea acesteia și obţinerea unei acţiuni locale sau topice.
Alegerea căii de administrare este condiţionată de:
−− starea bolnavului – la bolnavii inconștienți, cu reflexul de deglutiţie abolit sau la
cei cu plăgi la nivelul cavității bucale, la care nu poate fi utilizată calea orală se fo-
losesc alte căi de administrare
−− locul de acţiune şi viteza instalării efectului urmărit

−− gradul de urgenţă – la bolnavii care necesită o intervenţie de urgenţă se utilizează

calea intravenoasă care este cea mai rapidă
−− biodisponibiltatea medicamentului după administrarea pe diferite căi
Principalele căi de administrare ale medicamentelor sunt:
▶▶ Enterală, care include următoarele căi:
−− orală (internă sau per os)
−− sublinguală
−− bucală
−− rectală
▶▶ Parenterală, prin injectare:
−− intravenos (i.v.)
−− subcutanat (s.c.)
−− intramuscular (i.m.)
−− intra-arterial (i.a.)
−− intratecal
▶▶ Topică – pe tegumente și mucoase:
−− piele
−− inhalator
−− intranazal
−− ocular
−− vaginal
−− auricular
Parenteral: i.v., i.m., s.c.

Sublingual
Inhalator
Oral
Transdermic
Local
Intra-
rectal
Fig. 1 - Căile de administrare a medicamentelor

1.2.1 Administrarea medicamentelor pe cale enterală

1.2.1.1 Administrarea medicamentelor pe cale orală (per os)
Calea orală este o cale naturală de administrare a medicamentelor şi se face prin în-
ghiţire. Este utilizată pentru administrarea majorităţii medicamentelor.
Are mai multe avantaje:
• se pot administra forme farmaceutice solide cu cedare rapidă sau prelungită a sub-
stanței active (forme retard), forme lichide (soluții apoase, siropuri, suspensii, etc.)
• este o cale comodă, ce permite autoadministrarea și nu necesită personal calificat
• nu prezintă risc de infecții (hepatită, SIDA)
• permite indepărtarea medicamentului prin spălătură gastrică în cazul unei intoxi-
cații
• este utilă pentru administrări repetate și tratamente de întreținere
• este economică (preparatele injectabile sunt mai scumpe)
Dezavantaje:
Această cale nu poate fi utilizată în cazul:
−− substanțelor cu proprietăţi fizico-chimice neadecvate (ex. solubilitate scăzută în
apă)
−− prezenţei vărsăturilor
−− iritației mucoasei gastro-intestinale – nu se pot utiliza medicamente care sunt iri-
tante pentru stomac şi intestin (ex. antiinflamatoare nesteroidiene – AINS). În
cazul AINS efectul iritant gastric poate fi redus prin utilizarea unei căi alternative
de administrare
−− unor medicamente care sunt distruse și inactivate de către enzimele digestive sau
de pH-ul gastric scăzut (ex. benzilpenicilina, insulina)
−− unor situații clinice în care absorbția poate fi deficitară sau absentă (vitamina B12
nu se administrează oral la pacienții cu gastrectomie)
−− fenomenului de prim pasaj hepatic
Datorită latenţei relativ mari a debutului efectului, nu reprezintă o cale de administra-
re care poate fi utilizată în urgenţele medicale. De asemenea nu poate fi utilizată la bolnavii
comatoşi sau nou născuţi, precum şi la cei care prezintă leziuni la nivelul cavităţii bucale.
Biodisponibilitatea este mai mică decât pentru calea parenterală.
Absorbţia medicamentelor după administrare orală se face la nivelul mucoasei gas-
trice şi /sau intestinale. Absorbţia la nivelul stomacului este redusă din cauza pH-ului acid
(1‑3) şi a suprafeţei relativ mici (aprox. 1 m2). La nivel gastric se absorb medicamentele
acide nedisociate, prin difuziune simplă.
Locul principal de absorbţie al căii orale este intestinul. Mucoasa intestinului subţire
este adaptată pentru absorbţie. Are epiteliul unistratificat cilindric şi prin prezența vilo-
zităţilor o suprafaţă mare (aprox. 100 m2). Are o vascularizaţie foarte bogată, sanguină şi
limfatică. pH-ul este relativ apropiat de neutralitate, variază între 4,8 şi 8,2 în funcţie de
segment. La nivel intestinal medicamentele se absorb prin difuziune simplă, dar și prin
transport specializat, cu ajutorul transportorilor existenți în peretele intestinal.

Mucoasa intestinului gros este mai puţin adaptată pentru absorbţie (are un epiteliu
unistratificat, cilindric, este mai groasă) iar pH-ul este 7,0‑7,5. În colon medicamentele se
absorb prin difuziune simplă, filtrare şi endocitoză.
Există o serie de factori care influenţează absorbţia medicamentelor administrate pe
cale orală.
▶▶ Motilitatea gastro-intestinală influenţează timpul de contact medicament-mucoa-
să. Există medicamente care influenţează motilitatea gastrică şi astfel modifică tim-
pul de evacuare a stomacului şi viteza absorbţiei intestinale (ex. antispasticele, para-
simpatoliticele pot întârzia absorbţia). Tranzitul intestinal accelerat reduce absorbţia
intestinală prin scurtarea timpului de contact cu mucoasa intestinală. Timpul de go-
lire a stomacului este un factor important pentru absorbţia intestinală, întârziind-o.
▶▶ Prezenţa alimentelor. Timpul de golire a stomacului este influenţat de absenţa sau
prezenţa diferitelor alimente. Prezenţa alimentelor reprezintă o barieră spre suprafaţa
de absorbţie şi întârzie absorbţia intestinală prin întârzierea golirii stomacului sau for-
mează complexe aliment-medicament greu solubile. Tetraciclina se leagă puternic de
ionii de calciu din alimentele bogate în calciu (lactate), ceea ce îi îngreunează absorb-
ţia. Prezenţa alimentelor este utilă în cazul substanţelor medicamentoase care produc
iritaţie la nivelul mucoaselor (ex. AINS, preparatele de Fe).
▶▶ pH-ul gastric sau intestinal. pH-urile extreme de la nivelul stomacului şi intestinului
favorizează gradul de disociere al medicamentelor şi reduc absorbţia. Medicamente-
le care modifică pH-ul gastric, modifică şi absorbţia gastrică şi intestinală a medica-
mentelor acide sau bazice – antiacidele cresc absorbţia gastrică a substanţelor bazice.
▶▶ Sistemele enzimatice existente în peretele intestinal pot degrada unele structuri chi-
mice ale medicamentelor, reducându-le absorbția (amiodarona este parțial metaboli-
zată în peretele intestinal).
▶▶ Flora intestinală. Bacteriile intestinale pot produce degradarea unor medicamente.
Acestea pot fi inactivate parţial sau total de către flora intestinală sau din contră, pot
fi activate (sulfasalazina).
▶▶ Forma farmaceutică determină disponibilitatea farmaceutică, astfel încât aceeaşi
doză de medicament, dar în forme farmaceutice diferite (ex. soluție vs. comprimat)
poate realiza concentraţii diferite la locul de acţiune.
Administrarea medicamentelor pe cale orală presupune un proces de absorbţie şi pro-
ducerea unui efect sistemic, dar există și excepții. Vancomicina (antibiotic glicopeptidic)
are absorbţie slabă, se administrează pe cale orală pentru tratamentul infecţiilor severe
intestinale cauzate de Clostridium difficile la pacienții cu colită pseudomembranoasă. Me-
salazina, acid 5-aminosalicilic, condiţionat în forme farmaceutice enterosolubile, este eli-
berată în ileonul terminal și colonul proximal, de unde nu se absoarbe, având astfel efect
antiinflamator local. Este utilizată pentru tratarea bolii inflamatorii intestinale care afectea-
ză această parte a intestinului.
1.2.1.2 Administarea medicamentelor pe cale sublinguală şi bucală

Administrarea la nivelul cavității bucale înseamnă fie administrare sublinguală (sub
limbă), fie administrarea bucală (în vestibulul bucal).

La administrarea sublinguală medicamentul este menţinut în cavitatea bucală sublin-

gual. Absorbţia medicamentelor se face la nivelul mucoasei de la acest nivel, mucoasă sub-
ţire, bine vascularizată cu o suprafaţă foarte mică de contact. Timpul de contact al medica-
mentelor cu mucoasa sublinguală este foarte scurt din cauza secreţiei salivare permanente.
Datorită acesteia, o parte din doza de substanţă activă este înghiţită odată cu saliva şi se
absoarbe prin mucoasa gastrică sau/şi intestinală. Datorită vascularizaţiei bogate, medica-
mentele trec din venele linguale şi maxilare interne în venele jugulare externe, apoi în vena
cavă superioară. Este ocolit astfel primul pasaj hepatic. Pe această cale se pot administra
numai medicamente cu liposolubilitate mare şi active la doze mici (ex. nitroglicerina, bupre-
norfina). Medicamente se pot administra sub formă de soluție (picături sau spray) sau com-
primate sublinguale cu dizolvare şi eliberare rapidă a substanței active (până la 3 minute).
1.2.1.3 Administrarea rectală

Absorbţia medicamentelor administrate pe această cale sub formă de supozitoare sau
clisme, se face relativ lent şi uneori inegal. Mucoasa rectală este o mucoasă cu epiteliu cilin-
dric unistratificat şi cu o suprafaţă mică.
Dozele administrate trebuie să fie cu 25-30 % mai mari decât cele administrate per
os. Unele substanţe provoacă iritarea mucoasei rectale, care este neplăcută şi care poate de-
clanşa reflexul de defecare, micşorează perioada de retenţie în rect, deci timpul de contact.
Este necesar ca medicamentele să nu fie iritante, pentru a avea o toleranţă locală bună.
Utilizarea căii rectale este recomandată:

• pentru obţinerea unei acţiuni generale la copii
• la bolnavii inconştienţi sau cu vărsături
• când medicamentul este iritant puternic pentru mucoasa gastrică
• pentru acţiune locală (antispastice, antihemoroidale)
1.2.2 Administrarea topică a medicamentelor

Medicamentele pot fi administrate și topic pe tegumente și la nivelul unor mucoase:
respiratorie, conjunctivală, faringiană, vaginală, etc.
1.2.2.1 Calea inhalatorie

Reprezintă o cale topică de administrare a medicamentelor. Pe această cale se pot
administra forme farmaceutice gazoase, solide (pulberi) sau lichide (suspensii), pentru ob-
ținerea unor efecte generale (anestezicele) sau locale (bronhodilatatoarele).
Absorbţia este foarte bună şi se realizează la nivelul mucoasei bronşiolare şi al epite-
liului alveolar care are o suprafaţă mare de absorbţie (100 m2) şi este adaptat pentru schim-
burile gazoase. Echilibrul dintre circulaţia alveolară şi cea sanguină se realizează foarte
repede astfel încât absorbţia este rapidă şi uşoară pentru substanţele lipofile şi hidrofile.
Efectul se instalează rapid, fiind similar administrării intravenoase.
Absorbţia medicamentelor administrate pe cale pulmonară este influenţată de o serie
de factori cum sunt:

−− mărimea, densitatea și diametrul particulelor de aerosoli

−− solubilitatea substanţei active în sânge
−− ventilaţia și schimbul de gaze la nivel pulmonar
Administrarea pe cale inhalatorie a medicamentelor are avantajul utilizării unor doze
terapeutice mai mici în comparație cu dozele necesare administrării pe cale orală. Astfel,
scade riscul apariției efectelor sistemice.
Pe această cale pot fi administrate bronhodilatatoare beta adrenergice, glucocorticoizi
inhalatori, cromoglicatul disodic etc.
1.2.2.2 Calea oculară

Utilizarea acestei căi se face exclusiv pentru acţiune locală. Administrarea medica-
mentelor se face în sacul conjunctival.
Absorbţia are loc la nivelul mucoasei conjunctivale şi/sau cornee. Orice infecție sau
existenţa unor traumatisme la nivelul corneei pot duce la absorbția mai rapidă a medica-
mentului. Se absorb substanţe hidro- şi liposolubile, cu un pH preferabil de 7,4-8.
Secreţia lacrimală poate scurta timpul de contact cu medicamentul. Acesta poate fi
prelungit prin utilizarea unor forme farmaceutice care asigură o durată de acțiune prelun-
gită (ex. suspensii și unguente) sau prin utilizarea formelor farmaceutice moderne: OTS
(sisteme terapeutice oftalmice) cu eliberare programată şi prelungită (ex. „Ocusert” cu pi-
locarpină), ITS (implante terapeutice solubile – ex. Lacrisert).
În urma aplicării în sacul conjunctival pot apărea efecte adverse sistemice minime – o
mică parte din substanță se poate absorbi la nivel sistemic. De exemplu, la bolnavii cu astm
bronşic şi cu glaucom trataţi cu Timolol (beta blocant) se pot declanşa crize de bronhos-
pasm după aplicarea locală a acestuia.
1.2.2.3 Calea nazală

Prin mucoasa nazală se pot absorbi cu ușurință medicamentele, evitându-se primul
pasaj hepatic. Absorbţia medicamentelor este bună şi se face la nivelul mucoasei rinofarin-
giene, care este bine vascularizată.
Se utilizează, de obicei, pentru efecte locale (decongestionant nazal) şi mai rar pentru
efecte generale (ex. hormonul antidiuretic şi calcitonina sub formă de spray). O parte din
medicamentele absorbite pot trece direct în sistemul nervos central.
Pe această cale se administrează:
−− soluţii apoase (izo- şi hipertone)
−− soluţii uleioase
−− pulberi, prin prizare
În urma unui tratament local intensiv (ex. cu nafazolină sau efedrină) pot apărea efecte
generale: stimulatoare cardiovasculare sau la nivelul sistemului nervos central (convulsii).
1.2.2.4 Calea cutanată (percutană)

Nu toate medicamentele traversează cu ușurință prin pielea intactă. Absorbţia se face
în principal la nivelul epiteliului unistratificat de la nivelul foliculilor piloşi şi a glandelor
sebacee. Este redusă la nivelul epidermei din cauza stratului cornos care reprezintă în mod

fiziologic o barieră pentru absorbţie. Pe această cale se administrează medicamente pentru

efect local (antiinflamatoare, antipruriginoase, corticosteroizi) sau sistemic.
Pentru a avea efect sistemic medicamentele trebuie să fie liposolubile și condiționate
sub forme farmaceutice care oferă o absorbție lentă și prelungită. Este evitată astfel trecerea
medicamentelor prin ficat.
Absorbţia poate fi crescută prin:
−− masaj
−− utilizarea unui vehicul uleios
−− utilizarea unui pansament ocluziv (aplicat deasupra preparatului medicamentos),
care menţine hidratarea pielii
Absorbţia este influenţată de integritatea pielii (leziunile epidermice cresc absorbţia)
și de modificările patologice existente la acest nivel (leziuni inflamatorii, arsuri).
Topic (local) pot fi utilizate medicamente sub formă de:
−− soluţii apoase şi uleioase
−− emulsii
−− unguente, creme, geluri
Există o formă farmaceutică modernă cu aplicare pe tegumente, care asigură prin
absorbţie transdermică, obţinerea unor efecte terapeutice sistemice – sistemele terapeutice
transdermice (TTS). Substanţa activă este eliberată dintr-un rezervor, controlat printr‑o
membrană semipermeabilă și traversează tegumentul datorită liposolubilității crescute.
TTS sunt utilizate pentru acţiune generală – ex. nitraţii organici în angina pectorală sau
estradiolul în tratamentul tulburărilor din menopauză.
Pelicula de suport
Rezervor de medicament
Membrana cu micropori
Adeziv cu medicament activ

Piele
Fig. 2 - Sistem terapeutic transdermic (TTS) de eliberare a medicamentului
1.2.2.5 Calea vaginală

Pe această cale se administrează în special preparate hormonale, antibiotice sau anti-
inflamatoare pentru efect local, dar și pentru efect general. Absorbția prin mucoasa vagina-
lă este dependentă de statusul hormonal şi, implicit, de vârstă. Pe această cale medicamen-
tele se administrează sub formă de supozitoare vaginale (ovule), unguente, creme, soluții.
1.2.3 Administrarea medicamentelor pe căi parenterale – injectabile

Termenul de parenteral provine din limba greacă „para” = în afara, iar „enteron” =
intestin. Principalele căi de administrare parenterală sunt: intravenoasă (i.v.), subcutanată
(s.c.) şi intramusculară (i.m.). Există și alte căi de administrare injectabilă (ex. intraarterial,
intraperitoneal) care sunt mai rar utilizate în scop terapeutic.

Administrarea i.v. asigură o biodisponibilitate de 100%, nu există proces de absorbție.

În cazul administrării i.m. şi s.c. absorbţia medicamentelor se face prin difuziune simplă şi
este limitată de:
−− suprafaţa endoteliului capilar
−− solubilitatea medicamentului în lichidul interstiţial
Substanţele hidrosolubile se pot absorbi datorită existenţei canalelor apoase din mem-
brana endotelială. Moleculele mari, cum sunt proteinele, ajung în circulaţia generală prin
vasele limfatice.
Prin administrarea medicamentelor pe cale parenterală se evită dezavantajele admi-
nistrării per os.
AVANTAJELE ADMINISTRĂRII PARENTERALE

• acțiune rapidă și sigură în situații de urgență
• acurateţea dozării, mai ales la administrarea i.v.
• posibilitatea administrării de volume mari (perfuzie)
• poate fi folosită chiar și la pacienţii inconștienţi, necooperanţi sau cu vărsă-
turi
• nu există riscul interacţiunii cu sucurile digestive sau cu alimente
• evită fenomenul de prim pasaj hepatic
Dezavantaje:
Administrarea parenterală necesită îndeplinirea unor condiții:
−− soluțiile administrate trebuie să fie sterile
−− nu toate substanțele medicamentoase sunt condiționate sub forme farmaceutice
care se pot administra parenteral
−− necesită cunoașterea tehnicii de administrare și efectuarea manoperei în condiții
de asepsie
−− necesită personal calificat (medic sau asistent medical)
−− administrarea în bolus (i.v.) poate determina mai frecvent apariția reacțiilor ad-
verse sistemice
−− există riscul apariției iritației locale sau a altor efecte nedorite la locul de adminis-
trare, dacă tehnica este incorectă
−− la administrarea s.c. poate să apară durere sau chiar necroză la locul injectării, mai
ales dacă substanța este iritantă
−− s.c. și i.m. nu se pot administra volume mari
−− în caz de supradozare nu există posibilitatea limitării absorbției
Medicamentele injectate s.c. sau i.m. difuzează local în ţesutul conjunctiv, apoi trec în
sânge, moleculele relativ mici (GM<3.000 Dal) fiind preluate direct de capilare, cele mai vo-
luminoase (GM>20.000 Dal) trecând la început în ciculația limfatică, apoi în cea sanguină.
1.2.3.1 Calea intravenoasă (i.v.)

Injectat i.v. un medicament realizează instantaneu o concentraţie plasmatică maximă.
Biodisponibilitatea este de 100%.

Este o cale utilizată exclusiv pentru obținerea unor efecte generale (sistemice) în:
−− cazuri de urgenţă (administrare de substituienţi plasmatici în hemoragii acute,
antidoturi în intoxicaţii acute, furosemid în edemul pulmonar etc).
−− pentru obţinerea unui efect imediat (ex. anestezice generale cu administrare i.v.
au debutul efectului în 30 secunde-1 minut).
Pe cale i.v. se pot injecta numai soluții apoase, izotone. Nu se pot administra suspensii,
preparate retard sau soluţii uleioase (risc de embolie grăsoasă).
Se pot administra volume mari, peste 100 ml, sub formă de perfuzie. Având în vedere
că după administarea i.v. se obţin rapid concentraţii sanguine şi tisulare ridicate, în cazul
medicamentelor cu indice terapeutic mic este preferabilă administrarea medicamentelor în
perfuzie lentă, monitorizând atent răspunsul pacientului.
AVANTAJELE ADMINISTRĂRII i.v.

• medicamentele ajung direct în fluxul sanguin și produc efecte imediat, fiind
calea indicată în urgenţe
• administrarea medicamentelor se poate face sub formă de bolus (volum mic,
administrat rapid) sau în perfuzie
• doza de medicament necesară este mai mică decât în cazul administrării
orale, biodisponibilitatea fiind de 100%
• doza poate fi controlată exact
• pot fi injectate medicamente iritante – intima venelor este insensibilă şi
medicamentele se diluează în sânge
• dacă răspunsul se poate măsura cu exactitate (ex. TA) și medicamentul are
durată scurtă de acţiune (ex. nitroprusiat de sodiu) este posibilă corelarea
dozei cu răspunsul
DEZAVANTAJELE ADMINISTRĂRII i.v.

• risc de tromboflebite
• risc de necroză a țesuturilor adiacente, în cazul în care se produce extravaza-
rea soluţiilor injectate
• riscul apariției reacţiei febrile, datorate prezenţei pirogenilor bacterieni în
soluţiile injectabile incorect preparate şi sterilizate
• posibilitatea producerii rapide a reacțiilor adverse, în special la nivelul orga-
nelor intens vascularizate (inimă, plămân)
• posibilitatea apariției deprimării respiratorii după administrarea unor com-
puşi (ex. barbiturice şi benzodiazepine)
1.2.3.2 Calea intramusculară (i.m.)

Medicamentele difuzează local în ţesutul muscular şi apoi trec în sânge. Absorbţia are
loc la nivelul endoteliului capilar din ţesutul muscular şi depinde, astfel, de fluxul sanguin
la locul injectării. Absorbția se produce, în medie, în 15-30 minute. Această cale se folosește
pentru obținerea unor efecte sistemice.

Se pot administra substanţe lipo- şi hidrosolubile, sub formă de soluţii sau suspensii,
neiritante pentru ţesuturi. De asemenea, calea i.m. permite administrarea unor forme re-
tard, cu acţiune lentă şi prelungită (ex. benzatinpenicilina).
1.2.3.3 Calea subcutanată (s.c.)

Medicamentul se injectează în țesutul subcutanat, care este bogat în terminaţii ner-
voase senzitive. Se evită administrarea de substanțe iritante, injectarea acestora putând pro-
voca durere locală. Țesutul subcutanat este mai puțin vascularizat, absorbția este mai lentă
decât după injectarea i.m.
Se pot administra substanţe lipo- şi hidrosolubile, numai în volume mici, până la 1 ml.
Și această cale permite administrarea de preparate retard.
Permite auto-administrarea unor medicamente în tratamentele cronice (insulină, he-
parină fracționată).
Absorbţia poate fi întârziată prin asociere cu vasoconstrictoare (ex. xilină cu adrenali-
nă). Vasodilataţia creşte absorbţia (ex. în urma masajului).
Această cale trebuie evitată la pacienții care sunt în stare de șoc, deoarece absorbția va
fi întârziată din cauza vasoconstricţiei.
Forme farmaceutice speciale pentru administrarea medicamentelor inj. s.c.

• Implant cu pelete – eliberare prelungită (săptămâni, luni) – ex. testosteron
• Implanturi cu silicon (non-biodegradabil) şi implanturi biodegradabile –
anticoncepţionale.
1.2.3.4 Calea intraarterială (i.a.)

Este o cale excepţională de administrare, fiind rar utilizată în scop diagnostic sau
terapeutic:
−− explorări radiologice (arteriografie)
−− administrarea unor substanțe chimioterapice în tumori canceroase
−− în tratamentul unor boli circulatorii periferice grave (administrarea de vasodila-
tatoare în arterite)
Injectarea intraarterială poate produce accidente mai grave decât injectarea i.v.:
−− tromboză
−− spasm arterial
−− ischemie acută a ţesuturilor irigate de artera respectivă.
1.2.3.5 Alte căi parenterale

În seroase se utilizează destul de rar. Injectarea intraperitoneală (i.p.), poate fi utilizată
ocazional, pentru administrarea de substanţe citotoxice sau de radioizotopi bolnavilor cu
tumori abdominale şi ascită. Este necesară o grijă deosebită, deoarece injectarea este foarte
dureroasă (se face sub anestezie locală). Există, de asemenea, riscul de infecţii şi aderenţe.
Intrarahidian sau intratecal – constă în introducerea soluţiei medicamentoase, la ni-
velul spațiilor intervertebrale L2-L5, subarahnoidian. Este utilizată pentru anestezie locală

(rahianestezie) sau uneori pentru administrarea de analgezice.

Intraventricular – este un procedeu de excepţie, care poate fi utilizat uneori pentru
administrarea de citotoxice în cazul tumorilor cerebrale sau de antivirale în encefalitele
virale acute.
Intracardiac – este o cale de excepţie, pentru cazurile severe (stop cardiac-adrenali-
na), însă se preferă alte metode de resuscitare a pacientului.
Tabelul 1 - Caracteristicile principalelor căi de administrare parenterală a medicamentelor.

Calea de
adminis- Absorbţia Particularităţi Precauţii
trare
Variabilă, depen- Comodă, economică, Necesită complianţa pacientului
dentă de o serie de sigură Bd redusă pentru medicamentele
Orală
factori puţin solubile, instabile sau care
suferă primul pasaj hepatic
Scurtcircuitată, Utilă în urgenţe, Risc crescut de reacţii adverse,
efecte imediate dozare exactă, permite injectarea trebuie să se facă lent
administarea de sub- în cazul medicamentelor cu IT
I.V. stanţe iritante mic!
Permite administra- Se administrează numai soluţii
re de volume mari apoase moleculare
(perfuzie) Soluţiile iritante se diluează
Rapidă în cazul Permite administrarea Interzisă în timpul tratamentului

soluţiilor apoase substanţelor uleioase, anticoagulant
I.M. Lentă în cazul so- a suspensiilor, unele
luțiilor uleioase și a substanţe iritante
suspensiilor
Rapidă în cazul Se administrează volu- Nu permite administrarea de
soluţiilor apoase me mici (1 ml) volume mari,
S.C. Lentă în cazul so- Substanţele iritante pot produce
luțiilor uleioase și a durere sau necroză
suspensiilor
Pentru a asigura eficacitatea unui medicament este necesară alegerea corectă a căii de
administrare.
Alegerea căii de administrare a medicamentelor se face ţinând cont de:
• Proprietățile fizico-chimice ale medicamentului (solid / lichid / gaz; solubilitate,
stabilitate, pH-ul). Medicamentele cu liposolubilitate foarte scăzută, inclusiv cele
care sunt acizi tari sau baze, sunt în general slab absorbite din intestin
• Dozajul medicamentului – determină concentraţia medicamentului la locul său de
acţiune şi amploarea răspunsului biologic
• Efectul dorit: local sau sistemic
• Rapiditatea obţinerii efectului (tratament cronic sau de urgenţă)
• Viteza și gradul de absorbție al medicamentului în funcţie de calea de administrare
• Efectul enzimelor digestive și a primului pasaj hepatic asupra medicamentelor
• Starea pacientului (comă, vărsături)

1.3 Distribuţia medicamentelor

De la locul de administrare, medicamentele ajung în urma procesului de absorbţie în
sânge, de unde sunt distribuite în tot organismul. Distribuţia medicamentelor în organism
nu se face uniform. Uneori, rămân în mare parte în sistemul vascular, alteori se distribuie
în compartimentul extracelular. sau se distribuie în toate cele 3 compartimente: intravas-
cular, extracelular şi intracelular.
Ajunse în sânge, medicamentele se distribuie în organism în funcţie de:
−− proprietăţile lor fizico‑chimice – liposolubilitate, legare de proteinele plasmatice
−− diferiţi factori fiziologici
Gazele şi substanţele volatile sunt transportate în formă liberă în plasmă, iar distribu-
ția lor depinde de presiunea parțială a gazului.
Substanţele medicamentoase pot fi transportate în plasmă sub formă liberă şi sub
formă legată, de proteinele plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice este dependentă de:
−− structura chimică a medicamentului
−− caracterul său acid sau bazic
−− pKa (constanta de disociere-ionizare)
Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice este un proces saturabil, reversibil.
Există un permanent echilibru dinamic între forma liberă și cea legată de proteinele plas-
matice, asigurându-se un nivel relativ constant de molecule libere.
Medicamentele se leagă în principal de:
−− Albumine. Sunt cele mai importante pentru transportul medicamentelor. Legarea
de albumine depinde de concentraţia formei libere, de afinitatea medicamentului
pentru acestea, dar şi de concentraţia albuminelor plasmatice. Medicamentele pot
intra în competiție între ele sau cu compuşi endogeni (bilirubina) pentru locurile
de legare de albumine. Această competiţie poate fi uneori relevantă clinic, în spe-
cial când medicamentele se leagă în procent mare de proteinele plasmatice (peste
90%) (antiinflamatoarele nesteroidiene, anticoagulantele orale şi sulfamidele an-
tidiabetice). Albuminele au capacitate mare de legare și pot fixa diferite tipuri de
medicamente.
−− Alfa1 proteina acidă leagă în principal medicamente cu structură bazică (chini-
dină, lidocaină). Aceste proteine se sintetizează şi se găsesc în concentraţie mare
în fazele acute ale inflamaţiei.
−− Globulinele plasmatice leagă preferenţial molecule endogene (hormoni tiroidieni,
hormoni steroizi) şi oligoelemente. Medicamentele similare structural cu compuşii
endogeni pot fi legate de aceste componente proteice. Specificitatea de legare este
mai mare decât în cazul albuminelor, însă capacitatea de legare este mai mică.
−− Un număr redus de medicamente sunt captate şi transportate în hematii (pirace-
tam), trombocite (amine biogene) şi mai rar în leucocite.

Tabelul 2 - Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice

Medicamente legate Medicamente legate puternic
puternic de albumine de α1 glicoproteina acidă
Unele beta blocante
Barbiturice
Bupivacaina
Benzodiazepine
Lidocaină
AINS
Imipramină
Fenitoină
Eritromicină
Tetraciclină
Chinidina
Warfarină
Verapamil
Forma activă din punct de vedere farmacocinetic este forma liberă, care traversează
membranele tisulare şi este distribuită în ţesuturile organismului, metabolizată şi elimina-
tă. Este forma disponibilă pentru interacţiunea cu receptorii celulari și exercitarea efectului
terapeutic.
Forma legată este inactivă, ea constituind un rezervor din care medicamentul se eli-
berează treptat pe măsură ce concentrația formei libere scade. Medicamentul legat nu poate
părăsi spaţiul vascular, datorită dimensiunilor mari ale complexului medicament-proteină;
de asemenea el nu poate fi metabolizat sau eliminat. Forma legată este forma de rezervă
care menţine concentraţia plasmatică a formei libere şi poate influenţa latenţa şi durata
acţiunii medicamentului.
În practica clinică este foarte utilă cunoaşterea gradului de legare de proteinele plas-
matice, mai ales în cazul medicamentelor care se fixează în proporţie mare de acestea,
pentru a anticipa posibilele interacțiuni medicamentoase.
Tehnicile disponibile în laboratorul clinic permit dozarea concentraţiei plasmatice to-
tale a unui medicament (forma legată plus cea liberă).
Cantitatea de medicament care se leagă de proteinele plasmatice depinde de patru factori:
−− concentraţia medicamentului
−− afinitatea medicamentului pentru situsurile de legare
−− numărul locurilor de legare
−− concentraţia proteinelor plasmatice.
Legarea de proteinele plasmatice poate fi foarte labilă şi eliberarea substanţelor me-
dicamentoase se face uşor (legături chimice reversibile), alteori legătura este mai stabilă
(legături covalente) şi desfacerea din complexul proteine-medicament se realizează mai
greu (aspirina).
Numărul locurilor de legare la suprafaţa proteinelor fiind limitat, este posibilă satura-
rea acestora chiar la doze terapeutice. În asemenea situaţie, un nou aport de medicament
va rămâne sub formă liberă ceea ce va duce la creșterea efectului terapeutic și a celor adver-
se. Proporţia legării medicamentelor de proteinele plasmatice poate fi diminuată în stările
de hipoproteinemie (mai ales în afecţiunile hepatice), dar și în unele tulburări metabolice
(uremie).
Competiţia pentru locurile de legare poate duce la interacţiuni medicamentoase sau
la apariţia unor reacţii adverse. Unele medicamente pot dezlocui alte medicamente sau
substanțe endogene de pe proteinele plasmatice de care sunt legate, crescând astfel propor-

ția formei libere. Astfel, indometacinul dezlocuieşte acenocumarolul (anticoagulant oral),

ceea ce poate duce la creșterea efectului anticoagulant al acestuia, cu apariția de hemoragii.
Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice poate avea şi alte consecinţe: poate
diminua viteza eliminării sau inactivării. Unele substanţe pot deveni antigene, prin legarea
de proteine, determinând apariţia de alergii medicamentoase.
Tabelul 3 - Procentul de fixare de proteinele plasmatice a medicamentelor

Procentul de fixare de proteinele
Medicamentul
plasmatice
Metoprolol 12 %
Fenobarbital 50 %
Eritromicină 70-80 %
Aspirină 80-90 %
Propranolol 90 %
Diclofenac 99 %
Pentru a determina şi evalua riscul interacţiunilor medicamentoase este necesară cu-

noaşterea:
−− procentului de fixare – risc mai mic dacă este sub 90%
−− volumul de distribuţie (Vd) – cu cât este mai mic, cu atât scade riscul interacţiu-
nilor medicamentoase;
−− indicele terapeutic (IT) – dacă IT este mic, riscul de interacţiuni medicamentoase
este mare.
Distribuţia medicamentelor din sânge în țesuturi are la bază aceleași mecanisme de
transfer prin membrane, descrise anterior. Distribuția în țesuturi depinde de:
−− gradul de ionizare (pKa)
−− liposolubilitate și hidrosolubilitate
−− gradul de legare de proteinele plasmatice
−− factori locali – vascularizație și existența unor bariere
Moleculele liposolubile traversează prin difuziune membranele celulelor endoteliale şi
trec repede în ţesuturi datorită suprafeţei mari a endoteliului capilar.
Moleculele hidrosolubile trec prin spaţiile dintre celulele endoteliale și prin porii apoşi
de dimensiuni relativ mari, trecerea fiind influențată de presiunea hidrostatică a sângelui.
Trecerea macromoleculelor în țesuturi este limitată şi lentă. Transportul se face prin
pinocitoză.
Pentru înțelegerea procesului de distribuţie se preferă utilizarea modelelor comparti-
mentale, organismul uman fiind privit ca un ansamblu compartimentat. Compartimenta-
rea este dată membranele celulare și de diferite „bariere” ale organismului.
Principalele bariere ale organismului sunt:
−− bariera hematoencefalică (BHE)
−− bariera hemato-oculară
−− bariera placentară

Toate aceste bariere au rolul lor fiziologic de a proteja anumite structuri (ochi, creier,
făt), dar nici una nu este impermeabilă pentru toate medicamentele.
Bariera hematoencefalică (BHE) reprezintă un sistem de protecție a creierului, este
impermeabilă pentru medicamentele hidrosolubile şi pentru compuşii puternic ionizaţi.
Endoteliul capilar la nivelul creierului prezintă joncţiuni continue, astfel că pătrunderea
medicamentelor la acest nivel se face mai ales transcelular şi nu paracelular, printre celule,
ca şi în cazul celorlalte membrane capilare. Din acest motiv, distribuţia medicamentelor
prin BHE este determinată de liposolubilitatea formei libere şi neionizate a medicamentu-
lui respectiv. Cu cât acesta este mai liposolubil, cu atât acesta va pătrunde mai bine în creier.
Permeabilitatea barierei hematoencefalice poate fi crescută în bolile inflamatorii ale
creierului şi în meningite, ceea ce asigură nivele terapeutice locale pentru unele antibiotice
administrate sistemic.
Traversarea placentei se conformează regulilor generale ale trecerii prin membra-
nă. Placenta la termen, care este subţiată şi cu pori mari, are o permeabilitate crescută şi
prezintă de asemenea sisteme transportoare care uşurează trecerea medicamentelor de la
mamă la făt. Nu toate medicamentele pot însă afecta fătul.
Alţi factori importanţi pentru distribuţie sunt perfuzia tisulară şi masa tisulară.
Distribuţia medicamentelor se poate face în toate ţesuturile. Organele bogat vasculari-
zate permit o distribuţie mai rapidă și realizarea unor concentrații mai mari de medicament.
În funcție de vascularizație țesuturile pot fi împărţite în 4 grupe:
−− ţesuturi bogat vascularizate: inima, ficat, rinichi, creier, glande endocrine, care
primesc 70% din doza administrată
−− ţesuturi moderat vascularizate: muşchi, piele, care preiau 15% din doza adminis-
trată
−− ţesutul adipos unde vascularizaţia este variabilă – în acest caz liposolubilitatea
substanţei este un factor mai important decât vascularizaţia
−− ţesuturi slab vascularizate: os, măduvă osoasă, dinți, tendoane, ligamente care pri-
mesc 5% din doza administrată
Medicamentele care la început se distribuie preferențial într-un anumit ţesut bogat
vascularizat, se pot redistribui ulterior către ţesuturi mai sărac vascularizate. Acest feno-
men este numit redistribuire și poate influența durata acțiunii unor medicamente. Tio-
pentalul, după distribuirea în creier, se depozitează în ţesutul adipos, de aceea efectul său
durează 7-10 minute. Prin redistribuire scade concentrația la nivelul creierului sub limita
necesară pentru obținerea efectului anestezic.
Tipuri de distribuţie
−− distribuţie uniformă (alcoolul)
−− distribuţie neuniformă (selectivă). Distribuția neuniformă se poate explica prin
structura medicamentului și afinitatea acestuia pentru un anumit țesut. Astfel,
prin fixarea medicamentului de proteinele tisulare pot să apară acumulări în anu-
mite țesuturi, ceea ce determină efecte toxice sau terapeutice:
•• iodul are afinitate pentru glanda tiroidă
•• anestezicele barbiturice au afinitate pentru ţesuturile bogate în lipide
•• calciul şi fosforul se distribuie în oase
•• tetraciclina se distribuie și se fixează în dinţi.
Distribuţia în organism se apreciază prin volumul de distribuţie (Vd) care exprimă ra-
portul dintre doza de medicament administrată şi concentraţia plasmatică la un moment dat.
1.4 Biotransformarea (metabolismul) medicamentelor

Epurarea medicamentelor din organism se poate face prin biotransformare (metabo-
lizare) şi/sau prin excreţie.
În organism, medicamentul poate avea următoarea evoluţie:
1) să fie metabolizat complet
2) să fie parţial metabolizat şi parţial eliminat nemetabolizat
3) să acţioneze şi să fie eliminat complet nemetabolizat
Metabolismul, etapă a cineticii medicamentelor, constituie o parte importantă a cer-
cetării farmacodinamice, deoarece transformările suferite de medicamente în organism
condiţionează uneori acţiunea farmacodinamică. Medicamentele sunt supuse în organism
unui proces de metabolizare enzimatică, cu modificarea proprietăţilor lor fizico-chimice
în vederea transformării lor în compuşi polari hidrosolubili, care sunt ușor de eliminat din
organism. În general, metabolizarea are ca scop final terminarea acțiunii medicamentului.
Majoritatea proceselor de biotransformare ale medicamentelelor au loc în ficat, dar şi
alte organe pot fi implicate în metabolizarea medicamentelor: intestinul subţire, rinichiul,
plămânii sau glandele suprarenale.
Metabolizarea poate avea următoarele consecințe:
−− scăderea liposolubilităţii medicamentului, acesta devine mai hidrofil (polar), ceea
ce va accelera eliminarea lui pe cale renală (metaboliţii hidrofili se resorb cu difi-
cultate prin tubii renali și sunt eliminați).
−− activarea unor promedicamente. Acestea nu sunt active în momentul administră-
rii, devin active numai după ce sunt metabolizate în organism (enalapril este un
promedicament și prin metabolizare se transformă în forma activă enalaprilat).
Metaboliţii sunt de regulă mai puţin activi, dar există situaţii în care aceștia sunt la fel
de activi (sau mai activi) comparativ cu medicamentul iniţial (ex. diazepamul este metabo-
lizat în nordazepam şi oxazepam – doi metaboliţi activi).
Există posibilitatea ca metaboliţii intermediari rezultaţi să fie toxici, fiind rapid inacti-
vați în condiții normale. Paracetamolul se metabolizează parțial în N-acetil-p-benzoquino-
nimină, care este rapid conjugat și inactivat. În condiții de supradozare, scade capacitatea
de inactivare a acestuia, cu creșterea riscului de acumulare în ficat și hepatotoxicitate.
Metaboliţii rezultaţi în urma biotransformării pot fi:

• inactivi (majoritatea)
• la fel de activi sau chiar mai activi decât medicamentul
• toxici
Medicamentele administrate pe cale orală, sunt absorbite la nivelul intestinului sub-

ţire şi ajung prin circulaţia portală în ficat. Unele medicamente, în special cele liposolubile
pot fi intens metabolizate (ex. lidocaina, morfina, propranolol, nitroglicerina), suferind aşa

numitul fenomen de prim pasaj hepatic. Acestea, administrate pe cale orală au biodispo-
nibilitate mai redusă, de aceea se preferă căi alternative (sublinguală, parenterală).
Procesele de biotransformare includ mai multe faze, care deseori decurg secvenţial.
1.4.1 Reacții de fază I

Medicamentele liposolubile suferă procese de oxidare, reducere sau hidroliză, trans-
formându-se în compuşi mai polari, mai hidrosolubili.
Oxidarea
Este considerată reacţia metabolică cea mai importantă. Ea poate fi oxidare microzo-
mială, reacţie foarte importantă, catalizată de enzimele microzomiale hepatice sau din alte
organe.
Reacţia de oxidare a medicamentelor constă într-un proces de hidroxilare care ne-
cesită consum de oxigen, NADPH şi sistemul enzimatic al monooxigenazei. Acesta este
format din NADPH citocrom P450 reductaza şi citocromul P450 care realizează transferul
de electroni. Sursa de electroni este reprezentată de NADPH.
Citocromul P450 este o hemoproteină care formează un complex cu substratul (me-
dicamentul) şi oxigenul rezultând în final substratul oxidat, citocrom P450 oxidat şi apă.
NADPH citocrom P450 reductaza este o flavoproteină care reduce citocromul P450, fiind
strâns asociată cu acesta în membrana reticulului endoplasmic neted.
Oxidarea microzomală implică participarea sistemului enzimatic citocrom P450 re-
ductaza şi a citocromului P450 situat în membrana microzomilor ataşati reticulului endo-
plasmic.
Citocromul P450 este prezent la toate organismele vii. Este format din 18 familii și 43
de subfamilii de enzime, cu mai multe izoforme, fiecare enzimă fiind codată de o genă dis-
tinctă. Peste 80% din reacțiile de metabolizare catalizate de citocrom au loc sub acțiunea en-
zimelor aparținând familiilor 1-3. Izoenzimele cel mai frecvent implicate în metabolizarea
medicamentelor sunt: CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C8/9, CYP1A1/2, CYP2C19, CYP2E1.
Tabelul 4 - Exemple de medicamente care sunt substraturi ale citocromului P450
IZOENZIMA P450 MEDICAMENT(E)
CYP1A2 Cafeina, Paracetamol (→NAPQI), Teofilina

CYP2B6 Ciclofosfamida, Metadona
CYP2C8 Repaglinida
CYP2C19 Omeprazol, Fenitoina
CYP2C9 Ibuprofen, Tolbutamida, Warfarina
CYP2D6 Codeina, Metoprolol
CYP2E1 Alcool, Paracetamol
CYP3A4, 5, 7 Ciclosporina, Nifedipina, Simvastatina

Un medicament poate fi metabolizat de una sau mai multe familii și izoenzime, fieca-
re enzimă putând fi responsabilă de metabolizarea mai multor medicamente.
Alte reacţii de fază I
Reacţiile de oxidare care nu implică sistemul P-450, oxidarea non-microzomială, sunt,
de asemenea, reacții de fază I. Unele medicamente pot fi oxidate sub acţiunea unor enzime
prezente în citozolul sau mitocondriile celulelor:
−− alcool dehidrogenaza care oxidează alcoolul etilic la acetaldehidă şi acetat
−− aldehid dehidrogenaza
−− monoaminooxidaza (MAO) implicată în oxidarea catecolaminelor (CA), histami-
nei și serotoninei.
Reacţii de reducere se întâlnesc cu o frecvenţă redusă în metabolizarea medicamen-
telor. Pot să aibă loc în ficat sau în alte țesuturi. Un exemplu de astfel de reacție este cea de
activare a sulfasalazinei sub acțiunea florei bacteriene de la nivelul colonului.
Reacţii de hidroliză permit scindarea în compuşi mai simpli. Se desfășoară în ficat, în
alte țesuturi și în plasmă, sub acțiunea esterazelor.
1.4.2 Reacțiile de fază II

Produşii rezultaţi din prima fază sunt conjugaţi şi transformaţi în compuşi polari,
inactivi care se elimină rapid prin urină şi fecale. În această fază au loc reacţii de:
−− glucuronoconjugare – cea mai obişnuită reacţie a fazei a II-a
−− acetilconjugare
−− sulfoconjugare
−− metilare
−− conjugare cu glutation (metabolitul paracetamolului), etc.
Reacţia de conjugare implică cuplarea moleculei de medicament sau a metabolitului
său cu un substrat endogen (grupare glucuronil, sulfat, metil, acetil) şi formarea compusu-
lui conjugat.
Metabolitul rezultat este:
−− inactiv
−− mai hidrosolubil decât precursorul său
−− eliminat mai uşor prin urină sau bilă.
Unele medicamente se pot conjuga direct, fără să sufere reacții de fază I.
Sistemele enzimatice implicate în reacţiile de fază I sunt localizate în principal în re-
ticulul endoplasmatic, în timp ce enzimele implicate în reacţiile de fază II (conjugare) sunt
în principal citosolice.

E
METABOLIT L
I
za I
Fa M
Faza II
MEDICAMENT METABOLIT I
N
METABOLISM A
R
Faza II E
METABOLIT
Fig. 3 - Metabolismul medicamentelor. Reacțiile de fază I și fază II.
1.4.3 Factorii care influenţează metabolismul medicamentelor

1.4.3.1 Factori intrinseci, care ţin de organism
Vârsta. Procesul de metabolizare este afectat la vârstele extreme (nou-născutul, vârst-
nicii). Nou-născuţii, din cauza incompletei dezvoltări a unor sisteme enzimatice nu pot
metaboliza anumite medicamente. De exemplu nu pot conjuga cloramfenicolul, care se
acumulează în organism și duce la apariția unei reacții adverse toxice extrem de severe –
sindromul cenuşiu.
La persoanele în vârstă, metabolizarea este diminuată faţă de tânăr şi adult, atât prin
reducerea activităţii enzimelor hepatice, a masei ficatului cât şi a perfuziei sale sanguine.
Sexul – diferenţe de metabolizare dependente de sex au fost semnalate pentru propra-
nolol, hormonii estrogeni, benzodiazepine sau salicilaţi.
Polimorfismul genetic. Polimorfismul genelor ce codifică sistemul enzimatic P450
influenţează biotransformarea medicamentelor, astfel încât răspunsul terapeutic la acestea
variază de la un organism la altul. Mutaţiile genei CYP2C9 pot reduce cu până la 40% clea-
rance-ul metabolic al fenitoinei.
Polimorfismul genetic poate influența și alte enzime, în afara sistemului citocrom
P450. Acetilarea izoniazidei (medicament antituberculos), sub acţiunea N-acetilazei hepa-
tice, este influențată genetic. 50% din populaţie acetilează rapid izoniazida (medicamentul
devine rapid ineficace), în timp ce 50% din populaţie sunt acetilatori lenţi (au o genă au-
tosomal recesivă asociată unei activităţi scăzute a enzimei N-acetilzei hepatice). La aceşti
acetilatori lenţi, există riscul acumulării medicamentului şi a apariţiei reacţiilor adverse.
Starea de nutriţie. Inaniţia poate influenţa glicocoloconjugarea medicamentelor prin
depleţia depozitelor de glicocol.
Stările patologice. În bolile hepatice scade capacitatea de metabolizare a medicamen-
telor.
Ritmul circadian.

1.4.3.2 Factori extrinseci, care ţin de medicament

Proprietăţile chimice ale medicamentelor (liposolubilitatea).
Calea de administrare. Calea orală poate duce la o metabolizare hepatică crescută a
medicamentelor („efectul primului pasaj hepatic”).
Doza. Dozele toxice pot produce depleţia enzimelor necesare necesare pentru reacţi-
ile de conjugare.
Acţiunea inhibitoare sau inductoare exercitată de un medicament asupra biotransfor-
mării suferite de un altul administrat simultan (inhibiție și inducție enzimatică).
1.4.3.3 Inhibiţia enzimatică.

Unele medicamente inhibă prin competiţie, metabolizarea altor medicamente, pre-
lungindu-le efectele şi crescându-le toxicitatea. Cel mai frecvent sunt interesate enzimele
microzomiale hepatice (mai ales cele implicate în oxidare).
Inhibiţia se datorează de obicei, competiţiei pentru locurile de legare de enzimă. Inhi-
bitorul enzimatic în doză mică are acțiune specifică asupra unei enzime, însă la doză mare
își pierde specificitatea și poate acționa pe mai multe familii enzimatice.
Astfel:
−− sulfamidele antibacteriene prelungesc acţiunea anticoagulantă a derivaţilor cu-
marinici
−− cloramfenicolul inhibă metabolismul tolbutamidei şi astfel îi creşte acţiunea hi-
poglicemică
−− iproniazida inhibă metabolismul noradrenalinei prin inhibiţia MAO, ceea ce ex-
plică efectul său antidepresiv, stimulant asupra SNC.
Inhibiţia enzimatică are semnificaţie clinică în cazul în care medicamentele au afini-
tate pentru aceeași izoenzimă, mai ales când acestea sunt metabolizate printr-o cinetică de
saturaţie sau când se trece de la o cinetică de ordinul I la o cinetică de ordin 0 (capacitate
de metabolizare limitată). Inhibiţia enzimatică este dependentă de doză și poate accentua
toxicitatea medicamentului (al cărui metabolism a fost inhibat).
Cele mai cunoscute medicamente cu efect inhibitor enzimatic sunt: cimetidina, eri-
tromicina, ketoconazolul.
1.4.3.4 Inducţia enzimatică – stimularea metabolismului

medicamentelor
Acest proces are drept consecinţă modificarea metabolizării unor medicamente sau
compuşi endogeni. Efectul inductor este dependent, de cele mai multe ori, de doză. El
persistă până la dispariţia substanţei inductoare din organism, după care procesul de me-
tabolizare revine la valorile normale.
Acţiunea inductoare enzimatică poate fi operantă asupra metabolizării medicamente-
lor administrate simultan, dar și asupra propriei metabolizări..
Numeroase medicamente (fenobarbital, carbamazepină, rifampicină) acţionează ca
inductori enzimatici.
Astfel, fenobarbitalul este un inductor enzimatic activ, care creşte activitatea enzi-
melor oxidative, a glucuroniltransferazei şi a unor enzime nemicrozomiale (ALA-sinte-

taza, aldehiddehidrogenaza). Inducţia sintezei glucuroniltransferazei şi a unor proteine

importante pentru transportul hepatic al bilirubinei explică eficacitatea fenobarbitalului în
tratamentul hiperbilirubinemiei, a icterului nuclear la nou-născuţi (diminuă concentraţia
bilirubinei serice) şi eficacitatea în icterul hemolitic. În porfirie, uroporfirinele sunt elimi-
nate prin urină; barbituricele pot declanşa crize grave, datorită inducerii ALA-sintetazei, cu
formarea de porfirine în exces.
Inducţia începe după 2-3 zile de la administrarea medicamentului, e maximă după o
săptămână sau mai mult şi se menţine timp de câteva zile după oprirea tratamentului.
Medicamente al căror metabolism este afectat de inducția enzimatică:
Fenitoina, Warfarina, Tolbutamida, Imipramina, contraceptivele ora-

le, Cloramfenicol, Doxiciclina, Teofilina, Griseofulvin, Fenilbutazona
Consecinţele inducţiei enzimatice sunt:
−− scăderea concentraţie plasmatice a medicamentului
−− scăderea activităţii medicamentului (dacă metabolitul este inactiv)
−− creşterea activităţii medicamentului dacă metaboliţii sunt activi
−− scăderea efectului terapeutic al medicamentului.
Consecințele clinice ale inducţiei şi inhibiţiei enzimatice
Pentru ca inducţia şi inhibiţia enzimatică să se manifeste clinic trebuie ca:
−− agentul inductor sau inhibitor să nu fie utilizat în doză unică
−− medicamentul inductor sau inhibitor să fie metabolizat într-o proporţie însemna-
tă prin intermediul enzimei implicate
−− medicamentul substrat să aibă un IT mic.
1.5 Excreția medicamentelor din organism

Spre deosebire de administrarea medicamentelor, care se poate face atât pe căi natu-
rale cât şi pe căi artificiale, excreția lor se face numai pe căi naturale, fiziologice. Astfel sunt
înlăturate substanţele rezultate din procesele metabolice şi devenite inutile sau nocive, dar
și formele nemodificate ale unor medicamente.
Calea de eliminare depinde în primul rând de proprietăţile fizico-chimice ale medica-
mentelor. Substanţele hidrosolubile se elimină preponderent (90%) prin rinichi, cele inso-
lubile, administrate pe cale orală, se elimină la nivelul tubului digestiv (biliar şi intestinal),
iar cele gazoase şi volatile se elimină prin plămâni. În cantităţi mai mici, dar nu lipsite de
importanţă, anumite substanţe sau toxine se elimină prin salivă, lapte şi piele.
Un medicament se poate elimina simultan pe mai multe căi, dar o cale de eliminare
este dominantă pentru fiecare substanţă.
Unele medicamente se elimină netransformate, putând fi active farmacodinamic la
nivelul căii de eliminare (de ex. unele antibiotice care se elimină ca atare pe cale renală).
Când dozele administrate sunt mai mari sau în cazul substanţelor cu acumulare în sistemul
de eliminare, se pot produce efecte toxice la acest nivel (aminoglicozidele au efect nefroto-
xic, datorită acumulării la nivel renal).

Multe substanţe, care nu sunt hidrosolubile, se elimină sub formă transformată, ca

metaboliţi. Aceştia pot fi activi farmacodinamic, uneori având chiar și efecte toxice (de
ex. forma acetilată a sulfamidelor precipită la nivelul tubilor renali). De cele mai multe ori
metaboliţii sunt indiferenţi pentru calea de eliminare.
Viteza eliminării medicamentelor din organism depinde de mai mulţi factori:
Proprietăţile fizico-chimice ale medicamentelor. Medicamentele hidrosolubile se eli-
mină mai rapid la nivel renal, decât cele liposolubile.
Căile de administrare. Cu cât absorbţia este mai rapidă, cu atât eliminarea se face mai
rapid (administrarea i.v. a unui medicament va duce la o excreţie mai rapidă decât admi-
nistrarea per os).
Fixarea de proteinele plasmatice. Cu cât legarea este mai puternică cu atât eliminarea
este mai lentă (digitoxina persistă în organism mai multe zile).
Calea de eliminare. În funcție de calea de eliminare, viteza acestui proces diferă (calea
pulmonară>calea urinară>calea digestivă>calea cutanată).
Nivelul funcţional al căii de eliminare. Dacă funcția renală este afectată, eliminarea
se face mai lent Acest aspect trebuie cunoscut, pentru că administrând doze obişnuite, se
pot obţine concentraţii sanguine mai mari decât la persoanele cu funcţie renală normală
(uneori, în aceste condiţii pot apărea intoxicaţii).
În cazul administrării concomitente a două sau mai multe medicamente, este necesa-
ră cunoaşterea unei eventuale interacţiuni privind eliminarea lor.
Cunoaşterea acestor factori are o deosebită importanţă pentru practica medicală. Ei
contribuie la:
−− stabilirea clară a indicațiilor și contraindicațiilor
−− evitarea efectelor secundare toxice
−− ajustarea ritmului administrării
−− alegerea dozelor potrivite
−− stabilirea posibilelor asocieri medicamentoase.
1.5.1 Eliminarea renală

Este cea mai importantă cale de eliminare a medicamentelor. Implică 3 procese, întâl-
nite și în cazul eliminării substanţelor endogene:
−− filtrarea glomerulară
−− reabsorbţia tubulară pasivă
−− secreţia tubulară activă
În primele două procese, medicamentul este transferat din sânge în lumenul tubular,
în timp ce ultimul proces implică transferul în sens invers.
Filtrarea glomerulară este un proces pasiv, care depinde de gradientul de concentraţie
şi implică numai medicamentul liber, nelegat de proteine. Filtrarea glomerulară depinde de:
−− fluxul sanguin renal
−− procentul de legare de proteinele plasmatice
Majoritatea medicamentelor, având greutate moleculară mică (sub 20 000 Daltoni),
traversează membranele capilarelor glomerulare. Viteza filtrării glomerulare (~120 ml/mi-

nut) reprezintă mai puţin de 20% din fluxul plasmatic renal total, ceea ce înseamnă că prin
acest mecanism se epurează (la fiecare trecere prin rinichi) numai o mică fracţiune a medi-
camentului. Rata filtrării glomerulare scade progresiv după vârsta de 50 ani (1%/an) și este
redusă în insuficiența renală (IR).
Reabsorbţia tubulară constă în trecerea medicamentelor (filtrate glomerular sau se-
cretate tubular) din urina primară, prin epiteliul tubular, spre interstiţiu şi sângele venos al
nefronilor.
Reabsorbţia este un proces pasiv, care depinde de:
−− liposolubilitate
−− gradul de ionizare
−− pH-ul urinar
Majoritatea medicametelor se reabsorb prin difuziune pasivă, viteza procesului de-
pinde de concentraţia plasmatică a medicamentului. Se reabsorb uşor medicamentele li-
posolubile sau care au o fracţie importantă neionizată la pH-ul urinii şi ionizată la pH-ul
plasmatic. În schimb, substanţele ionizate şi moleculele polare rămân în urină şi se elimină.
Modificarea pH-ului urinar afectează reabsorbţia tubulară a medicamentelor parțial
ionizate. Prin modificarea pH-ului se poate creşte eliminarea unei substanţe în caz de in-
toxicaţie. Astfel,
−− alcalinizarea urinii prin bicarbonat de sodiu creşte disocierea şi eliminarea acizi-
lor slabi (aspirină, fenobarbital)
−− acidifierea urinii (vitamina C, clorură de amoniu) creşte ionizarea şi eliminarea
bazelor slabe (amfetamina, morfina)
−− modificarea pH-ului urinar poate determina și alte tulburări hidroelectrolitice cu
consecințe sistemice. Astfel, acidoza poate produce rabdomioliză, toxicitate car-
diacă.
Secreţia tubulară activă se desfăşoară la nivelul tubului proximal.
Constituie cel mai rapid mecanism de eliminare a medicamentelor. Este un proces
activ, care implică 2 sisteme transportoare independente şi relativ neselective, unul pen-
tru anioni (acizi carboxilici) şi altul pentru cationi (baze organice). În secreția renală este
implicată și glicoproteina P. Acest proces poate deveni saturat, deoarece există un număr
limitat de grupări transportoare. Prin acest proces se pot elimina penicilinele, diureticele
tiazidice, morfina, etc. Există posibilitatea competiţiei între medicamente pentru acelaşi
transportor, cu scăderea eliminării unuia din medicamente (de ex. probenecidul întârzie
excreţia penicilinei, prelungindu-i acţiunea în acest mod). Transportorii implicați în secre-
ția tubulară pot reprezenta ținte terapeutice pentru unele medicamente (diuretice).
Prin secreţie tubulară se pot elimina atât medicamentele libere cât şi cele legate de
proteine (se desprind de acestea în tubi). Astfel, penicilina, legată în proporţie de 80% de
proteinele plasmatice, este puțin filtrată, fiind îndepărtată aproape complet prin secreţie
tubulară.
Volumul de plasmă epurat în unitatea de timp prin secreţie tubulară variază cu con-
centraţia medicamentului în plasmă (când concentraţia plasmatică a medicamentului este
foarte scăzută, viteza de epurare a medicamentului prin secreţie tubulară este maximă).
Ca indicator al eliminării renale a medicamentelor se utilizează clearance-ul renal.

Acesta este definit ca volumul de plasmă (în ml) epurat de medicament de către rinichi,
într-un interval de timp. Se poate calcula după formula:
Clrenal = Clp + Fex
unde:
−− Clp este clearance-ul plasmatic
−− Fex este fracţia de medicament excretată renal.
Clearance-ul ne permite să calculăm doza necesară menţinerii concentrației plasma-
tice constante de medicament în organism. Se administrează exact aceeaşi cantitate care se
elimină din organism între 2 administrări.
Clearance-ul renal poate avea valori mici la nou-născuţi, bătrâni sau la cei cu funcţie
renală afectată (la care există riscul acumulării medicamentelor chiar la doze mici). În ca-
zul modificării funcţiei renale, pentru reducerea acumulării medicamentului este necesară
ajustarea posologiei medicamentelor. Ajustarea se poate face prin scăderea dozei sau prin
creșterea intervalului dintre administrări, sau prin ambele modalități descrise.
Pentru a obţine o măsură aproximativă a funcţiei renale se determină clearance-ul
creatininei. Dacă clearance-ul creatininei este < cu 50% din valoarea normală, înseamnă că
eliminarea renală a medicamentelor va fi de 50% şi atunci rata administrării medicamentu-
lui trebuie redusă corespunzător. Întotdeauna, la instituirea unui tratament medicamentos
este foarte important să se evalueze starea funcţională renală.
În mod secundar medicamentele se pot elimina pe cale digestivă, respiratorie, cutana-
tă sau prin secreţiile glandelor exocrine.
1.5.2 Eliminarea biliară şi circuitul enterohepatic

O serie de medicamente (hormoni steroizi, antibiotice) şi metaboliţi se pot excreta
prin bilă. Excreția biliară este un proces activ, se face cu ajutorul unor transportori spe-
cifici pentru anioni și cationi (OAT și OCT). Unele medicamente pot realiza concentrații
crescute în bilă, ceea ce poate avea consecinţe favorabile terapeutic (eliminarea biliară a
ampicilinei recomandă utilizarea acesteia în infecții biliare).
Unele medicamente, mai ales metaboliţii glucuronoconjugaţi, excretaţi prin bilă,
ajunși în intestin pot fi reabsorbiţi, intrând astfel în circuitul entero-hepatic: ex. teofilina,
cloramfenicolul, anticoncepţionalele etc. În acest fel se prelungeşte durata de acţiune, dar
în acelaşi timp poate creşte şi toxicitatea lor.
Anumite medicamente se elimină prin fecale: purgative antrachinonice, metalele grele.
1.5.3 Alte căi de eliminare

Eliminarea pulmonară este calea principală de eliminare pentru substanţele volatile
sau gazoase. Se face printr-un proces de difuziune. Eliminarea depinde de:
−− viteza de circulaţie a sângelui
−− ventilaţia pulmonară
−− presiunea parţială în sânge.
Eliminarea salivară este o cale minoră de eliminare a medicamentelor. Se face prin

difuziune. Numeroase medicamente (litiu, diazepam, fenitoină, salicilaţi) pot fi excretate

prin salivă, unde realizează concentraţii mari, similare celor plasmatice. Ele pot fi dozate în
salivă, atunci când recoltarea sângelui este dificilă.
Excreţia medicamentelor prin secreţia lactată este o cale de eliminare de importanţă
minoră pentru mamă, dar importantă pentru sugar. Medicamentele secretate prin lapte
pot avea consecinţe toxice sau alergice. Eliminarea se face prin difuziune. Se recomandă
administrarea unui medicament la o femeie care alăptează numai atunci când este esențial.
Următoarele medicamente pot avea consecinţe toxice asupra sugarului: aspirina, an-
ticoagulantele cumarinice, etc.
Eliminarea medicamentelor pe cale cutanată se poate face prin transpiraţie (compuşi
halogenaţi, metale grele) sau prin celulele cornoase şi fanere (griseofulvina). Poate fi im-
portantă terapeutic (în micozele cutanate) sau toxicologic (arsenul persistă în păr mult
timp după moartea prin intoxicaţie). Dacă eliminarea cutanată este masivă pot apare der-
matite de eliminare (de ex. în intoxicaţia cronică cu bromuri).
1.6 Principalii parametri farmacocinetici

În organism procesele farmacocinetice pot fi cuantifiate cu ajutorul unor parametri
măsurați direct sau indirect, numiți parametri farmacocinetici. Principalii parametri utili-
zați în practica clinică sunt:
Concentraţia plasmatică (Cp)

Biodisponibilitatea (Bd)
Volumul aparent de distribuţie (Vd)
Clearance-ul (Cl)
Timpul de înjumătăţire (T1/2)
1.6.1 Concentraţia plasmatică (Cp)

Este un parametru farmacocinetic pe baza căruia se poate evalua eficacitatea terapeu-
tică. Este variabilă în timp şi depinde de:
−− cantitatea de medicament administrată (doza)
−− biodisponibilitatea medicamentului
Concentrația plasmatică se poate determina direct, prin metode imuno-chimice.
Concentrația de medicament poate fi determinată și în alte fluide: urină, LCR.
Concentrația plasmatică a medicamentului permite determinarea altor parametri far-
macocinetici: Vd, biodisponibilitate şi clearance.
Administrarea unei doze unice de medicament va determina o concentrație maximă
(Cmax) a acestuia în plasmă, după un anumit interval de timp variabil (Tmax). Cmax se obține
instantaneu în cazul administrării i.v. Tmax este variabil pentru celelalte căi de administrare.
În practica clinică de cele mai multe ori medicamentele se admnistrează repetat, este
rară administrarea în doză unică. Pentru obținerea unui efect terapeutic constant se doreș-
te menținerea concentrației într-un interval terapeutic specific fiecărei substanțe. Această
concentrație constantă între două doze administrate consecutiv se numește concentrație în
platou (steady state).

Cunoașterea concentrației de echilibru (steady-state) permite stabilirea dozei (D) de

încărcare (atac) şi a dozei de menținere a medicamentului, utilizând formulele:
𝐶𝐶𝐶𝐶𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 𝑥𝑥 𝑉𝑉𝑉𝑉 𝐶𝐶𝐶𝐶𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡𝑡 𝑥𝑥 𝐶𝐶𝐶𝐶
𝐷𝐷𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖 = ; 𝐷𝐷𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖 =
𝐹𝐹 𝐹𝐹
unde: Cp = concentrația plasmatică a medicamentului

Vd = volumul de distribuție
Cl = clearance-ul medicamentului
F = biodisponibilitatea
Determinarea concentraţiei plasmatice este importantă în situaţiile în care:
−− există o bună corelație între concentrația plasmatică de echilibru și efectele medi-
camentului în organism
−− intervalul terapeutic este îngust
−− există o variabilitate individuală importantă a concentrației plasmatice
−− nu există alţi parametri pentru evaluarea efectului.
1.6.2 Biodisponibilitatea
Biodisponibilitatea este un parametru farmacocinetic care măsoară procentul (Bd%)
sau fracţia (F) de medicament care ajunge în circulația sistemică nemodificată, disponibilă
pentru acţiune. Se referă atât la cantitatea de substanță medicamentoasă din doza adminis-
trată, pe o anumită cale care ajunge nemodificată în circulația sistemică (mărimea absorb-
ției), cât și la viteza cu care are loc acest fenomen (viteza absorbției).
Biodisponibilitatea unui medicament variază în funcţie de calea de administrare şi este:
−− 100 % (F = 1) în cazul injectării i.v. pentru că toată doza administrată intră în cir-
culaţia sistemică
−− mai redusă pentru alte căi (F < 1).
Biodisponibilitatea redusă a unui medicament administrat oral se explică:
−− printr-o absorbţie incompletă
−− prin metabolizarea imediată la nivel intestinal, înaintea pătrunderii în circulaţia
sistemică
−− prin inactivarea medicamentului la prima trecere prin ficat (primul pasaj hepatic).
Biodisponibilitatea se poate calcula în funcţie de concentraţia plasmatică a medica-
mentului sau în funcție de aria de sub curbă. Aria de sub curbă (ASC) reprezintă aria gra-
ficului obținut prin exprimarea variației concentrației în funcție de timp.
Astfel, pentru determinarea biodisponibilității se pot utiliza următoarele formule:
𝐶𝐶𝐶𝐶𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜
𝐵𝐵𝐵𝐵 [%] = 𝑥𝑥 100
𝐶𝐶𝐶𝐶𝑖𝑖.𝑣𝑣.
unde: Cporal = concentrația plasmatică după administrare orală

Cpi.v. = concentrația plasmatică după administrare i.v.

𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜𝑜
𝐵𝐵𝐵𝐵 [%] = 𝑥𝑥 100
𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝐴𝑖𝑖.𝑣𝑣.
unde: ASCoral = ASC după administrare orală
ASCi.v. = ASC după administrare i.v.
CONC (mg/100 ml)
ASC (aria de sub curbă)

I.V.
P.O.
1 2 3 4 5 TIMP (ore)
Fig. 4 - Concentraţia medicamentului în funcţie de timp. ASC
Principalii factori care pot influenţa biodisponibilitatea medicamentelor admi-

nistrate oral, sunt:
• proprietăţile fizico-chimice ale medicamentului: liposolubilitatea
• forma farmaceutică – influenţează dizolvarea substanței active la locul de adminis-
trare şi viteza de absorbţie
• metabolizarea hepatică – efectul primului pasaj – în cazul administrării orale a
medicamentelor
• factori ce ţin de organism și care influențează procesul de absorbție (vezi absorb-
ția)
1.6.3 Volumul aparent de distribuţie (Vd)

Distribuţia medicamentelor în organism se apreciază prin volumul de distribuţie (Vd)
care exprimă raportul dintre cantitatea totală de medicament din organism şi concentraţia
plasmatică la momentul dat. Dacă se presupune că organismul se comportă ca un singur
compartiment omogen, cu volumul V, în care care medicamentul se distribuie uniform, cu
viteză constantă, atunci:
𝐷𝐷
𝑉𝑉𝑑𝑑 =
𝐶𝐶𝐶𝐶𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖
unde D este doza de medicament administrată pe cale i.v. exprimată în mg, iar Cp
reprezintă concentraţia plasmatică iniţială (exprimată în mg/ml).

Cunoaşterea Vd are importanţă clinică pentru aprecierea cantităţii de medicament

din organism, pe baza nivelurilor plasmatice determinate.
Volumul de distribuție poate fi:
Mic – O valoare a Vd de ~3 litri (pentru un adult de 70 kg), înseamnă o distribuţie
exclusivă în compartimentul intravascular. Aşa se comportă medicamentele care au mole-
cule de dimensiuni mari, care trec foarte greu prin porii capilari (ex. dextranii, heparina)
Mediu – Valori medii de ~14 litri, corespund compartimentelor lichidiene extracelu-
lare. În acest mod se distribuie medicamentele polare, care nu trec prin membrana celulară
(de ex. medicamentele curarizante sau antibioticele aminoglicozidice)
Mare – Distribuţia într-un volum de aproximatic 42 litri, arată pătrunderea medica-
mentelor în toate compartimentele organismului (ex. fenobarbitalul, diazepamul).
Semnificaţia Vd este relativă deoarece se referă la distribuţia uniformă a medicamen-
tului, respectiv presupune concentraţii egale în toate compartimentele la un moment dat,
ceea ce, de multe ori nu corespunde realităţii pentru că intervin şi alţi factori:
−− legarea de proteinele plasmatice – ex. diclofenacul (AINS) şi warfarina (anticoagu-
lant) au o legare puternică de 99% de proteinele plasmatice şi au un Vd de 0,15 l/kg
−− valoarea pKa a medicamentelor
−− coeficientul de partiţie grăsimi/apă – medicamente insolubile în lipide nu pătrund
în celule, astfel că Vd este de ~ 0,25 l / kg (streptomicină, gentamicină)
−− depozitarea în anumite ţesuturi – medicamente depozitate în alte țesuturi pot avea
un Vd mult mai mare decât apa totală a organismului. De exemplu, pentru digoxi-
nă Vd este de 6 l/kg, pentru propranolol de 4 l/kg, iar pentru morfină de 3,5 l/kg.
1.6.4 Clearance-ul medicamentelor

Clearance-ul este cel mai important parametru farmacocinetic, de care trebuie să se
ţină cont pentru stabilirea unui tratament medicamentos de lungă durată, deoarece permi-
te stabilirea dozei de întreţinere.
Clearance-ul unui medicament reprezintă volumul teoretic de plasmă din care medi-
camentul e îndepărtat complet în unitatea de timp (ml/min sau l/oră). Poate fi calculat cu
ajutorul următoarei formule:
𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉𝑉 𝑑𝑑𝑑𝑑 𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒𝑒
𝐶𝐶𝐶𝐶 =
𝐶𝐶𝐶𝐶
unde: Cl = clearance-ul medicamentului
Cp = concentrația plasmatică a medicamentului
Când clearance-ul medicamentului are valoare constantă înseamnă că viteza de elimi-
nare este direct proporțională cu concentrația medicamentului.
Eliminarea medicamentului din circulația sistemică este urmarea mai multor procese
de metabolizare și excreție, care au loc în rinichi, ficat și alte organe. Clearance-ul total al
unui medicament reprezintă suma clearance-ului diferitelor organe. Astfel,
Clsistemic = Clhepatic + Clrenal + Clalte

Clearance-ul unui organ, indică eficienţa cu care acesta epurează plasma de un anu-
mit medicament. El este dependent de capacitatea maximă intrinsecă a organului de a epu-
ra plasma de medicament şi de fluxul sanguin al organului.
Valorile Cl hepatic şi renal se modică în condiţii de afectare funcţională a acestor or-
gane. Cunoaşterea stării funcţionale a ficatului şi a rinichiului ne permite ajustarea dozelor
în caz de insuficienţa hepatică sau renală.
Conform cineticii de ordinul I (exponenţială) în care rata de eliminare este direct pro-
porțională cu concentrația medicamentului, Cl rămâne constant sau o cantitate constantă
din medicamentul prezent în organism este eliminat în unitatea de timp. Majoritatea me-
dicamentelor se elimină după o cinetică de ordinul I.
Cinetica de ordinul 0 (lineară) este caracteristică medicamentelor care au rata de eli-
minare constantă indiferent de concentrația medicamentului.
1.6.5 Timpul de înjumătăţire (T1/2)

Este intervalul de timp în care concentraţia plasmatică a medicamentului se reduce
la jumătate.
C
100
50
t = T1/2 t
Fig. 5 - Reprezentarea grafică a timpului de înjumătățire

Reprezintă cel mai utilizat parametru farmacocinetic, dar nu este un parametru pri-
mar deoarece depinde atât de Vd cât şi de procesul de epurare (Cl).
Se poate calcula cu ajutorul formulei:
𝑉𝑉𝑉𝑉
𝑇𝑇1/2 = 0,693 𝑥𝑥
𝐶𝐶𝐶𝐶
unde: 0,693 ~ 0,7 = logaritmul (log) natural din 2
Vd = volumul de distibuţie al medicamentului
Cl = clearance-ul medicamentului

T1/2 este direct proporţional cu Vd şi invers proporţional cu clearance-ul medicamen-

tului. Este independent de calea de administrare.
Cunoaşterea lui este utilă deoarece se poate calcula numărul de doze şi intervalul de
timp la care trebuie administrate medicamentele pentru a se atinge concentrația de echi-
libru.
Pentru medicamentele eliminate printr-o cinetică de ordinul I, T1/2 rămâne constant
deoarece Vd şi Cl nu se modifică. Când cinetica este de ordinul zero, T1/2 crește odată cu
doza, deoarece Cl scade progresiv pe măsură ce doza creşte. De aceea, modificarea cores-
punzătoare a posologiei, într-o situație patologică se poate face numai ţinând cont de ambii
parametri care influențează T1/2 (Vd şi Cl).
C
100
Cale i.v. T1/2 = T1/2
Cmax
50
Tmax
C1/2
Cale orală
T1/2 T1/2 t
Fig. 6 - Timpul de înjumătățire în funcție de calea de administrare

1 T1/2 – 50 % din medicament este eliminat
2 T1/2 – 75 % (50+25) din medicament este eliminat
3 T1/2 – 87,5 % (50+25+12,5) din medicament este eliminat
4 T1/2 – 93,75 % (50+25+12,5+6,25) din medicament este eliminat
Cu ajutorul acestui parametru se poate stabili timpul în care, în condiţiile adminis-
trării repetate, se realizează o concentraţie constantă în platou („steady state”), prin acu-
mularea treptată a medicamentului. Această concentraţie se realizează după o perioadă de
aproximativ 4-5 ori mai mare decât T1/2, dacă nu se administrează doza de încărcare.
1.7 Tipuri de cinetică şi modele compartimentale

Procesele importante pentru concentraţia sanguină (respectiv tisulară) se desfăşoară
după două tipuri cinetice:
Cinetica de ordinul 0 (cinetică liniară), caracterizată printr-un ritm constant (inde-
pendent de cantitatea de medicament)

timp
Fig. 7 - Cinetica de ordinul 0

Cinetica de ordinul I (cinetica exponenţială) al cărei ritm este dependent de cantitatea
de medicament (fiind direct proporţională cu aceasta).
C logC
timp timp
Fig. 8 - Cinetica de ordinul I

Absorbţia se conformează unei cinetici de ordinul I atunci când o proporţie fixă din
cantitatea totală de medicament pătrunde în organism în unitatea de timp (medicamen-
tul se administrează oral sau se injectează i.m. sau s.c. în forme farmaceutice cu eliberare
imediată).
Absorbţia după o cinetică de ordinul 0 se poate realiza prin:
−− utilizarea unui preparat retard sau de depozit (administrat oral, injectabil i.m.
sau s.c.)
−− aplicarea unei cantităţi mari de unguent pe tegument
−− inhalarea de anestezice generale sub formă de gaze
Administrarea medicamentului în perfuzie i.v. continuă, cu debit constant, se confor-
mează unei cinetici de ordinul 0, adică asigură un ritm constant de pătrundere a medica-
mentului în organism.
Epurarea medicamentelor din organism se face de regulă după o cinetică exponen-
ţială, de ordinul I şi interesează o proporţie fixă din cantitatea totală de medicament pe
unitatea de timp (epurarea este terminată după o perioadă de 4 ori mai mare decât T1/2).
Metabolizarea medicamentelor se conformează acestui tip de cinetică, atunci când
capacitatea de metabolizare enzimatică nu este depăşită.
Există medicamente (ex. fenitoina, acidul acetil salicilic, etc.) care administrate în
doze terapeutice realizează concentraţii plasmatice mari care depăşesc capacitatea de epu-

rare renală. În acest caz, în funcţie de doză, cinetica trece de la ordinul I la ordinul 0 – este
aşa numita cinetică de tip Michaelis-Menten (intermediară).
𝑉𝑉𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚 [𝐶𝐶𝐶𝐶]
𝑉𝑉 =
𝐾𝐾𝑚𝑚 + [𝐶𝐶𝐶𝐶]
unde: V = viteza de metabolizare a medicamentului

[Cp] = concentraţia plasmatică a medicamentului
Km = constanta Michaelis-Menten
Ţinând cont de faptul că, în majoritatea cazurilor concentraţia plasmatică a medica-
mentului [Cp] este mai mică decât constanta Km ecuaţia devine:
𝑉𝑉 =
𝐾𝐾𝑚𝑚
În cazul medicamentelor care se metabolizează după o cinetică intermediară Micha-

elis-Menten, concentraţia plasmatică [Cp] este mai mare decât constanta Km, ecuaţia de-
vine:
𝑉𝑉 =
[𝐶𝐶𝐶𝐶]
𝑉𝑉 = 𝑉𝑉𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚𝑚
1.7.1 Modele compartimentale

Sunt utilizate pentru a descrie comportamentul unui medicament în organism. Re-
prezintă un spaţiu temporar din organism în care concentraţia este uniformă în orice mo-
ment şi se realizează cu aceeaşi viteză. În termeni reali compartimentele farmacocinetice
sunt greu de definit.
Aceste compartimente teoretice, nu se suprapun structurilor anatomice, dar pot pre-
vedea în mod ştiinţific comportamentul farmacocinetic al medicamentelor.
Modelul monocompartimental consideră organismul ca o structură omogenă, în care
distribuţia medicamentului se face instantaneu în întregul compartiment, din care se eli-
minã o proporţie constantã de medicament în unitatea de timp.
C
D ORGANISM
E
D = Distribuție, C = Compartiment central, E = Eliminare
Fig. 9 - Model farmacocinetic monocompartimental

Modelul bicompartimental este aplicabil pentru majoritatea medicamentelor utilizate

în practica medicală. Acest model presupune faptul că organismul este divizat teoretic în
două compartimente: un compartiment central, reprezentat de sânge şi ţesuturile bogat
vascularizate şi un compartiment periferic, reprezentat de celelalte ţesuturi în care distri-
buţia se face lent. Medicamentul administrat i.v. pătrunde direct în compartimentul central
(sânge), se distrbuie în periferie şi apoi este eliminat din organism.
D C P
D = Distribuție, C = Compartiment central, E = Eliminare

P = Compartiment periferic
Fig. 10 - Model farmacocinetic bicompartimental

Modelele tricompartimentale (multicompartimentale) sunt complicate şi se utilizează
rar, pentru a evidenţia cinetica în anumite ţesuturi. Sunt necesare pentru substanţele cu
indice terapeutic mic (IT) care necesită scheme de tratament foarte riguroase (anestezice
generale sub formă de gaze, anticanceroase, etc).
D C P Profund
D = Distribuție, C = Compartiment central, P = Compartiment periferic
Fig. 11 - Model farmacocinetic tricompartimental

Evoluţia în funcţie de timp a concentraţiei unui medicament într-un asemenea model
(uni, bi sau tri compartimental) permite calcularea unor parametri ca T1/2, Vd, Cl, pa-
rametri esenţiali pentru o administrare judicioasă a unui medicament, utilizând formule
matematice.
În modelul farmacocinetic monocompartimental cantitatea de medicament din plas-
mă, după administrarea i.v. rapidă (în bolus), va scădea exponenţial şi este caracterizată
printr-o constantă de epurare proprie medicamentului.
Reprezentarea grafică în model semilogaritmic ne arată o scădere liniară a concentra-
ţiei dependentă de epurare, înjumătăţirea concentraţiei intracompartimentale fiind invers
proporţională cu constanta de eliminare (ke).
unde:
0,693
𝑘𝑘𝑘𝑘 =
𝑇𝑇1/2

Conc
plasm
Co
ASC
timp
Evoluția concentrației plasmatice după administrare

intravasculară (bolus- injecție rapidă)
Fig. 12 - Cinetica administrării i.v. a unui medicament în model monocompartimental

După administrare orală sau parenterală s.c. şi i.m. concentraţia medicamentului în
organism creşte iniţial datorită procesului de absorbţie (caracterizat printr-o constantă de
absorbţie, ka), ajunge la o valoare maximă, după care descreşte exponenţial după o cinetică
de ordinul I, datorită procesului de epurare (caracterizat printr-o constantă de epurare, ke).
Calculul concentraţiei plasmatice teoretice C0 la momentul t0 se obţine prin extrapolare,
fiind valoarea obţinută prin intersecţia ordonatei cu prelungirea dreptei care caracterizează
procesul de eliminare.
Conc
plasm
Co
A D
E
ASC
timp
Evoluția concentrației plasmatice după
administrare extravasculară
Fig. 13 - Cinetica după administrare orală sau parenterală s.c. sau i.m.
a medicamentului în model monocompartimental
În modelul farmacocinetic bicompartimental
Modelul bicompartimental este mult mai aproape de realitate.
După administrare i.v. sau orală se observă un comportament bifazic, curbele concen-
traţiilor în funcţie de timp se desfăşoară cu o fază de descreştere rapidă (faza de distribuţie),
care este urmată de o fază mai lentă (faza de eliminare).
În condiţiile modelului bicompartimental concentraţia plasmatică scade biexponenţi-
al, ceea ce presupune existenţa a 2 timpi de înjumătăţire: al fazei de distribuţie, determinat

de viteza difuzării tisulare (T1/2 primar) şi al fazei de eliminare, determinat de epurare (T1/2
secundar) care este de fapt timpul de înjumătăţire plasmatic – T1/2. Scăderea concentraţiei
în compartimentul central se face prin 2 procese concomitente: difuziunea substanţei din
compartimentul central în cel periferic (proces rapid) şi eliminarea substanţei din compar-
timentul central (proces mai lent).
lg Conc
panta distribuției (alfa)
panta eliminării (beta)
timp
Evoluția concentrației plasmatice după administrare
intravasculară în model bicompartimental.
Fig. 14 - Cinetica administrării medicamentului în model bicompartimental

În situaţii speciale, cum ar fi medicamente cu IT mic, excretate prin laptele matern, se
utilizează modelul tricompartimental.
În cazul administrării dozelor repetate, contează intervalul de timp între doze.
•• Dacă intervalul între două administrări este mare, iar substanţa este epurată rapid
înseamnă că ea dispare din sânge înaintea administării dozei următoare.
•• Dacă intervalul dintre doze este mai mic decât cel corespunzător epurării totale,
substanţa se acumulează în organism.
C C
Doza orală
Doza orală
Doza orală
Doza orală Doza orală Doza orală Doza orală
timp timp
Când cantitatea de medicament administrată devine egală cu cea eliminată, se reali-

zează un nivel de echilibru („steady state”).

În condiţiile acumulării, concentraţia plasmatică creşte exponenţial, până se realizea-

ză un platou. Această situaţie este caracterizată prin 3 parametri:
−− timpul necesar realizării platolului
−− valoarea concentraţiei plasmatice în platou
−− variaţiile ce urmează după fiecare doză
Conform principiului platolului, deplasarea către starea de echilibru depinde de rit-
mul de eliminare. Platoul este atins după o perioadă de aproximativ 4-5 ori mai mare decât
T1/2 – perioada corespunde eliminării totale.
C 4 - 5 T1/2
Interval
terapeutic
3,125%
6,25%
12,5%
25%
50% 50% + 25% + 12,5% + 6,25% + 3,125% = ~> 95%
1 2 3 4 5 6 7 T1/2
Fig. 15 - Atingerea stării de echilibru (steady state).
Nivelul la care se realizează concentraţia de echilibru (Cc) depinde de: doza admi-
nistrată (D) corectată prin proporţia absorbită (F), de intervalul dintre doze T, T1/2 şi Vd.
𝐷𝐷𝐷𝐷
𝐶𝐶𝐶𝐶 = 1,44 𝑥𝑥 𝑇𝑇1/2 𝑥𝑥 𝑥𝑥 𝑇𝑇
𝑉𝑉𝑉𝑉
Pentru a se evita fluctuaţiile extreme, atingerea unor niveluri toxice sau niveluri ine-
ficace, se calculează concentraţia plasmatică maximă şi minimă corespunzătoare dozelor
folosite în vederea menţinerii concetraţiei utile în platou.
Pentru medicamentele cu T1/2 lung, se calculează două tipuri de doze:
Doza de încărcare sau doza de atac – o doză iniţială mai mare, administrată la începu-
tul terapiei pentru a realiza o concentraţie eficientă în timp scurt:
𝐷𝐷𝐷𝐷 = 𝐶𝐶𝐶𝐶 𝑥𝑥 𝑉𝑉𝑉𝑉
Dozele de atac se utilizează în urgenţele medicale, când sunt necesare concentrații

plasmatice terapeutice încă de la începutul tratamentului.
Doza de întreţinere reprezintă doza administrată cronic, prin care se menţine un nivel
plasmatic terapeutic constant al medicamentului. Este egală cu cantitatea de medicament
eliminată în acelaşi interval de timp.

𝐶𝐶𝐶𝐶
𝐷𝐷𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖 = 𝐶𝐶𝐶𝐶 𝑥𝑥
𝐹𝐹
unde: F = fracţia absorbită

Cl = clearance-ul plasmatic
Cc = concentraţia de echilibru
MESAJE CHEIE
▶▶ Farmacocinetica studiază influenţa organismului asupra medicamentului
▶▶ Farmacocinetica include mai multe procese: absorbţia, transportul şi distribuţia,
metabolizarea şi eliminarea.
▶▶ Transferul prin membrane este un proces fundamental al farmacocineticii, fiind în-
tâlnit în toate procesele sale
▶▶ Transferul prin membrane se poate realiza prin mai multe mecanisme: difuziune
simplă, filtrare, difuziune facilitată, transport activ şi endocitoză.
▶▶ Absorbția reprezintă trecerea medicamentelor de la locul de administrare în circu-
lația sanguină.
▶▶ Absorbția este diferită în funcție de calea de administrare, fiind absentă în cazul in-
jectării iv.
▶▶ Absorbția poate fi influențată de o serie de factori care țin de medicament și de su-
prafața de absorbție.
▶▶ Medicamentele se pot administra pe mai multe căi: enterale, parenterale și topice.
▶▶ Alegerea căii de administrare trebuie să țină cont de tipul de efect dorit, gradul ur-
genței, starea pacientului și tipul de medicament care trebuie administrat.
▶▶ Căile de administrare parenterală, în special cea intravenoasă se recomandă în situ-
ațiile de urgență când se dorește obținerea unui efect rapid.
▶▶ Medicamentele absorbite ajunse în sânge sunt distribuite în țesuturile țintă.
▶▶ În plasmă medicamentele se găsesc sub formă liberă sau legate de proteinele plas-
matice. Cele două forme de prezentare sunt în echilibru permanent.
▶▶ Forma liberă a medicamentului este cea activă, responsabilă de efectele terapeutice,
în timp ce forma legată reprezintă o modalitate de stocare a medicamentului.
▶▶ În sânge medicamentele se pot lega de albumine, globuline sau alfa1 proteine acide,
mai rar de elemente figurate.
▶▶ Metabolizarea medicamentelor are ca și scop principal transformarea acestora în
compuși hidrosolubili care sunt mai ușor de eliminat. Metabolizarea limitează acti-
vitatea farmacologică a medicamentului.
▶▶ Prin biotransformare pot rezulta compuși inactivi, dar și compuși cu activitate far-
macodinamică, chiar compuși toxici. Unele medicamente prin metabolizare pot de-
veni active farmacologic (promedicamentele).
▶▶ Modularea activității enzimatice poate influența intensitatea și durata efectului far-
macologic al medicamentului supus metabolizării.
▶▶ Excreția medicamentelor semnifică trecerea acestora din organism în mediul ex-
tern.

▶▶ Principalul organ implicat în excreția medicamentelor este rinichiul. Medicamente-

le pot fi eliminate și pe alte căi nu doar pe cea renală: biliar și digestiv, pulmonar, te-
gumentar sau prin secreția lactată.
▶▶ Eliminarea renală se realizează prin trei procese distincte: filtrare glomerulară, se-
creție și reabsorbție tubulară.
▶▶ Principalii parametri farmacocinetici sunt: biodisponibilitatea, volumul de distribu-
ție, timpul de înjumătățire și clearance-ul.
▶▶ Parametrii farmacocinetici sunt utilizați în practica clinică pentru stabilirea regi-
murilor terapeutice.
Exemplu de întrebări
Absorbţia medicamentelor
a) este definită ca trecerea medicamentelor de la suprafaţa de aplicare în sânge
b) are amploarea cea mai exprimată la nivelul mucoaselor respiratorii
c) este definită prin clearance-ul medicamentului
d) este un factor esenţial în caracterizarea biodisponibilităţii
e) se facilitează absorbţia în cursul intoxicaţiilor medicamentoase
Răspunsuri corecte: a, d
Bibliografie selectivă
1. Buzoianu AD. Farmacologie, vol I. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj Napoca, 2002.
2. Fulga I. Farmacologie. Ed. Medicală, București 2006.
3. Goodman Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. Bruton LL, Chabner BA,
Knollman BC. (ed), Mc Graw Hill International Edition, 2011.
4. Goşa D. Curs de Farmacologie – pentru studenţii Facultăţii de Stomatologie, vol I. Ed. Dacia, Cluj
Napoca, 2002.
5. Katzung BG, Master SB, Trevor AJ. Basic and Clinical Pharmacology, 12th edition, McGraw-Hill
Medical, 2012.
6. Labaune JP. Pharmacocinétique - principes fondamentaux, 2e édition, Paris: Masson, 1988.
7. Lippincott W, Clark MA, Finkel R, Rey J, Whalen K. Pharmacology, 5th edition, Wolters Kluwer, 2012.
8. Loichot CM, Grima M. Introduction à la pharmacocinétique – passages transmembranaires [online].
2008. Available from: URL: http://udsmed.u-strasbg.fr/pharmaco/pdf/DCEM1.
9. Moini J. Focus on Pharmacology: Essential for health professionals. 2th edition, Pearson education, 2013.
10. Neal MJ. Pharmacologie medicale, 5e edition, De Boeck, 2013.
11. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower R, Henderson G. Pharmacology. 7th edition, Churchill Livingstone,
2011.
12. Tripathi KD. Essentials of Medical Pharmacology. 6th edition, Jitendar P Vij Jaypee Brothers Medical
Publishers (P) Ltd, 2009.
13. https://www.google.ro/search free
14. http://docslide.net/documents/farmacocinetica-generala-55b3468ec7c94.html
15. https://www.synevo.ro/fenobarbital/

2. FARMACODINAMIA GENERALĂ

Dana Goșa
Obiective educaţionale
După parcurgerea acestui capitol studenţii vor fi capabili să:
1) explice mecanismul de acţiune al medicamentelor
2) descrie diferitele tipuri de proteine țintă pe care pot acționa medicamentele
3) explice conceptul de afinitate, factori care determină legarea unui medicament de receptor
4) explice semnificaţia termenilor: agonist (complet, parţial, invers), antagonist
5) explice conceptul de activitate intrinsecă
6) definească potența și eficacitatea
7) identifice informațiile referitoare la medicamente care pot fi obținute din curba doza-răspuns
8) definească DE50
9) identifice factorii care influenţează acţiunea medicamentelor
Farmacodinamia, ramură fundamentală a farmacologiei, studiază problemele legate

de efectele medicamentelor în organism, locul şi mecanismul lor de acţiune. Farmacodina-
mia studiază efectele biochimice şi fiziologice, precum și interacţiunile dintre medicamen-
te şi constituenţii organismului (celule, ţesuturi) necesare pentru obţinerea unui răspuns, a
unui efect farmacologic.
Mecanism de acțiune. Acţiunea medicamentelor este rezultatul contactului dintre
medicament (M) şi un constituient celular, care reprezintă substratul reactiv. Doar o mică
parte din medicamente acţionează prin mecanisme simple: fizice (lactuloza) sau chimice
(antiacide). Au loc o serie de fenomene de ordin fizico-chimic, biochimic şi fiziologic care
declanşează reacţii ce au ca rezultat final efectul farmacologic.
Se produc modificări ale unor funcţii fiziologice (stimulare sau inhibiţie) şi/sau dimi-
nuarea sau suprimarea acestora. Medicamentele nu creează funcţii noi în nici un sistem,
organ sau celulă. Cunoaştere mecanismelor de acţiune este esenţială pentru farmacologie
şi pentru întreaga medicină, fiind indispensabilă pentru întrebuinţarea raţională a medica-
mentelor în terapeutică.
Efect farmacologic. Un medicament poate produce unul sau mai multe efecte far-
macologice, acestea incluzând atât efectele dorite, terapeutice, pentru care este administrat
medicamentul, cât și cele nedorite, efectele adverse.
2.1 Acţiunile medicamentelor asupra organismului

Medicamentele acţionează mai întâi asupra unor proteine țintă, asupra întregii celule
şi apoi asupra unui organ întreg. Cu cât receptorii sunt mai răspândiţi într-un organism, cu
atât medicamentul acționează asupra mai multor organe.
Există medicamente care nu acţionează prin intermediul proteinelor țintă, ci prin me-
canisme fizico-chimice. Alte medicamente acţionează direct asupra structurilor proteice

ale unor agenți patogeni (antibiotice, antivirale) și prin distrugerea acestora, au un efect
benefic asupra organismului uman.
Efectele farmacologice ale medicamentelor pot fi monitorizate și cuantificate la dife-
rite nivele:
−− molecular – recunoașterea țintei de acțiune (ex. receptor, transportor, etc).
−− celular – evaluare prin studii in vitro
−− tisular și la nivel de organ – prin studii in vitro și in vivo.
−− întregul organism – studii in vivo.
Efectul farmacologic poate fi diferit la fiecare nivel descris. La nivel de țesut, organ sau
organism, efectul farmacologic global reprezintă suma tuturor efectelor și a răspunsurilor
fiziologice induse de medicamentul respectiv.
Medicamentele pot acţiona fie direct asupra unor structuri macromoleculare (recep-
tori, enzime) fie indirect, asupra metabolismului substanţelor active fiziologic.
Formarea complexului medicament – proteină țintă se realizează prin stabilirea unor
legături, de cele mai multe ori labile (legături ionice, Van der Walls, punţi de hidrogen). A-
ceste legături sunt reversibile, medicamentul se poate lega şi desface de pe situsul de legare.
Rar, intervin legăturile covalente, destul de puternice care duc la formarea unor complexe
stabile. Legăturile covalente determină un efect prelungit, deseori toxic. Astfel de legături
covalente realizează anticolinesterazicele organofosforice şi agoniştii alchilanţi ai ADN-ului.
Conform IUPHAR (the International Union of Basic and Clinical Pharmacology
Committee on Receptor Nomenclature and Drug Classification), constituenții celulari de
care se fixează medicamentul sunt reprezentanți de:
1. Receptori
2. Enzime
3. Canale ionice
4. Transportori
5. Alte proteine structurale
2.2 Receptorii farmacWologici

Noţiunea de receptor a fost introdusă în practica medicală încă din 1898 de către Paul
Erlich. Sunt macromolecule proteice (codificate de gene distincte), capabile să lege specific
substanţe active, formând cu acestea complexe. Complexul medicament (M) – receptor (R)
iniţiază modificări biochimice şi/sau ale activităţii moleculare a celulelor, care au ca rezul-
tat efectul farmacologic (M + R ←→ MR → Efect biologic).
Receptorii prezintă pe suprafaţă lor o zonă a cărei conformaţie sterică se potriveşte
perfect cu conformaţia medicamentului sau a substanţei endogene (conceptul ”cheie în
broască”). Această zonă poartă numele de situs receptor (situs de legare). Potrivirea este
perfectă, existând stereospecificitate (medicamentul interacţionează specific şi selectiv cu
proteinele).
Ligandul este molecula cuplată specific pe un loc de recunoaştere al macromoleculei
receptorului. Ligand poate fi o substanță endogenă (hormon, neurotransmițător) sau exo-
genă (medicament). Exprimarea receptorilor este fiziologică, ei existând pentru interacți-
unea cu liganzii endogeni.

Substanța chimică Substanța chimică

care nu se poate lega care se poate lega
Celula
Receptor
Fig. 16 - Receptorul farmacologic
Tipuri de receptori farmacologici

Receptorii pot fi clasificaţi, în funcţie de organizarea structurală, funcție şi localizare în:
a) Receptori transmembranari
−− receptori asociaţi cu canale ionice (receptori ionotropici)
−− receptori cuplaţi cu proteine G (receptori metabotropi)
−− receptori cuplaţi cu enzime sau cu activitate enzimatică intrinsecă
b) Receptori nucleari
2.2.1 Receptori transmembranari

2.2.1.1 Receptori ionotropici (receptori cuplaţi cu canale ionice)
Receptorii ionotropici utilizează canalele ionice ca mecanism primar de transmitere a
semnalului transmembranar. Fixarea unui ligand de receptor determină activarea acestuia
și deschiderea canalului din structura receptorului. În organism există mai multe tipuri de
canale ionice:
−− canale ionice activate prin ligand (LGIC)
−− canale ionice voltaj-dependente (VGCC)
−− alte tipuri de canale ionice.
Dintre acestea, doar canalele ionice activate prin ligand sunt considerate receptori,
restul sunt incluse în grupa canalelor ionice.
Canalele ionice din structura receptorului sunt permeabile pentru ionii de Na+, Ca2+,
K , Cl–. Iniţierea proceselor intracelulare sau modificarea lor este realizată de ionii care trec
+
prin aceste canale.

Proteinele receptoare sunt alcătuite din 4 sau 5 subunităţi (α, β, γ, şi δ), fiecare subu-
nitate fiind codificată de o anumită genă. Sunt formate dintr-un lanţ care traversează mem-
brana celulară de 4 ori. Porţiunile NH2 şi COOH terminale sunt localizate extracelular.
Ligandul, prin fixare de situsul de legare, poate deschide canalul ionic şi produce depola-
rizare, hiperpolarizare sau alte modificări în compoziţia ionică a citozolului, în funcţie de
tipul de receptor.

Canalul de Na+ are 5 subunităţi (α, β, γ, şi δ). ACh se

leagă de subunităţile α. Fixarea ACh deschide canalele de
Na+; are loc un influx transmembranar de Na+ (datorită
gradientului de concentraţie). Na+ pătrunde în celulă de-
polarizează membrana şi produce excitarea celulei.
Medicamentele pot inhiba, creşte total, parţial, reversibil sau ireversibil fluxul ionic al
unui canal. Medicamentele care acţionează prin intermediul acestor canale ionice au efecte
foarte rapide şi de scurtă durată; latenţa este de ordinul secundelor sau milisecundelor.
Sunt utilizate în special de neurotransmițători.
Loc de legare ACh
β α
α γ
δ
Por apos Spațiu extracelular
4 nm Strat lipidic
Citoplasma
Fig. 17 - Receptorul nicotinic

Canalele ionice ligand-dependente, care participă la transmisia sinaptică rapidă in-
clud receptorul nicotinic pentru acetilcolină (Ach), receptorii serotoninici 5-HT3, recepto-
rul GABAA, receptorul pentru glicină, glutamat și familiile de receptori P2X.
2.2.1.2 Receptorii cuplați cu proteine G (receptorii metabotropi)

Se mai numesc receptori în serpentină. Sunt receptori membranari cuplaţi cu sistemul
efector intracelular prin intermediul proteinelor G, care au rol de transductor al semnalului
produs de fixarea ligandului la nivelul situsului de legare.
Acestea traversează membrana celulară de 7 ori. Între segmentele transmembranare 3
şi 4 se găseşte situsul receptor pentru medicament, zona receptoare. La nivelul celei de-a 3-a
anse intracelulare, între segmentele transmembranare 5 şi 6, se leagă proteina G, proteina
de cuplare cu funcţie reglatoare. Cea de-a treia componentă importantă a receptorului,
zona efectoare, este reprezentată de o enzimă sau canal ionic.
Receptorii metabotropi pot astfel fie să închidă, fie să deschidă canalele ionice din
membrana celulară. Prin închiderea canalelor pentru K+, membrana devine mai excitabilă,
reține sarcina pozitivă în interiorul celulei și astfel se reduce cantitatea de curent necesară
pentru a produce un potențial de acțiune. Receptorii metabotropici de pe membrana presi-
naptică pot inhiba sau, mai rar, pot facilita eliberarea neurotransmițătorului din neuronul
presinaptic.

Neurotransmițător
Receptor cuplat
cu proteina G
Membrana Spațiu
extracelular
Spațiu
intracelular
Proteina G
Fig. 18 - Receptori cuplaţi cu proteine G

Activarea receptorilor cuplaţi cu proteine G necesită mai multe etape, iar latenţa de
acţiune este mai mare (secunde sau minute). Sistemul proteinelor G, este un sistem de am-
plificare: fixarea medicamentului de receptor se realizează timp de câteva milisecunde, în
timp ce proteina G rămâne activă aproximativ 10 secunde.
Proteina G este cuplată stimulator sau inhibitor cu o anumită enzimă membranară
care pune în acţiune sistemele mesager secund (enzime sau canale ionice).
Proteina G este alcătuită din 3 subunităţi α, β, γ. Când medicamentul se fixează pe
situs, se produce o modificare conformaţională a proteinei receptoare, modificare care se
transmite proteinei G. Aceasta devine capabilă să fixeze GTP. După fixarea GTP, porţiunea
α se desprinde de β şi γ şi influenţează activitatea unor enzime intracelulare. Acest efect
se menţine atât timp cât GTP este fixat de subunitatea α. Subunitatea α are proprietăţi hi-
drolitice – prin hidrolizarea GTP-ului fixat, dispare calitatea lui α de a influenţa enzimele
celulare, iar α se recuplează cu β şi γ.
Sunt acţionate pozitiv sau negativ numeroase enzime efectoare – adenilatciclază, fo-
sfolipaza C, fosfolipaza A2 şi este pus în funcţiune sistemul mesager secund corespunzător
– adenilatul ciclic, IP3, DAG/Ca2+ sau canalele membranare pentru Ca2+ şi K+. Activarea
adenilat ciclazei permite hidroliza adenozintrifosfatului (ATP) în 3’5’‑adenozinmonofosfat
ciclic (cAMP). cAMP‑ul fosforilat, activează proteinkinaza intracelulară şi declanşează ast-
fel răspunsul efectorilor (răspunsul este în funcţie de kinazele care sunt activate). Excesul
de cAMP este degradat de o fosfodiesterază în 5’AMP. Secvenţa reacţiilor poate fi schema-
tizată astfel:
Stimulare → receptor → adenilat ciclază → cAMP → kinază

↓ ↓
fosfodiesterază activată
↓ ↓
5’AMP răspuns celular
În funcție de structura subunității α se disting patru familii de proteine G:
−− Proteine Gs – stimulează activitatea adenilat-ciclazei care transformă ATP în
cAMP (adenilat-ciclaza creşte cantitatea de cAMP intracelular ). cAMP este un

mesager secund ce activează proteinkinaze cu diverse efecte (de exemplu, în ficat

– glicogenoliză, iar în adipocit – lipoliză).
−− Proteine Gi – inhibă adenilat-ciclaza, care determină scăderea cAMP, având efec-
te inverse.
−− Proteine Gq – stimulează activitatea fosfolipazei C care produce hidroliza unor
lipide membranare cu eliberare de inozitol trifosfat (ITP) şi diacilglicerol (DAG).
ITP este hidrosolubil, difuzează în citoplasmă şi stimulează eliberarea Ca2+. DAG
activează proteinkinaza C. O izoformă a acesteia este proteina Go, implicată în
blocarea canalelor de Ca2+.
−− Proteine G12/13 – cuplate cu factorul de schimb al guanozinei (guanosine exchan-
ge factor – GEF)
Posibilitatea variată de cuplare a proteinelor G cu sistemele mesager secund explică
multitudinea de răspunsuri farmacologice determinate de activarea acestor receptori.
Un număr limitat de proteine G sunt utilizate de receptori în momentul interacțiunii
cu ligandul, după decuplare, receptorul poate interacționa cu altă proteină G. Un receptor
poate utiliza mai multe tipuri de proteine G.
Tabelul 5 - Exemple de receptori cuplaţi cu proteine G

Receptor Proteina G
α1 adrenergici Gq
α2 adrenergici Gi, Go
β adrenergici Gs
Muscarinic M2 Gi, Go
Serotoninergic 5-HT1 Gi, Go
Ioni
legarea legarea
neurotransmițătorului neurotransmițătorului
neuro-
transmițător
RECEPTOR
spațiu
extracelular
γ canalul ionic
spațiu β se deschide
α α
intracelular
Ioni
canalul ionic ionii traversează proteina G canalul ionic e modulat ionii traversează
se deschide membrana este activată de proteina G membrana
Fig. 19 - În partea stângă – funcţionarea unui receptor ionotrop cuplat cu canal ionic; în
partea dreaptă – receptor metabotrop cuplat cu proteina G care poate modifica
funcţionarea unor canale ionice prin mesageri secunzi (cAMP)

Sistemele mesager secund

Sisteme mesager secund sunt reprezentate de:
−− sistemul adenilat ciclază/cAMP
−− sistemul inozitol trifosfat (IP3) – diacilglicerol (DAG)
−− canale ionice
−− sistemul Rho/Rho
−− sistemul MAP kinaze
a) cAMP este un nucleotid sintetizat continuu în celule din ATP, sub acţiunea unei
enzime membranare numită adenilat-ciclază. Degradarea cAMP se face de către
un grup de enzime numite fosfodiesteraze, rezultând 5’AMP.
Numeroase medicamente din diferite clase, hormoni şi neurotransmiţători îşi exercită
efectele prin stimularea sau inhibiţia activităţii catalitice a adenilat-ciclazei, rezultând creş-
terea sau scăderea cantităţii de cAMP în citoplasmă.
cAMP poate stimula anumite protein-kinaze intracelulare sau poate influența func-
ționalitatea unor canale ionice. Astfel, cAMP intervine în metabolismul energetic, divizi-
unea și diferențierea celulară, contracția musculaturii netede, transportul ionilor. Fosfo-
diesterazele pot fi inhibate de o serie de medicamente (teofilină, milrinonă, sildenafi), care
determină creșterea cAMP intracelular.
b) Sistemul fosfolipază C (PLC) - inositol trifosfat (IP3) - diacil glicerol (DAG).
Activarea PLCβ de către diferiţi agonişti se face prin intermediul proteinelor G. A-
ceasta acţionează asupra substratului inozitol-difosfat (IP2) şi determină producere de IP3
şi DAG, care funcţionează ca şi sisteme mesager secund. DAG este fosforilat şi formează
acid fosfatidic în timp ce IP3 este defosforilat şi apoi recuplat cu acidul fosfatidic pentru a
forma din nou fosfatidilinozitoli.
DAG poate activa proteinkinaza C, iar IP3 difuzează în citoplasmă și eliberează Ca2+
din depozitele intracelulare. Creșterea Ca2+ poate determina activarea calmodulinei, care
la rândul său controlează activitatea altor protein-kinaze. Creșterea Ca2+ liber determină
contracție, secreție, activare enzimatică, exocitoză sau hiperpolarizare membranară.
c) Canale ionice
Receptorii cuplați cu proteine G pot influența activitatea unor canale ionice de K+ sau
Ca , direct, fără să implice sistemele mesager secund descrise anterior. Aceste sisteme sunt
2+
implicate în activitatea electrică a inimii și în cea neuronală.

d) Sistemul Rho/Rho. Este cuplat cu proteinele G12/13. Este implicat în contracția
musculară, angiogeneză și proliferare celulară.
e) Sistemul MAP kinazelor poate fi activat prin receptori cuplați cu proteine G dar
și prin receptori cu activitate enzimatică. Este un sistem implicat în diviziunea ce-
lulară, apoptoză și regenerare tisulară.
2.2.1.3 Receptorii cu activitate enzimatică

Sunt o familie largă de receptori. Până în prezent au fost identificate aproximativ 20
clase. Acești receptori sunt utilizați de numeroase polipetide: factori de creștere polipepti-
dici, citokine și hormoni. Receptorii au două domenii:
1) Domeniul extracelular reprezintă locul de fixare al ligandului

2) Domeniul intracelular – care are activitate enzimatică intrinsecă sau se cuplează

cu un sistem enzimatic intracelular.
Enzima este în general o protein kinază, dar poate fi în anumite cazuri şi guanilil ci-
clază. În funcție de tipul enzimei se disting următoarele subclase de receptori cu activitate
enzimatică:
−− Receptori de tip tirozin-kinază – receptorul pentru insulină
−− Receptori de tip serin/treonin kinază – receptorul pentru TGFβ
−− Receptori de tip guanilil ciclază – receptorul pentru peptide natiuretice.
Fixarea ligandului de porțiunea extracelulară determină activarea porțiunii intrace-
lulare. Dacă receptorul are activitate enzimatică intrinsecă (receptorul pentru insulină), se
produce fosforilarea şi activarea proteinelor efectoare intracitoplasmatice. Există receptori
fără activitate enzimatică intrinsecă (receptorii pentru interferon γ), care prin activare se
cuplează cu un sistem enzimatic intracitoplasmatic (sistemul JAK – Janus tirosine kinase).
Unii receptori se găsesc sub formă monomerică, iar fixarea ligandului determină di-
merizarea, forma cu activitate enzimatică.
2.2.2 Receptori intracelulari (nucleari)

Este o familie larg reprezentată, ce include 48 de tipuri de receptori, activați de liganzi
diferiți. Proteina receptoare este de fapt un factor de transcripție ce modulează exprima-
rea genică la nivelul nucleului și sinteza unor proteine. Ei intervin în numeroase procese
fiziologice: creștere, dezvoltare, metabolism. În familia receptorilor nucleari sunt incluși
receptorii pentru steroizi, vitamine D, hormonii tiroidieni, etc.
În funcție de localiarea lor receptorii nucleari sunt de 2 tipuri:
−− localizați în citoplasmă – receptori solubili. Se găsesc în stare inactivă. Receptorii
pentru glucocorticoizi sunt astfel de receptori.
−− localizați direct în nucleu – receptorii implicați în metabolismul lipidic (PPAR,
FXR).
Receptorul nuclear are o structură liniară. În structură se disting patru domenii ca-
racteristice:
1. regiune de activare (AF-1) situată la capătul N terminal, cu rol esențial în regla-
rea activității transcripționale
2. domeniul de legare de ADN, cu structură similară la diferitele tipuri de recep-
tori nucleari.
3. domeniul de fixare al ligandului – situat spre capătul C terminal
4. regiune secundară de activare (AF-2), care leagă molecule cu rol co-activator sau
co-represor.
Pentru activarea receptorului, ligandul trebuie să pătrundă în citoplasmă. În cazul re-
ceptorilor pentru hormonii steroizi, ligandul se fixează de domeniul de legare al receptoru-
lui și determină detașarea acestuia de proteinele de șoc termic. Complexul ligand-receptor
este apoi translocat în nucleu, se fixează de ADN la nivelul unui situs specific. Legarea de
acidul nucleic presupune un proces de dimerizare a receptorului şi o rearanjare a croma-
tinei.

Receptorii pentru hormonii steroizi se leagă de ADN ca homodimeri iar cei pentru
hormonii tiroidieni, vitamina D și retinoizi ca heterodimeri.
Legarea de ADN este urmată de activarea funcţiei transcripţionale, receptorii nucleari
acţionând ca factori de transcripţie a unor gene specifice.
Acest mecanism de transducţie este cel mai lent (câteva ore), deoarece necesită pro-
ducerea unei cantităţi adecvate de proteine efectoare înaintea apariţiei răspunsului. De a-
semenea, efectele durează deoarece majoritatea proteinelor efectoare au un turnover lent şi
persistă în organism şi după ce ligandul a fost eliminat.
NUCLEU
Corticosteroid
2
1 Proteină 3
receptoare
Complex
hormon -
receptor 4
ADN
5
mRNA
Proteină
nouă
6
MEMBRANA
PLASMATICĂ
A CELULEI CITOPLASMĂ
ȚINTĂ
Fig. 20 - Receptorul pentru corticosteroizi
Rezumând - structura generală a celor 4 familii de receptori:
1 2 3 4
Agonist Agonist Agonist Agonist
Na
Na Activarea Fosforilarea
proteinei G tirozinei Transport
spre nucleu
Activarea
conductanței Producerea Activarea
mesagerului celulei de Activarea
secund semnalizare transcripției și
translației
Activarea
celulei de
semnalizare
Fig. 21 - Familii de receptori: 1) Receptor cuplat cu un canal ionic; 2) Receptor cuplat cu
proteina G; 3) Receptor cu activitate enzimatică; 4) Receptor nuclear

2.3 Enzime
Unele medicamente pot acționa direct asupra unor enzime, cărora le pot influența
activitatea metabolică specifică. De cele mai multe ori medicamentele inhibă activitatea
acestora. Molecula care se leagă de enzimă se numește substrat.
Medicamentele pot interacționa cu enzima în mai multe feluri:
−− inhibiție competitivă – medicamentul blochează competitiv situsul activ al enzi-
mei și nu permite astfel interacțiunea substratului endogen cu aceasta. (inhibitorii
enzimei de conversie ai angiotensinei).
−− inhibiție non-competitivă – medicamentul blochează un situs diferit de situsul ac-
tiv, ceea ce reduce sau inhibă complet interacțiunea dintre substrat și enzimă (as-
pirina).
−− fals substrat – medicamentele suferă modificări chimice, cu formare de produși
intermediari care modifică calea metabolică fiziologică (5-flourouracilul).
2.4 Canale ionice

Așa cum am menționat anterior, canalele ionice pot fi activate și deschise prin fixarea
ligandului (canale ligand dependente) sau prin variații ale potențialului transmembranar
(canale voltaj dependente). Primele menționate sunt clasificate ca și receptori (vezi Re-
ceptori ionotropici (receptori cuplaţi cu canale ionice), pag. 47). Deschiderea canalului
permite mișcarea ionilor specifici, cu declanșarea unui efect farmacologic.
Exemple de medicamente care interacționează cu canale ionice voltaj dependente:
anestezice locale, anticonvulsivante (fenitoină, etosuximidă, gabapentin).
2.5 Transportori membranari

Ionii și moleculele polare pot fi transportate prin membrană prin intermediul cana-
lelor sau cu ajutorul unor proteine transportoare. Astfel de transportori se găsesc în tubii
renali, epiteliul intestinal, bariera hemato-encefalică și SNC. Uneori, transportorul poate
fixa mai multe molecule sau ioni, cu situsuri de legare diferite, determinând deplasarea
acestora într-un singur sens (simport) sau în sensuri opuse (antiport). Exemple de medi-
camente care inhibă transportori sunt diureticele de ansă, inhibitorii selectivi ai recaptării
serotoninei.
Alte ținte terapeutice
Majoritatea medicamentelor acționează prin intermediul proteinelor menționate mai
sus. Există însă medicamente care interacționează cu proteine structurale din citozol (ci-
closporina) sau cu proteine specifice microorganismelor (antibiotice, antivirale).
2.6 Interacţiunea medicament-receptor. Agonişti şi antagonişti

Acţiunile reglatoare ale unui receptor pot fi exercitate direct asupra celulei ţintă, asu-
pra proteinelor efectoare sau asupra sistemelor de transducţie şi semnalizare. Receptorul,

celula ţintă şi orice moleculă intermediară care intervine în transducţia semnalului for-
mează sistemul receptor-efector sau calea de transducţie a semnalului.
Activitatea receptorului este influenţată de:
−− proporţia receptorilor în conformaţie activă,
−− modificări post-translaţionale (fosforilare)
−− alte mecanisme cum ar fi ţintele subcelulare.
Receptorii recunosc în mod specific semnalul chimic reprezentat de anumite mole-
cule, datorită existenţei pe suprafaţa receptoare a unui situs de legare (situs receptor), care
este complementar chimic, electric şi/sau spaţial cu molecula medicamentoasă sau ligandul
endogen.
Situsul de legare poate fi:
−− ortosteric – reprezintă regiunea de care se ataşează liganzii endogeni sau exogeni
şi care se mai numeşte loc primar de recunoaştere. Prin legarea de situsul ortos-
teric se produce efectul farmacologic
−− alosteric (alotopic) – este locul de recunoaştere pentru liganzii exogeni, distinct
topografic de locul primar de recunoaştere. Prin legarea de situsul alosteric se
poate influența intensitatea, viteza și afinitatea de legare de situsul ortosteric.
Ligandul se poate combina cu locul de recunoaştere ortosteric sau mai rar cu locul
de recunoaştere alosteric şi astfel agoniştii se vor numi agonişti ortosterici şi agonişti alos-
terici.
Fixarea moleculei de medicament pe situsul de legare de la nivelul receptorului, se
realizează de obicei prin legături reversibile sau ireversibile (covalente).
Tabelul 6 - Tipuri de legături chimice

Na+Cl– O – H…O = C (R)2
Legătură ionică Legătură de hidrogen
H3C– OH C……C
Legătură covalentă Legătură van der Waals
Pentru a se fixa de receptori, medicamentul trebuie să posede afinitate față de acesta.

Afinitatea reprezintă capacitatea medicamentului (M) de a se lega de un anumit re-
ceptor și de a forma un complex medicament-receptor (MR). Aceasta variază în funcţie de
substanţă conform constantei de afinitate, ceea ce explică de ce substanţe care acţionează
pe aceeaşi receptori pot fi active în doze diferite, adică au potenţe diferite.
Fiecare receptor are o structură unică, dar există similitudini între receptori.
Specificitatea reprezintă capacitatea unui medicament de a interacționa cu un anumit
tip de receptori. Datorită specificităţii cu care se leagă medicamentele de receptori, există
o populaţie de receptori specifică fiecărei molecule. Denumirea populaţiei de receptori se
face adăugând la numele agonistului fiziologic sufixul „ergic”: histaminergic, serotoniner-
gic, adrenergic. Ţinând cont de criteriile morfofuncţionale ale receptorilor farmacologici
aceştia pot fi încadraţi în mai multe familii (ex. receptorii adrenergici pot fi şi receptori
cuplați cu canale ionice şi receptori cuplaţi cu proteine G).

Selectivitatea reprezintă capacitatea unui medicament de a interacționa cu un anumit

subtip de receptori.
Interacţiunea medicament-receptor (MR) este o reacţie reversibilă, se supune legii ac-
ţiunii maselor (model propus de Paul Erlich la începutul secolului XX) şi poate fi exprimată
prin următoarea formulă:
K1
M+R MR Efect
K2
unde: K1 este constanta ritmului de asociere a M de pe R

K2 este constanta ritmului de disociere a M de pe R
Capacitatea medicamentului (M) de a forma cu receptorul (R) complexe (MR), este
cu atât mai mare cu cât raportul K1/K2 este mai mare.
Raportul K1/K2 reprezintă constanta de afinitate Ka sau constanta de echilibru, iar
raportul K2/K1 reprezintă constanta de disociere Kd.
Cu cât afinitatea faţă de receptor este mai mare, cu atât valoarea constantei Ka este
mai mică.
E = CM × CR × Ka
unde: E = efectul medicamentului
CM = cantitatea de medicament
CR = cantitatea de receptori disponibili
Ka = constanta de afinitate
Efectul unui medicament este deci, direct proporţional cu:
−− doza
−− cantitatea de receptori disponibili
−− afinitatea medicamentului pentru receptori
2.6.1 Agonişti și antagoniști

Existenţa agoniştilor şi a antagoniştilor poate fi explicată prin modelul celor două
stări conformaţionale ale receptorului. Conform acestei ipoteze, un receptor poate să existe
în două stări conformaţionale:
−− starea activă A
−− starea inactivă sau de repaos I
Aceste stări conformaţionale corespund stării deschis-închis în cazul canalelor ionice,
stării activ-inactiv în cazul receptorilor de tip protein kinază, iar în cazul receptorilor cu-
plaţi cu proteinele G conformaţiei productive-neproductive.
Fiecare din aceste stări sau conformaţii sunt capabile să lege moleculele de medica-
ment, în funcţie de constanta de afinitate a medicamentului (Ka).
Activitate intrinsecă reprezintă capacitatea M de a produce modificări în structura
R şi de activare a sistemului efector asociat lui, deci de a produce un efect. Un alt termen
utilizat pentru evaluarea activității intrinseci a unui medicament este eficacitatea. Aceasta
depinde de numărul de R pe care se fixează M şi de durata fixării.

Medicamentele care se fixează de receptori şi îi acţionează producând efecte specifice,

comparabile cu ale mediatorului endogen, se numesc agonişti.
Medicament cu
acțiune - efect
Agonist Receptor Interacțiunea

agonist - receptor
În cazul agoniştilor, formarea complexului medicament-receptor se traduce prin efect

farmacologic. Conform teoriei ocupaţionale efectul produs este proporţional cu numărul
receptorilor ocupaţi. Când substanţa se cuplează cu toţi receptorii şi îi acţionează apare
efectul maxim al medicamentului respectiv. Dacă activitatea intrinsecă este maximă, medi-
camentul este un agonist complet sau deplin şi produce un efect maxim.
Agonistul, care într-un anumit ţesut şi în condiţii specifice nu exercită – chiar dacă
este administrat în concentraţii mari în aşa fel încât toţi receptorii să fie ocupaţi – un efect
la fel de puternic ca şi agonistul complet se numeşte agonist parţial.
Termenii de agonişti deplini şi parţiali sunt dependenţi de sistem şi de condiţiile ex-
perimentale. Un agonist se poate manifesta ca agonist complet într-un sistem şi ca agonist
parţial în alt sistem.
Incapacitatea unui agonist parţial de a produce răspunsul maximal are explicaţii di-
verse: nu toţi receptorii ocupaţi de agonist converg spre o formă activă (de fapt termenul de
agonist parţial este aplicat la ora actuală pentru această situaţie).
Agonistul invers se fixează de același situs de legare ca și agonistul, stabilizând forma
inactivă a receptorului. Agoniştii inverşi reduc activitatea bazală a receptorului, substanţa
care se leagă de receptorul specific nu produce un efect propriu (ex. beta carbolinele care
sunt agonişti inverşi, se leagă la nivelul receptorilor GABAA pentru benzodiazepine, şi
reduc deschiderea canalului pentru clor indus de GABA. β carbolinele produc efecte opuse
benzodiazepinelor: anxietate, insomnie, cresc tonusul muscular – nu prezintă interes tera-
peutic). Efectul agonistului invers este similar cu cel al unui antagonist.
Co-agonişti. Liganzii se leagă de receptori într-o regiune diferită de cea pe care se
leagă agonistul primar. Co-agonistul este determinant obligatoriu pentru activitatea ago-
nistului primar, pe care o amplifică.
Medicamentele care interacţionează cu receptorii, se fixează de aceştia, dar nu sunt
capabili să-i activeaze, se numesc antagonişti.
Medicament fără
acțiune - efect
Antagonist Receptor Interacțiunea

antagonist - receptor
Antagoniștii împiedică în mod specific fixarea agoniştilor de receptori şi deci le îm-

piedică efectul. În mod obişnuit, antagonismul are caracter competitiv, atât agonistul cât şi
antagonistul intrând în competiţie pentru acelaşi situs de legare pe receptor.

Ca şi în cazul agoniştilor, legarea majorității antagoniștilor este reversibilă. În acest

caz medicamentul este un antagonist competitiv. Dacă activitatea intrinsecă este egală cu
0 (complexul MR este inactiv) medicamentul este un antagonist neutru.
Antagonist necompetitiv. Antagonistul se leagă de receptor pe un situs diferit de
situsul de legare al agonistului (situs alosteric) și determină modificări conformaționale ale
receptorului, cu scăderea afinităţii pentru agonist al receptorilor. Legarea antagonistului de
receptor este ireversibilă (prin legături covalente), acţiunea este de lungă durată, deseori cu
caracter toxic. În prezența antagonistului necompetitiv, eficienţa agonistului este redusă,
deci antagonismul este ireversibil sau necompetitiv.
Interacţiunea medicament-receptor este o reacţie guvernată de legea acţiunii maselor,
conform căreia cantitatea receptorilor ocupaţi este proporţională cu cantitatea de medica-
ment şi cu cantitatea de receptori disponibili.
Pe măsură ce concentrația unui medicament la nivelul unui organ crește, răspunsul
acestuia ar trebui să crească, până când se obține un răspuns maxim. Nivelul răspunsului
este legat de numărul de receptori ocupaţi. Cu toate acestea, relația este mult mai complexă.
Într-o relație liniară, 50% din totalul receptorilor trebuie să fie ocupaţi pentru a atinge
50% din răspunsul maxim. Astfel, răspunsul maxim se va produce numai atunci când toți
receptorii sunt ocupaţi. În cele mai multe cazuri, relația dintre gradul de ocupare a recepto-
rilor şi răspunsul la medicamente, este reprezentată printr-o hiperbolă.
Relație neliniară între

ocuparea receptorilor și
răspuns
100
75
Relație liniară
Efect
50
50% din receptorii

ocupați produc 50%
din răspuns
25
25 50 75 100
% din ocuparea receptorilor
Fig. 22 - Relația ocuparea receptorilor-răspuns

Conform acestei relații hiperbolice, răspunsul maxim este atins la un grad ocupare
a receptorilor mai mic decât cel maxim. Un anumit număr de receptori sunt „de rezervă”.
Receptorii de rezervă sunt receptori care există în plus față de cei necesari obţinerii unui
efect deplin.

2.6.2 Cuantificarea interacțiunii medicament-receptor

Ecuaţia care descrie relaţia între concentraţia unui medicament şi efectul său (gradul
de ocupare al receptorilor) poate fi reprezentată grafic rezultând o hiperbolă rectangulară
cu convexitatea în sus.
Reprezentând semilogaritmic această relaţie se obţine o curbă sigmoidă simetrică,
care permite cuprinderea unui domeniu mai larg de doze.
Curba doză-răspuns (doză-acţiune, doză-efect) ne oferă date importante despre efec-
tul farmacologic.
Cercetarea relației doză-răspuns a unui medicament este esențială pentru a compara
diferitele medicamente între ele. În farmacologie, curba doză-răspuns este utilă pentru a
stabili relația dintre doză și efectul terapeutic sau efectele adverse (în cazul în care acestea
sunt dependente de doză).
Curba doză-răspuns este utilizată şi pentru a determina doi parametri importanți:
−− doza prag: doza la care apare un efect terapeutic
−− doza la care se obține efectul maxim
Efect Efect
100 1 100 2
Intensitatea efectului
50 50
Potență
0 0,5 0,01 1
Doză DE50% Log doză
Fig. 23 - Curba doză-efect (1); Reprezentarea logaritmică a curbei doză-efect (2)
100
Efect (%)
50
Efect terapeutic
Efect advers
Log doza
Fig. 24 - Relația doză-răspuns

Efectul măsurat poate fi exprimat în termeni absoluți sau ca procent din efectul maxim.
100 100
A B
Efect (%)
Efect (%)
50 50
EC50 EC50
Doza Log doza
Fig. 25 - Relaţia doză-efect şi reprezentarea logaritmică a curbei doză-efect

Reprezentarea semilogaritmică a curbelor permite stabilirea DE50 şi a eficacităţii.
Centrul de simetrie al acestei curbe, din porţiunea ei mijlocie, proiectat pe abscisă defineşte
DE50. DE50 reprezintă doza care produce un efect de 50% din efectul maximal. DE50 este
un parametru care permite cuantificarea efectului unui agonist şi caracterizează potenţa
agonistului. Cu cât DE50 a unui agonist este mai mică cu atât agonistul este mai puternic.
Eficacitatea maximă este dată de înălţimea curbei proiectată pe ordonată şi se exprimă
prin efectul maxim (Emax).
100
B Emax
84
Intensitatea
Efect (%)
efectului
50
16
EC50 Log doza
Fig. 26 - Eficacitatea maximă exprimată prin Emax

Efectul maxim se obţine atunci când un medicament se cuplează cu toţi receptorii
disponibili, pe care îi acţionează şi este dependent de activitatea intrinsecă a agonistului.
Potenţa este cantitatea de medicament necesară pentru a produce 50% din efectul său
maxim. Este măsurată prin doza de medicament administrată şi este direct proporţională
cu afinitatea sa. Cunoaşterea potenţei este utilă pentru stabilirea dozelor terapeutice. De
exemplu glucocorticoizii, au potenţe diferite, dar aceeaşi intensitate a efectului antiinflama-
tor, deci dozele terapeutice vor fi diferite pentru medicamentele din această clasă.

Efect (%)
100 Ef.
max.
Eficacitate
50
Potență
0
DE50% Log doză
Fig. 27 - Reprezentarea grafică a potenţei şi a eficacităţii

Relaţiile cuantale (de tip „tot sau nimic”) sunt reprezentate grafic printr‑o curbă sig-
moidală Trevan.
Efect
b
c
a
a) y = ax + b
b) y = ax
c) curba sigmoidală
cuantală Trevan
Doza
Fig. 28 - a) Relaţia liniară este valabilă pentru medicamentele care acţionează asupra celulei
întregi; b) Relaţia exponenţială reprezentată grafic printr‑o hiperbolă; c) Relaţia
cuantală
Răspunsul „tot sau nimic” se referă la frecvenţa cu care o doză de medicament produ-
ce un anumit răspuns la populaţie. Doza de medicament care produce un răspuns „tot sau
nimic” este aceeaşi pentru toţi membrii unei populaţii.
Compararea curbelor doză-răspuns obținute pentru mai mulți agoniști ai aceluiaşi
receptor, permite compararea potenţei şi a eficacităţii lor.
Medicamentul A este mai potent decât medicamentul B şi C. Cu cât afinitatea unui
agonist pentru un receptor este mai mare cu atât potenţa lui este mai crescută. Medicamen-
tele A, B şi C sunt capabile să producă un efect maxim, au aceeaşi eficacitate. Sunt agonişti
deplini.

100
Efect (%)
A B C
50
0
Log doza
Fig. 29 - Curba doză-efect la medicamente cu potenţă şi eficacitate diferită

Agonsitul deplin va produce întotdeauna un efect maximal, în timp ce agonistul par-
țial un efect similar dar de intensitate mai redusă. Administrarea concomitentă a unui ago-
nist deplin și a unuia parțial va determina deplasarea spre dreapta a curbei doză-efect.
Agonist deplin 100 Agonist deplin
100
75
Efect (%)
Agonist deplin
50
Răspuns
în prezența Agonist parțial

agonistului
parțial 25
50
0 Antagonist
Agonist parțial -25

Agonist invers
-50
0 10-10 10-9 10-8 10-7 10-6
Concentrația agonistului Medicament
Fig. 30 - Reprezentarea grafică a unui Fig. 31 - Reprezentarea grafică
agonist deplin şi a unui agonist parţial a unui agonist invers
Antagonistul, având activitate intrinsecă 0 nu va determina un răspuns prin interac-

țiune cu receptorul. Agonistul invers, stabilizând forma inactivă a receptorului, prezintă de
fapt efecte de tip antagonic, efecte care sunt dependente de doză.
În prezența antagonistului, este necesară creșterea dozei de agonist pentru a obține
același răspuns ca și în absența sa. Curbele doză-răspuns sunt deplasate (spre dreapta), la
concentrații mai mari de agonist. Efectul maxim este atins, dar întotdeauna cu o concen-
trație mai mare de agonist: antagonismul este reversibil.

100
100
Efect (%)
0 1 10 100 Antagonist
50
Efect (%)
50
-11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -9 -8 -7 -6
Log concentrației agonistului [mol/l] Log concentrației agonistului [mol/l]
Fig. 32 - Antagonismul competitiv Fig. 33 - Antagonismul necompetitiv
Deplasarea curbei doză-răspuns a agonistului spre dreapta de către antagonist este în

funcție de afinitatea antagonistului pentru receptor și de concentrația de antagonist.
2.6.3 Reglarea activității receptorilor

Activitatea receptorilor farmacologici este sub controlul unor mecanisme reglatoare
şi homeostatice cum sunt:
−− reglarea procesului de sinteză şi degradare a moleculelor de receptor prin diferite
mecanisme
−− asocierea cu alte structuri proteice reglatoare
−− relocalizarea receptorilor în celulă
Stimularea continuă a unor receptori celulari, prin administrări repetate de medicamen-
te – agonişti sau antagonişti, poate duce la modificarea capacităţii de reacție a receptorului.
Stimularea continuă cu agoniști duce la apariția stării de desensibilizare, cu diminu-
area efectului în timp. Receptorul este prezent la suprafaţa celulei, dar devine insensibil la
acţiunea medicamentului. Fenomenul de desensibilizare a receptorilor sau down-regula-
tion este de obicei reversibil. După un timp de la întreruperea administrării agonistului, la
reintroducerea lui, se produce un răspuns de aceeaşi intensitate ca şi cel iniţial. Mecanismul
de producere al acestui efect este puţin cunoscut. Exemplu în acest sens îl constituie redu-
cerea răspunsului bronhodilatator la β-adrenomimetice în astmul bronşic.
În mod contrar, hipersensibilitatea receptorilor sau up-regulation apare ca urmare
a expunerii continue a receptorului la acțiunea antagoniștilor. De exemplu, administrarea
cronică a propranololului, blochează receptorii beta adrenergici, ceea ce duce la creşterea
exprimării receptorilor beta. Întreruperea bruscă a tratamentului cronic cu propranolol
poate duce la apariţia reacţiilor adverse grave, de rebound: pusee de hipertensiune arteria-
lă, aritmii ventriculare şi chiar declanşarea unui infarct miocardic acut.

2.7 Doza. Indicele terapeutic (IT)

Factorii care influenţează acţiunea farmacodinamică se pot clasifica în:
−− factori dependenţi de medicament:
•• structura chimică
•• cantitatea administrată sau doza
−− factori dependenţi de oganism
Doza este cantitatea de medicament administrată.
Doza terapeutică reprezintă cantitatea de medicament care produce un efect terapeutic.
În funcţie de forma farmaceutică, de activitatea farmacodinamică şi de toxicitatea
substanţelor prescrise, se pot utiliza două feluri de unităţi de măsură pentru doze:
−− unităţi precise – gravimetrice, volumetrice sau unităţi internaţionale, mililitru)
−− unităţi aproximative (linguriţă, lingură etc).
Dozele se pot clasifica după mai multe criterii:
Tabelul 7 - Clasificarea dozelor

În funcție de În farmacologia
În funcție de efectul terapeutic În funcție de vârstă
administrare experimentală
Doza terapeutică minimă (25%) Doza parțială (Dp) Doza pentru copil DE50
medie (50%) DE50 Doza zilnică (Dz) Doza pentru vârstnic Doza letal minimă
maximă (tolerată) Doza totală Doza letală medie
Doza toxică minimă (25%) Doza de atac Doza letală maximă
medie (50%) Doza de întreținere
maximă Doza unică
Doza letală minimă (25%) Doza de depozit
medie (50%)
maximă
Dozele maxime pentru o dată (Dp) şi pentru 24 de ore (Dz) pentru medicamentele
admise oficial sunt prevăzute în Farmacopee (Ediţia a XII-a). Un aspect particular este
reprezentat de calcularea dozei în funcţie de vârstă (copil, bătrân).
Doza eficientă minimă este cantitatea minimă de substanţă activă care produce un
efect farmacodinamic.
Doza eficientă maximă reprezintă cantitatea maximă de medicament care produce
un efect farmacoterapeutic, fără a produce efecte adverse toxice prin supradozare.
Doza eficientă 50 sau DE50 – cantitatea de medicament care produce un efect terape-
utic la 50% din numărul subiecţilor din lotul de studiu.
În cazul dozelor letale, la animal se stabilesc: DL50, doza letală minimă (DL1) şi doza
letală maximă (DL99), respectiv doza care omoară 50%, 1% şi 99% din animalele luate în
studiu.
Stabilirea relaţiilor cantitative doză-efect, furnizează informaţii asupra siguranței
unui medicament.

INDICELE TERAPEUTIC
Indicele terapeutic este raportul dintre doza letală 50% (DL50) şi doza terapeutică 50%
(doza terapeutică medie).
𝐷𝐷𝐷𝐷50
𝐼𝐼𝐼𝐼 =
𝐷𝐷𝐷𝐷50
100
Scăderea Bd
Toxicitate
50 DL50 = 40
DE50 = 0,4
0
0,01 0,1 0,4 1 10 40 100
Fig. 34 - Indicele terapeutic

Cu cât acest raport este mai mare de 10 cu atât toxicitatea substanţei este mai mică, iar
marginea (marja) de siguranţă este mai mare.
2.8 Implicaţii practice

Cele mai multe medicamente utilizate în terapie, interacționează cu mai multe clase
de receptori și, prin urmare, au capacitatea de a produce în mod distinct efecte farmacolo-
gice diferite. Unele efecte sunt benefice, altele ar putea fi toxice.
Un medicament este capabil să producă efecte prin legare de mai multe tipuri dis-
tincte de receptori (acțiune neselectivă). Pentru fiecare dintre acești receptori, ligandul are
afinitate diferită, dar şi efecte farmacologice diferite ca tip sau ca și intensitate.
Curbele doză-răspuns întăresc ideea că pe măsură ce concentrația medicamentului
din sânge crește, la fel creşte şi efectul terapeutic. Cu toate acestea, în cele din urmă efec-
tul terapeutic atinge un maxim. Nu se obţine nici un beneficiu suplimentar prin creșterea
suplimentară a concentrației medicamentului. Singurul rezultat este creșterea riscului de
toxicitate al medicamentelor.
Administrarea unui medicament în aceeași doză la mai mulți indivizi va determina
efecte farmacologice de magnitudine diferită. Răspunsul terapeutic poate varia de aseme-
nea, în funcție de co-morbiditățile și/sau medicamentele administrate concomitent. Dozele
recomandate pentru fiecare medicament se înscriu într-un interval de valori, care mențin
concentrația plasmatică într-un interval optim.

Factorii care pot modifica acţiunea medicamentelor

• Vârsta
• Greutatea corporală
• Sexul
• Stări fiziologice
• Stări patologice: insuficienţă hepatică, renală
• Factori genetici
• Interacțiuni medicamentoase – sinergism și antagonism
MESAJE CHEIE
▶▶ Acţiunea medicamentelor este rezultatul contactului dintre medicament (M) şi un
constituent celular, care poate fi receptor, canal ionic, enzimă, transportor membra-
nar sau proteină structurală.
▶▶ Efectul farmacologic include efectele terapeutice și efectele adverse.
▶▶ Receptorii celulari sunt de 4 tipuri: cuplați cu canale ionice, cuplați cu proteine G,
cu activitate enzimatică și nucleari.
▶▶ Medicamentele agoniste au același efect cu ligandul endogen
▶▶ Antagoniştii blochează receptorii, nu au acțiune intrinsecă, dar blochează efectele
agoniștilor și a liganzilor endogeni.
▶▶ Interacțiunea medicament receptor poate fi cuantificantă prin curba doză efect.
▶▶ Utilizarea relaţiei doză-efect, precum şi a parametrilor farmacocinetici (concentra-
ţia plasmatică, T1/2) permite stabilirea corectă a schemelor de administrare (poso-
logia medicamentului)
Exemplu de întrebări
Următorii receptori sunt ionotropici:
a) Receptorii muscarinici
b) Receptorii nicotinici
c) Receptorii GABAA
d) Receptorul insulinei
e) Receptorii nucleari
Răspunsuri corecte: b, c.

Biblografie selectivă
1. Attwood TK, Findlay JB. Fingerprinting G-protein-coupled receptors. Protein Engineering 1994;7(2):195–203
2. Bjarnadóttir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H, Fredriksson R, Schiöth HB. Comprehensive
repertoire and phylogenetic analysis of the G protein-coupled receptors in human and mouse. Genomics
2006;88(3):263–73.
3. Buzoianu AD. Farmacologie, vol I. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj Napoca, 2002.
4. Filmore D. It’s a GPCR world. Modern Drug Discovery. American Chemical Society 2004;24–28.
5. Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Rosser EM, Pin JP, Davenport AP, et all. G protein-coupled receptor
list. Pharmacol Rev 2005;57(2):279–88.
6. Goodman Gilman’s. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition. Bruton LL, Chabner BA,
Knollman BC. (ed), Mc Graw Hill International Edition, 2011.
7. Goşa D. Curs de Farmacologie – pentru studenţii Facultăţii de Stomatologie, vol I. Ed. Dacia, Cluj
Napoca, 2002.
8. Hubbard SR (1999). Structural analysis of receptor tyrosine kinases. Progress in Biophysics and Molecular
Biology 1999;71(3-4):343–58.
9. Jessell TM, Kandel ER, Schwartz JH. Principles of Neural Science, McGraw-Hill, 2000.
10. Kolakowski LF. GCRDb: a G-protein-coupled receptor database. Receptors Channels 1994;2(1):1–7.
11. Landry Y. Gies JP. Pharmacologie – Des cibles vers l’indication thérapeutique, 1e Edition, Ed. Dunod,
Paris, 2003.
12. Loichot C. Grima M. Mécanismes d’action des médicaments. Module de Pharmacologie Générale,
DCEM1, 2008
13. Olsen RW, Peters J, Spedding M. A nomenclature for ligand-gated ion channels. Neuropharmacology
2009;56(1):2-5.
14. Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL. How many drug targets are there?. Nature Reviews. Drug
Discovery 2006;5(12):993–6.
15. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower R, Henderson G. Pharmacology. 7th edition, Churchill Livingstone,
2011.
16. Schmitz D, Mellor J, Nicoll RA. (March 2001). Presynaptic kainate receptor mediation of frequency fa-
cilitation at hippocampal mossy fiber synapses. Science 2001:291(5510):1972–6.
17. Tripathi KD. Essentials of Medical Pharmacology. 6th edition, Jitendar P Vij Jaypee Brothers Medical
Publishers (P) Ltd, 2009.
18. https://www.urmc.rochester.edu/news/story/3377
19. http://www.eurekalert.org/pub_releases/2013-02/uotm-rts021313.php

3. FARMACOTOXICOLOGIA
Dana Goșa
OBIECTIVE EDUCAŢIONALE
După parcurgerea acestui capitol studenţii vor fi capabili să:
1) definescă noțiunea de reacţie adversă
2) enumere şi să explice factorii favorizanţi care duc la apariţia reacţiilor adverse
3) clasifice și să descrie reacţiile adverse în funcţie de mecanismul de producere:
•• reacţii adverse toxice
•• reacţii adverse idiosincrazice
•• reacţii adverse alergice
•• toxicomania şi dependenţa
4) explice importanţa farmacovigilenţei
5) definească noțiunea de interacțiune medicamentoasă, toleranţa, sinergismul, supradoza-
rea şi potenţarea
6) explice interacţiunile medicamentoase
3.1 Reacţii adverse

Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei fundamentale care studiază aspectele
legate de apariţia reacţiilor adverse şi a efectelor nedorite produse de medicamente asupra
organismului uman. Studiază de asemenea aspectele legate de lipsa de reactivitate sau de răs-
puns a organismului la administrarea substanţelor medicamentoase (ineficiența terapeutică).
Majoritatea medicamentelor produc un amestec de efecte terapeutice şi reacţii adver-
se. Toate medicamentele pot produce reacţii adverse (RA). Paracelsus (1493-1541) nota
că: „toate substanţele sunt otrăvuri; nu există nici una care să nu fie otravă. Doza corectă
diferenţiază o otravă de un remediu”.
Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) defineşte reacţiile adverse ca fiind efecte ne-
dorite, cu caracter nociv pentru sănătate. Aceste efecte pot fi decelate în studiile preclinice
sau clinice anterior autorizării medicamentului, iar producătorul trebuie să le menționeze
în monografia medicamentului. Efectele adverse rare nu pot fi decelate în această perioadă
și ele sunt raportate după ce medicamentul începe să fie utilizat. Acest aspect reprezintă
un subdomeniu numit farmacovigilență. OMS atrage atenţia că un medicament poate fi
cunoscut suficient de bine (din punct de vedere al siguranţei), doar după 5 ani de utilizare
în practica terapeutică.
Prin ordinul Ministerului Sănătăţii nr. 904/2006, reacţia adversă este definită ca fiind
orice răspuns nociv şi nedorit la un medicament, oricare ar fi doza administrată. Este ne-
cesară delimitarea dintre reacţiile adverse induse de depășirea concentrației maxim admise
de medicament şi efectele nedorite de ordin farmacodinamic care apar la doze terapeutice.
Un medicament poate produce pe lângă acţiunea farmacodinamică utilă, o serie de alte
efecte nedorite, secundare. Ele sunt adesea inevitabile, dar uneori pot fi utile terapeutic (ex.
scăderea secrețiilor exocrine provocată de atropină).

Există efecte adverse care apar ca urmare a depăşirii dozelor utilizate în terapie, cu
consecinţe clinice grave, care pot pune în pericol viaţa pacientului. Intoxicaţiile cu substan-
ţe chimice reprezintă un domeniu aparte în studiul farmacologiei, denumit toxicologie. Ele
pot surveni în mod accidental (intoxicaţia cu nicotină), în scop criminal sau în cazurile de
suicid (de ex. intoxicația barbiturică).
Unele reacţii adverse pot duce la moarte, altele la un handicap sau pot genera o întrea-
gă patologie (patologie iatrogenă).
Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este variabilă. Unele medicamente au foarte
puţine reacţii adverse (<1%), altele au foarte multe reacţii adverse (50-70%).
Reacţiile adverse la un anumit medicament pot fi considerate:
−− frecvente dacă apar în peste 10 % din cazuri
−− ocazionale dacă apar între 1 şi 10 %
−− rare – în mai puţin de 1% din cazuri
−− foarte rare – în sub 0,1% din cazuri
−− necuantificabile (cazuri izolate)
Există numeroşi factori care favorizează apariţia reacţiilor adverse:
▶▶ Factori care ţin de natura medicamentului:
−− IT mic şi toxicitate mare: cardiotonice, aminoglicozide etc.
−− biodisponibilitatea anumitor forme farmaceutice
−− schema de dozare
−− durata tratamentului
−− interacţiunile medicamentelor
−− medicamente cu termen de valabilitate expirat sau păstrate în condiţii inadecvate
▶▶ Factori ce ţin de organism:
−− utilizarea unei căi de administrare cu risc mai mare de reacții adverse – calea i.v
−− reactivitatea individuală
−− complianţă deficitară
−− vârsta: copii – imaturitatea sistemelor enzimatice sau vârstnici – reducerea activi-
tăţii enzimatice
−− stări fiziologice particulare: sarcină, alăptare
−− stările patologice: afecţiuni renale, hepatice, digestive etc.
−− alţi factori: fumatul, consumul de alcool, droguri etc.
Efectele adverse se pot manifesta la nivelul oricărui ţesut, aparat sau sistem. Pot fi
tulburări morfologice sau funcţionale.
Reacţiile adverse se pot manifesta:
•• la nivelul pielii (erupţii)
•• la nivelul aparatului digestiv (greţuri, vărsături, tulburări de tranzit intestinal, ul-
cer, etc.)
•• la nivelul ficatului – efecte toxice directe asupra celulei hepatice (hepatite, necroze)
•• la nivelul SNC (vertij, nevrite)
•• la nivelul sângelui (anemie, agranulocitoză etc.)
•• la nivelul inimii şi circulaţiei (aritmii, hipotensiune) etc.

Există mai multe criterii de clasificare a reacţiilor adverse:

▶▶ După gravitate, reacţiile adverse pot fi:
−− uşoare – pot fi considerate efecte nedorite
−− grave şi foarte grave care pot conduce la deces
▶▶ După criteriul predictibilităţii, pot fi:
−− reacţii adverse aşteptate
−− reacţii adverse neaşteptate
▶▶ În funcţie de mecanismele de producere, există 3 categorii de reacţii adverse:
−− reacţii adverse toxice
−− reacţii adverse idiosincrazice
−− reacţii adverse alergice
La acestea se adaugă toxicomania şi dependenţa, care reprezintă o formă particulară
de reacții toxice cronice.
3.1.1 Reacţiile adverse toxice

Sunt reacţii adverse dependente de doză, sunt cu atât mai frecvente şi mai grave cu cât
dozele utilizate sunt mai mari. Cea mai gravă reacţie de tip toxic este decesul.
Pot fi depistate înainte de introducerea în terapeutică, în faza de cercetare experimen-
tală pe animalele de laborator (faza preclinică).
În faza experimentală se stabilește toxicitatea acută și cronică a unei substanțe. Toxi-
citatea acută reprezintă determinarea DL50 (doza care produce decesul la 50% dintre ani-
malele de experiență. Cu cât DL50 este mai mică cu atât medicamentul este mai toxic. În
paralel se determină și DE50, care reprezintă doza ce determină efect terapeutic la 50%
dintre animalele luate în studiu. Pentru a exclude variabilitatea între specii a DL50 și DE50,
se calculează raportul între cele două doze menționate, raport denumit indice terapeutic
(IT). Consensurile internaționale recomandă un IT mai mare sau egal cu 10 (adică DL50
să fie de 10 ori mai mare decât DE50) pentru ca substanța respectivă să poată fi utilizată în
siguranță. Există însă situații clinice severe în care se acceptă și substanțe cu IT mai mic de
10, dacă nu există alternative terapeutice.
În faza experimentală se stabilește și toxicitatea cronică a medicamentului. Pentru
aceasta se utilizează cel puțin două specii de animale de experiență (pentru a detecta di-
ferențele de reactivitate între specii), la care se administrează zilnic substanța de cercetat.
Aceasta trebuie administrată o perioadă mai lungă de timp față de durata presupusă a bolii.
Dacă terapia investigată necesită administrare pe toată durata vieții, în cercetarea experi-
mentală pentru stabilirea toxicității cronice trebuie administrată cel puțin 2 ani. Periodic
sunt evaluate prin teste de laborator funcționalitatea sistemelor, iar la final se prelevează
organele pentru identificarea modificărilor structurale. Însă efectele decelate în studiile
experimentale, trebuie confirmate și la om. Nu întotdeauna efectele toxice observate la ani-
malele de experiență se regăsesc la om. Există și situații în care unele efecte toxice cronice
sunt observate la om, dar nu au fost detectate în prealabil la animalele de experiență.
Uneori, reacţiile toxice pot apărea la doze uzuale, cele utilizate în terapie.

Aceste efecte pot să apară prin următoarele mecanisme:

−− Exagerarea efectului farmacologic principal – hipotensiunea arterială indusă de
beta blocante
−− Efecte farmacologice în afara țesutului țintă. Distribuția largă a receptorilor pe
care acționează medicamentul determină efecte adverse în alte țesuturi, pe lângă
efectul terapeutic în țesutul țintă. De exemplu, salbutamolul (beta2 agonist) este
utilizat pentru efectul bronhodilatator, însă poate determina tremor muscular la
doze terapeutice, datorită activării receptorilor beta2 din mușchii striați.
−− Afectarea sintezei endogene de hormoni. În cazul administrării exogene de glu-
cocorticoizi, prin mecanism de feedback negativ este inhibată sinteza endogenă.
La întreruperea bruscă a administrării de glucocorticoizi apar semnele clinice ale
insuficienței corticosuprarenale.
−− Efecte adverse secundare efectului terapeutic. Tratamentul cu antibiotice cu spec-
tru larg determină distrugerea agenților patogeni responsabili de infecție, dar și a
florei bacteriene intestinale, cu apariția diareei sau a infecției cu Clostridium dificille.
Acestea sunt influențate de factorii dependenţi de pacient și de factorii care care ţin
de substanţa medicamentoasă amintiți anterior.
Manifestările clinice ale unei reacții de tip toxic, care apare la doze terapeutice se su-
prapun peste cele ale intoxicației propriu-zise cu substanța respectivă, care apare la doze
mari. O reacție de tip toxic dispare, în cele mai multe cazuri la simpla oprire a tratamentu-
lui. Intoxicația propriu-zisă necesită și alte măsuri, pe lângă oprirea tratamentului:
−− limitarea absorbției – administrare de cărbune, spălături gastrice
−− grăbirea eliminării – forțarea diurezei, dializă extrarenală (medicamentele care se
leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice).
−− administrare de antidot – unde este posibil (administrarea de flumazenil în into-
xicația acută cu benzodiazepine)
−− susținerea funcțiilor vitale – respirație, circulație.
−− tratamentul simptomatic – anticonvulsivante, antitermice, antivomitive, etc.
O categorie aparte de reacții adverse toxice o reprezintă reacțiile dismorfogene (şi
teratogene), mutagene şi cancerigene. Acestea pot fi evidențiate în cadrul cercetării experi-
mentale la animalele de laborator.
3.1.1.1 Reacţii toxice de tip dismorfogen

Constau în apariţia defectelor morfologice la produsul de concepţie, în cazul adminis-
trării unui anumit medicament la femeia însărcinată. Acţionează toxic asupra embrionului,
mai puţin asupra fătului.
În funcție de perioada sarcinii, ele pot determina:
−− avort spontan dacă administrarea se face în primele săptămâni de sarcină (este
recomandată evitarea consumului de medicamente în primele 3 luni de sarcină)
−− malformaţii congenitale.
Când defectul este important, anomaliile anatomice sunt importante și severe. Acest
tip de reacţie se numeşte teratogenă (Gr. teraton = monstru) (ex. copii cu focomelie după
tratarea mamei cu talidomidă).

Medicamente cu efect teratogen dovedit includ anticoagulantele orale, inhibitorii en-

zimei de conversie, talidomida, diureticele tiazidice, acidul valproic, retinoizii.
3.1.1.2 Reacţii toxice de tip mutagen

Constau în producerea de către medicament a unor mutaţii genetice, cu afectarea
fenotipului, care poate să apară chiar după mai multe generaţii. Sunt foarte greu de apre-
ciat deoarece efectele pot apărea la a doua sau la a treia generaţie. Ca urmare, în studii-
le preclinice au fost introduse testele de mutagenitate. Reglementările actuale nu permit
introducerea în terapeutica umană a medicamentelor cu risc mutagen, cu excepţia celor
indispensabile (ex. citostaticele).
Anumiţi factori din mediul extern, pot favoriza apariţia reacţiilor de tip mutagen şi anume:
−− factori fizici: radiaţiile.
−− factori chimici: substanţe mutagene
Dintre medicamentele incriminate în producerea reacţiilor adverse de tip mutagen,
amintim chimioterapicele anticanceroase, fenotiazinele antiepileptice, pesticidele organo-
fosforice.
3.1.1.3 Reacţii toxice de tip cancerigen

În mod normal, medicamentele dovedite cancerigene în studiile pe animalele de labo-
rator, nu sunt permise în terapia umană. Există însă substanţe care pot induce proliferarea
şi dezvoltarea celulelor canceroase. Timpul de latenţă pentru apariţia tumorilor poate fi
uneori de 20-30 de ani.
Frecvent, aceste reacții adverse apar după administrarea unor medicamente cum sunt
cele anticanceroase (se poate vindeca o tumoră primară, dar poate apărea o tumoră secun-
dară) şi imunosupresive, unele neuroleptice etc.
3.1.2 Toxicomania și dependența

Un caz aparte de toxicitate cronică îl reprezintă toxicomania și dependența. Conform
OMS, toxicomania este o intoxicație cronică, apărută ca urmare a administrării conștiente
și voluntare a unei substanțe, fără a exista indicație terapeutică. Se caracterizează modi-
ficări fizice și psihice, incluzând nevoia de a lua substanţa continuu sau periodic pentru
a resimţi efecte psihice deosebite. Farmacodependența apare în cazul abuzului de medi-
camente (hipnotice barbiturice, morfină etc.) sau de substanțe ilicite (cocaină, morfină,
amfetamine, alcool etc.).
Toxicomania și dependența sunt favorizate de un cumul de factori:
−− utilizarea de substanţe care au capacitate de a induce farmacodependenţă (tipul
de substanță, particularitățile farmacocinetice și farmacodinamice ale acesteia).
−− particularităţile individuale
−− mediul social-cultural
Cele 4 componente care definesc dependenţa sub forma ei completă sunt: dependenţa
psihică, dependenţa fizică, toleranţa şi psihotoxicitatea. Aceste carcateristici pot fi prezente
în totalitate (dependență completă) sau doar parțial.

Dependenţa psihică este starea psihică care determină individul să consume în mod
repetat un toxic pentru a obţine un anumit efect considerat benefic (ex. alcoolul diminuă
anxietatea, morfina/heroina conferă o stare de bine – euforie).
Dependenţa fizică se manifestă prin apariţia, la oprirea bruscă a administrării unei
substanţe medicamentoase, a sindromului de abstinenţă care este caracteristic fiecărei gru-
pe de substanțe. Toxicomanul prezintă simptome ce corespund unor efecte inverse celor
produse de medicamentele sau toxicele respective. Sindromul de abstinenţă este mai grav
în cazul substanţelor cu acţiune intensă şi de durată scurtă.
Toleranţa reprezintă diminuarea progresivă a efectului odată cu repetarea administră-
rii şi impune necesitatea creşterii dozei pentru a obţine efectul scontat. Toleranţa interesează
de obicei atât efectele psihofarmacologice aşteptate cât şi efectele toxice, motiv pentru care
toxicomanii pot suporta doze mari dintr-o substanţă medicamentoasă, doză fatală pentru
o persoană obişnuită. Experienţele pe animale şi cercetările clinice au arătat că toleranţa şi
dependenţa fizică încep să se dezvolte de la primele doze şi cresc progresiv în decurs de zile,
săptămâni sau luni, în funcţie de cantitatea de medicament şi de frecvenţa administrării.
Fenomenul prezintă specificitate de grupă chimică, dar mai ales farmacodinamică.
Psihotoxicitatea constă în producerea unor manifestări toxice de ordin psihofar-
macologic (tulburări de comportament, stări euforice, de tip maniacal, halucinaţii etc).
Manifestările de psihotoxicitate determină modificarea ierarhiei valorilor, mergând până
la acte antisociale.
Tratamentul dependenţei este dificil şi urmăreşte în paralel atât aspectul medical
cât şi cel psihosocial. Se poate realiza prin măsuri profilactice: acţiuni educative, folosirea
judicioasă a medicamentelor cu risc şi prin tratament curativ care se face în condiţii de
spitalizare.
În România, circulaţia stupefiantelor este reglementată de prevederile Legii nr. 339
/2005 şi HG 1915/2006, a Legii 143/2000 cu modificări şi completări ulterioare.
3.1.3 Reacţii adverse de tip idiosincrazic (intoleranţă medicamentoasă)

Intoleranţa este un tip de reacţie adversă caracterizată printr-un răspuns farmaco-
dinamic anormal, atât din punct de vedere calitativ cât şi cantitativ. Are la bază un deficit
enzimatic, care poate caracteriza un individ sau chiar colectivităţi.
Reacţiile idiosincrazice sunt independente de doză, pot să apară și la doze foarte mici.
Apar la administrarea primei doze dintr-un medicament sau la scurt timp de la înce-
putul tratamentului. Se produc ca urmare a unor particularităţi genetice (ex. deficit enzi-
matic). Se pot manifesta ca și o intoxicație acută sau complet diferit față de efectul medi-
camentului.
Se pot manifesta în momentul în care se administrează un medicament care este me-
tabolizat de către enzima deficitară sau absentă (deficitul genetic de glucozo-6-fosfat de-
hidrogenază (G-6-PD) din hematii, care declanşează hemoliză la administrarea de doze
uzuale de chinină, chinidină, unele sulfamide). Acest deficit enzimatic este întâlnit la apro-
ximativ 3% din populaţia globului. Reacțiile idiosincrazice pot să apară și dacă există un
deficit enzimatic independent de enzima de metabolizare a medicamentului.
În ultimii ani a apărut o nouă ramură a Farmacologiei numită farmacogenetica, ştiin-
ţă care studiază aspectele genetice ce influențează răspunsul la tratament.

3.1.4 Reacţiile adverse alergice

Apar ca urmare a unei hipersensibilităţi, produse de anumite substanţe medicamen-
toase, şi au un caracter permanent.
Sunt independente de doză, deoarece pot apărea la doze chiar foarte mici de medica-
ment. Este necesar ca persoana să fie în prealabil sensibilizată la medicamentul respectiv
– adică să fi intrat în contact cu acesta cu minim 7 zile anterior prezentei expuneri.
Aceste reacţii implică formarea unor complexe antigen-anticorp (Atg-Ac). În cele
mai multe situații, medicamentul ca atare sau un metabolit al acestuia, pentru a dobân-
di potențial alergizant devine haptenă, prin fixare de proteinele organismului. Complexul
medicament haptenă devine antigenic, este recunoscut de sistemul imun și se declanșează
sinteza de anticorpi specifici (IgE sau IgG). Există însă și situații în care medicamentul sti-
mulează direct sinteza de anticorpi specifici. Această fază reprezintă etapa de sensibilizare,
care durează minim 7-14 zile. La o nouă expunere la medicamentul respectiv, prin interac-
țiunea antigen-anticorp se declanșează reacția alergică propriu-zisă. În concluzie, o reacție
alergică nu apare la primul contact cu medicamentul incriminat, este necesară perioada de
sensibilizare. Reacția antigen-anticorp de tip IgE se poate demonstra prin teste cutanate
alergologice. Prezența anticorpilor în sânge poate fi pusă în evidență prin teste serologice.
Există anumiţi factori care favorizează acest tip de reacţii adverse:
−− factori dependenţi de medicament – potenţialul alergic al medicamentului (be-
ta-lactamice), frecvenţa contactului cu organismul
−− factori dependenţi de organism:
•• reactivitatea individuală – atopia poate fi un factor de risc
•• calea de administrare – incidenţă crescută la preparatele aplicate local pe tegu-
mente şi mucoase.
Alergia se menţine pe toată durata de viaţă a individului.
Există patru tipuri de reacții alergice, care diferă prin mecanismele imunologice de
producere şi prin manifestările lor clinice:
−− de tip I sau anafilactic
−− de tip II sau citotoxic
−− de tip III sau prin complexe imune circulante
−− de tip IV sau reacţiile mediate celular
3.1.4.1 Reacţii de tip I, de anafilaxie sau hipersensibilitate imediată

−− fac parte din categoria reacţiilor imediate
−− implică cuplarea Atg cu IgE (reagine), cu eliberarea de mediatori umorali: hista-
mină, kinine, leucotriene, prostaglandine (PG)
−− mediatorii vor acţiona pe receptori localizaţi pe mastocite și bazofile, provocând
simptome caracteristice
Eliberarea histaminei (prin degranularea mastocitelor) declanşează o serie de reacţii:
cutanate și la nivelul mucoaselor (prurit, urticarie, edem Quinke etc.), respiratorii (bron-
hospasm) sau sistemice (şoc anafilactic). Simptomele pot avea intensitate variabilă. Forma
cea mai severă de manifestare a reacțiilor alergice imediate este șocul anafilactic, acesta
putând duce la decesul pacientului.

Printre medicamentele care pot declanşa reacţii alergice de tip I se numără peniciline-
le, anestezicele locale (AL) etc.
Tratamentul șocului anafilactic presupune:
−− injectare imediată de adrenalină i.v. 0,1-0,5 mg, diluată în 10 ml ser fiziologic,
foarte lent sau i.m. Administrarea i.v. se face doar de către personal specializat, în
condiții în care există posibilitatea de monitorizare a funcției cardiace.
−− se poate asocia hemisuccinat de hidrocortizon 250-500 mg i.v. lent sau în pefuzie
și antihistaminice H1 i.v.
−− în caz de edem glotic se face traheostomie.
Reacţiile adverse anafilactoide. Sunt reacţii asemănătoare clinic cu cele anafilactice,
dar se deosebesc de acestea prin mecanismul de producere. Sunt determinate de eliberare
directă de histamină, autacoizi, fără implicarea unor mecanisme imune.
3.1.4.2 Reacţii de tip II, reacţii citotoxice

În acest tip de reacţii, anticorpii circulanţi sunt de tipul IgG sau IgM. Medicamentul
interacţionează cu un constituent membranar celular (o proteină). Se formează un com-
plex antigenic care declanșează secreția de anticorpi împotriva celulelor respective. Este ac-
tivat complementul şi se produce liza celulei. Aceste reacţii explică multe din modificările
sanguine care apar după medicamente:
−− trombocitopenia după administrarea chinidinei, chininei, sulfamidelor
−− neutropenie după administrarea fenilbutazonei, anticonvulsivantelor
−− anemie hemolitică după peniciline, cefalosporine, rifampicină, sulfamide etc.
3.1.4.3 Reacţii de tip III, reacţii prin complexe imune circulante

−− se produc prin formarea de complexe Atg şi Ac (de obicei IgG) în circulație.
−− complexele imune solubile, se fixează pe vasele mici şi membranele bazale, acti-
vează complementul şi determină fenomene inflamatorii
−− se pot manifesta clinic prin: boala serului (febră, adenopatie, artralgii, urticarie),
edem Quincke, urticarie, vascularite, nefrită interstiţială (rar eritem polimorf,
sindrom Stevens-Johnson, sindrom Lyell)
−− medicamente incriminate în alergiile de tip III: peniciline, sulfamide, streptomi-
cină, antitiroidiene, nitrofurantoină.
Rareori se dezvoltă sindroame asemănătoare unor boli de colagen, mai ales sindrom
lupoid, semnalate în timpul tratamentului îndelungat cu doze mari de hidralazină, proca-
inamidă, izoniazidă.
3.1.4.4 Reacţii de tip IV, alergia mediată celular

−− sunt reacţii întârziate
−− sunt mediate de limfocitele T sensibilizate, care generează limfokine, determi-
nând infiltrate monocelulare perivasculare
−− se pot manifesta clinic prin reacţii, de obicei, cutanate: dermatita de contact produ-
să de unele antibiotice: neomicină, gentamicină, creme cu antihistaminice, ane-
stezice locale, antifungice etc. sau fotosensibilizare cutanată medicamentoasă.

Diagnosticul reacţiei de hipersensibilitate intârziată se face prin 2 tipuri de meto-

de: testele epicutane şi testele de transformare limfoblastică (TTL).
Diagnosticul pozitiv al reacţiilor alergice la medicamente se stabileşte pe baza:
−− datelor obţinute din anamneza alergologică – descrierea reacției, timpul între ad-
ministrarea medicamentului și declanșarea simptomelor, evidențierea contactului
sensibilizant.
−− examenului clinic – dacă pacientul se prezintă în cursul manifestării alergice
−− investigaţiilor paraclinice – teste cutanate pentru reacțiile imediate, teste serolo-
gice pentru cele tardive.
Cele mai alergizante medicamente sunt antibioticele, iar dintre acestea penicilinele şi
sulfamidele. Pentru medicamentele înrudite structural (pe grupe chimice), alergia poate
fi încrucişată: pacienţii alergici la peniciline vor fi alergici la toate β-lactaminele, pacienţii
alergici la sulfamide vor fi alergici şi la sulfamidele antidiabetice orale şi la sulfamidele
tiazidice (diuretice).
Tabelul 8 - Tipurile de reacţii alegice

Tipul de reacţie alergică Medicamente / clase de medicamente
Peniciline, streptomicină, anestezice locale,
Hipersensibilitate imediată
blocante neuromusculare, substanţe de contrast
Reacţii citotoxice Chinină, chinidină, rifampicină, metronidazol
Anticonvulsivante, antibiotice, hidralazine,
Reacţii prin complexe imune circulante
diuretice
Anestezice locale și antihistaminice
Reacţii mediate celular
administrate topic
În reacţiile alergice medicamentoase se recomandă oprirea de urgenţă a administrării

medicamentului şi tratament cu: antihistaminice H1 (administrate i.m. sau i.v.), adrenalină
sau glucocorticoizi.
3.1.5 Alte reacţii adverse

Tahifilaxia apare la administrări repetate, la intervale scurte de timp, a unei substanţe
medicamentoase cu efect de tip agonist. Se obţine un efect farmacodinamic din ce în ce mai
redus, după fiecare doză, până la dispariţia completă a efectului (nafazolină etc.). Pentru a
obţine un efect de aceeaşi intensitate ca cel iniţial, este necesară întreruperea administrării
un timp mai îndelungat.
Toleranţa constă dintr-un răspuns farmacodinamic diminuat, ce necesită creşterea
dozei pentru obţinerea aceloraşi efecte. Poate să apară în urma administrării repetate, la
intervale scurte de timp (toleranţa acută). Toleranţa se instalează rapid şi este reversibilă
după întreruperea tratamentului. Se produce prin:
−− epuizarea sau saturarea unor receptori
−− desensibilizarea receptorilor (down regulation)

Toleranţa cronică apare după administrări repetate. Fenomenul se instalează lent şi

este reversibil, dar numai după un interval de timp mai îndelungat. În acest caz, organismul
poate suporta, la un anumit moment, doze mari, chiar toxice. Toleranţa cronică se produce
prin desensibilizarea receptorilor prin down regulation (ex. hipnotice barbiturice etc.).
Efectul „de rebound” este declanşat în urma întreruperii bruște a unui tratament de
lungă durată cu antagonişti farmacologici (propranolol – beta blocant, etc.). Se produce
prin sensibilizarea receptorilor (up regulation) şi constă în revenirea bolii tratate, cu o
simptomatologie exacerbată.
Sindromul “de abstinență” (withdrawal syndrome) este declanşat la întreruperea
unui tratament de lungă durată cu agonişti farmacologici (ex. barbiturice şi benzodiazepine
– agonişti ai receptorilor GABA-ergici etc.). Clinic, apar simptome opuse sau complemen-
tare acţiunilor farmacodinamice ale medicamentului a cărui administrare a fost oprită (ex.
întreruperea bruscă a tratamentului de lungă durată cu fenobarbital – anticonvulsivant –
poate declanşa o criză de epilepsie).
La întreruperea bruscă a unui tratament îndelungat cu hormoni naturali sau de sin-
teză (ex. glucocorticosteroizi) se poate declanşa insuficienţa funcţională (ex. insuficienţa
corticosuprarenaliană).
3.1.6 Raportarea reacțiilor adverse

Ramura farmacologiei care se ocupă cu activitatea de depistare, examinare, înregis-
trare, validare şi evaluare sistematică a reacţiilor adverse la medicamente se numeşte far-
macovigilenţă.
OMS defineşte farmacovigilenţa ca „ştiinţa şi activităţile desfăşurate pentru depis-
tarea, evaluarea, înţelegerea şi prevenirea apariţiei de efecte adverse sau a oricăror altor
probleme aflate în legătură cu medicamentele”.
La activitatea de farmacovigilenţă participă medici, farmacişti, asistenți medicali sau
pacienţi.
Înfiinţat în 1968, centrul OMS de farmacovigilenţă primeşte de la centrele naţionale
informaţii referitoare la reacţiile adverse ale medicamentelor pe fişe de raportare, prelu-
crează informaţiile şi întocmește rapoarte care sunt trimise periodic la centrele naţionale.
Alte organisme europene implicate în supravegherea reacțiilor adverse induse de me-
dicamente există în cadrul Agenției Europene a Medicamentului (EMA):
▶▶ Pharmacovigilance Risk Assessment Committee PRAC – Comitet de experți care
analizează informațiile referitoare la farmacovigilență
▶▶ EudraVigilance – Sistem de raportare și detectare a reacțiilor adverse suspectate
▶▶ European database of suspected adverse drug reaction reports – bază de date pu-
blică care include toate reacțiile adverse raportate și cunoscute.
La nivel național, sistemul de farmacovigilenţă este format din:
▶▶ Departamentul de Farmacovigilență din cadrul Agenţiei Naţionale a Medicamen-
tului şi Dispozitivelor Medicale, București. Raportarea reacțiilor adverse se poate
face pe formular tipărit sau direct on-line pe web site-ul agenţiei
▶▶ Centrele de informare asupra medicamentului din cadrul universităților
▶▶ Nuclee de farmacovigilenţă în clinicile universitare şi spitalele judeţene.

Pacienţii pot raporta reacţiile adverse la un medicament:

•• medicului sau farmacistului
•• companiei care comercializează medicamentul suspectat
•• Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale.
3.2 INTERACȚIUNI MEDICAMENTOASE

Asocierile medicamentoase pot determina multiple interacţiuni şi pot avea efecte
favorabile sau nefavorabile, care uneori pot fi letale. Se poate modifica intensitatea, timpul
de latenţă sau durata de acţiune a medicamentelor.
Interacţiunile pot apărea:
−− în momentul administrării (prin reacţii fizico-chimice: precipitare, complexare,
hidroliză, lichefiere, efervescenţă, modificarea culorii – caz în care se numesc in-
compatibilităţi)
−− după administrare, ca urmare a proceselor farmacocinetice sau farmacodinamice.
Incompatibilități de administrare
Asocierea medicamentelor poate duce la apariţia interacţiunilor de ordin fizico-chi-
mic, în momentul combinării lor în soluție pentru administrare parenterală (interacțiune
medicament-medicament sau medicament-solvent). Astfel:
−− Penicilina G potasică este incompatibilă cu acidul ascorbic sau vitamina B
−− Vitaminele B şi C sunt incompatibile cu aminofilin și cu unele antibiotice
3.2.1 Interacţiuni farmacodinamice

Din punct de vedere farmacodinamic asocierile medicamentoase pot fi:
−− sinergice
−− antagonice
−− indiferente
3.2.1.1 Sinergismul farmacodinamic

Medicamentele acţionează în acelaşi sens; sinergismul poate fi prin sumare (adiţie)
sau prin potenţare.
Sinergismul prin sumare sau adiţie, se manifestă când cele 2 medicamente asociate
acţionează agonist deplin asupra aceloraşi tipuri de receptori. Efectele se sumează astfel
încât, efectul total este egal cu suma efectelor medicamentelor respective luate izolat (ex.
morfina în asociere cu petidina).
Sinergismul prin potenţare este rezultatul administrării a două sau mai multe medi-
camente care acţionează în acelaşi sens, dar pe receptori diferiţi. Efectul rezultat este mai
mare decât suma algebrică a acţiunilor individuale luate izolat. De exemplu, asocierea de
antihistaminice H1 de generația întâi cu efect deprimant SNC cu medicamente cu acţiune
similară pe SNC (benzodiazepine, barbiturice, opioide, anestezice generale) amplifică efec-
tul sedativ.
Dacă este necesară asocierea acestor medicamente, se pot folosi doze mai mici.

La utilizarea unor astfel de asocieri se pot produce accidente grave, comă şi chiar
moarte (ex. intoxicaţii acute la persoanele ce utilizează tranchilizante, hipnotice etc. şi al-
cool – este potenţat efectul inhibitor al alcoolului asupra SNC).
3.2.1.2 Antagonism farmacodinamic

Un antagonist împiedică un agonist să acţioneze asupra receptorilor şi să producă un
efect. Antagonismul este rezultatul unor mecanisme diferite şi poate fi:
Antagonism competitiv – apare când agonistul și antagonistul intră în competiție
pentru același situs de legare de pe receptorii specifici (ex. antagonizarea efectelor musca-
rinice ale parasimpaticomimeticelor prin atropină). În concentrații mari agonistul poate
deplasa antagonistul.
Antagonism necompetitiv sau de efect – antagonistul se fixează de un alt loc de legare
de pe suprafața receptorului, induce modificări conformaționale care nu permit legarea
agonistului de situsul activ. În acest caz, antagoniştii non-competitivi blochează receptorii,
astfel încât agoniştii, chiar în concentraţii foarte mari, nu pot deplasa antagonistul, însă
fenomenul este reversibil. De ex., fenoxibenzamina (α adrenolitic cu efecte vasodilatatoa-
re) antagonizează necompetitiv, reversibil, efectele stimulatoare ale noradrenalinei, asupra
musculaturii netede vasculare.
3.2.2 Interacţiuni farmacocinetice

Medicamentele asociate îşi pot influenţa comportamentul farmacocinetic la nivelul
proceselor de absorbţie, distribuţie, metabolizare şi eliminare. Pot influenţa, eficacitatea
terapeutică a medicamentelor asociate, dar pot favoriza şi apariţia reacţiilor adverse.
3.2.2.1 Interacţiuni în procesul de absorbţie

În această etapă se pot produce:
−− scăderea biodisponibilităţii, care poate duce la diminuarea sau anularea eficacită-
ţii terapeutice
−− creşterea biodisponibilităţii, care este urmată de mărirea efectului, dar şi de creş-
terea riscului de apariţie a reacţiilor toxice
Procesul de absorbţie este influenţat şi de medicamentele administrate pe alte căi de-
cât cea orală. Astfel, medicamentele cu acţiune vasoconstrictoare scad absorbţia medica-
mentelor administrate parenteral s.c. sau i.m. (ex. lidocaina, anestezic local, se asociază cu
cantităţi mici de adrenalină pentru a diminua viteza de absorbţie prin vasoconstricție şi
pentru a creşte durata de acţiune a anestezicului local).
3.2.2.2 Interacţiuni în faza de transport şi distribuţie

Intervin în procesul de legare de proteinele plasmatice, când apare posibilitatea
competiţiei pentru proteinele transportoare. Competiţia apare când locurile de legare de
pe proteinele plasmatice sunt aproape saturate (> 90 %), concentrația plasmatică a formei
libere (forma activă) a medicamentului deplasat creşte semnificativ (ex. indometacinul de-
plasează fenitoina de pe proteinele plasmatice).

Dacă medicamentul are IT mic, concentraţia plasmatică poate atinge niveluri peri-
culoase, ceea ce poate duce la apariţia efectelor toxice (ex. warfarina, anticoagulant, care
se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de 99 % în asociere cu indometacina, duce
la creşterea formei libere a warfarinei, respectiv la un risc mare de accidente hemoragice).
3.2.2.3 Interacţiuni în procesul metabolizării medicamentelor

Se datoresc în principal inhibiţiei sau inducţiei enzimatice, şi pot apărea în timpul
reacţiilor de fază I sau de fază II.
Interacţiuni prin inhibiţie enzimatică: medicamentele pot inhiba enzimele microzo-
miale hepatice. Se reduce metabolismul hepatic şi astfel poate creşte concentraţia plasma-
tică a medicamentelor care sunt metabolizate sub acţiunea acestor enzime (eritromicina,
inhibitor enzimatic, scade metabolizarea anticoagulantelor orale şi crește riscul reacţiilor
toxice la aceasta; paroxetina, inhibitor puternic al citoromului P450 CYP2D6 produce inhi-
barea metabolismului nortriptilinei).
Interacţiuni prin inducţie enzimatică: unele medicamente au proprietăţi inductoare
enzimatice. Are loc creşterea clearance-ului şi scăderea concentraţiei plasmatice a medica-
mentelor care sunt metabolizate prin enzimele microzomiale. Dacă în urma metabolizării
se formează metaboliţi mai activi, efectul poate fi crescut şi pot apărea reacţii toxice (ex.
rifampicina stimulează metabolizarea şi scade eficacitatea anticoagulantelor orale).
Principalele medicamentele inductoare enzimatice sunt: barbituricele, fenitoina, ri-
fampicina, griseofulvina.
Asocierile medicamentoase pot interveni şi în alte reacții de fază I, nu doar în cele
de oxidare (ex. valproatul de sodiu creşte biodisponibilitatea şi toxicitatea carbamazepi-
nei, prin inhibarea enzimei epoxid hidrolază care este responsabilă de degradarea sa). De
asemenea aceste interacțiuni pot influența și reacțiile de fază II (ex. valproatul de sodiu
creşte biodisponibilitatea şi toxicitatea carbamazepinei prin inhibarea glucuronoconjugării
acesteia).
3.2.2.4 Interacţiuni în procesul eliminării renale

Eliminarea renală are loc numai pentru moleculele de medicament hidrosolubile.
Medicamentele cu acţiune diuretică, prin creşterea fluxului urinar, pot favoriza eliminarea
medicamentelor, prin intervenţia lor în procesul de reabsorbţie tubulară.
Modificarea pH-ului urinar poate influenţa proporţia formei neionizate şi ionizate
de medicament. Astfel, alcalinizarea sau acidifierea urinii poate favoriza eliminarea unor
medicamente, fiind utile în intoxicaţii acute (alcalinizarea urinii creşte eliminarea renală a
medicamentelor acide – fenobarbital iar acidifierea, creşte eliminarea amfetaminei).
Asocieri indiferente – medicamentele asociate nu se influenţează.
MESAJE CHEIE
▶▶ Reacţiile adverse apar la dozele uzuale folosite în terapeutică sau la utilizarea de
doze toxice.
▶▶ Reacțiile adverse severe și cele produse de medicamentele recent aprobate trebuie
raportate autorităților implicate în farmacovigilență.

▶▶ Reacțiile adverse pot fi dependente de doză (legate de efectul farmacologic sau toxi-
ce) sau independente de doză (idiosincrazice sau alergice).
▶▶ În funcție de mecanismul de producere, reacțiile alergice sunt de 4 tipuri: IgE me-
diate, citotoxice, prin complexe imune circulante și de hipersensibilitate întârziată.
▶▶ Asocierile medicamentoase pot fi benefice prin sumarea sau potenţarea efectelor te-
rapeutice sau prin antagonizarea unor reacții adverse predictibile.
▶▶ Dezavantajul asocierilor medicamentoase constă în creşterea numărului de RA pro-
porţional cu numărul de medicamente asociate şi cu durata tratamentului
Exemplu de întrebări:
Reacțiile adverse idiosincrazice:
a) Sunt reacții impredictibile
b) Sunt reacții dependente de doză
c) Pot să apară la prima administrare a medicamentului
d) Sunt reacții prin complexe imune circulante
e) Apar doar după administrare parenterală
Răspunsuri corecte: a, c.
Bibliografie selectivă
1. Buzoianu AD. Farmacologie. vol I. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj Napoca, 2002.
2. Fulga I. Farmacologie. Editura Medicală, Bucureşti, 2004.
3. Katzung BG, Master SB, Trevor AJ. Basic and Clinical Pharmacology. 12th edition, McGraw-Hill
Medical, 2012.
4. Loghin F. Toxicologie generală. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu” Cluj-Napoca, 2002.
5. Mungiu CO. Elemente de farmacologie fundamentală. Editura U.M.F. „Gr.T.Popa”, Iaşi, 1995.
6. Schorderet M. Pharmacologie-Des concepts fondamentaux aus applications therapeutiques. Edition
Frision Roche, 1992.
7. http://www.anm.ro

Farmacologia Sistemului Nervos Vegetativ
II. FARMACOLOGIA SISTEMULUI

NERVOS VEGETATIV
Anca Dana Buzoianu
Vlaicu Șandor
1. FARMACOLOGIA SistemulUI nervos colinergic

1.1 Organizare morfofuncțională
Sistemul nervos colinergic sau parasimpatic include totalitatea structurilor care folo-
sesc ca mediator chimic acetilcolina (Ach).
Sistemul nervos colinergic este format din:
−− fibrele preganglionare simpatice şi parasimpatice
−− fibrele postganglionare parasimpatice
−− fibrele care inervează glandele medulosuprarenale
−− fibrele postganglionare simpatice care inervează glandele sudoripare
−− joncţiunea neuro-musculară (JNM) sau placa motorie
−− unii neuroni din SNC (post sinaptici sau presinaptici)
SNP este implicat în menținerea homeostaziei organismului și în conservarea prin-
cipalelor funcții vitale, cum sunt digestia și eliminarea reziduurilor din organism. SNP ac-
ționează în general în opoziție cu SNS. Spre deosebire de acesta, în SNP niciodată nu se
produc descărcări de impulsuri generalizate, situații care ar putea fi percepute ca reacții
adverse neplăcute, de exemplu urinarea și defecarea involuntară. Fibrele parasimpatice in-
ervează specific organe ca intestinul, inima sau ochiul, acestea fiind activate separat, func-
ția parasimpatică afectând organele repective individual.
Ach este esterul acetic al colinei. În molecula de Ach există două grupări funcţionale:
o grupare ester şi o grupare cuaternară de amoniu.
Biosinteza acetilcolinei are loc în terminaţiile presinaptice ale neuronilor colinergici,
în două etape.
În prima etapă, care se desfăşoară în mitocondrii, are loc formarea acetatului activat
(acetil-coA) sub acţiunea acetil-kinazei.
Acetat + coA ↔ AcetilcoA
A doua etapă se desfăşoară în citoplasmă, unde se formează acetilcolina din acetatul
activat şi din colină, reacţie catalizată de colin-acetiltransferază, enzimă solubilă prezentă
în terminaţiile colinergice.
Colina + AcetilcoA ↔ Ach

Colina pătrunde în interiorul celulei din lichidul extracelular prin transport activ.
Există 2 sisteme transportoare:
−− unul de joasă afinitate, independent de Na, inhibat de hemicoliniu, ubiquitar
−− unul de afinitate înaltă, dependent de Na+ și Cl–, localizat preponderent în termi-
națiile colinergice, inhibat de asemenea de hemicoliniu
Etapa limitantă a sintezei Ach este reprezentată de transportorii care preiau colina
din spaţiul extracelular, activitatea acestora fiind modulată de concentraţia Ach în sinapsă.
Depozitarea acetilcolinei se face în veziculele presinaptice, în formă legată împreu-
nă cu ATP-ul și cu proteoglican. Transportorul care introduce Ach în vezicule utilizează
energia generată de gradientul electrochimic, fiind cuplat cu efluxul de H+ și inhibat de
vesamicol. Într-o veziculă sinaptică sunt depozitate între 2.000-50.000 de molecule de Ach.
Eliberarea Ach. Ach se eliberează sub influenţa influxului nervos prin exocitoza vezi-
culelor presinaptice printr-un mecanism Ca++ dependent. Veziculele fuzionează cu mem-
brana sinaptică, vărsându-şi conţinutul în fanta sinaptică. La nivelul neuronilor sistemului
nervos autonom este întâlnită frecvent cotransmisia, respectiv eliberarea în urma stimu-
lării nervoase a mediatorului principal, însoțită de eliberarea altor mediatori care au rolul
de a modula efectele mediatorului principal, crescându-i sau scăzându-i acestuia efectele.
Atașarea veziculei de membrana plasmatică a terminațiilor sinaptice se face cu aju-
torul unui complex de proteine „sinaptice” cu rol în semnalizare: sintaxina și proteina si-
naptozomală din membrana plasmatică, respectiv sinaptobrevina din partea membranei
veziculare. Împreună, proteinele menționate formează complexul reglator SNARE, impli-
cat în eliberarea neurotransmițătorilor. Complexul SNARE și eliberarea Ach sunt blocate
de toxina botulinică. În contrast cu aceasta, veninul păianjenului văduva neagră determină
golirea tuturor veziculelor presinaptice conținând Ach.
Eliberarea Ach se face sub influenţa influxului nervos care determină exocitoza vezi-
culelor sinaptice eliberând moleculele de Ach.
Ach eliberată difuzează în spațiul sinaptic și se fixează pe receptorii colinergici, situaţi
pe membrana postsinaptică. Molecula de Ach se fixează cu capătul cationic pe un sediu
anionic al receptorului şi cu gruparea esterică pe un sediu esterofil al receptorului. De
asemenea, Ach acționează și pe receptorii presinaptici localizați pe membrana neuronală
a neuronilor care eliberează Ach. Receptorii colinergici postsinaptici sunt de două tipuri:
muscarinici și nicotinici. Legarea Ach de receptori declanșează un răspuns biologic mediat
prin influx ionic sau prin sistemele mesager secund.
Inactivarea Ach. După acţiunea pe receptori, Ach este hidrolizată şi inactivată foarte
rapid. Hidroliza Ach se face de către acetilcolinesterază (Ach-E), enzimă care se găseşte în
fanta sinaptică şi în butonul presinaptic.
Turn-overul hidrolizei Ach este foarte rapid, aproximativ 1ms, astfel încât aceasta este
permanent hidrolizată şi resintetizată. Ach-E este o proteină alosterică cu GM de 250.000D,
formată din 4 subunităţi polipeptidice identice. Suprafaţa activă a fiecărei subunităţi a enzi-
mei poate hidroliza 10.000 molecule de Ach într-o secundă.
Butirilcolinesteraza sau pseudocolinesteraza, este un alt tip de colinesterază care se
găseşte în ţesuturi şi în plasmă, având o specificitate mai mică pentru Ach. Este importantă
pentru hidroliza unor medicamente, cum este de exemplu succinilcolina.

După hidroliză, Ach este descompusă în acetat şi colină, colina fiind transportată ac-
tiv înapoi în neuron, printr-un transportor cu afinitate înaltă, dependent de Na+.
Modularea presinaptică a sintezei de Ach se face în primul rând de către Ach prin-
tr-un mecanism de feed-back, prin inhibarea transportorului pentru colină, în funcţie de
concentraţia de Ach din sinapsă.
Ach acţionează şi pe receptorii presinaptici şi postsinaptici de tip M2 determinând
autoinhibarea eliberării Ach. Şi alţi mediatori chimici, cum este noradrenalina pot inhiba
eliberarea Ach, acţionând în acest sens pe receptorii presinaptici α2, pe care îi stimulează şi
determină inhibiţia eliberării mediatorilor chimici.
Pe de altă parte, la nivelul JNM receptorii presinaptici nicotinici facilitează eliberarea
Ach, fenomen care permite sinapsei să funcţioneze în timpul potenţialelor de înaltă frec-
venţă. Receptori presinaptici nicotinici au fost descrişi şi în creier, fiind implicaţi probabil
în acţiunile nervos centrale ale nicotinei.
1.2 Receptorii colinergici

Receptorii colinergici sunt receptori de tip M – muscarinici şi de tip N sau nicotinici.
Se numesc aşa pentru că sunt stimulaţi de muscarină, alcaloid din ciuperca Amanita mus-
caria, şi de tip N, fiind stimulaţi de nicotină, alcaloid din Nicotiana tabacum. Acetilcolina
acţionează ca agonist pe ambele tipuri de receptori.
1.2.1 Receptorii muscarinici

Au fost identificaţi 5 subtipuri de receptori M: M1, M2, M3, M4 şi M5, dintre aceștia
doar M1, M2 și M3 au fost caracterizați funcțional.
Receptorii M sunt receptori în serpentină, cuplaţi cu proteinele G. Sunt polipeptide
cu GM 80.000 Daltoni. Receptorii M1, M3 şi M5 au ca mesager secund sistemul fosfolipaza
C-inozitol trifosfat, stimularea lor determinând creșterea Ca++ intracelular. Acesta poate
produce stimularea sau inhibiția unor enzime, hiperpolarizare membranară, secreție sau
contracție.
Receptorii M2 și M4 sunt cuplaţi negativ cu adenilat ciclaza prin intermediul proteinei
Gi, inhibând-o și crescând conductanța membranară pentru K+.
Receptorii M1 sunt situaţi în ganglionii vegetativi, fiind implicați în modularea trans-
misiei colinergice nicotinice la acest nivel, în glanda medulosuprarenală şi la nivelul sto-
macului, în celulele parietale gastrice. Acţionarea lor provoacă răspunsuri excitatorii de-
terminate de scăderea conductanţei pentru potasiu şi depolarizarea membranei sinaptice.
Receptorii M1 sunt implicaţi în creşterea secreţiei gastrice produse prin stimulare vagală.
Deficienţa unor efecte de tip M1 mediate de Ach la nivelul creierului este incriminată în
producerea demenţei din boala Alzheimer.
Receptorii M2 sunt situaţi la nivelul cordului, în muşchii netezi şi presinaptic pe fibrele
nervoase. Ei exercită efecte inhibitorii, mai ales prin creşterea conductanţei pentru potasiu,
inhibiţia canalelor de calciu şi a adenilat ciclazei.
Activarea receptorilor M2 este responsabilă de inhibiţia vagală a inimii, ca şi de inhi-
biţia presinaptică din SNC şi din periferie.

Receptorii M3 sunt localizaţi la nivelul glandelor exocrine, al musculaturii netede şi

al endoteliului vascular. Stimularea lor produce de asemenea efecte excitatorii, creșterea
secreţiilor exocrine şi contracţia musculaturii netede viscerale. La nivelul musculaturii ne-
tede vasculare produc vasodilataţie determinând eliberarea de oxid nitric (NO) din celulele
endoteliale.
Localizarea exactă a receptorilor M4 şi M5 nu este încă cunoscută.
În SNC se găsesc toate cele 5 subtipuri de receptori colinergici.
Toți receptorii M sunt blocaţi competitiv de atropină. În prezent se află în studiu ago-
niști specifici ai receptorilor M1, care să fie utilizați în tratamentul bolii Alzheimer. Recep-
torii M1 au ca antagonist specific Pirenzepina, medicament care a fost utilizat în tratamen-
tul bolii ulceroase. Receptorii M2 sunt blocaţi specific de galamină. Antagoniștii specifici
ai receptorilor M3 sunt studiați pentru tratamentul BPOC. Până acum nu s-au identificat
agoniști și antagoniști specifici ai receptorilor M4 și M5.
1.2.2 Receptorii nicotinici

Aceștia aparțin familiei receptorilor cuplați cu canale ionice, fiind stimulați de nicoti-
nă în concentrații mici; la concentrații mari, aceștia sunt blocați de nicotină. Receptorii ni-
cotinici se găsesc în SNC, MSR ganglionii vegetativi, și joncțiunea neuro-musculară. Există
2 feluri de receptori nicotinici: receptori Nn situaţi în ganglionii vegetativi şi Nm localizaţi
în placa motorie, la nivelul joncţiunii neuro-musculare.
A fost descrisă structura receptorilor Nm izolaţi din placa motorie: sunt oligomeri cu
GM 250.000-270.000 Daltoni, formaţi din 5 subunităţi: 2 subunităţi α şi alte trei respectiv
β, δ şi γ. Aceste subunităţi delimitează central un canal ionic pentru cationi (Na+, K+, Ca++).
Receptorii traversează membrana formând spre exterior o proeminenţă cu aspect de roze-
tă, pe care sunt situate situsurile de legare a agonistului, la nivelul subunităţii alfa. Impulsul
nervos determină deschiderea canalului ionic, influx masiv de cationi, în special Na+ şi
K+, producând depolarizare rapidă şi iniţierea unui potenţial de acţiune la nivelul fibrei
musculare. Răspunsul biologic produs de receptorii N este unul foarte rapid, de ordinul
milisecundelor.
Receptorii Nn sunt blocați selectiv de mecamilamină, în timp ce receptorii Nm sunt
blocați specific de pancuronium.
Există diferiţi compuşi care pot interfera cu biosinteza, stocarea sau eliberarea Ach:
•• Hemicoliniul împiedică sinteza Ach, prin blocarea transportorului specific care re-
captează colina din spaţiul sinaptic;
•• Eliberarea Ach din vezicule este stimulată de compuşii 4-aminopiridinici;
•• Toxina botulinică blochează specific eliberarea prin exocitoză a mediatorului, a-
vând consecinţe letale. În concentrații foarte mici, toxina botulinică poate fi uti-
lizată terapeutic, injectată direct i.m. în boli spastice neuromusculare (torticolis
congenital, blefarospasm etc), achalazie sau pentru diminuarea ridurilor de expre-
sie în dermatocosmetică;
•• Veninul păianjenului văduva neagră distruge veziculele de Ach, determinând eli-
berarea haotică a acesteia şi moarte prin stop respirator.

1.2.3 Efectele diferitelor medicamente asupra transmisiei colinergice

Substanţe cum sunt muscarina sau nicotina reproduc efectele acetilcolinei şi sunt de-
numite colinomimetice.
Atropina sau tubocurarina blochează receptorii colinergici şi antagonizează efectele
Ach fiind numite colinolitice.
În funcţie de intervenţia la nivelul sinapsei, medicamentele colinergice pot fi împăr-
ţite în:
1. M-Colinomimetice
2. M-Colinolitice
3. N-Colinomimetice (medicamente stimulante ale transmisiei ganglionare)
4. N-Colinolitice (medicamente blocante ale transmisiei ganglionare)
5. Curarizante
6. Anticolinesterazice (colinomimetice indirecte)
1.3 Colinomimetice
1.3.1 Acetilcolina
1.3.1.1 Efectele muscarinice ale administrării acetilcolinei
Efectele administrării i.v. a acetilcolinei sunt similare cu cele apărute după adminis-
trarea muscarinei, fiind astfel denumite efecte muscarinice și apar în urma stimulării re-
ceptorilor M. Administrarea exogenă a acetilcolinei realizează concentraţii mari, nefiziolo-
gice la locul administrării, în mod obişnuit acetilcolina nefiind prezentă în sânge. Pe de altă
parte, fiind rapid inactivată, după injectarea intravenoasă sau aplicarea locală, acetilcolina
nu pătrunde în ţesuturile mai puţin accesibile. Aceste aspecte impun aprecierea semnifica-
ţiei fiziologice a administrării exogene a acetilcolinei.
La nivelul ochiului Ach provoacă mioză, spasm de acomodare cu fixarea vederii pen-
tru aproape şi scăderea presiunii intraoculare prin favorizarea drenării umorii apoase, efec-
te mediate de receptorii M3.
Mioza este consecinţa contracţiei musculaturii circulare a irisului. Acomodarea vede-
rii pentru aproape apare ca urmare a stimulării muşchiului ciliar, cu relaxarea zonulei Zinn
şi bombarea cristalinului. Retracţia pintenului scleral prin contracţia muşchiului ciliar şi
tensionarea rădăcinii irisului prin mioză, deschid unghiul irido-cornean şi facilitează dre-
narea umorii apoase.
În mod normal, presiunea intraoculară este cu 10-15 mmHg mai mică decât presiu-
nea atmosferică. Creşterea presiunii intraoculare se întâlneşte în glaucom şi este una din
cauzele cele mai frecvente de orbire. Agoniştii muscarinici scad presiunea intraoculară, mai
ales în condiţiile în care aceasta este crescută, asupra ochiului normal efectul fiind minim.
La nivelul cordului Ach injectată intravenos provoacă următoarele efecte:
−− bradicardie
−− hipotensiune bruscă, brutală şi de scurtă durată produsă prin:
−− scăderea forţei de contracţie a miocardului (efect inotrop negativ) şi a frecven-
ţei cardiace (efect cronotrop negativ). Aceste efecte sunt mai pronunţate la nive-

lul atriilor, ventriculii neavând inervaţie parasimpatică şi apar datorită acţiunii

Ach asupra receptorilor M2.
−− vasodilataţie indirectă prin eliberarea factorului relaxant de origine endotelia-
lă – oxid nitric (NO), prin stimularea receptorilor M3 din endoteliul vascular.
Pe vasele lipsite de endoteliu, in vitro, acetilcolina determină în mod constant
contracţia musculaturii netede. Acelaşi efect constrictor se produce in vivo, pe
vasele cu endotelii lezate, mai ales pe coronarele cu plăci ateromatoase. În ab-
sența administrării exogene a agoniștilor colinergici, receptorii M3 vasculari
nu au o funcție bine definită, deoarece Ach nu pătrunde în circulația generală
în cantități semnificative pentru a stimula acești receptori fiind localizată la ni-
velul sinapselor colinergice, iar vasele au inervație preponderent adrenergică.
−− efect batmotrop pozitiv: creşte excitabilitatea atriilor
−− efect dromotrop negativ: încetinește conducerea atrioventriculară a impulsurilor
Pe lângă efectele descrise mai sus, produse prin stimularea directă a receptorilor, Ach
acționează la nivelul cordului și indirect:
−− stimulează receptorii presinaptici M2 și M3 determinând inhibiția eliberării de
catecolamine
−− scade producția de cAMP și contrabalansează efectele stimulării receptorilor
beta1 cardiaci, care cresc cAMP
La nivelul glandelor exocrine: Ach stimulează secreţiile glandelor exocrine: măreşte
secreţia salivară, gastrică, intestinală, pancreatică, bronşică, lacrimală şi transpiraţia, prin
acţionarea receptorilor M3.
La nivelul musculaturii netede cu excepţia muşchilor netezi vasculari: Ach determină
contracţia musculaturii netede şi relaxarea sfincterelor. Creşte peristaltismul gastrointes-
tinal şi provoacă bronhoconstricţie. Stimulează detrusorul şi relaxează sfincterul vezicii
urinare, favorizând evacuarea urinii.
Efecte endocrine: Ach stimulează eliberarea insulinei şi formarea glicogenului având
acţiune anabolizantă.
SNC: la acest nivel se găsesc toate cele 5 tipuri de receptori muscarinici, studiile expe-
rimentale demonstrând implicarea sistemului nervos colinergic în modularea funcțiilor co-
gnitive, în controlul motor, reglarea apetitului, nocicepție etc. Unii agoniști colinergici, cum
este donepezilul sunt folosiți pentru tratamentul tulburărilor cognitive din boala Alzheimer.
1.3.1.2 Efectele nicotinice ale acetilcolinei

Un alt tip de efecte ale acetilcolinei sunt asemănătoare cu cele ale dozelor mici de
nicotină, dar blocate la doze mari de nicotină, fiind astfel numite efecte nicotinice. Aceste
efecte apar prin stimularea receptorilor nicotinici din ganglionii vegetativi, medulosupra-
renală şi placa motorie. Este stimulată respiraţia, apar fasciculaţii şi contracţii ale muscu-
laturii striate.
La administrare i.v., efectele nicotinice ale acetilcolinei pot fi observate la doze mai
mari şi după blocarea efectelor muscarinice cu atropină sau alt M-colinolitic. În acest caz,
prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici şi a medulosuprarenalei, se observă hiper-
tensiune arterială, tahicardie, inhibiţia tonusului intestinal şi uneori hiperglicemie, toate

aceste efecte fiind opuse activării muscarinice. Efectele nicotinice ale acetilcolinei diminuă
treptat prin administrare repetată, fenomen denumit autoblocaj.
Acţionarea receptorilor N produce, de asemenea, stimularea centrilor respiratori bul-
bari şi hiperpnee. După o fază iniţială de stimulare se produce epuizarea acestor centri cu
oboseală respiratorie şi stop respirator.
1.3.1.3 Utilizări clinice

Acetilcolina se utilizează local în oftalmologie, ca medicament de elecţie, pentru pro-
ducerea miozei în chirurgia polului anterior al ochiului.
1.3.2 Colinomimetice directe. M-colinomimeticele

M-colinomimeticele sunt substanţe care produc efecte farmacologice similare Ach,
acţionând direct pe receptorii colinergici muscarinici. Efectele lor pot fi mai intense sau
mai reduse comparativ cu ale Ach, putând să predomine la nivelul unor organe, în funcţie
de structura lor chimică. Acţiunea lor este mai durabilă decât a Ach, deoarece inactivarea
lor de Ach-E se produce lent sau deloc. Pot fi naturale sau de sinteză.
Colinomimeticele directe sunt reprezentate de esterii colinei, de alcaloizi naturali şi
de medicamente de sinteză.
1.3.2.1 Colinomimetice naturale

Pilocarpina este un alcaloid lichid extras din frunzele unui arbore ce creşte în Ameri-
ca de Sud, Pilocarpus jaborandi. Are acţiuni muscarinice de lungă durată: 4-6 ore.
Scade presiunea intraoculară şi creşte intens secreţiile exocrine, transpiraţia, secreţia
gastrică şi salivară. Efectul asupra aparatului cardiovascular şi asupra musculaturii netede
este mai redus. La doze mari, stimulează SNC.
Se foloseşte sub formă de săruri: nitrat sau clorhidrat de pilocarpină, colir.
Trebuie utilizată cu prudenţă fiind o substanţă cu indice terapeutic mic, din clasa ve-
nena. Se poate administra şi oral sau subcutanat.
Pilocarpina este medicamentul etalon în tratamentul glaucomului cu unghi deschis. Se
administrează topic ca soluţii oftalmice de azotat de pilocarpină în concentraţii de 0,5-4%,
de 3-4 ori pe zi. Mioza apare la 10-30 minute şi durează până la 4 ore. Reducerea maximă a
presiunii intraoculare se observă după 75 de minute şi durează 4-14 ore. Este medicamentul
de elecție pentru scăderea de urgență a presiunii intraoculare, în criza de glaucom acut.
Pilocarpina se administrează topic şi sub formă de geluri şi unguente. Un sistem te-
rapeutic modern inserat în sacul conjunctival eliberează constant 20-40 µg pilocarpină pe
oră timp de 7 zile. De cele mai multe ori, pilocarpina se asociază cu alte antiglaucomatoase,
cum ar fi simpatomimeticele şi beta blocantele.
Utilizări terapeutice
−− glaucom
−− litiaza glandelor salivare
−− xerostomie post radioterapie
−− sindrom Sjögren

Pentru tratamentul xerostomiei sau al calculilor salivari, pilocarpina se administrează

pe cale orală.
Reacţii adverse: vedere neclară, cefalee frontală, colici, greţuri, bronhospasm, tremu-
rături, dispnee.
Toxicitatea acută: Supradozarea pilocarpinei se manifestă cu diaforeză și hipersaliva-
ție, simptomatologia fiind similară celei din intoxicația cu ciuperci din genul Inocybe. Se
tratează cu atropină parenteral.
Contraindicaţii: irite acute, astm bronşic.
Preparate
PILOCARPINĂ (soluție oftalmică 1% și 2%)
1.3.2.2 Colinomimetice de sinteză. Esterii colinei

Esterii colinei prezintă diferite modificări la gruparea esterică a moleculei de Ach.
BETANECOL
Este un derivat esterificat de acid carbamic, care nu este hidrolizat de Ach-E, fiind in-
activat de alte esteraze. Datorită structurii sale chimice are doar efecte M-colinomimetice,
predominante asupra tubului digestiv şi a aparatului urinar, produse prin stimularea recep-
torilor M1. Se utilizează în atoniile intestinale sau vezicale postoperatorii sau postpartum,
şi în xerostomie.
Reacții adverse: stimulare colinergică cu transpirații, hipersalivație, hipotensiune, co-
lici, diaree, bronhospasm.
CARBACOL
Este esterul colinei cu acidul carbamic. Are efecte muscarinice și nicotinice mai inten-
se şi mai de durată decât Ach, până la 30 de minute.
Este indicat pentru obţinerea miozei în timpul intervenţiilor chirurgicale oftalmolo-
gice sau în glaucom, la pacienții care nu mai răspund la pilocarpină.
Reacţii adverse: la administrarea topică, efectele adverse sunt rare pentru că nu se
absoarbe, fiind un derivat de amoniu cuaternar.
Aceclidina
Medicamentul este un derivat de chinuclidină şi are utilizări exclusiv oftalmologice.
Se foloseşte pe cale locală, în sacul conjunctival, ca soluţie oftalmică în concentraţii 0,5-4%,
în tratamentul glaucomului. Eficacitatea este similară cu a pilocarpinei. Se poate asocia cu
pilocarpina sau cu adrenalina.
Cevimelina
Clorhidratul de cevimelină (Evoxac®) are acţiuni selective de tip M1. Pe cale orală, în
doze de 30 mg de 3 ori pe zi ameliorează xerostomia la pacienţii cu boală Sjögren.
1.3.3 Colinomimetice indirecte. Medicamente anticolinesterazice

După acţiunea sa pe receptorii colinergici, Ach este hidrolizată de colinesterază. Există
două tipuri de colinesteraze: acetilcolinesteraza (Ach-E) şi butirilcolinesteraza (Bch-E) cu
structură chimică apropiată, dar cu funcţie, specificitate de substrat şi distribuţie diferite.

Ach-E se găseşte legată de membrana bazală a terminaţiilor postsinaptice colinergice,

având rolul de a hidroliza Ach după terminarea acţiunii acesteia pe receptorii colinergici.
Există şi o formă liberă, solubilă a Ach-E la nivelul butonului presinaptic, unde se pare
că intervine în reglarea concentraţiei de Ach liberă. Forma legată apare şi pe membrana
eritrocitelor unde are rol necunoscut.
AchE are specificitate pentru Ach şi esterii apropiaţi, cum este metacolina. Unele ne-
uropeptide (substanţa P) sunt degradate de AchE, fără ca semnificaţia fiziologică a acestui
fapt să fie lămurită.
Pseudocolinesteraza, Bch-E este larg răspândită în organism, fiind prezentă în ficat,
piele, creier, tractul gastrointestinal şi sub formă solubilă în plasmă. Are o mai slabă speci-
ficitate de substrat decât AchE. Nu se cunoaşte cu precizie rolul acestei enzime, este impli-
cată în metabolizarea unor medicamente de tip ester cum sunt procaina sau succinilcolina.
Ambele enzime degradează extrem de rapid Ach prezentă în plasmă, astfel că aceasta,
spre deosebire de noradrenalină, are numai rolul de mediator chimic (neurotransmiţător)
nu şi de hormon.
Mecanism de acțiune: Grupa anticolinesterazicelor cuprinde medicamente, insecti-
cide şi substanţe toxice, capabile să blocheze colinesterazele, împiedicând astfel hidroliza
Ach. Inhibiţia enzimei poate fi reversibilă sau ireversibilă. Ambele tipuri de colinesteraze
au centrul activ constituit din 2 arii (centri, subcentri):
−− centrul anionic
−− centrul esterazic.
Centrul anionic leagă azotul cuaternar al acetilcolinei, iar centrul esterazic gruparea
acetat. Legarea de centrul anionic este reversibilă. Legarea de centrul esterazic este cova-
lentă și ireversibilă.
Diverşii inhibitori ai colinesterazelor se leagă de unul sau de ambii centri.
În funcţie de durata lor de acţiune anticolinesterazicele se împart în 3 grupe:
•• cu durată scurtă de acţiune
•• cu durată medie
•• cu durată lungă de acţiune (anticolinesterazicele ireversibile).
Efectele farmacologice şi toxice ale anticolinesterazicelor se datorează acumulării
de Ach în spaţiul sinaptic şi exagerării stimulării muscarinice şi nicotinice. Au atât efecte
M-colinomimetice, cât şi N-colinomimetice. Administrate îndelungat determină toleranţă
la efectele muscarinice. La doze mari au efecte paralizante pe sinapsele colinergice.
Manifestarea cea mai gravă a efectelor anticolinesterazicelor apare în criza colinergică
din intoxicaţia cu compuşi organfosforici sau gaze toxice de luptă, care blochează ireversi-
bil enzima.
−− La nivelul ochiului, instilate în sacul conjunctival, anticolinesterazicele produc
mioză, spasm de acomodare şi scăderea presiunii intraoculare. Mioza durează de
la câteva ore până la câteva zile
−− Cresc motilitatea intestinală şi a tractului urinar. Este stimulată contracţia esofa-
gului inferior, motilitatea stomacului şi în mod particular este stimulat colonul.
Aminele terţiare şi compuşii cuaternari de amoniu au în plus efecte directe adiţi-
onale asupra motilităţii colonului, la nivelul unor receptori colici

−− Facilitează contracţia musculaturii striate şi transmiterea impulsului nervos la ni-

velul JNM. Compuşii cuaternari de amoniu au şi o acţiune directă accesorie la
nivelul JNM
−− Produc bronhoconstricţie
−− Stimulează secreţiile exocrine
−− Anticolinesterazicele antagonizează blocul neuromuscular produs de curarizan-
tele antidepolarizante şi nu influenţează sau agravează blocul produs de curari-
zantele depolarizante.
Indicaţiile generale ale anticolinesterazicelor:
−− Pentru stimularea contracţiei musculaturii netede în atonii intestinale şi vezicale
postoperatorii şi postpartum, ileus paralitic (Neostigmina s.c. 0,5 mg)
−− Glaucom (Fizostigmina)
−− Miastenia gravis. Boală autoimună în care apar autoanticorpi împotriva receptori-
lor nicotinici din JNM. Anticolinesteraziecele acţionează prin facilitarea contrac-
ţiei musculaturii striate (Neostigmina, Piridostigmina)
−− Pentru decurarizare şi reluarea respiraţiei spontane după intervenţiile chirurgicale
în care s-au folosit curarizante (Neostigmina).
Reacţiile adverse decurg din exagerarea efectelor farmacologice: hipersalivaţie, grea-
ţă, diaree, colici abdominale, diaree, bradicardie (acţiuni de tip M), tremor, fasciculaţii
musculare (efecte N).
Contraindicaţii
−− astm bronşic
−− boala Parkinson
−− prezenţa unor obstrucţii mecanice intestinale sau urinare
1.3.3.1 Anticolinesterazicele cu durată scurtă de acţiune.

EDROFONIUL – este un compus cuaternar de amoniu care se leagă numai de cen-
trul anionic al enzimei. Complexul format este reversibil, acţiunea medicamentului fiind de
durată foarte scurtă, 10-20 de minute. Este folosit mai ales în scop diagnostic în miastenia
gravis, când injectarea i.v. de edrofoniu duce la o creștere rapidă a forței musculare. Se folo-
sește de asemenea pentru diferenţierea crizei colinergice apărute ca urmare a supradozării
anticolinesterazicelor, de agravarea bolii, având în vedere că manifestările clinice în ambele
cazuri sunt similare (slăbiciune musculară accentuată). Diagnosticul diferenţial în aceste
cazuri este esenţial având în vedere că în cazul crizei colinergice se reduce doza de antico-
linesterazice, iar în cazul agravării miasteniei gravis, se creşte doza de anticolinesterazic.
Se mai folosește și pentru decurarizare (după folosirea curarizantelor antidepolarizante).
Supradozarea edrofoniului poate produce criza colinergică, care se tratează cu atropină.
1.3.3.2 Anticolinesterazicele cu durată medie de acţiune.

FIZOSTIGMINA – Ezerina
A fost primul anticolinesterazic utilizat clinic. Este un alcaloid extras din Physostigma
venenosum, amină terţiară, care acţionează atât asupra receptorilor M, cât și a celor nicoti-
nici. Durata sa de acțiune este de 30 minute - 2 ore. Are efecte importante pe ochi şi asupra

SNC. Stimulează motilitatea vezicii urinare și a colonului, determină bradicardie și hipo-

tensiune. La doze mari poate produce convulsii. Se foloseşte în glaucom sub formă de colir
uleios 0,2-0,5%. Acţiunea miotică durează 4-6 ore. Se mai foloseşte în intoxicaţia acută cu
M-colinolitice, în administrare i.v. sau i.m., în doză de 2 mg, însă beneficiul este discutabil
în aceste cazuri, având în vedere toxicitatea crescută a fizostigminei.
NEOSTIGMINA este un compus de sinteză, derivat de carbamat, conţinând un atom
de azot cuaternar. Din acest motiv pătrunde greu prin membrane, nu pătrunde în SNC și la
nivelul ochiului. Toxicitatea sa este mai redusă decât a fizostigminei.
Are efecte muscarinice şi nicotinice. Efectele sunt mai exprimate pe placa motorie, pe
tractul digestiv şi aparatul urinar. Efectele nicotinice se traduc prin facilitarea transmiterii
neuromusculare şi stimularea musculaturii striate. În producerea acestor efecte sunt impli-
cate şi acţiuni directe ale neostigminei la nivelul JNM.
Este indicată în atonii intestinale şi vezicale postoperatorii şi postpartum, în miastenia
gravis şi pentru decurarizare postoperatorie.
Se administreaza p.o. 15-30 mg de 3 ori pe zi sau parenteral 0,5 mg. s.c. sau i.v.
Contraindicații: obstacole mecanice intestinale sau urinare.
Preparate
MIOSTIN (compr. 15 mg, f. 1 ml/ 0,5 mg)
Se administrează oral 60-90 mg/zi în miastenia gravis.
i.v. 5-20 mg în miastenia gravis; pentru decurarizare 0,5-2,5 mg s.c. sau i.v.
PIRIDOSTIGMINA (Mestinon)
Este un analog al neostigminei având efecte mai reduse, dar cu durată de acțiune mai
lungă; se indică în miastenia gravis oral.
Anticolinesterazice utilizate în demenţa din boala Alzheimer.
Bolnavii cu demență Alzheimer prezintă un deficit al mediației colinergice la nivel
cerebral, astfel încât medicamentele care cresc transmisia colinergică, așa cum fac și an-
ticolinesterazele, au fost dezvoltate pentru stoparea declinului cognitiv. Chiar dacă aceste
medicamente încetinesc progresia bolii, din păcate niciunul nu o poate opri.
TACRINA a fost primul anticolinesterazic utilizat în boala Alzheimer, însă din cauza
toxicității sale hepatice sunt preferate alte medicamente, în unele țări fiind retrasă de pe piață.
DONEPEZILUL (Aricept®, compr. 5 mg şi 10 mg)
Este un compus mai puţin toxic decât tacrina. Utilizarea sa în demenţa din boala
Alzheimer îmbunătăţeşte funcţiile cognitive şi ameliorează starea bolnavilor, de asemenea
întârzie progresia şi evoluţia bolii. Se administrează oral 5-10 mg/zi.
Alte anticolinesterazice reversibile utilizate în boala Alzheimer sunt: RIVASTIGMI-
NA (Exelon®) şi GALANTAMINA (Reminyl®). Niciunul dintre compușii anticolinestera-
zici utilizați în tratamentul bolii Alzheimer nu au dovedit că scad costurile sociale ale bolii și
nu întârzie instituționalizarea pacienților.
1.3.3.3 Anticolinesterazice cu durată lungă de acțiune (ireversibile)

Sunt compuşi pentavalenţi ai fosforului care conţin o grupare labilă cu fluor (Diflos)
sau o grupare organică (paration sau ecotiofat).

Compuşii organofosforici (COP) sunt folosiţi ca pesticide sau gaze toxice de luptă,
unii având şi utilizare clinică.
COP interacţionează numai cu centrul esterazic al enzimei, neavând grup cationic.
Formează complexe stabile cu acetilcolinesteraza, producând fosforilarea enzimei şi inacti-
varea acesteia. Reluarea activităţii enzimatice depinde de sinteza a noi molecule de enzimă,
proces care poate dura săptămâni. În cazul unor compuşi cum este ecotiofatul, sinteza en-
zimei se poate face mai rapid, în câteva zile, acţiunea lui nefiind strict ireversibilă.
COP au o mare liposolubilitate și pătrund foarte uşor în organism, pe cale digestivă,
de pe tegumente şi mucoase sau prin inhalaţie. Acţiunea lor este foarte rapidă şi determină
fenomene colinergice intense. Intoxicaţia acută este gravă, cel mai frecvent letală. Moartea
se produce prin paralizie respiratorie.
Anticolinesterazicele ireversibile se folosesc cu prudenţă în terapie, în cazurile de gla-
ucom rezistent la alte medicamente mai puţin toxice.
ECOTIOFATUL sub formă de colir, are acţiune de lungă durată, 1-2 săptămâni. Se
administrează în cazurile de glaucom rezistent la pilocarpină şi la alte antiglaucomatoase.
Folosirea de lungă durată poate provoca cataractă specifică, de asemenea se poate
absorbi la nivelul mucoasei conjunctivale provocând fenomene muscarinice nedorite.
Diizopropilflorofosfatul (Dyflos, Fluostigmin) are durata de acţiune 1 săptămână.
COP utilizaţi ca şi insecticide: parationul (verdele de Paris), metilparationul, malati-
onul, provoacă o intoxicaţie foarte gravă în cazuri accidentale; la fel, gazele toxice de luptă:
sarin, soman, tabun.
1.3.4 Intoxicația acută cu compuși organofosforici

1.3.4.1 Manifestări clinice
1. Sindromul muscarinic
−− mioză
−− sialoree
−− transpiraţii abundente
−− bradicardie
−− hipotensiune arterială
−− hipersecreţie bronşică
−− bronhospasm (dispnee și cianoză)
−− colici abdominale
−− vărsături
−− diaree
2. Sindromul nicotinic
−− fasciculaţii musculare
−− crampe musculare
−− paralizia musculaturii striate: incoordonare motorie, tulburări respiratorii
3. Sindromul central nervos
−− agitaţie
−− anxietate

−− cefalee
−− tremor
−− stare confuzivă
−− ataxie
−− comă
−− convulsii
Diagnostic pozitiv
−− anamneză (numai uneori pozitivă)
−− examen clinic (bolnav cu semnele de mai sus, cu un miros particular de usturoi)
−− scăderea colinesterazei serice
−− proba terapeutică (toleranţă crescută şi răspuns terapeutic la atropină)
1.3.4.2 Tratament
1. Primul gest terapeutic este administrarea de Atropină s.c., i.m. sau i.v.
−− doze: 0,02-0,05 mg/kg. Dozele se repetă la 10 minute până la obţinerea unor
semne uşoare de supradozare atropinică (midriază, tahicardie, congestia tegu-
mentelor). În continuare, în funcţie de simptomatologie se poate administra
repetat atropină.
−− după aceea se repetă dozele la 1½ - 4 ore.
2. Îndepărtarea toxicului de la nivelul porţii de intrare:
−− spălare abundentă cu apă şi săpun
−− spălături oculare
−− spălătură gastrică: cărbune activat în soluţie bicarbonat 10%
Sunt contraindicate laptele, uleiul de ricin, substanţele grase.
Spălăturile se vor face imediat după administrarea primei doze de atropină.
3. Reactivatorii de colinesterază
OBIDOXIMA (Toxogonin) 4-8 mg/kg i.v.
PRALIDOXIMA 50 mg/kg i.v. în perfuzie
Reactivatorii de AchE se administrează pentru reluarea activității enzimatice, care se
produce dacă sunt administrați înainte de îmbătrânirea enzimei. Prezența unei grupări po-
lare permite reactivatorilor să se lege de situl anionic al enzimei unde înlocuiește gruparea
fosfat și regenerează enzima care își reia activitatea. Acționează antagonizând efectele mus-
carinice și nicotinice periferice, nu acționează asupra simptomelor nervos centrale pentru
că nu penetrează în SNC.
Aportul exogen de colinesterază plasmă 10-20 ml/kg/zi
4. Susţinerea funcţiilor vitale
−− dezobstrucţie bronşică
−− asigurarea hemodinamicii
−− tratamentul convulsiilor
−− tratamentul edemului pulmonar acut
−− tratamentul tulburărilor de ritm

1.4 N-colinomimetice N-colinolitice. Nicotina

N-colinomimetice N-colinoliticele acţionează la nivelul receptorilor colinergici nico-
tinici Nn din ganglionii vegetativi şi Nm din joncţiunea neuromusculară.
NICOTINA
Este un alcaloid lichid extras din frunzele de tutun Nicotiana tabacum. Se absoarbe
rapid prin mucoase, piele şi pe cale inhalatorie prin fumat.
Tutunul a fost adus în Europa în 1506, iar în 1558 Jean Nicot, ambasador al Fran-
ței la Lisabona, introduce tutunul în Franța, considerându-l plantă cu virtuți medicinale.
Principalul alcaloid din tutun este nicotina, derivat de 3 piril-piridină. Pe lângă nicotină,
în tutun se mai găsesc și alți alcaloizi. Pe de altă parte, nicotina a fost identificată în afară
de Nicotiana tabacum, și în alte specii de Nicotiana (rustica, glauca etc.), precum și în alte
plante: Datura fastuosa, Atropa belladona, Asclepias siriaca, Cannabis sativa, Sedum acre
etc. N. tabacum conține 2% nicotină, iar N. rusticum 8%.
Nicotina a fost izolată din frunzele de tutun în 1828 de către Posselt și Reiman, for-
mula brută a fost stabilită de Melsens, iar formula structurală de Pinner în 1893. A fost
sintetizată pentru prima oară de A. Pictet în 1904. În tutun, nicotina se găsește în toate
părțile plantei, dar mai ales în frunze, pe marginea limbului și mai puțin în partea bazală,
unde formează citrați și malați.
Consumul de ţigarete şi fumatul sunt în scădere după o creştere masivă în anii ’70. La
ora actuală, statisticile arată că mai puţin de 30% din populaţia adultă a globului consumă
cronic ţigarete. Trebuie menţionat că în tutun, pe lângă nicotină există şi alţi compuşi toxici
implicaţi în producerea cancerului bronhopulmonar.
Nicotina este un lichid incolor, de consistență uleioasă, miros neplăcut, pătrunzător și
un gust persistent, intens arzător, foarte higroscopic și volatil. Este solubilă în majoritatea
solvenților organici, iar sub 60° C și peste 120° C este miscibilă cu apa în orice proporție.
Sub influența luminii și a aerului se colorează în galben, devenind în timp brună.
În tutun se găsesc în jur de 4.000 de componenți generați prin ardere. Compoziția și
proporția diverselor substanțe din fum depinde nu numai de tipul de tutun, ci și de densi-
tatea împachetării, lungimea țigării, calitățile hârtiei și ale filtrului, temperatura de ardere.
Constituienții din fum pot fi separați în 2 faze: gazoasă și particulată. În faza gazoasă
se găsesc monoxid de carbon, dioxid de carbon, oxizi de azot, amoniac, nitrozamine vo-
latile, nitrili, compuși cu sulf, hidrocarburi, alcooli, aldehide (acetaldehidă, formaldehidă,
acroleină și cetone volatile). Faza particulată cuprinde nicotină, apă și gudron. Acesta din
urmă este constituit din nitrozamine și amine aromatice nevolatile, cu potențial canceri-
gen pe vezica urinară și hidrocarburi policiclice (benzpiren) deosebit de cancerigene. În
gudron se mai găsesc ioni metalici și chiar compuși radioactivi (poloniu 210). În tutun,
nicotina se găsește în concentrații cuprinse între 0,5 și 5% iar în tutunul comercializat între
1 și 2%. Fumată, o țigaretă generează 0,5-30 mg gudron, cu 0,05-2,0 mg nicotină (în medie
l mg), din care 10% este absorbită.
1.4.1 Farmacocinetica nicotinei

Absorbţia se realizează în principal din plămâni, dar o mică parte se absoarbe din
gură şi din nasofaringe. Efectele nicotinei apar după aproximativ 7 secunde de la inhalarea

fumului de ţigară, ajungând rapid în SNC. La fumătorii de pipă, absorbţia are loc mai mult
la nivelul gurii şi a nasofaringelui decât din plămâni.
Vârful plasmatic obţinut după inhalarea unei ţigări este mai rapid şi mai mare decât
după folosirea pipei sau fumat pasiv.
Nicotina este metabolizată rapid în ficat, metabolitul inactiv, cotinina, fiind lipsit de
efecte cardiovasculare și subiective. Acesta are T1/2 lung şi poate fi dozat în curele de dez-
intoxicare. Nicotina trece prin placentă şi se secretă în laptele matern. Eliminarea se face
renal și depinde de pH-ul urinar.
1.4.2 Efecte farmacologice ale nicotinei

Nicotina stimulează iniţial receptorii N, iar la doze mari îi blochează provocând depo-
larizarea prelungită şi blocarea receptorilor.
Efecte periferice
În doze mici determină depolarizarea membranei postsinaptice din ganglionii para-
simpatici şi simpatici, producând efecte vegetative. Dozele mici au ca efect eliberarea de
catecolamine din medulosuprarenală şi tahicardie, urmate de creşterea semnificativă a TA.
După doze mari se observă tahicardie și hipotensiune, până la colaps.
Dozele mari inhibă eliberarea catecolaminelor din medulosuprarenală.
Stimulează chemoreceptorii sinocarotidieni şi centrii respiratori bulbari producând
hiperventilaţie.
Efecte pe tractul gastro-intestinal. Determină stimularea peristaltismului intestinal. La
acest nivel, efectele nicotinei se produc prin stimularea ganglionilor parasimpatici și a ter-
minațiilor colinergice. La aceste efecte periferice se dezvoltă toleranţă rapid.
În doze mari stimulează receptorii Nm din JNM producând fasciculaţii şi tremurături
musculare. Dozele obișnuite observate la un fumător obișnuit produc tremor, activarea
EEG (voltaj redus, activitate rapidă), dar scad tonusul musculaturii striate, amplitudinea pe
electromiogramă și deprimă reflexele tendinoase profunde. Aceste efecte musculare ar fi
legate de activarea celulelor Renshaw.
Efecte asupra SNC
Stimularea receptorilor N din SNC poate produce convulsii. Receptorii N din SNC
diferă structural faţă de cei periferici existând subtipuri variate în diferitele regiuni ale cre-
ierului. Se pare că nicotina îşi datorează efectele nervos centrale şi eliberării de opioide
endogene şi eliberării de dopamină la nivelul nucleului accumbens.
La nivel comportamental, nicotina produce atât efecte excitatorii cât şi inhibitorii.
După administrarea nicotinei, pe EEG se constată apariţia unei reacţii de trezire, iar fu-
mătorii descriu creşterea atenţiei şi diminuarea senzaţiei de tensiune şi anxietate. Nicotina,
în majoritatea cazurilor, facilitează procesele cognitive (memoria) și reduce agresivitatea.
Procesul de învăţare este favorizat de nicotină, mai ales în condiţii de stress.
Efectele comportamentale ale nicotinei depind de modul de administrare. Dozele
mici, după fumatul lent, într-o ambianță ce tinde să producă somnolență (sfârșitul unei ore
de curs), au efect net stimulator. Dar fumatul pătimaș, cu inspirare profundă și frecvență,
produce sedare. Fumatul de pipă, prin arderea lentă a amestecului de tutun, eliberează doze

mai mici și astfel se explică de ce nu se face apel la pipă pentru a obține efect sedativ, această
modalitate de fumat fiind atrăgătoare pentru persoanele placide și mulțumite de ele însele.
Nicotina scade greutatea corporală; fumătorii au în medie cu 5-6 kg mai puțin decât
nefumătorii. Nicotina pare să suprime apetitul pentru mâncărurile cu gust dulce și crește
consumul de energie, atât în repaus, cât și la efort.
Nicotina stimulează respirația, efect realizat atât direct, la nivelul bulbului, cât și in-
direct, prin activarea chemoceptorilor. Deprimarea respirației, observată după doze mari,
se produce atât prin paralizie centrală, cât și periferic, prin paralizia mușchilor respiratori.
Nicotina produce vomă prin stimularea triggerului vomei din bulb și prin stimularea
aferențelor vagale. De asemenea, nicotina scade temperatura corporală.
1.4.3 Intoxicaţia acută cu nicotină

Se produce de obicei prin inhalarea unui număr mare de ţigări sau la “prima ţigară”.
De asemenea, poate să apară accidental prin ingestia sau absorbția cutanată a spray-urilor
sau soluțiior cu insecticide, sau după ingestia tutunului sub diverse forme la copii. Se ma-
nifestă prin greaţă, ameţeli, salivaţie, crampe abdominale, diaree, slăbiciune musculară. În
cazurile severe apare confuzie mentală, stare de prostrație, tulburări senzoriale (auditive
și vizuale), convulsii, hipotensiune, puls slab, rapid și neregulat, dispnee, transpirații reci.
Doza letală de nicotină pentru un adult este 40-60 mg (l picătură nicotină = 50-80 mg
nicotină pură). Moartea poate apărea în câteva minute, prin insuficiență respiratorie.
Tratamentul este cu atât mai eficace, cu cât este instituit mai rapid, și constă în:
−− îndepărtarea hainelor și spălarea tegumentelor (după contact extern)
−− spălătură gastrică dacă respirația nu este deprimată și nu au apărut convulsiile. Se
face cu apă sau permanganat de potasiu 1:5.000 și ulterior cu o suspensie de căr-
bune activat. Se evită soluțiile alcaline.
−− administrarea de barbiturice cu durată scurtă de acțiune sau diazepam, pentru
tratamentul convulsiilor.
1.4.4 Intoxicaţia cronică (tabagismul)

Nicotina produce toleranţă, dependenţă fizică şi psihică, iar întreruperea administră-
rii produce sindrom de abstinenţă. Sindromul de abstinenţă se manifestă prin iritabilitate,
nerăbdare, ostilitate, anxietate, stări depresive, dificultăţi de concentrare, nelinişte, creşte-
rea apetitului şi a greutăţii.
Dependenţa produsă de fumat este foarte puternică, tutunul fiind substanţa de abuz
care dă cel mai crescut grad de dependenţă. Deşi peste 80% din fumători îşi doresc să se
lase de fumat, numai 35% încearcă anual să renunţe la fumat şi mai puţin de 5% reuşesc.
Terapia de substituţie cu plasturi cu nicotină (Nicotinell TTS®) sau gumă de mestecat
(Nicorette®) are rezultate favorabile numai dacă este însoţită de măsuri de psihoterapie. S-a
încercat cu rezultate favorabile administrarea Bupropionului (Wellbutrin), un antidepre-
siv, asociat terapiei de substituţie cu plasturi cu nicotină.
Pe termen lung, s-a dovedit că tutunul creşte incidenţa bolilor cardio-vasculare, a
accidentelor tromboembolice, precum şi a bronhopneumopatiei obstructive cronice şi a
cancerului pulmonar. Studiile epidemiologice au arătat că şi incidenţa cancerului de sân

este semnificativ mai mare la femeile care fumează mai mult de 1 pachet de ţigări zilnic.
Și alte tipuri de cancer sunt corelate cu fumatul: cancer de laringe, cavitate bucală, esofag,
pancreas, vezică biliară, vezică urinară.
Există de asemenea o corelație pozitivă între gradul de expunere (pachete/an, țigări/zi)
și riscul de apariție al acestor boli. Mortalitatea globală printre fumătorii obișnuiți este de 1,7
ori mai mare comparativ cu nefumătorii, iar la cei care fumează două pachete/zi, este de două
ori mai mare. Riscul este mai mare la fumătorii de țigarete decât la cei de pipă și, de asemenea,
mai mare la cei ce inhalează. Fumatul reprezintă riscul de deces cel mai ușor de prevenit.
1.5 Medicamentele M-colinolitice

Conform definiției tradiționale, medicamentele M colinolitice sau parasimpaticolitice
au proprietatea de a bloca receptorii muscarinici de la nivelul organelor efectoare, al gangli-
onilor vegetativi sau din sistemul nervos central. Ele împiedică efectele Ach eliberate după
stimularea nervilor parasimpatici, antagonizând competitiv acţiunile muscarinice ale Ach
şi ale colinomimeticelor, prin competiţie pentru legarea pe receptor.
Există dovezi recente care arată că receptorii muscarinici au activitate constitutivă in-
trinsecă iar antagoniștii muscarinici sunt de fapt agoniști inverși care deplasează echilibrul
către starea inactivă a receptorului. Astfel de agoniști inverși sunt: atropina, pirenzepina
ipratropim, derivații metilați ai scopolaminei.
Există o diferență în sensibilitatea față de antagoniștii muscarinici a diferitelor țe-
suturi din organism: cele mai sensibile țesuturi față de acțiunea atropinei sunt glandele
salivare, sudoripare și cele bronșice, iar cele mai puțin sensibile sunt glandele secretorii
parietale gastrice.
M-colinoliticele sunt molecule bazice, în marea lor majoritate sub formă de esteri, cu
similitudini structurale cu acetilcolina. Se disting 2 grupe mari de M-colinolitice: amine
terţiare şi derivaţi de amoniu cuaternar.
H3C
H3C CH3
N+
O CH3 OH OH
N
+ O O
H3C O N CH3 H3C
CH3 H O O
Acetilcolina Atropina Ipratropium
Aminele terţiare prezintă o solubilitate suficientă pentru a traversa membranele bi-

ologice. Se absorb bine după administrarea orală şi pătrund în toate ţesuturile, inclusiv în
ochi şi SNC.
Derivaţii de amoniu cuaternar, compuşi polari, au absorbţie digestivă limitată şi nu
străbat bariera hematoencefalică. Au efecte mai puternice pe receptorii muscarinici, com-
parativ cu aminele terţiare. De asemenea blochează într-o anumită măsură receptorii ni-
cotinici, cu apariţia efectelor ganglioplegice şi a unor slabe efecte curarizante. Prin aceasta,
apar efecte adverse particulare, cum ar fi hipotensiunea ortostatică, impotenţa şi uneori la
doze mari bloc neuromuscular. Derivaţii de amoniu cuaternar au o relativă selectivitate pe

tractul digestiv şi pe aparatul urinar şi efecte reduse sau nesemnificative pe ochi şi pe SNC.
Medicamentele M colinolitice se clasifică în:
a) substanţe naturale
b) de sinteză
c) de semisinteză.
1.5.1 M-colinolitice de origine naturală

Sunt alcaloizi conţinuţi în frunzele şi rădăcinile unor plante din genul solanacee:
Atropa belladona (mătrăguna), Hyosciamus niger (măselariţa), Datura stramonium. (laur,
ciumăfaie). Atropa belladona conține în special atropină, în timp ce Datura stramonium și
Hyosciamus niger conțin mai ales scopolamină.
Atropina şi scopolamina sunt esteri organici formaţi prin combinarea unui acid aro-
matic, acidul tropic cu baze organice complexe: tropina în cazul atropinei şi respectiv sco-
pina în cazul scopolaminei. Scopolamina diferă faţă de atropină prin existenţa unei punţi
de oxigen între atomii de carbon C6 şi C7.
Atropina și scopolamina blochează neselectiv receptorii muscarinici, are foarte slabă
afinitate față de cei nicotinici și nu acționează pe alți receptori din organism.
Farmacocinetică
Atropina și scopolamina sunt amine terţiare liposolubile care se absorb rapid după
administrarea orală, parenterală sau în sacul conjunctival. Pătrund prin bariera hematoen-
cefalică în SNC. Se metabolizează parţial prin hidroliză şi se elimină renal, o parte nemodi-
ficată, iar restul ca produşi de hidroliză şi conjugare. T1/2 este de aproximativ 4 h. Trec prin
placentă şi se elimină în lapte.
1.5.1.1 Efectele farmacologice ale atropinei și ale antagoniștilor

muscarinici
Principalele efecte farmacologice ale atropinei sunt:
1. Inhibiţia secreţiilor exocrine
Atropina scade secreţiile exocrine: salivară, lacrimală, sudorală şi bronşică, la doze
foarte mici, producând uscăciunea gurii (xerostomie), disfagie, dificultăţi în vorbire, piele
uscată. Secreţia gastrică este puţin afectată la doze uzuale, se reduce doar la doze mari.
Glandele salivare și cele sudoripare sunt foarte sensibile la acțiunea atropinei. Inhibiția
transpirației produsă de atropină poate provoca creșterea temperaturii corporale cu hiper-
termie, efect la care sunt mai sensibili copiii și bătrânii.
2. Efectele asupra aparatului cardiovascular.
Atropina modifică frecvenţa cardiacă în funcţie de doza folosită.
În doze medii, atropina produce tahicardie moderată 80-90 bătăi/minut, datorită blo-
cării receptorilor M2 de la nivelul nodului sinoatrial. Tahicardia nu este mai exprimată
deoarece atropina nu are efecte pe sistemul nervos simpatic, ea reduce numai tonusul pa-
rasimpatic existent. Tahicardia produsă este mai evidentă la adulţii tineri, care au un tonus
vagal crescut şi mai puţin marcată la bătrâni şi la copii.
Nu este modificat răspunsul cordului la efort.

La doze mici, atropina produce bradicardie paradoxală (scăderea frecvenţei cardiace

cu 4-8 bătăi/minut), rezultată printr-o acţiune centrală de creştere a activităţii vagale, pre-
cum şi datorită blocării receptorilor M1 presinaptici (autoreceptori), de la nivelul fibrelor
postganglionare parasimpatice, care în mod normal limitează eliberarea Ach în nodul SA
și în alte țesuturi.
Dozele terapeutice de atropină pot împiedica reflexele vagale cardioinhibitorii con-
stând în bradicardie sau asistolie, care pot să apară după inhalarea de vapori iritanţi, stimu-
larea sinusului carotidian, stimulare peritoneală, cateterism cardiac etc.
Atropina facilitează conducerea atrioventriculară a impulsurilor la nivelul ţesutului
excitoconductor.
Tensiunea arterială nu se modifică după doze terapeutice de atropină, având în vedere că
majoritatea vaselor de rezistenţă nu au inervaţie colinergică. La doze toxice se produce vaso-
dilataţie cutanată, mai ales în porțiunea superioară a corpului, prin mecanism necunoscut.
3. Efectele asupra ochiului
Atropina produce midriază şi paralizia mușchiului ciliar cu afectarea acomodării ve-
derii (cicloplegie), afectând vederea de aproape. Creşte presiunea intraoculară mai ales la
bolnavii cu glaucom şi mai puţin pe ochiul normal. Aceste efecte au o durată de câteva zile
după aplicarea locală în sacul conjunctival.
În Evul Mediu, midriaza produsă de atropină era considerată atrăgătoare, fiind folo-
sită în scop cosmetic, de unde vine și numele de belladona (în italiană – femeie frumoasă).
4. Efecte asupra aparatului respirator
Atropina inhibă secreţiile nazale, faringiene şi traheobronşice, uscând mucoasa apa-
ratului respirator. Această acţiune este mai evidentă atunci când există hipersecreţie şi stă
la baza folosirii atropinei şi a scopolaminei în preanestezie. Scade clearance-ul mucociliar,
secreţiile traheobronşice reziduale, acumulându-se în plămâni.
Atropina produce bronhodilataţie, datorită blocării receptorilor M3. Împiedică bron-
hospasmul reflex din timpul anesteziei generale, are efect şi asupra bronhoconstricţiei in-
duse de mediatorii locali ca histamina (HIS), leucotrienele (de exemplu în criza de astm).
5. Efecte asupra tractului gastrointestinal
Atropina scade peristaltismul gastrointestinal la doze mai mari decât cele necesare
pentru efectele enumerate anterior, inhibiţia nefiind completă, datorită faptului că la nive-
lul plexurilor mienterice sunt implicaţi şi alţi mediatori excitatori. Atropina se poate folosi
în situaţiile patologice însoţite de creşterea motilităţii gastrointestinale, însă datorită efec-
telor sale secundare, se preferă blocanţi selectivi ai receptorilor M3.
6. Efectele asupra musculaturii netede
Atropina relaxează musculatura netedă, având efect antispastic consecutiv împiedicării
stimulării produse de nervii parasimpatici. Atropina antagonizează specific acţiunea spasmo-
genă a Ach. Efectul se validează la nivelul musculaturii netede gastrointestinale, bronşice şi
genitourinare şi se datorează acţiunii asupra receptorilor M3. Musculatura netedă din tractul
biliar şi urinar este mai puţin afectată, probabil datorită existenţei la acest nivel şi a altor
mediatori chimici responsabili de răspunsul contractil (5-HT, VIP, DOPA). Cu toate acestea,
atropina precipită retenţia de urină la vârstnicii cu obstacole la eliminarea fluxului urinar, de
exemplu adenomul de prostată. Atropina nu acționează semnificativ asupra uterului.

7. Efectele asupra SNC

În doze terapeutice, atropina nu are efecte notabile asupra SNC.
Atât scopolamina cât şi atropina reduc mişcările involuntare şi rigiditatea la bolnavii
cu boala Parkinson şi antagonizează tulburările extrapiramidale produse de medicamen-
tele antipsihotice. Atropina şi scopolamina au fost folosite ca adjuvante ale terapiei cu le-
vodopa în boala Parkinson sau în sindroame extrapiramidale. La ora actuală sunt preferaţi
în acest scop derivaţi sintetici cu mai puţine efecte secundare, de exemplu Trihexifenidilul.
Efectele asupra SNC sunt rezultatul blocării receptorilor muscarinici din creier pu-
tând fi antagonizate cu fizostigmină.
La doze mari atropina are efecte excitatorii asupra SNC, provoacă nelinişte, iritabili-
tate, agitaţie, confuzie, dezorientare şi delir. La doze excesive, stimularea SNC este urmată
de deprimarea acestuia, colaps circulator, insuficienţă respiratorie, paralizie, comă, moarte.
1.5.1.2 Intoxicaţia acută cu atropină

Poate să apară accidental la copiii care consumă fructele de mătrăgună şi se caracte-
rizează prin agitaţie, hiperreactivitate, hiperpirexie (43 °C) din cauza dereglării mecanis-
melor de termoreglare, uscăciunea tegumentelor şi a gurii, convulsii. Tratamentul vizează
măsuri de combatere a hipertermiei, împachetări reci, antitermice, anticonvulsivante. An-
tidotul este fizostigmina, administrată i.m., însă beneficiul folosirii acesteia este variabil
având în vedere că și aceasta este toxică.
Atropina este un medicament relativ sigur la adulți. În schimb copiii manifestă o sen-
sibilitate aparte față de efectele toxice ale acesteia, Deși au fost raportate cazuri care au
supraviețuit la zeci de mg de atropină, decesul la copiii mici se poate produce și la 2 mg
de atropină, astfel încât este necesară foarte multă prudență la această categorie de vârstă.
1.5.1.3 Scopolamina (dl-hyosciamina)

Are, în general, aceleaşi efecte farmacologice ca şi atropina, de care se deosebeşte prin
câteva particularităţi. Astfel, scopolamina produce bradicardie la doze mici, iar la doze mai
mari se produce o tahicardie de scurtă durată, după care frecvenţa cardiacă revine la valo-
rile iniţiale sau sub aceste valori.
Spre deosebire de atropină, scopolamina nu produce stimularea SNC, ci deprimare,
manifestată prin sedare accentuată, oboseală, amnezie, somn fără vise şi fără faza REM. De
asemenea, poate produce euforie fiind folosită şi ca substanţă de abuz. Sedarea şi amnezia
produse de scopolamină sunt folosite terapeutic în preanestezie. Scopolamina are şi efect
antiemetic fiind utilizată terapeutic în kinetoze (rău de mişcare), administrată transdermic
retroauricular, fiind foarte eficientă în aceste situații.
1.5.1.4 Indicaţii
1. Cardiovasculare: bradicardie de diferite cauze, infarct miocardic acut cu bradi-
cardie sinusală sau nodală, bloc atrio-ventricular datorat creşterii tonusului vagal
(de exemplu prin supradozarea digitalicelor).
2. Preanestezie: atropina şi scopolamina se administrează în preanestezie pentru re-
ducerea secreţiilor la nivelul căilor respiratorii superioare, prevenirea bronhospas-

mului şi a laringospasmului, protejarea inimii faţă de reflexele vagale cardioinhi-

bitorii. În plus, scopolamina are efect sedativ și amnezic, considerate utile în in-
tervențiile chirurgicale.
3. Antispastic. Atropina și scopolamina sunt cele mai potente și eficiente antispasti-
ce disponibile, iar faptul că pot fi administrate injectabil este benefic pentru situ-
ațiile de urgență. Se utilizează în tratamentul colicilor biliare sau renale asociată
de obicei cu analgezicele opioide. Mai este folosită în unele stări spastice digesti-
ve, precum și în diareea acută în combinație cu un opioid sintetic (difenoxilatul).
4. Oftalmologie. Atropina se foloseşte pentru examenul fundului de ochi, pentru refrac-
tometrie când este necesară cicloplegia totală (de exemplu la copii), în irite şi irido-
ciclite când se urmăreşte obţinerea unei midriaze de lungă durată, pentru evitarea
formării sinchiilor (aderențelor). Pentru a reduce riscul supradozării la copii, picătu-
rile ajungând ușor în nazofaringe prin canalul nazolacrimal, se preferă unguentele.
5. Intoxicaţia acută cu compuşi organofosforici
6. Scopolamina se administrează în kinetoze, oral sau transdermic retroauricular
1.5.1.5 Reacții adverse și contraindicații

Reacţii adverse
−− uscăciunea gurii, disfagie, dificultăţi în vorbire
−− constipaţie
−− tulburări de vedere cu paralizia vederii pentru aproape
−− agravarea glaucomului sau declanşarea atacului de glaucom acut
−− micţiuni dificile, retenţie acută de urină mai ales la bolnavii cu obstacole la elimi-
narea fluxului urinar.
−− tahicardie, aritmii
−− sedare (scopolamina)
Contraindicaţii
−− glaucom
−− adenom de prostată
−− fibrilaţie atrială
−− insuficienţă cardiacă
−− constipaţie
−− boală ulceroasă (întârzie golirea gastrică)
1.5.1.6 Preparate şi doze

SULFAT DE ATROPINĂ (f. 1 ml sol. 1‰)
ATROPINA OXID (Atropinol®, colir 1%)
Atropina se administrează sub formă de săruri: sulfat de atropină.
Sulfatul de atropină se administrează oral sau parenteral i.v. sau s.c.
Doza este de 0,25-0,5 mg şi 1 mg/zi în administrare orală. Doza maximă admisă este
de 4 mg/zi. Parenteral se administrează sulfat de atropină soluţie 1‰, maxim 1 mg o dată
şi 3 mg/zi. Sub formă de colir se administrează câte 1 picătură în sacul conjunctival de 1-2
ori/zi în funcţie de indicaţie.

Scopolamina se prezintă sub formă de bromură de scopolamină administrată s.c. sau

transdermic plasturi aplicaţi în regiunea retroauriculară, în kinetoze. (ScopodermTTS®).
Preparate compuse care conţin atropină, scopolamină sau alcaloizi totali din Bella-
donna: DISTONOCALM+ – drj. atropină 0,2 mg + propranolol 15 mg + ergoton (alcaloizi
de ergot) 0,3 mg + amobarbital 25 mg.
1.5.2 M-colinolitice de sinteză

În vederea obţinerii unor substanţe cu acţiune selectivă la nivelul anumitor organe
efectoare, s-au făcut substituiri în molecula atropinei şi scopolaminei, obţinându-se deri-
vaţi de sinteză sau de semisinteză.
Din punct de vedere al structurii chimice M-colinoliticele de sinteză se împart în:
−− amine terţiare: Homatropina, Ciclopentolatul, Tropicamida, Benztropina,
Trihexifenidilul, Flavoxatul, Oxibutinina
−− derivaţi cuaternari de amoniu: Bromura de ipratropium, Oxitropium, Tiotro-
pium, Propantelina, Butilscopolamina
După utilizarea lor clinică M-colinoliticele de sinteză pot fi împărţite în mai multe
grupe terapeutice:
−− antispastice -antisecretorii
−− midriatice
−− antiparkinsoniene
−− antiastmatice
1.5.2.1 M-colinoliticele de sinteză antispastice şi antisecretorii

BROMURA DE BUTILSCOPOLAMINĂ
Este un derivat cuaternar de amoniu cu efecte periferice asemănătoare atropinei şi
scopolaminei, lipsit de efectul sedativ al scopolaminei pentru că nu pătrunde în SNC. Are
proprietăţi antispastice şi antisecretorii la nivelul tubului digestiv şi spasmolitice la nivelul
căilor urinare şi al uterului.
Absorbţia şi biodisponibilitatea după administrarea orală sunt reduse, eficacitatea
este relativ scăzută.
Este indicată în stări spastice gastrointestinale, colici, dismenoree spastică.
Reacţii adverse: xerostomie, gust amar.
BROMURA DE BUTILSCOPOLAMINĂ (Scobutil+)
Există forme farmaceutice pentru administrare orală (comprimate), rectală (supozi-
toare), respectiv parenterală i.m. sau i.v. (soluție). Pe cale orală se administrează 10 mg de
3-4 ori/zi.
Butilscopolamina se asociază cu metamizolul (analgezic) în preparatul SCOBUTIL
COMPUS (butilscopolamină 20 mg + metamizol 2,5 g) administrat i.v. sau intrarectal mai
ales în colici.
PROPANTELINĂ și OXIFENONIU
Se administrează în stări spastice digestive, diaree, sindromul intestinului iritabil.

PIRENZEPINA
Compus care blochează selectiv receptorii M1, folosit în boala ulceroasă. Eficacitatea
în ulcerul gastric şi duodenal este comparabilă cu a cimetidinei.
1.5.2.2 Midriatice
HOMATROPINA
TROPICAMIDA (Mydrum®), MYDRANE (tropicamidă, clorhidrat de fenilefrină și
clorhidrat de lidocaină)
CICLOPENTOLATUL (Mydrilate®)
Acestea sunt folosite pentru refractometrie şi examenul fundului de ochi fiind prefe-
rate atropinei datorită duratei de acţiune mai scurte.
Mydrane se utilizează în intervenția chirurgicală pentru cataractă, pentru obținerea
midriazei și pentru anestezia intraoculară în timpul intervenției chirurgicale.
1.5.2.3 M-colinolitice folosite ca antiparkinsoniene

TRIHEXIFENIDILUL (Romparkin+, compr. 2 mg)
BIPERIDEN (Akineton®, compr. 2 mg)
Anticolinergic central şi periferic, slab antidepresiv.
Acestea vor fi discutate la capitolul Antiparkinsoniene.
1.5.2.4 M-colinoliticele utilizate ca antiastmatice

BROMURA DE IPRATROPIU (Atrovent®)
Compus cuaternar de amoniu care are efect bronhodilatator fară să scadă clearance-ul
mucociliar ca şi atropina şi scopolamina. Se administrează inhalator, absorbţia în circulaţia
generală fiind foarte redusă pe această cale şi efectele secundare nesemnificative clinic.
BROMURA DE OXITROPIU este similară.
BROMURA DE TIOTROPIU (Spiriva)
BROMURĂ DE GLICOPIRONIU (Seebri Breezhaler®)
BROMURĂ DE ACLIDINIU (Bretaris Genuair)
Ultimele două substanțe sunt cu selectivitate crescută pe receptorii M3, cu debut al
efectului rapid și de durată mai lungă. Ambele se pot utiliza în asociere cu alte bronhodi-
latatoare.
1.5.2.5 M-colinolitice folosite în urologie

Se folosesc M-colinolitice care acționează asupra receptorilor M3 de pe uroteliu, de pe
nervii aferenți precum și de pe mușchiul detrusor al vezicii urinare.
OXIBUTININA (Driptane®, compr. 5 mg)
Compus selectiv pe receptorii M3, utilizat în tratamentul vezicii hiperactive. Se folo-
sește pentru combaterea spasmului vezicii urinare postoperator la pacienții cu prostatec-
tomie, pentru a reduce pierderile involuntare de urină la pacienții cu boli neurologice, de
exemplu copiii cu mielomeningocel.

Se poate administra oral sau în instilații intravezicale pe cateter, pentru a crește ca-
pacitatea vazicală, creșterea continenței, scăderea riscului de infecție și a leziunilor renale.
Există preparate transdermice și preparate retard care permit administrarea unică zilnică.
TROSPIUM (Inkontan®, compr. 15 mg și 30 mg)
Este un antagonist al receptorilor M nespecific, care are eficacitate comparabilă cu
oxibutinina și se indică în aceleași situații.
DARIFENACINĂ și SOLIFENACINĂ
Sunt M-colinolitice cu o selectivitate crescută asupra receptorilor M3, recent introduși
în terapie. Au avantajul că se administrează o dată pe zi, având T1/2 lung.
Asemănătoare sunt și TOLTERODINA și FESOTERODINA, sau PROPIVERINA.
Toate au T1/2 lung, administrare unică, însă nu au demonstrat că sunt superioare ca efica-
citate oxibutininei, având și efectele adverse ale acesteia.
La pacienții cu incontinență urinară care nu tolerează M-colinoliticele se poate ad-
ministra toxină botulinică injectată intravezical, care reduce hiperactivitatea vezicală pe o
durată de câteva luni.
1.5.2.6 Indicaţiile M-colinoliticelor

1. Sindrom Parkinson sau antagonizarea reacţiilor adverse ale neurolepticelor:
Trihexifenidil, Biperiden
2. Oftalmologie ca midriatice şi cicloplegice: Tropicamida sau Ciclopentolatul
3. Astm bronşic, bronşite cronice: bromura de Ipratropium pe cale inhalatorie
4. Antispastice: colici biliare şi renale – butilscopolamina
5. Colon iritabil, colici intestinale: Propantelina, Oxifenoniul
6. Premedicaţie înaintea manevrelor diagnostice pe tubul digestiv: butilscopolamina
7. Incontinenţă urinară, enurezis, tulburări de micţiune: oxibutinina
1.5.2.7 Reacţii adverse și contraindicații ale M-colinoliticelor

Reacții adverse
−− uscăciunea gurii, disfagie
−− constipaţie
−− micţiuni dificile, retenţie acută de urină mai ales la bolnavii cu obstacole la fluxul
urinar (adenom de prostată)
−− tulburări de vedere cu paralizia vederii de aproape
−− creşterea presiunii intraoculare
Contraindicaţii
−− glaucom
−− adenom de prostată
−− fibrilaţie atrială, insuficienţă cardiacă
−− constipaţie, atonii intestinale
1.6 Medicamente curarizante

Ach acționează asupra RN de pe membrana postsinaptică a sinapselor nicotinice (din

ganglioni sau placa motorie) determinând creșterea permeabilității pentru cationi (Na+, K+
și în mai mică măsură Ca++). Ca urmare a influxului masiv de Na se produce depolarizarea
membranei postsinaptice. Această stimulare produsă de Ach poartă numele de potențial
de placă terminală (PPT) la nivelul JNM și respectiv potențial postsinaptic excitator rapid
(PER) la nivelul sinapselor ganglionare. Într-o fibră musculară PPT localizat difuzează în
zonele vecine excitabile ale fibrei, iar dacă amplitudinea PPT atinge valoarea de prag pen-
tru a produce excitația, se inițiază un potențial de acțiune care se propagă la restul fibrei și
determină contracția musculară.
Medicamentele curarizante blochează transmisia neuro-musculară la nivelul plăcii
motorii, prin blocarea receptorilor N din JNM, determinând astfel relaxarea şi paralizia
musculaturii striate.
Istoric
Curara este un amestec din mai mulți alcaloizi naturali existenți în numeroase plante,
cea mai importantă componentă a ei fiind tubocurarina. Curara a fost folosită de-a lungul
secolelor de băștinașii din jungla Amazonului pentru vânătoare; aceștia își muiau vârfurile
săgeților în curară, provocând astfel paralizia și moartea animalelor sau a dușmanilor. Con-
chistadorii spanioli au fost cei care au descris pentru prima oară efectele misterioase ale
săgeților otrăvite cu curara, ei menționând obiceiul băștinașilor de a vâna cu săgeți otrăvite
și denumind misterioasa substanță «ourari». Aceasta nu a mai fost cercetată până în secolul
XVIII, când un medic englez a petrecut câțiva ani în America de Sud, de unde a adus mai
multe mostre de curară crudă. Utilizând aceste mostre, Sir Benjamin Brodie a demonstrat
că animalele de experiență injectate cu curară pot fi menținute în viață prin ventilație artifi-
cială. În 1856, într-un celebru experiment, Claude Bernard a arătat că injectată în mușchi la
broaște, curara previne contracția musculară la stimularea nervului, mușchiul continuând
să se contracte la stimularea sa directă. Cu alte cuvinte, a demonstrat că efectul curarei apa-
re blocând transmiterea neuromusculară și nu contractilitatea musculară sau conducerea
nervoasă. Pornind de la aceste experimente, a fost demonstrat mecanismul de acțiune al
tubocurarinei și s-au sintetizat alți agenți mai puțin toxici. Introducerea în terapie a cura-
rizantelor a revoluționat anesteziologia. Înainte de era curarizantelor anestezia era indusă
și menținută cu anestezice i.v. sau inhalatorii, fără intubație traheală și ventilație artificială,
iar relaxarea musculară necesară era obținută prin creșterea dozei de anestezic, cu riscurile
deprimării respiratorii și cardiace consecutive. După introducerea medicamentelor cura-
rizante s-a schimbat paradigma procedurilor anestezice, care a fost redefinită ca o triadă:
narcoză, analgezie și relaxare musculară, pentru fiecare dintre acestea utilizându-se agenți
terapeutici specifici.
Curarizantele se clasifică în:
a) substanţe naturale
b) de sinteză
c) de semisinteză.
Derivaţii obţinuţi prin semisinteză sau sinteză chimică, îşi păstrează, pe lângă produ-
cerea blocului neuromuscular, câteva caracteristici importante:
−− sunt baze organice (eliberează histamină)

−− prezintă în moleculă, părţi similare cu Ach şi pot acţiona şi pe alţi receptori ai

acesteia, nu doar asupra celor localizaţi pe placa motorie
−− moleculele de curarizante sunt derivate de mono amoniu sau bisamoniu cuater-
nar sau amine
−− moleculele mari (pahicurare) acţionează ca antidepolarizante
−− moleculele mici (leptocurare) acţionează prin depolarizare prelungită
În funcție de mecanismul de acțiune, blocantele neuromusculare se împart în:
1. Depolarizante (depolarizare prelungită a membranei postsinaptice a plăcii moto-
rii – realizează un bloc depolarizant)
2. Non-depolarizante (blocul antidepolarizant produs de pahicurare, care se com-
portă ca antagonişti compleţi, competitivi ai acetilcolinei).
Blocul depolarizant se produce prin legarea unor molecule cu structură similară Ach
de subunitatea α (perechea de subunităţi α). În urma interacțiunii:
−− are loc deschiderea canalului pentru Na+ şi o contracţie (aparentă ca fasciculaţie)
−− scindarea acestor agonişti prin acetilcolinesterază este lentă; legarea lor pe recep-
tor persistă, ca şi depolarizarea (efectul depolarizant este potenţat de inhibitorii
colinesterazei)
−− scade excitabilitatea membranei postsinaptice până când aceasta devine inexcitabilă
−− blocul prin depolarizare prelungită prezintă o mare variabilitate în funcţie de spe-
cie, tipul de muşchi, starea organismului
−− frecvent blocul prin depolarizare prelungită se transformă în bloc antidepolarizant
−− acest fenomen (bloc dual) se caracterizează deci prin două faze: faza I – depolari-
zare prelungită şi faza II – bloc antidepolarizant.
Blocul antidepolarizant (non-depolarizant) este produs de molecule mari (pahicura-
re) ce se leagă de subunitatea α a receptorilor N de pe placa terminală. Pahicurarele acţio-
nează ca antagonişti compleţi, competitivi ai acetilcolinei. Prin blocarea acestor receptori se
produce stabilizarea membranei sinaptice, fiind împiedicată depolarizarea ei de către Ach.
Cantitatea de Ach eliberată în urma unui impuls nervos în mod normal este de câteva
ori mai mare decât cea necesară producerii potenţialului de acţiune în fibra musculară,
astfel încât pentru abolirea transmiterii la nivelul JNM este necesară blocarea a 70-80% din
receptorii Nm. Blocul antidepolarizant este antagonizat de anticolinesterazice.
Farmacocinetică
Absorbție: Compușii cu structură cuaternară de amoniu aparținând clasei de blocante
neuromusculare au absorbţia foarte redusă din tractul digestiv. Din acest motiv se utilizea-
ză administrarea pe cale parenterală i.m. sau i.v.
Metabolizare: d-tubocurarina, alcuroniul se elimină prin urină, de obicei nemodifica-
te. Aminosteroizii (pancuronium, vecuronium, rocuronium) se deacetilează la metaboliţi
parţial activi. Succinilcolina și mivacurium sunt scindate de colinesterază, iar atracurium
suferă degradare spontană.
Interacţiuni medicamentoase
−− anticolinesterazicele reversibile care acţionează crescând cantitatea de Ach la ni-
velul JNM antagonizează efectul curarizantelor antidepolarizante și potenţează

efectului curarizantelor depolarizante. Din acest motiv, acestea se pot folosi în

supradozarea curarizantelor antidepolarizante sau pentru decurarizare (scăderea
duratei blocului neuromuscular). În aceste situaţii clinice se administrează con-
comitent atropină pentru prevenirea bradicardiei produse de anticolinesterazice.
Alte medicamente care acţionează sinergic cu curarizantele antidepolarizante sunt:
−− anestezice generale (aproape toate anestezicele generale reduc necesarul de cura-
rizante antidepolarizante)
−− blocanţii canalelor lente de calciu (potenţează ambele tipuri de curarizante)
−− dintre antibiotice, aminoglicozidele, tetraciclinele, polimixinele şi lincosamidele
au efecte curarizante
1.6.1 Blocantele neuromusculare non-depolarizante

În funcție de durata de acțiune se clasifică astfel:
−− cu durată lungă (d-Tubocurarina, Pancuronium, Doxacurium)
−− cu durată intermediară (Atracurium, Vecuronium, Rocuronium)
−− cu durată scurtă (Mivacurium)
Efectele farmacologice ale blocantelor neuromusculare non-depolarizante
1. Efect relaxant muscular
Curarizantele produc relaxarea și paralizia descendentă a musculaturii scheletice. Ini-
țial efectul relaxant apare la nivelul mușchilor capului și gâtului, apoi la nivelul membrelor,
abdomenului și în final este afectată musculatura respiratorie și diafragmul.
2. Efecte determinate de eliberarea de histamină
Unele curarizante au capacitatea de a favoriza eliberarea de histamină (d-tubocurari-
na și benzochinoline – atracurium, mivacurium) determinând astfel hipotensiune arteria-
lă, bronhospasm.
3. Efecte ganglioplegice și M-colinolitice
Curarizantele pot produce în grade diferite şi blocarea receptorilor M, precum şi a
receptorilor Nn din ganglionii vegetativi. Anticolinesterazicele reversibile antagonizează
blocarea receptorilor N produsă de curarizante numai la nivelul receptorilor Nm. Acţiunile
de tip ganglioplegic ale curarizantelor se traduc clinic prin hipotensiune şi tahicardie. De
asemenea, efectele de tip M-colinolitic se manifestă tot prin creşterea frecvenţei cardiace.
Atracurium și Mivacurium sunt lipsite de acţiuni ganglioplegice şi M-colinolitice.
Indicații
−− pentru acţiunea relaxantă musculară în: intervenţii chirurgicale pe abdomen şi
torace, corectarea luxaţiilor, reducerea fracturilor, adjuvant în electroşoc, tetanos.
−− pentru asigurarea unei mai bune ventilaţii în respiraţia asistată
Reacții adverse
Unele apar în cursul administrării, nelegate de efectul propriu-zis al medicamentelor,
ci de starea particulară a bolnavului (intervenţia chirurgicală)

−− prelungirea apneei
−− spasm bronşic
−− hipertermie malignă
La dozele care produc relaxare musculară, de obicei nu apar alte efecte adverse.
Preparate
d- TUBOCURARINA – alcaloid natural, este astăzi rar utilizată.
ATRACURIUM este un derivat semisintetic al tubocurarinei cu mai puține efecte
adverse (Tracrium®, sol. inj. 10 mg/1 ml, f. 2,5 ml; f. 5 ml)
MIVACURIUM (Mivacron®, sol. inj. 2 mg/1 ml, f. 5 ml; f. 10 ml)
PANCURONIU (Pancuronium®, sol. inj. 2 mg/1 ml, f. 2 ml; Pavulon®, sol. inj. 2
mg/1 ml, f. 2 ml)
ROCURONIU (Esmeron®, sol. inj.10 mg/ml, f. 5 ml, 10 ml, 25 ml; Zemuron®)
1.6.2 Blocantele neuromusculare depolarizante

SUXAMETONIU (succinilcolina) are structură similară acetilcolinei și efect depo-
larizant cu stimularea iniţială a musculaturii striate, paralizia fiind precedată de o fază ini-
țială de stimulare cu fasciculații musculare.
După administrarea i.v. latenţa este scurtă (efect de scurtă durată; 3- 7- 10 minute),
prezenţa colinesterazelor serice atipice prelungind efectul. Pe lângă efectele amintite, cura-
rizantele depolarizante produc şi eliberarea rapidă a K+ din celulă, ceea ce poate determina
apnee tranzitorie sau chiar stop respirator, mai ales la pacienţii cu dezechilibre hidroelec-
trolitice. Alterările distribuției K+ induse de succinilcolină pot fi periculoase la pacienții cu
insuficiență cardiacă aflați sub tratament digitalic sau diuretic, la pacienții arși sau la cei cu
leziuni medulare sau distrofie musculară.
Indicaţii
−− intervenţii de scurtă durată
−− corectare luxaţii şi reducere fracturi
−− intubaţie traheală
−− în intervenţii de lungă durată în perfuzie i.v.
Efecte adverse
−− apnee prelungită
−− la doze mari bradicardie şi stop cardiac, dar şi hipertensiune arterială şi tahicardie
(prin eliberare de catecolamine)
−− aritmii cardiace (în anestezia generală cu hidrocarburi halogenate)
−− dureri musculare postoperatorii
−− hiperpotasemie (mai ales la arşi)
−− creşterea presiunii intraoculare (efect nicotinic asupra musculaturii extraoculare)
−− hipertermie malignă (la pacienții care au polimorfisme ale genei rianodinei care
controlează eliberarea Ca din reticulul sarcoplasmic). Este o situație clinică cu
mortalitate ridicată, se tratează cu dantrolen.
Contraindicații

−− indivizi cu deficit genetic de pseudocolinesterază

−− arsuri
−− glaucom
−− insuficienţă cardiacă tratată cu digitalice sau diuretice
−− leziuni spinale, hemiplegie, tetraplegie
−− distrofie musculară
Blocul neuromuscular produs de curarizantele depolarizante este agravat de antico-
linesterazice. Niciodată nu se utilizează neostigmină după administrare de succinilcolină,
deoarece se prelungeşte paralizia!
Preparate
SUXAMETONIUM (Lysthenon®, sol. inj. 20 mg/1 ml, f. 5 ml, flac. inj. 500 mg
chlorh. sol. inj. 50 mg/1 ml, f. 2 ml)
1.6.3 Strategii pentru combaterea reacţiilor adverse produse de medica-

mentele curarizante
▶▶ Paralizia respiratorie se combate prin injectare i.v. de neostigmină sau edrofoniu (în
cazul curarizantelor antidepolarizante), respiraţie artificială cu presiune pozitivă
▶▶ Hipotensiunea arterială se combate prin administrarea de simpatomimetice
▶▶ Bronhospasmul: simpatomimetice, atropină, antihistaminice H1 (preventiv)
1.7 Ganglioplegice
Transmiterea influxului nervos prin sinapsele ganglionilor vegetativi simpatici și pa-
rasimpatici este mediată în mod esențial prin Ach. Ca modulatori participă numeroase
molecule endogene: catecolamine, serotonină, histamină, bradikinină, prostaglandine,
substanţa P, enkefaline, angiotensină.
Fenomenele electrice generate în sinapsele ganglionare sunt deosebit de complexe.
Evenimentul major îl constituie apariția unui potențial excitator postsinaptic rapid cu du-
rata de 1 ms, produs prin activarea receptorilor Nn, cu influxul masiv al Na+ în neuronul
postsinaptic. După repolarizare apare un potențial inhibitor postsinaptic lent (10-200 ms)
determinat de activarea unor receptori alfa adrenergici, dopaminergici și M2 colinergici,
prin creșterea conductanței pentru K+. Urmează un nou potențial excitator postsinaptic
lent (30-60 ms), prin stimularea receptorilor M1 colinergici, cu scăderea conductanței K+.
În final se observă un potențial excitator postsinaptic deosebit de lent (durează mai multe
minute), prin activare peptidergică (LH-RH), substanța P, enkefaline și scăderea conduc-
tanței membranare pentru K+.
Tabelul 9 - Tipuri de receptori și efectele stimulării lor

Răspuns Tip de Mecanism
Durata Agoniști Antagoniști
postsinaptic receptori molecular
Ach Ganglioplegice
Depolarizare 1 ms Nn Intrarea Na+ Nicotină d-Tubocurarinã
DMPP Tetrodotoxinã

Ieșire K+
Repolarizare 3-10 ms Ganglioplegice
Ieşire Na+
Hiperpolarizare Alfa adrenergici creșterea conduc- Dopamina Antagonişti ai
(Potențial post- 10-200 ms dopaminergici tanței pentru K+ Noradrenalina mediatorilor
sinaptic inhibitor) M2 colinergici cAMP (M2 agoniști) menţionați
Depolarizare
Scăderea conduc-
(Potenţial post- Agoniști M1 Antagonişti M1
30-60 s M1 tanței pentru K+
sinaptic activator (Pirenzepina)
(curent M)
lent)
Depolarizare LH-RH
Scăderea conduc-
(Potențial post- Substanţa P
minute Peptidergici tanței pentru K+
sinaptic activator Enkefaline
lent şi tardiv) Angiotensina
Ganglioplegicele se mai numesc şi medicamente N-colinolitice. Acţionează prin blo-

carea receptorilor Nn din ganglionii vegetativi. Blocarea acestora poate apărea prin câteva
mecanisme:
−− prin interferenţă cu eliberarea Ach: toxina botulinică, hemicoliniul, ionii de Mg++
acţionează în acest mod, determinând paralizia musculaturii scheletice şi în ace-
laşi timp blocaj ganglionar
−− prin depolarizare prelungită: nicotina poate bloca receptorii Nn din ganglionii vege-
tativi după o stimulare iniţială, aşa cum Ach produce bloc prin depolarizare prelun-
gită dacă acţionează continuu asupra membranei postsinaptice şi acetilcolinesteraza
este inhibată. Acest tip de bloc prezintă importanţă redusă în sinapsa ganglionară
−− prin interferenţă cu acţiunea postsinaptică a Ach, blocând receptorii Nn sau canale-
le ionice asociate. Blocantele ganglionare cu utilizare clinică acţionează prin acest
mecanism.
Singurul ganglioplegic folosit astăzi este Trimetafanul (Arfonad®).
Efectele farmacologice ale ganglioplegicelor
Efectul lor pe sinapsele ganglionare este similar denervării. Prin aceasta cresc sensi-
bilitatea structurilor efectoare periferice la acțiunea agoniștilor fiziologici și farmacologici.
Practic au importanță clinică efectele ganglioplegicelor asupra aparatului cardiovascular.
Administrarea trimetafanului i.v. produce o scădere rapidă a TA datorită vasodilatației ar-
teriolare produse prin blocada simpatică. Scăderea tensiunii arteriale este mai marcată la
persoanele aşezate sau care stau în poziţie culcată.
Reflexele cardiovasculare sunt blocate. Scad întoarcerea venoasă și venoconstricția,
astfel încât hipotensiunea are caracter ortostatic. Vasodilatația la nivelul musculaturii sche-
letice în activitate este însoțită în mod normal de vasoconstricție splanhică produsă prin
stimulare simpatică. După ganglioplegice, reflexele sunt abolite și se produce așa numita
hipotensiune postexercițiu.
Ganglioplegicele modifică frecvența cardiacă în funcție de tonusul vagal individual,
de obicei acestea produc o tahicardie moderată.

Pe lângă efectele cardiovasculare, administrarea ganglioplegicelor mai produce: ato-

nia tractului gastrointestinal, constipație, atonie vezicală și retenție urinară, cicloplegie,
xerostomie, reducerea transpirației.
Indicații terapeutice
−− anevrism disecant de aortă
−− hiperreflexie autonomă care apare la pacienții cu leziuni ale măduvei spinării cer-
vico-toracale.
Efectele adverse ale ganglioplegicelor constituie, de fapt, o exagerare a efectelor far-
macologice.
−− hipotensiune ortostatică importantă, cu posibile fenomene de ischemie tisulară
(cerebrală, cardiacă)
−− constipație, retenție de urină, reducerea secrețiilor exocrine, xerostomie, senzație
de ochi uscat
Brutalitatea efectelor adverse, precum și apariția unor medicamente eficiente ce pot
înlocui ganglioplegicele, au restrâns la minimum arealul terapeutic al acestor medicamente.
Efectele blocadei ganglionare sunt complexe și numeroase, având în vedere că sunt
blocate atât sinapsele simpatice cât și cele parasimpatice. Un cercetător american a făcut o
descriere foarte plastică a ceea ce a numit “hexametoniu-man”:
“Acesta este o persoană rozalie, cu excepția zilelor când trebuie să stea la rând în pi-
cioare și devine palid și leșinat. Strângerea lui de mână este caldă și uscată. Este un tovarăș
placid și relaxat, de exemplu poate râde dar nu poate să plângă pentru că lacrimile i-au
secat. Glumele cele mai grosolane nu îl pot face să roșească, iar cele mai neplăcute situații
nu îl pot face să pălească. Șosetele lui rămân curate și uscate și nu îi miros picioarele. Poar-
tă corsete, iar dacă vă întâlniți cu el la plimbare vă uimește neastâmpărul său (corsetele îi
comprimă sângele din viscere iar neastâmpărul picioarelor îi ușurează întoarcerea venoasă.
Nu îi place să vorbească mult fără să bea câte puțină apă, pentru că gura lui este în perma-
nență uscată. Este orbit cu ușurință de luminile strălucitoare și are frecvent senzația de “cap
gol”. De fapt, se comportă întotdeauna ca un gentleman și niciodată nu îl putem acuza de
flatulență sau eructații. Tot timpul îi este frig și umblă înfofolit peste măsură.
Altfel, are o stare de sănătate bună, nu suferă de bolile civilizației moderne, ulcer gas-
tro-duodenal sau HTA, care trec pe lângă el fără să îl afecteze. Rămâne slab pentru că nu
are poftă de mâncare, niciodată nu simte senzația de foame dureroasă, iar stomacul lui nu
scoate zgomote neplăcute. Este mai degrabă constipat, fiind un mare consumator de laxa-
tive. Când va îmbătrâni va suferi de retenție urinară și impotență.
Nu se știe cum va muri, dar probabil că dacă nu este atent, va mânca din ce în ce mai
puțin și va deveni din ce în ce mai rece, până ce va cădea într-o comă hipoglicemică lipsită
de simptomatologie și va muri, așa cum probabil va păți și Universul, datorită entropiei.”

2. FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS ADRENERGIC

Anca Dana Buzoianu
Vlaicu Șandor
2.1 Organizare morfofuncțională

Sistemul nervos adrenergic sau simpatic este format din totalitatea structurilor care fo-
losesc ca mediator chimic catecolaminele naturale: noradrenalina, adrenalina şi dopamina.
Sistemul nervos adrenergic cuprinde:
−− fibrele postganglionare simpatice
−− formaţiunile cromafine: glomusul carotidian şi structurile similare, celulele cro-
mafine constituite în medulosuprarenală şi paraganglioni sau dispersate (sistem
cromafin difuz)
−− neuroni din SNC
Principalul neurotransmiţător al sistemului nervos adrenergic este noradrenalina (NA)
care este eliberată la nivelul fibrelor postganglionare simpatice şi al unor neuroni din SNC.
Dopamina funcţionează ca mediator chimic la nivelul a patru sisteme dopaminergice
unde dopamina este neurotransmiţătorul principal:
−− sistemul nigrostriat extrapiramidal care controlează activitatea motorie
−− cortexul mezolimbic şi mezocortical care intervine în reglarea comportamentului
afectiv
−− zona tuberoinfundibulară care controlează secreţia hipofizară
−− trigger-ul vomei din area postrema
Adrenalina (ADR) este principalul hormon secretat de glanda medulosuprarenală.
Fibrele postganglionare simpatice sunt formate din neuroni lungi care au pericario-
nul în ganglionii vegetativi simpatici. La nivelul axonului terminal prezintă multiple vari-
cozităţi care conţin numeroase vezicule sinaptice în care are loc procesul de biosinteză a
noradrenalinei.
Biosinteza catecolaminelor
Procesul de biosinteză a catecolaminelor porneşte de la l-tirozină, aminoacid aromatic
prezent în lichidul extracelular, de unde este captat de neuronii adrenergici.
L-tirozina este transformată în dihidroxifenilalanină (DOPA) sub acţiunea tirozin-hi-
droxilazei (TH), enzimă care se găseşte numai în citoplasma celulelor care conţin cateco-
lamine. Tirozin-hidroxilaza este o enzimă cu specificitate ridicată, hidroxilarea tirozinei re-
prezentând etapa limitantă a procesului de sinteză a catecolaminelor. Enzima este inhibată
în situaţiile în care creşte cantitatea de catecolamine în citoplasmă. În timpului stress-ului
creşte sinteza de tirozin-hidroxilază şi implicit producţia de catecolamine.
DOPA se transformă în dopamină sub acţiunea dopa-decarboxilazei (DDC). Dopa-de-
carboxilaza este o enzimă fără specificitate mare care se găseşte în citosol, unde catalizea-
ză decarboxilarea mai multor aminoacizi aromatici, precursori ai serotoninei. Activitatea
acesteia nu limitează sinteza noradrenalinei. Există unele medicamente care inhibă acti-

vitatea dopa-decarboxilazei fără să afecteze însă sinteza noradrenalinei. În sistemele care

folosesc ca mediator chimic dopamina, biosinteza catecolaminelor se opreşte la acest nivel.
La nivelul fibrelor postganglionare simpatice dopamina este transformată în noradre-
nalină sub acţiunea dopamin-β-hidroxilazei (DBH). Aceasta este o enzimă relativ nespeci-
fică ce se găseşte în interiorul veziculelor sinaptice, pe membrana granulelor cromafine în
celulele care sintetizează catecolamine. Medicamentele care inhibă DBH pot interfera cu
biosinteza noradrenalinei, de exemplu disulfiramul.
Noradrenalina este mediatorul principal al sistemului vegetativ simpatic. În glande-
le medulosuprarenale noradrenalina se transformă în adrenalină prin metilarea grupării
aminice din catena laterală. Reacţia este mediată de feniletanolamin-N-metiltransferază,
enzimă inductibilă prin corticosteroizi. Enzima se găseşte mai ales în glandele medulo-
suprarenale unde 80% dintre celule eliberează adrenalină şi numai 20% eliberează nora-
drenalină. De asemenea, N-metil transferaza se mai găseşte şi în unele regiuni din creier
unde adrenalina funcţionează ca neurotransmiţător. Sinteza enzimei este influenţată de
hormonii steroizi.
Trei dintre etapele biosintezei catecolaminelor au loc în citoplasmă: hidroxilarea
l-tirozinei, decarboxilarea dopa şi metilarea noradrenalinei cu transformarea ei în adre-
nalină. Hidroxilarea dopaminei are loc în interiorul veziculelor de depozit unde se găseşte
DBH.
Depozitarea noradrenalinei se face în veziculele presinaptice din varicozităţile neuro-
nilor adrenergici, o mică parte rămânând liberă în citoplasmă. Concentraţia noradrenali-
nei în vezicule este foarte mare, fiind menţinută printr-un mecanism de transport activ.
Unele medicamente blochează mecanismul transportor şi determină golirea (depletarea)
depozitelor de noradrenalină din terminaţiile simpatice (de exemplu rezerpina).
Veziculele au caracter granular, pe lângă noradrenalină în granule se găsesc: ATP (no-
radrenalina se leagă de ATP în raport 4/1), acid ascorbic, ioni de Ca++, DBH, neuropeptida
Y şi o proteină acidă specifică numită cromogranina A. Legarea noradrenalinei de ATP are
rolul de a diminua presiunea osmotică a veziculelor şi de a scădea tendinţa noradrenalinei
de a ieşi din vezicule. De asemenea o parte din noradrenalină rămâne în axoplasmă consti-
tuind depozitul labil, rapid mobilizabil.
Conţinutul în noradrenalină al citoplasmei neuronale este relativ mic datorită degra-
dării acesteia de către sistemul monoaminoxidazelor (MAO).
Eliberarea noradrenalinei din vezicule se face prin exocitoză, sub acţiunea impulsului
nervos printr-un mecanism calciu-dependent. Granulele cromafine aderă la membrana
presinaptică şi prin intervenţia unui complex de proteine, implicate în exocitoză, eliberează
întreg conţinutul în fanta sinaptică.
În cazul terminaţiilor adrenergice, impulsul nervos determină exocitoza unui număr
relativ mic de vezicule comparativ cu sinapsa colinergică.
Aminele simpatomimetice indirecte pot elibera, după traversarea membranei sinap-
tice, catecolaminele. Acţionează în primul rând asupra depozitului labil, rapid mobilizabil.
Golirea veziculelor eliberează şi ATP în fanta sinaptică. Acesta intervine în faza ini-
ţială a contracţiei musculaturii netede ca urmare a stimulării simpatice. Co-transmiterea
sinaptică apare la nivelul multor terminaţii adrenergice, ATP-ul şi neuropeptida Y fiind
frecvent eliberaţi împreună cu noradrenalina.

Reglarea eliberării de noradrenalină

Procesul de eliberare este autoreglat printr-un mecanism de feed-back negativ de că-
tre noradrenalină, prin acţionarea unor receptori alfa2 presinaptici a căror stimulare de-
termină inhibarea eliberării mediatorului prin exocitoză. Controlul de tip feed-back prin
autoreceptori este întâlnit şi în sinapsele colinergice, serotoninergice, histaminergice etc.,
numeroşi mediatori fiind capabili să acţioneze pe autoreceptori.
Modularea presinaptică a eliberării mediatorilor este un mecanism important de con-
trol în sistemul nervos, agoniştii şi antagoniştii receptorilor presinaptici având efecte im-
portante asupra transmiterii simpatice. Terminaţiile nervoase simpatice au receptori alfa2
cu rol inhibitor asupra eliberării mediatorilor, la acest nivel existând de asemenea şi recep-
tori beta presinaptici.
Recaptarea neuronală a noradrenalinei
După eliberarea prin exocitoză în fanta sinaptică, noradrenalina acţionează pe recep-
torii adrenergici. Terminarea acţiunii catecolaminelor după stimularea receptorilor adre-
nergici se poate face prin trei mecanisme:
1. Recaptare neuronală transportor mediată
2. Difuziune de la nivelul fantei sinaptice şi pătrunderea în circulația generală
3. Metabolizare în spațiul sinaptic prin COMT
Principala modalitate de terminare a acţiunii noradrenalinei ca mediator chimic con-
stă în recaptarea ei neuronală. Au fost identificate două mecanisme distincte de recapta-
re neuronală a catecolaminelor: uptake 1 (U1) şi uptake 2 (U2). Ambele sunt sisteme de
transport activ saturabil, capabile să transporte catecolaminele împotriva unui gradient de
concentraţie.
Sistemul transportor U1 corespunde recaptării neuronale a catecolaminelor, în timp
ce sistemul U2 corespunde recaptării extraneuronale a acestora, fiind situat în membrana
celulelor gliale, endocardice, miocardice şi a altor celule. NA care nu este recaptată intră în
circulația generală și este metabolizată de către COMT. Odată transportată în neuron, NA
poate fi introdusă înapoi în veziculele de depozit prin transportorul pentru amine, poate
rămâne liberă în citoplasmă constituind un depozit labil, sau poate fi metabolizată de către
MAO.
Transportorul U1 poate fi blocat selectiv de cocaină şi de antidepresivele triciclice,
cum este imipramina. Sistemul de transport U2 nu este blocat de aceste substanţe.
Cele două sisteme de transport au proprietăţi cinetice şi specificitate de substrat di-
ferite. Sistemul transportor U1 este un sistem de recaptare cu afinitate înaltă şi cu o viteză
de recaptare maximă relativ scăzută, în timp ce U2 prezintă afinitate joasă pentru nora-
drenalină, având însă o viteză maximă mai mare. Mecanismul U1 este relativ selectiv pen-
tru noradrenalină însă captează și dopamina, iar U2 recaptează de asemenea adrenalina şi
izoprenalina. Transportorul U1 aparţine unei familii de proteine transportoare având func-
ția de cotransportori pentru Na+, Cl– şi noradrenalină, utilizând gradientul electrochimic al
sodiului ca forţă transportoare. Modificări ale acestui gradient pot altera sau chiar inversa
acţiunea U1, cu efecte importante asupra disponibilului de mediator eliberat la nivelul re-
ceptorilor postsinaptici.

Pe lângă aceste două sisteme de transport au fost identificate şi unele sisteme de trans-
port cu înaltă specificitate pentru monoaminele cerebrale. Aceste sisteme transportoare cu
specificitate foarte înaltă constituie receptorii pentru unele medicamente cum sunt cocaina
(transportorul pentru dopamină) sau fluoxetina (transportorul pentru serotonină).
Difuzia de la nivelul fantei sinaptice şi recaptarea extraneuronală: captarea extraneu-
ronală, nespecifică, nesaturabilă este captare de tip 2.
Metabolizarea catecolaminelor urmează 2 căi principale:
−− dezaminarea oxidativă, catalizată de monoaminoxidază (MAO)
−− metilarea, catalizată de catecol-orto-metil-transferază (COMT).
MAO se găseşte în membrana mitocondrială a neuronilor şi a altor celule. MAO trans-
formă catecolaminele în aldehidele corespunzătoare, care în periferie sunt oxidate formând
acizi carboxilici. Catecolaminele eliberate la nivelul terminaţiilor adrenergice care nu sunt
recaptate în celule sunt degradate de către MAO.
Există 2 tipuri de MAO, A şi B codificate prin două gene localizate pe cromozomul X.
MAO A este prezentă în creier, în neuronii noradrenergici din locus coeruleus şi în ficat.
MAO B este conţinută în nucleii serotoninergici ai rafeului dorsal, în hipotalamusul pos-
terior şi în celulele gliale. Periferic se găseşte în ficat, osteocite şi vase. Trombocitele conţin
exclusiv MAO-B.
MAO-A inactivează preferenţial catecolaminele şi de asemenea, serotonina.
MAO-B are substrate diferite, în primul rând feniletilaminele.
La om, dopamina este inactivată în primul rând prin MAO-B, dar şi prin MAO-A.
Tiramina este substrat atât pentru MAO-A cât şi pentru MAO-B.
MAO poate fi inhibată de numeroase medicamente folosite în principal pentru efec-
tele lor nervos centrale, unde atât noradrenalina cât şi dopamina şi serotonina au rol de
neurotransmiţători. Există inhibitori selectivi pentru fiecare din cele două izoenzime.
COMT este o enzimă citoplasmatică cu distribuţie variată, fiind prezentă mai ales în
ficat, rinichi cât şi în alte celule. COMT este responsabilă mai ales de metabolizarea cateco-
laminelor circulante şi a celor exogene.
Compusul care rezultă în urma metabolizării catecolaminelor, atât prin MAO cât şi
prin COMT, este acidul vanil-mandelic (VMA). Acesta se formează predominant în peri-
ferie şi este eliminat urinar. Valorile VMA sunt mult crescute în feocromocitom, o tumoră
a glandelor medulosuprarenale secretantă de catecolamine.
În creier se formează mai ales 3-metoxi-4-hidroxi-feniletilenglicol (MOPEG), care se
elimină urinar sub formă sulfoconjugată. Dozarea metaboliţilor urinari ai catecolaminelor,
permite cuantificarea eliberării de noradrenalină atât periferic cât şi la nivelul SNC.
Tiramina este o amină simpatomimetică conţinută în alimente şi băuturi fermentate
(bere, cașcaval, vin roșu etc). Nu se utilizează ca şi medicament. Tiramina are capacitate
exprimată de eliberare a catecolaminelor din terminaţiile simpatice. Tiramina este metabo-
lizată extensiv prin MAO A, în tractul digestiv şi în alte organe. În acest fel, efectele indirec-
te prin eliberare de catecolamine sunt neglijabile. Inhibitorii neselectivi ai MAO blocând
inactivarea tiraminei, facilitează eliberarea masivă a mediatorului chimic, cu creşterea im-
portantă a TA şi uneori chiar accidente hemoragice cerebrale. Este aşa numita „reacţie la
caş”, descrisă ca interacţiune între inhibitorii de MAO neselectivi şi alimentele ce conţin
tiramină.

2.2 Receptorii adrenergici

Receptorii adrenergici au fost descrişi de Ahlquist în 1948, acesta fiind primul care a
postulat existenţa mai multor tipuri de adrenoreceptori.
Receptorii adrenergici sunt de două tipuri: alfa (α) şi beta (β).
Studii ulterioare cu agonişti şi antagonişti ai receptorilor adrenergici au permis izola-
rea subtipurilor de receptori alfa:
−− alfa1 (α1A, α1B, α1C)
−− alfa2 (α2A, α2B, α2C)
respectiv beta:
−− beta1
−− beta2
−− beta3
Receptorii α au cea mai mare afinitate pentru ADR > NA >> Izoprenalina
Clonarea subtipurilor de receptori adrenergici a arătat că toţi aparţin receptorilor în
serpentină care se cuplează cu porţiunea efectoare prin intermediul proteinelor G. Subti-
purile β1, β2 şi β3 sunt izoreceptori, deosebiţi prin caracteristicile sediului de legare. Cele 3
subtipuri de receptori α1 prezintă structură aproape identică dar diferită de a subtipului α2.
Receptorii α1 prin activarea proteinelor Gq stimulează fosfolipaza C şi în final prin
intermediul IP3 şi DAG cresc concentraţia intracelulară a calciului. La om au fost descrise
trei subtipuri de receptori α1, fiecare codificat de o genă diferită: α1A, α1B şi α1C.
Receptorii α2 se cuplează cu proteine Gi. Prin inhibiţia adenilatciclazei scad concen-
traţia intracelulară a cAMP. Cele trei subtipuri de receptori: α2A, α2B şi α2C sunt codificate
de trei gene diferite.
Receptorii adrenergici α2 au localizări particulare la nivelul sinapselor adrenergice şi
explică în acest fel unele dintre complicatele efecte ale adrenomimeticelor α2. Astfel, recep-
torii alfa2 pot fi localizați postsinaptic și presinaptic.
Receptorii α2 postsinaptici, au de fapt o topografie extrasinaptică, periferică, fiind
expuşi catecolaminelor circulante. Pe vase, stimularea lor determină vasoconstricţie şi hi-
pertensiune. Efectul vasoconstrictor α2 extrasinaptic de obicei nu are importanţă fiziologică.
Receptorii α2 presinaptici au un rol foarte important în controlul eliberării media-
torilor chimici. Activaţi, stabilizează membrana presinaptică şi blochează eliberarea neu-
rotransmiţătorilor. Când inhibă eliberarea propiului mediator se numesc autoreceptori, iar
când inhibă eliberarea altor mediatori poartă numele de heteroreceptori. Ca autoreceptori
pe terminaţiile adrenergice, receptorii adrenergici α2, reduc cantitatea de noradrenalină
din fanta sinaptică. Pe vase au acţiune vasodilatatoare, antihipertensivă. Stimularea recep-
torilor α2 presinaptici ca heteroreceptori, limitează de asemenea eliberarea acetilcolinei, a
enkefalinelor şi a altor mediatori chimici.
Activarea α2 adrenergică realizează simpatoliză şi prin efecte centrale. La nivelul ariei
rostrale ventro-laterale din bulb sunt numeroşi neuroni cu receptori adrenergici α2. Prin
stimularea acestor receptori sunt inhibaţi neuronii simpatici din coloana intermedio-la-
terală a măduvei spinării, pe căi multisinaptice descendente. În consecinţă, sunt reduse
descărcările neuronale pe căile sinaptice spre periferie şi rezultă bradicardie, vasodilataţie
şi hipotensiune.

Sintetizând, activarea adrenergică α2 are un efect simpatolitic, dominant funcţi-

onal, prin efecte localizate pe membrana presinaptică a terminaţiilor adrenergice şi în
aria rostrală ventro-medială din bulb.
Receptorii beta. Toate cele trei subtipuri de receptori β sunt cuplaţi pozitiv cu adeni-
lat ciclaza, stimulând formarea cAMP. Este posibil ca la nivelul inimii să intervină şi activa-
rea canalelor de calciu voltaj-dependente. Receptorii beta au afinitatea cea mai mare pentru
Izoprenalina > Adrenalina >> NA. Receptorii β1 au afinitate relativ egală pentru ADR și
NA, în timp ce receptorii β2 au afinitate mult mai mare pentru ADR >> NA.
Receptorii adrenergici β sunt legaţi funcţional de proteine Gs, cu activarea adenilat-
ciclazei şi creşterea intracelulară a cAMP. Se disting trei subtipuri de receptori β: β1, β2 şi β3.
Receptorii β1 sunt caracteristici cordului. Stimularea lor determină creșterea forței de
contracție a miocardului, creșterea frecvenței cardiace, favorizarea conducerii atrioventri-
culare (efect inotrop, cronotrop, dromotrop pozitive). Cresc excitabilitatea ţesutului speci-
fic de conducere (efect batmotrop pozitiv).
La nivelul cordului, domină proporţional faţă de receptorii β2. În insuficienţa cardia-
că, progresiv, raportul β1/ β2 devine favorabil receptorilor β2.
Receptorii β2 se găsesc pe muşchiul neted bronşic, gastrointestinal, al tractului uri-
nar, pe uter, pe mastocite și în cord. Efectele stimulării lor se evidenţiază prin bronhodila-
taţie, vasodilataţie, acţiune tocolitică.
Receptorii β3 sunt implicaţi în lipoliză. La nivelul inimii activarea β3 are afecte inotrop
negative.
Localizarea receptorilor adrenergici
Receptorii α1 se găsesc în:
−− muşchii netezi vasculari – α1B
−− muşchii radiari ai irisului
−− muşchii netezi din tractul genito-urinar
−− sfincterele tubului digestiv şi vezicii urinare
−− musculatura netedă intestinală
−− organele genitale masculine: receptori α1A
−− inimă
−− ficat
−− pancreas endocrin
Receptorii α2 sunt localizaţi:
−− presinaptic la nivelul terminaţiilor adrenergice şi colinergice
−− postsinaptic pe muşchii netezi vasculari şi celulele β pancreatice
−− extrasinaptic:
−− trombocite
−− adipocite
Receptorii β1 sunt situaţi în:
−− cord
−− zona juxtaglomerulară din rinichi
Localizarea receptorilor β2
−− musculatura netedă vasculară (din muşchii striaţi)

−− bronşii
−− uter (la gravide)
−− pereţii vezicii urinare
−− musculatura scheletică
−− ficat
Receptorii β3 sunt situaţi
−− în ţesutul adipos
−− în mușchiul detrusor al vezicii urinare
Efectele stimulării receptorilor
Efecte α1-adrenergice
−− vasoconstricţie în teritoriul cutanat, mucos, splanhnic şi renal – efectul cel mai
important clinic. Agoniștii alfa, cum este fenilefrina cresc rezistența vasculară pe-
riferică (RVP) și scad capacitanța venoasă, cu creșterea TA. Aceasta declanșează
reflexele baroreceptoare cu creșterea tonusului vagal și bradicardie. Debitul car-
diac nu scade, deoarece crește întoarcerea venoasă și debitul/bătaie. Dacă funcția
baroreceptoriler este inhibată, de exemplu prin administrarea unui ganglioplegic,
efectul presor al fenilefrinei este crescut de 10 ori.
−− contracţia musculaturii tractului genitourinar (baza vezicii urinare, sfincterul
uretral și prostata conțin receptori alfa α1A), cu favorizarea contenției urinare și a
ejaculării
−− midriază
−− relaxarea musculaturii netede intestinale
−− glicogenoliză şi gluconeogeneză
Efecte α2-adrenergice
−− inhibarea eliberării de noradrenalină prin acţiune presinaptică. Acest efect inhi-
bitor servește ca mecanism local pentru modularea eliberării de NA când tonusul
simpatic este crescut, receptorii alfa2 acționând ca autoreceptori. Receptorii alfa2
se găsesc și pe terminațiile presinaptice parasimpatice, inhibând și eliberarea de
Ach, în acest caz acționează ca heteroreceptori
−− relaxarea musculaturii gastrointestinale (efect presinaptic)
−− vasoconstricţie (acţiune pe receptorii postsinaptici)
−− drenarea umorii apoase cu scăderea presiunii intraoculare
−− inhibiţia eliberării de insulină
−− favorizarea agregării plachetare
Efecte β1-adrenergice
−− stimularea inimii: creşterea forţei şi frecvenţei de contracţie, creşterea vitezei de
conducere, favorizarea automatismului ectopic
−− creşterea secreţiei de renină
−− bronhodilataţie
−− vasodilataţie (la nivelul muşchilor striaţi, mai puţin în miocard, plămân şi creier),
cu scăderea RVP
−− relaxarea musculaturii netede gastrointestinale şi a tractului genitourinar

−− efect tocolitic (inhibiţia contracţiilor uterului gravid)

−− creşterea glicogenolizei hepatice şi musculare cu favorizarea hiperglicemiei
−− tremor muscular
−− lipoliză cu eliberare de acizi graşi din ţesutul adipos
−− relaxarea vezicii urinare și contenție urinară. Mirabegron este un agonist specific al
acestor receptori, recent introdus în terapie pentru tratamentul vezicii hiperactive.
Efectele stimulării receptorilor dopaminergici D1
−− vasodilatație în teritoriul renal, splanhnic, coronarian și cerebral
−− natriureză
−− stimularea receptorilor β1 în inimă la doze medii
−− stimularea receptorilor alfa la doze mari
Efectele stimulării receptorilor dopaminergici D2
−− activarea receptorilor D2 presinaptici, inhibă eiberarea de NA
Efectele simpaticomimeticelor asupra SNC
Aceste efecte sunt diferite, în funcție de penetrarea simpaticomimeticelor prin BHE.
La doze mari CA produc neliniște, anxietate, senzația de pericol iminent.
Stimularea continuă cu cantităţi crescute de agonişti la nivelul receptorilor adrener-
gici produce fenomenul de desensibilizare a receptorilor.
Acest fenomen se datorează intervenţiei mai multor mecanisme:
−− inactivarea moleculelor receptoare prin fosforilare de către protein-kinaze (me-
canismul principal). Receptorii devin substrat pentru aceste kinaze doar în mo-
mentul în care se cuplează cu agonistul; acesta este un exemplu de desensibilizare
omologă, deoarece implică doar receptorii cuplați cu agonistul. Prin fosforilarea
receptorilor crește afinitatea lor pentru arestine, o familie de 4 proteine care prin
legarea de receptori alterează capacitatea acestora de a activa proteinele G. Aresti-
nele interacționează ulterior cu clatrinele și produc endocitoza receptorilor.
−− internalizarea receptorilor, respectiv sechestrarea receptorilor intracelular, pro-
ces reversibil în timp
−− micşorarea cantităţii de receptor ca urmare a inhibării sintezei proteinelor recep-
toare sau a favorizării degradării metabolice a acestora. Acest proces poartă nu-
mele de “down regulation” şi se dezvoltă lent.
Desensibilizarea receptorilor cuplați cu proteinele G poate fi de 2 tipuri:
−− omologă – se referă la scăderea responsivității receptorilor expuși la cantități cres-
cute și repetate de agoniști
−− desensibilizarea heterologă – se referă la procesul prin care desensibilizarea unui
receptor prin acțiunea prelungită a agonistului determină și desensibilizarea altui
receptor, care nu a fost activat direct de agonistul în cauză.
Deşi au aceeaşi structură moleculară (sunt izoreceptori), efectele stimulării receptori-
lor β1 şi β2 lor sunt diferite: receptorii β1 stimulează cordul, în timp ce receptorii β2 produc
relaxarea musculaturii netede în bronşii, vase şi uterul gravid. Efectele produse de stimu-
larea receptorilor β2 sunt utile terapeutic, în timp ce stimularea cordului apare de cele mai
multe ori ca reacţie nedorită. Din acest motiv s-a încercat sintetizarea unor agonişti β2

selectivi, a căror acţiune să nu influenţeze inima şi de asemenea găsirea unor antagonişti

cât mai selectivi ai receptorilor β1 care să exercite o acţiune benefică asupra inimii, fără să
blocheze şi receptorii β2 bronşici.
Selectivitatea pe care o au β2 agoniştii utilizaţi ca bronhodilatatoare şi a β1 adrenoliti-
celor este relativă, nu există compuşi folosiţi ca β1 adrenolitice selective care să nu producă
bronhoconstricţie, mai ales la pacienţii astmatici; de asemenea şi β2 adrenomimeticele se-
lective cresc într-o oarecare măsură frecvenţa cardiacă, mai ales dacă sunt administrate pe
cale sistemică.
Un factor important care influenţează răspunsul diferitelor organe la adrenomimetice
este densitatea şi raportul dintre receptorii α şi β. De exemplu, vasele sanguine din piele
şi ţesutul celular subcutanat au aproape exclusiv receptori α, în timp ce vasele muscula-
re au atât receptori α cât şi receptori β2. La acest nivel activarea receptorilor α produce
vasoconstricţie în timp ce stimularea receptorilor β2 produce vasodilataţie. Sensibilitatea
receptorilor β2 faţă de adrenalină este mai mare comparativ cu a receptorilor α, însă după
cantităţi mari de adrenalină care stimulează ambele tipuri de receptori, predomină efectele
α şi răspunsul vasoconstrictor.
Polimorfismul receptorilor adrenergici
După ce au fost determinate secvențele genelor care codifică receptorii adrenergici,
s-a observat că frecvent există polimorfisme ale acestora, care au importanță terapeutică.
Sunt unele combinații specifice ale polimorfismelor, numite haplotipuri, responsabile de
susceptibilitatea crescută față de anumite stări patologice, de exemplu insuficiența cardiacă
sau altele care infuențează răspunsul la medicație sau procesul de desensibilizare al recep-
torilor. Încă nu este elucidată pe deplin importanța clinică a acestor polimorfisme, studiile
se află în desfășurare.
Diferitele etape ale sintezei catecolaminelor pot fi influenţate prin medicamente sau
toxine, modificând astfel disponibilul de mediator.
Enzimele care intervin în procesul de sinteză pot fi afectate diferenţiat:
−− Tirozinhidroxilaza este inhibată de α-metiltirozină, analog al tirozinei, care împie-
dică sinteza catecolaminelor, efect util în feocromocitom
−− Metildopa, analogul metilat al dopa este preluată de dopa – decarboxilază formân-
du-se α-metil noradrenalina, un fals neurotransmiţător, fiind un medicament uti-
lizat în HTA
−− Dopamin-β-hidroxilaza este inhibată de disulfiram şi de chelatorii cuprului, mic-
şorându-se astfel depozitele de noradrenalină
−− Glucocorticoizii stimulează N-metil-transferaza favorizând formarea adrenalinei
−− Amfetamina şi efedrina acţionează pătrunzând în terminaţiile adrenergice folo-
sind transportorul membranar al catecolaminelor. Ajunse în citoplasmă împie-
dică prin competiţie captarea noradrenalinei în veziculele sinaptice şi determină
eliberarea mediatorului în fanta sinaptică cu consecinţe simpatomimetice şi sti-
mulante psihomotorii
−− Guanetidina stabilizează membrana presinaptică împiedicând depolarizarea aces-
teia, având efect simpaticoplegic

−− Rezerpina blochează transportul activ al noradrenalinei în veziculele de depozit şi

produce depleţia acestora, având de asemenea efect simpaticoplegic
−− Cocaina şi imipramina blochează transportorul U1 determinând acumularea no-
radrenalinei la nivel sinaptic
−− Inhibitorii MAO împiedică degradarea metabolică a catecolaminelor. Efectele sim-
patomimetice sunt reduse datorită existenţei procesului de recaptare neuronală
2.3 Clasificarea medicamentelor adrenergice

A. Precursori şi analogi ai precursorilor catecolaminelor
B. Inhibitori ai biosintezei catecolaminelor
a. Inhibitori de tirozinhidroxilază
b. Inhibitori de DOPA-decarboxilază
c. Inhibitori de dopaminbetahidroxilază
d. Inhibitori de N-metiltransferază
C. Inhibitori ai transportului sinaptic al catecolaminelor
a. Inhibitori ai recaptării neuronale
1. Inhibitori ai recaptării dopaminei
2. Inhibitori ai recaptării noradrenalinei
D. Simpatoplegice
a. Alcaloizi de Rauwolfia
b. Bretiliu
c. Guanetidina şi derivaţii
E. Inhibitori ai catabolizării catecolaminelor
a. Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO)
b. Inhibitori de catecol-O-metiltransferază (I COMT)
F. Amine simpatomimetice şi alţi agonişti adrenergici
a. Catecolamine
b. Amine simpatomimetice vasoconstrictoare
1. Vasoconstrictoare cu acţiune sistemică
2. Vasoconstrictoare cu acţiune locală
c. Amine simpatomimetice cu acţiune pe sistemul nervos central
d. Amine simpatomimetice cu acţiune selectivă pe receptori adrenergici β
e. Alfa2 adrenomimetice
G. Adrenolitice
a. Alfa adrenolitice
b. Beta adrenolitice
În funcţie de acţiunea asupra receptorilor adrenergici, medicamentele se clasifică în:
1. Simpatomimetice (adrenomimetice):
−− α şi β adrenomimetice
−− α adrenomimetice
−− β adrenomimetice
2. Adrenolitice:
−− α adrenolitice:

•• selective (α1 adrenolitice)

•• neselective (α1 şi α2 adrenolitice)
−− β adrenolitice:
•• selective (β1 adrenolitice)
•• neselective (β1 şi β2 adrenolitice)
3. Simpaticoplegice
Simpatomimeticele (adrenomimeticele) se clasifică după mai multe criterii:
−− după mecanismul de acţiune:
•• directe: acţionează direct asupra receptorilor adrenergici (adrenalina, nora-
drenalina, isoprenalina)
•• indirecte: determină eliberarea de catecolamine (tiramina, amfetamina)
•• mixte: efedrina.
−− după tipul de efecte care predomină:
•• α-adrenomimetice, β-adrenomimetice, α şi β adrenomimetice
−− după utilizarea clinică:
•• Catecolamine naturale
•• Adrenomimetice vasoconstrictoare (α-adrenomimetice)
•• β adrenomimetice neselective
•• β2-adrenomimetice
•• Adrenomimetice stimulatoare ale cordului (β1-adrenomimetice)
•• Adrenomimetice stimulente ale SNC
2.4 Medicamente adrenomimetice

2.4.1 Catecolaminele naturale. Adrenalina
Caracteristici ale CA naturale:
▶▶ potență mare
▶▶ inactivare rapidă
▶▶ nu trec prin BHE
Adrenalina sau epinefrina (în literatura anglo-saxonă) este sintetizată în glanda me-
dulosuprarenală, unde se găseşte în cea mai mare cantitate. Mai este prezentă în paragan-
glioni şi în cantităţi mici în SNC. Concentraţia normală a adrenalinei în sânge este mai
mică de 0,1 μg/ml.
Adrenalina acţionează asupra receptorilor α1, α2, β1, β2 şi β3.
Istoric. Efectul presor al extractului de medulosuprarenală a fost demonstrat de Oli-
ver şi Schäfer în 1896. Principiul activ a fost izolat şi numit adrenalină de către Abel în
1899. Dale a studiat efectele farmacologice ale aminelor înrudite structural cu adrenalina
pe care le-a denumit simpatomimetice, arătând relaţiile între structura chimică şi activitate.
A fost demonstrat faptul că adrenalina produce două tipuri de efecte: vasoconstricţie în
unele teritorii vasculare şi vasodilataţie în altele. Dale a demonstrat că efectul vasopresor
dispare dacă animalele sunt tratate cu derivaţi de ergot, adrenalina producând o scădere a
tensiunii arteriale. Ahlquist în 1948 a demonstrat existenţa a două clase de receptori adre-
nergici, ulterior fiind clonate toate subtipurile de receptori.

Relaţii structură chimică activitate farmacodinamică

Modificarea moleculei de noradrenalină dă naştere unor compuşi care interacţionea-
ză cu receptorii adrenergici.
−− cu cât substituentul alchil de la atomul de azot este mai voluminos, cu atât creşte
potenţa ca agonişti ai receptorilor β, compuşii fiind mai puţin susceptibili faţă de
recaptarea neuronală U1 şi degradarea prin MAO (adrenalina, isoprenalina, sal-
butamolul)
−− cu cât este mai mic substituentul grupului amino, cu atât mai mare este selectivi-
tatea pentru receptorii α
−− adăugarea unei grupări metil în poziţia α măreşte selectivitatea pentru receptorii
α2 şi conferă rezistenţă la metabolizarea prin MAO; compuşii de acest tip sunt re-
captaţi de mecanismul U1 (α-metil noradrenalina)
−− îndepărtarea unei grupări – OH scade afinitatea pentru receptorii α şi β (dopami-
na)
−− modificări ale grupării catecol - OH conferă rezistenţă faţă de acţiunea COMT şi
recaptarea U1 (salbutamolul)
−− îndepărtarea grupărilor OH produce pierderea activităţii simpatomimetice direc-
te, aceşti compuşi au efecte simpatomimetice indirecte şi sunt recaptaţi prin me-
canismul U1 (amfetamina, efedrina, tiramina)
−− modificarea grupării catecol - OH şi substituţia cu o grupare izopropil la atomul
de azot determină blocarea receptorilor β.
Efectele farmacologice ale adrenalinei
1. Efectul asupra TA
Adrenalina este una dintre cele mai puternice substanţe vasoconstrictoare. Efectele
adrenalinei şi ale simpatomimeticelor asupra TA pot fi explicate prin efectul asupra inimii,
a rezistenţei vasculare periferice şi a întoarcerii venoase.
Administrarea adrenalinei produce răspunsuri diferite în funcţie de doză şi de calea
de administrare.
a) Administrarea i.v. rapidă a unei doze medii de adrenalină produce o creştere ra-
pidă a TA, dependentă de doză. Creşterea TA interesează mai mult TA sistolică şi
mai puţin pe cea diastolică.
Mecanismul prin care se produce creşterea TA implică:
−− efectul inotrop pozitiv (β1)
−− efect cronotrop pozitiv (β1)
−− vasoconstricţie în majoritatea teritoriilor vasculare mai ales în piele, mucoase şi
rinichi. Vasoconstricţia interesează arteriolele precapilare şi de asemenea venele
(efect α1)
Frecvenţa cardiacă iniţial creşte, apoi se produce bradicardie prin reflex vagal com-
pensator.
b) Perfuzia lentă a adrenalinei în doză de 10-30 μg/minut produce creşterea modera-
tă a TA, mai ales a TA sistolice, datorită creşterii frecvenţei cardiace şi a debitului
cardiac. Cresc de asemenea întoarcerea venoasă şi lucrul inimii. TA diastolică şi
rezistenţa periferică scad. Se produce tahicardie.

Pe măsura creşterii dozelor domină vasoconstricţia, creşte rezistenţa periferică şi TA

medie, pe seama creşterii TA sistolice şi diastolice.
Activarea vagală reflexă produce bradicardie.
c) La doze mici (0,1 μg/kg) se produce o scădere iniţială a TA urmată de o creştere
a acesteia.
Scăderea iniţială se datorează acţiunii adrenalinei asupra receptorilor β2 din vasele
musculare, aceşti receptori având o sensibilitate mai mare faţă de adrenalină comparativ
cu receptorii α.
d) Injectarea adrenalinei s.c. în doză de 500-1500 μg este echivalentă cu perfuzia i.v.
a 10-30 μg/minut.
5. Efecte vasculare:
Efectele vasculare directe ale ADR depind de variabilitatea distribuţiei receptorilor α
şi β şi a subtipurilor lor; efectele indirecte se produc prin modificări reflexe şi prin activi-
tate metabolică. Prin aceste acţiuni variate pe diversele paturi vasculare şi prin modificarea
regimurilor de presiune are loc redistribuirea fluxului sanguin în ţesuturi şi organe.
Adrenalina acţionează în principal asupra vaselor de rezistenţă, arteriolele mici şi
sfincterele precapilare. De asemenea, îşi exercită acţiunea şi asupra venelor şi a arterelor
mari. Prin urmare, se produce creşterea rezistenţei vasculare periferice şi a presiunii venoa-
se centrale, ceea ce contribuie la creşterea TA sistolice şi diastolice.
Efectul adrenalinei este variabil asupra diferitelor paturi vasculare, ceea ce determină
redistribuirea fluxului sanguin. Injectarea adrenalinei scade fluxul sanguin în piele şi mu-
coase şi creşte debitul în muşchii scheletici, din cauza stimulării receptorilor β2. Unele te-
ritorii vasculare sunt mai puţin afectate de vasoconstricţie: creierul, rinichiul şi miocardul.
Pe coronare efectul vasoconstrictor este contrabalansat de coronarodilataţia determinată
metabolic prin eliberare de adenozină.
Dacă se administrează un α-adrenolitic înaintea adrenalinei, se produce inversarea
efectului presor al adrenalinei, cu scăderea TA (adrenaline reversal). Administrarea unui
β-adrenolitic înlătură efectul depresor al adrenalinei.
De remarcat că aceste efecte diferenţiate la nivel vascular se corelează funcţional în
cadrul reacţiilor de apărare – (vezi reacţia fugă sau atac).
6. Efecte cardiace
Adrenalina este un stimulent cardiac foarte puternic, chiar brutal, acţionând pe recep-
torii β1 miocardici şi din ţesutul excitoconductor. În același timp stimulează şi receptorii β2
şi α din miocard, aceștia fiind însă mai reduși numeric decât receptorii β2.
Creşte frecvenţa cardiacă (efect cronotrop pozitiv), creşte forţa de contracţie (efect
inotrop pozitiv), creşte debitul cardiac, lucrul inimii şi consumul de oxigen.
De asemenea are efect batmotrop pozitiv, creşte excitabilitatea cordului şi se pot produ-
ce aritmii (extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ventriculară). În con-
diţii normale, doza de adrenalină care poate produce aritmii grave este mai mare decât cea
necesară pentru efectul cronotrop şi inotrop pozitiv, însă în condiţii patologice, de exemplu
în ischemie, este favorizată apariţia tulburărilor de ritm la administrarea adrenalinei.
Pe ECG, adrenalina scade amplitudinea undei T. Efectele pe ECG sunt dependente de
doză şi similare celor observate în ischemia acută miocardică.
Administrată în doze mari şi repetate la animale, adrenalina produce hipertrofie mi-
ocardică şi leziuni necrotice miocardice şi arteriale.

7. Efectul asupra musculaturii netede

Toate fibrele musculare netede, cu excepţia celor din tractul gastrointestinal sunt con-
tractate sub acţiunea adrenalinei prin acţiunea asupra receptorilor α1 şi a receptorilor α2
postsinaptici de pe fibrele musculare netede.
Cea mai importantă consecinţă a contracţiei musculaturii netede este vasoconstricţia în
special la nivelul paturilor vasculare ale pielii, plexurilor subpapilare, şi în teritoriul splanhnic.
Adrenalina produce şi contracţia muşchilor netezi din capsula splinei şi a ductului
deferent.
Stimularea receptorilor β2 de pe fibrele musculare netede produce relaxarea acestora
urmată de vasodilataţie, bronhodilataţie şi efect tocolitic (relaxarea uterului gravid). Vasodi-
lataţia interesează în special vasele din musculatura scheletică şi este mediată de eliberarea
factorului de relaxare endotelială.
Bronhodilataţia este rapidă şi puternică, adrenomimeticele fiind utilizate în tratamen-
tul astmului bronşic. Decongestionează mucoasa respiratorie şi reduce secreţia bronşică.
La nivelul uterului gravid adrenalina are efect tocolitic, β2-adrenomimeticele fiind
folosite în prevenirea naşterii premature.
Efectul de relaxare a musculaturii netede gastrointestinale este un efect mixt datorat
stimulării receptorilor α şi β.
Adrenalina favorizează retenţia urinară prin contracţia trigonului şi a sfincterului ve-
zical (efect α) şi prin relaxarea corpului vezicii urinare (efect β).
8. Efectul asupra nervilor terminali
Adrenalina acţionează asupra receptorilor α2 presinaptici având efect inhibitor asupra
eliberării mediatorilor, atât a noradrenalinei cât şi a acetilcolinei.
9. Efecte asupra metabolismului
Adrenalina stimulează glicogenoliza, mobilizarea lipidelor din depozite şi creşterea
concentraţiei acestora în sânge. Efectele se datorează stimulării receptorilor β1 şi β3.
Receptorii α2 inhibă secreţia de insulină, contribuind la efectul hiperglicemiant. Sti-
mulează eliberarea de glucagon. Hiperglicemia produsă de adrenalină este inhibată de ad-
ministrarea concomitentă a α şi β adrenoliticelor, nu şi de administrarea separată a acesto-
ra, ceea ce arată că efectul hiperglicemiant este un efect mixt.
Adrenalina produce lipoliză (β1 şi β3) crescând concentraţia acizilor graşi liberi şi a
glicerolului în sânge. Prin aceasta are efect calorigen.
Prin efecte β2 stimulează, iar prin efecte α2 inhibă eliberarea de insulină.
Se află în studiu agonişti selectivi ai receptorilor β3 pentru tratamentul obezităţii.
Adrenalina produce o creştere tranzitorie a potasemiei. Efectul caracteristic, de dura-
tă, este însă hipopotasemia.
10. Efecte oculare
Stimularea simpatică produce midriază. Aplicată în sacul conjunctival, adrenalina are
acţiune minimă asupra pupilei. Pe ochiul normal şi în glaucomul cu unghi deschis, adrenali-
na reduce presiunea intraoculară, în primul rând prin diminuarea secreţiei umorii apoase.
11. Alte efecte ale adrenalinei şi adrenomimeticelor
La nivelul musculaturii scheletice adrenalina produce tremor prin excitarea recepto-
rilor β2 musculari. De asemenea, creşte viteza şi forţa de contracţie a musculaturii schele-
tice, unele substanţe β2-adrenomimetice fiind folosite de sportivi pentru creşterea perfor-
manţelor (dopaj).

Adrenalina stimulează secreţia vâscoasă a glandelor salivare şi determină contracţia

muşchilor piloerectori.
Inhibă eliberarea mediatorilor proinflamatori din mastocite (β2).
Proprietăţi fizico-chimice
Adrenalina se prezintă sub forma unei pulberi microcristaline, puţin solubile în apă.
Formează săruri cu HCl – clorhidratul de adrenalină sau bitartratul de adrenalină.
Adrenalina se păstrează în fiole de culoare brună fiind foarte sensibilă la lumină. For-
ma dextrogiră este mai activă decât cea levogiră. În preparatele comerciale de la noi din
ţară se găseşte amestecul racemic al adrenalinei. Se păstrează la frigider.
Farmacocinetică
Adrenalina se absoarbe foarte puţin la administrarea internă din cauza inactivării he-
patice. Se administrează parenteral: i.v., sau mai rar s.c. sau i.m. Intravenos se poate admi-
nistra în bolus sau în perfuzie lentă. La administrarea s.c. absorbţia este mai lentă datorită
vasoconstricţiei locale.
Adrenalina se absoarbe rapid dacă se administrează sub formă de aerosoli sau din
mucoasa nazală. De asemenea se poate administra pe sondă endotraheală în stopul cardiac
absorbţia fiind foarte rapidă.
Fiind o substanţă polară nu traversează bariera hemato-encefalică.
Utilizări clinice
1. Şoc anafilactic – adrenalina este prima linie de tratament: se administrează s.c. sau i.v.
Subcutanat se administrează 0,3 ml soluţie injectabilă nediluată (0,3 mg epinefri-
nă). Dacă este necesar, după 10-15 minute se pot administra încă 0,3 ml soluţie
injectabilă nediluată (0,3 mg epinefrină). Intramuscular doza uzuală este de 300
micrograme (Epipen®, Anapen®).
Administrarea i.v. necesită diluare în ser fiziologic şi supraveghere strictă, de pre-
ferat monitorizarea într-o unitate de terapie intensivă. Doza este de 0,1-0,5 mg
diluată în 10 ml ser fiziologic.
În tratamentul şocului anafilactic se asociază glucocorticoizi şi antihistaminice H1.
2. Stop cardiac – adrenalină i.v. în bolus doza recomandată este de 1-5 ml soluţie in-
jectabilă nediluată (1-5 mg epinefrină) până la restabilirea stării hemodinamice.
sau pe sonda endotraheală. Rar, se poate injecta intracardiac.
3. Adjuvant al anestezicelor locale pentru a prelungi efectul acestora datorită efec-
tului vasoconstrictor.
4. Tratamentul crizei de astm bronşic mai ales la copii şi tineri fără probleme car-
diovasculare, administrată sub formă de aerosoli. În toate situațiile care evolu-
ează cu bronhospasm, administrarea s.c. a ADR duce la îmbunătățirea rapidă a
funcției respiratorii.
5. Decongestionant al mucoaselor în aplicaţii locale.
Reacţii adverse
Apar ca urmare a exagerării efectelor farmacologice.
−− agitaţie, anxietate
−− palpitaţii, aritmii (extrasistole ventriculare, tahicardie ventriculară, fibrilaţie ven-
triculară). Apariţia aritmiilor este favorizată de bolile cardiace preexistente, hiper-

tiroidism, tulburări hidroelectrolitice şi acido-bazice, precum și de administrarea

de digoxin
−− paloare, ameţeli, tremor, cefalee
−− hipertensiuna arterială severă, accidente vasculare cerebrale hemoragice
−− tulburări trofice la administrarea s.c.
Contraindicaţii
−− hipertensiune arterială
−− cardiopatie ischemică
−− infarct miocardic acut
−− hipertiroidism
−− dezechilibre hidroelectrolitice şi acidobazice
−− tratament cu beta adrenolitice neselective (pericol de HTA severă şi hemoragie
cerebrală)
Prudență
−− Reacțiile adverse ale ADR sunt exagerate la pacienții cu hipertiroidism, aceștia
având un număr mare de receptori adrenergici la nivel vascular, astfel încât la
acești pacienți trebuie manifestată prudență la administrarea ADR.
−− La diabetici datorită efectului hiperglicemiant al ADR trebuie crescută doza de
insulină.
Preparate şi doze
ADRENALINA (sol.1‰, f de 1 ml cu 1 mg adrenalină)
XILINA CU ADRENALINĂ (f. de 2 ml conţin: 40 mg lidocaină clorhidrică şi 0,01
mg adrenalină)
Anestezie de infiltrație, anestezie de conducere în intervenții de chirurgie generală,
buco-maxilo-dentară; anestezie spinală.
EPIPEN® (stilou cu adrenalină 150 micrograme și 300 micrograme)
ANAPEN® (stilou cu adrenalină 300 micrograme/0,3 ml, ANAPEN® JUNIOR 150
micrograme/0,3 ml)
ARTICAINA CU ADRENALINĂ (Sanofi-Aventis 40 mg/ml + 0,005 mg/ml soluţie
injectabilă)
ARTICAINA CU ADRENALINĂ (Sanofi-Aventis 40 mg/ml + 0,010 mg/ml soluţie
injectabilă anestezie locală – anestezie prin infiltraţie sau bloc nervos – în stomatologie)
2.4.2 Noradrenalina
Noradrenalina este mediatorul principal al sistemului nervos simpatic. Molecula de
noradrenalină diferă de cea de adrenalină prin lipsa substituentului metil la gruparea ami-
no. Spre deosebire de adrenalină, noradrenalina acţionează numai pe receptorii α1, α2 şi β1
fără să acţioneze pe receptorii β2.
Efecte farmacologice
Noradrenalina produce vasoconstricţie în toate paturile vasculare scăzând fluxul san-
guin în ţesuturi şi organe, inclusiv fluxul renal. Produce venoconstricţie accentuată. Sti-

mulează cordul fără să modifice semnificativ debitul cardiac. Determină coronarodilataţie

indirectă, datorită eliberării de adenozină.
Noradrenalina produce creşterea tensiunii arteriale, indiferent de doza folosită. Sti-
mulează reflexele vagale inhibitorii şi produce bradicardie.
Nu determină bronhodilataţie.
Efectele metabolice sunt similare celor produse de adrenalină dar apar numai după
folosirea de doze mari. Spre deosebire de adrenalină, noradrenalina are numai funcţia de
neurotransmiţător şi nu cea de hormon.
Indicaţii terapeutice
Şoc septic pentru restabilirea tensiunii arteriale. Se administrează în perfuzie lentă
2-5 μg/minut, ajustând dozele în funcţie de valorile tensiunii arteriale. Noradrenalina se
administrează în şoc numai după umplerea patului vascular. Posibilitatea reducerii fluxului
sanguin către rinichi și intestin trebuie supravegheată atent în timpul perfuziei.
Are aceleaşi reacţii adverse şi contraindicaţii ca adrenalina.
Dacă soluția de NA se perfuzează paravenos sau extravazează din vase se produce
necroza țesuturilor din jur; pentru contracararea acestui efect și a tulburărilor circulatorii
se administrează fentolamină în infiltrații locale. Se recomandă să nu se administreze NA
în venele periferice.
2.4.3 Dopamina
Dopamina este o catecolamină naturală importantă mai ales ca neurotransmiţător la
nivelul SNC.
Acţionează pe nişte receptori specifici numiţi receptorii dopaminergici. Aceştia sunt
receptori în serpentină fiind descrise 5 subtipuri de receptori: D1, D2, D3, D4 şi D5, recep-
torii D1, D2 şi D3 fiind bine definiţi.
Există 4 sisteme dopaminergice: mezolimbic-mezocortical, tuberoinfundibular, ni-
grostriat şi triggerul vomei.
Din punct de vedere funcţional dopamina are importanţă în controlul tonusului mus-
culaturii striate, funcţiile psihice superioare, comportament, reglarea secreţiei de prolacti-
nă, şi reflexul de vomă.
Efectele periferice ale dopaminei variază cu doza. Aceasta are efecte adrenergice sau
dopaminergice în funcţie de doza administrată.
Dopamina se administrează i.v. în perfuzie lentă. Nu este eficace în administrare orală.
Dozele mici cuprinse între 1,5-10 μg/kg/minut provoacă vasodilataţie caracteristică
în teritoriul renal, coronarian şi cerebral. Vasodilataţia se produce prin acţiunea dopaminei
pe receptorii dopaminergici D1 vasculari, aceştia fiind localizaţi mai ales la nivelul paturi-
lor vasculare renal, coronarian şi cerebral. Sunt receptori în serpentină având ca mesager
secund adenilat ciclaza şi creşterea cAMP.
Se produce creşterea filtrării glomerulare, a fluxului plasmatic renal, a clearance-ului
osmolar, a diurezei şi natriurezei. Efectul apare mai ales când funcţia renală este alterată.
Dopamina este capabilă să prevină insuficienţa renală acută prin deficit de perfuzie.
Administrată i.v. în doză de 10 μg/kg/minut stimulează contracţia miocardică, prin
efect direct asupra receptorilor β1, provoacă tahicardie moderată şi creşte viteza de condu-
cere AV, mărind uşor TA.

Creşte debitul cardiac, pe seama efectului inotrop pozitiv.

Dozele peste 15 μg/kg/minut acţionează pe receptorii α1 şi provoacă vasoconstricţie
cu creşterea rezistenţei periferice totale şi a TA.
Deşi există receptori dopaminergici specifici în SNC administrarea dopaminei este
lipsită de efecte nervos centrale pentru că nu pătrunde prin bariera hematoencefalică.
−− dopamina este medicamentul de elecţie în tratamentul şocului cardiogenic și al
șocului septic, mai ales la bolnavii oligurici. Înaintea administrării dopaminei tre-
buie corectată hipovolemia.
−− edem pulmonar acut
−− insuficienţă cardiacă congestivă severă mai ales la pacienţi oligurici
Reacţii adverse
−− tahicardie
−− aritmii la doze mari
−− dureri anginoase
−− tremor
−− necroză ischemică la perfuzarea paravenoasă
Contraindicaţii
−− feocromocitom
−− tahiaritmii
−− tratament cu inhibitori de MAO
Precauții: se administrează în doze reduse la pacienții sub tratament cu antidepresive
triciclice.
Preparate şi doze
CLORHIDRAT DE DOPAMINĂ (f. 10 ml conc. pt. sol. perfuzabilă 200 mg/10 ml)
Doze: 100-1500 μg/minut la adulţi.
Copii: 4-6 μg/kg/minut.
Soluţia se prepară extemporaneu, iar perfuzia nu se întrerupe brusc. În timpul admi-
nistrării dopaminei trebuie supravegheată diureza, funcția miocardică și perfuzia cerebra-
lă. Reducerea fuxului urinar, tahicardia și apariția aritmiilor impun oprirea perfuziei. Dacă
dopamina extravazează perivascular se poate produce necroza țesuturilor din jur.
2.4.4 Adrenomimetice vasoconstrictoare (alfa adrenomimetice)

Adrenomimeticele vasoconstrictoare se utilizează în tratamentul hipotensiunii orto-
statice esenţiale, în hipotensiunea arterială perioperatorie sau în supradozarea cu antihiper-
tensive. În situaţiile clinice acute, hipotensiunea arterială nu este neapărat o indicaţie tera-
peutică, atât timp cât nu există semne ale perfuziei tisulare inadecvate. Pentru ameliorarea
acestei perfuzii se impune, în primul rând, corectarea hipovolemiei prin adminsitrarea de
fluide şi sânge. În hipotensiunea arterială ce însoţeşte anestezia rahidiană sunt preferabile
adrenomimeticele cu efect preponderent pe vasele de capacitanţă, pe teritoriul venos.

Adrenomimeticele vasoconstrictoare acţionează la nivelul receptorilor α vasculari;

Acestea pot avea acţiune generală sau locală.
2.4.4.1 Vasoconstrictoarele cu acţiune generală

Produc vasoconstricţie şi se folosesc pentru restabilirea tensiunii arteriale în stări de
hipotensiune de diferite cauze. Adrenalina, Noradrenalina şi Dopamina au fost tratate la
catecolaminele naturale.
FENILEFRINA (Fenefrin colir 10%)
Are structură asemănătoare cu adrenalina. Nu este inactivată de COMT, având durată
de acțiune de durată mai lungă decât adrenalina. Acţionează selectiv pe receptorii α1, fără
să aibă efecte de tip β. Creşte presiunea arterială sistolică și diastolică. Administrată paren-
teral produce bradicardie. Se indică la pacienții cu hipotensiune post intervenții chirurgi-
cale, mai ales dacă sunt și tahicardici. În doze mari produce aritmii. Este conținută în unele
preparate orale pentru virozele sezoniere, unde a înlocuit pseudoefedrina.
Pe lângă efectele favorabile observate în hipotensiunea arterială după anestezie rahi-
diană, fenilefrina poate fi administrată topic ca decongestant nazal şi ca mijloc midriatic
în oftalmologie.
Reacţii adverse
−− cefalee
−− anxietate
−− insomnie
Contraindicaţii
ETILEFRINA
Are acţiuni α şi β adrenomimetice, stimulează inima şi creşte debitul cardiac. TA creş-
te moderat, dar de durată. Are aceleași indicații ca Fenilefrina.
MIDODRINA, METARAMINOL, MEFENTERMINA sunt asemănătoare.
EFEDRINA este un alcaloid utilizat din antichitate în medicina tradiţională chine-
ză. Efedrina este un adrenomimetic mixt, creşte tensiunea arterială, stimulează cordul, re-
laxează musculatura bronşică, relaxează detrusorul vezicii urinare şi contractă sfincterul
acesteia. Efedrina are evidente efecte de stimulare nervoasă. În anii din urmă indicaţiile
terpautice ale efedrinei s-au restrâns considerabil. În astmul bronşic şi în enuresis nocturn
se folosesc medicamente mai eficace şi mai selective. Efedrina se utilizează actualmente
pentru efectele presoare în anestezia rahidiană. De asemenea, este eficace în sindromul
Adams-Stockes şi în narcolepsie. Pe cale orală ca şi în administrare locală, efedrina se folo-
seşte ca decongestant nazal.
Pseudoefedrina are proprietăţi farmacologice şi utilizări similare efedrinei. Intră în
compoziția unor preparate folosite în virozele respiratorii.

2.4.4.2 Amine simpatomimetice vasoconstrictoare cu acţiune locală

Aceste medicamente se indică pentru efectele vasoconstrictoare pe mucoasele nazală
şi oculară. Se aplică local sub formă de picături, iar pe mucoasa nazală şi sub formă de
spray. Se păstrează ca soluţii sterile în recipiente etanşe.
În oftalmologie se folosesc în conjunctivitele acute, mai ales în cele alergice.
Preparatele nazale se indică în rinita alergică, în rinita vasomotorie şi în rinita acută ce
însoţeşte afecţiunile căilor respiratorii superioare. Prin efectul decongestant este ameliorată
pătrunderea aerului pe cale nazală şi totodată simptomatologia neplăcută.
La nivelul mucoasei nazale venele prezintă preponderent receptori de tip α1. Arterio-
lele mucoasei au receptori adrenergici postsinaptici α2, de asemenea cu rol vasoconstrictor.
Aplicarea locală a unor amine simpatomimetice, pe lângă efectul benefic poate produce
două tipuri de efecte adverse.
În primul rând la întreruperea administrării apare fenomenul de „rebound”, cu re-
venirea şi chiar accentuarea congestiei mucoasei. În al doilea rând, la administrare pre-
lungită, pot apărea fenomene distrofice ale mucoasei, atribuite stimulării receptorilor α2.
Pentru atenuarea acestor fenomene se utilizează amine vasoconstrictoare cu acţiune relativ
selectivă pe receptorii α1. De menţionat că administrarea pe cale orală a numeroase ami-
ne vasoconstrictoare produce în măsură mai redusă modificarea distrofică a mucoasei şi
fenomenul de „rebound”.
În general absorbţia aminelor vasoconstrictoare prin mucoasa nazală este redusă. Cu
toate acestea la copii şi la pacienți cu afecţiuni cardiovasculare, aceste medicamente pot
determina reacţii hipertensive, aritmii cardiace sau stimularea sistemului nervos central.
Pentru efectul decongestionant nazal se utilizează mai ales amine simpatomimetice
cu nucleu imidazolinic.
1. Oximetazolina (sol. nazală 0,01% - 0,025% şi 0,05% şi aerosoli 0,05%)
2. Xilometazolina (sol. nazală 0,05% şi 0,1% şi aerosoli 0,1%)
3. Tetrizolina (sol. nazală 0,05% şi 0,1%, picături oftalmice 0,5 mg/ml)
4. Nafazolina (sol. nazală 0,1%, picături oftalmice 0,03%)
Decongestionantele nazale pot fi condiţionate ca soluţii nazale în combinaţie cu glu-
cocorticoizi, antihistaminice, antibiotice, oleuri eterice.
OXIMETAZOLINA şi XILOMETAZOLINA (Olynth®) sunt vasoconstrictoare lo-
cale cu acţiune prelungită.
Oximetazolina este un alfa agonist de sinteză, care acționează pe toate tipurile de re-
ceptori alfa. Produce vasoconstricție cu decongestionarea mucoaselor. Chiar dacă se admi-
nistrează local, se absoarbe în circulația generală și poate determina neliniște, insomnie,
cefalee, aritmii. Se găsește în multe preparate OTC, sprayuri decongestionante nazale sau
picături oftalmice. Sub fomă de colir se utilizează ca decongestionant al mucoasei conjunc-
tivale la înotători sau la purtătorii de lentile de contact. Aplicată intranazal, poate produce
strănut și iritație locală.
Atât oximetazolina cât și xilometazolina se pot utiliza şi la sugari şi copii mici diluate
0,05%.
La adulți se administrează câte 1 puff în fiecare narină, de 2 ori/zi maxim 5-7 zile.
După utilizarea de durată lungă poate produce congestie de rebound și dependență.
TETRIZOLINA (Visine®) este indicată în conjunctivite sub formă de colir.

2.4.5 Alfa2 adrenomimetice

CLONIDINA
Clonidina este un derivat imidazolinic folosit iniţial ca decongestionant nazal.
Principalele efecte farmacologice ale clonidinei vizează modificările tensiunii arteri-
ale şi ale frecvenţei cardiace.
După administrarea orală clonidina provoacă scăderea tensiunii arteriale, efect care
este maxim la 4 ore de la administrare şi durează 8 ore la persoanele normotensive şi până
la 24 de ore la hipertensivi.
Clonidina determină bradicardie şi scăderea debitului cardiac. Rezistenţa periferică
nu se modifică semnificativ. Fluxul sanguin renal este menţinut.
Clonidina inhibă secreţia de renină şi natriureza. Eficacitatea maximă ca antihiper-
tensiv apare după 2-3 săpămâni de la începerea tratamentului.
Administrată i.v. clonidina produce o creştere iniţială tranzitorie a tensiunii arteriale,
urmată de o scădere de durată a acesteia. Creşterea se datorează acţionării receptorilor α2
vasculari care determină vasoconstricţie.
Scăderea tensiunii arteriale produsă de clonidină are slab caracter postural.
Stimularea receptorilor α2 din tractul gastrointestinal creşte absorbţia apei şi a sodiu-
lui şi inhibă secreţia de bicarbonat.
Mecanism de acţiune
Mecanismul de acţiune prin care clonidina produce scăderea tensiunii arteriale nu
este complet elucidat. Acţionează ca agonist al receptorilor α2 centrali de la nivelul nucleu-
lui reticulat lateral bulbar unde sunt localizaţi centrii vasomotori şi determină scăderea to-
nusului simpatic periferic, favorizând reflexele vagale cardioinhibitorii. De asemenea, acţi-
onează şi pe receptorii centrali pentru imidazoline care sunt implicaţi în scăderea tensiunii
arteriale şi în scăderea descărcărilor simpatice periferice produse de clonidină. Clonidina
reduce eliberarea de catecolamine și prin stimularea receptorilor α2 presinaptici.
Reacţii adverse
−− xerostomie produsă prin inhibarea eliberării de acetilcolină datorită acţiunii pe
receptorii α2 presinaptici (heteroreceptori)
−− sedare datorată stimulării receptorilor α2 din locus ceruleus
−− disfuncţii sexuale
−− hipertensiunea arterială reactivă la întreruperea bruscă a tratamentului
−− depresie
−− hipertensiune arterială formă medie şi severă
−− bufeuri vasomotorii la menopauză
−− migrenă (pentru profilaxia crizelor)
−− glaucom (colir)
−− tratamentul sindromului de abstinenţă la opioide, alcool, benzodiazepine şi tutun
−− diareea din neuropatia diabetică

Farmacocinetică
Clonidina se absoarbe foarte bine după administrare orală. Concentraţia plasmatică
maximă se realizează după aproximativ 3 ore de la administrare. T1/2 este de aproximativ
12 ore. Difuzează larg în ţesuturi şi trece prin bariera hematoencefalică. Se metabolizează
parţial în ficat şi se elimină renal şi prin bilă. Clonidina se poate administra şi sub formă de
dispozitiv transdermic o dată pe săptămână.
Contraindicaţii
−− depresie în antecedente (poate reactiva boala)
−− profesii care necesită atenţie și la care sedarea este dăunătoare
Preparate şi doze
CLONIDINA compr. 0,150 mg
Doza de clonidină este de 0,150-0,300 mg pe zi în două prize.
Pentru profilaxia migrenei se administrează 0,100 mg/zi.
GUANFACINA
Este un derivat asemănător clonidinei care are selectivitate mai mare pentru recepto-
rii α2.
Asemănător clonidinei, produce scăderea tensiunii arteriale prin diminuarea tonusu-
lui simpatic periferic datorită stimulării receptorilor α2 din trunchiul cerebral. Este un ago-
nist specific al receptorilor α2A, care au densitate mare în locus ceruleus și cortexul frontal.
Stimularea receptorilor din această zonă determină creșterea atenției. Are un T1/2 mai lung
şi poate fi administrat în doză unică zilnică.
Indicații
−− HTA – 2 mg/zi. Este mai bine suportată decât clonidina. Hipertensiunea de re-
bound la întreruperea bruscă a tratamentului este mai puţin severă.
−− tratamentul deficitului de atenție (ADHD) la copii și dolescenți
−− stări de anxietate
−− sindomul Tourette, ticuri
METILDOPA
Este analogul α metilat al dopa, precursor al dopaminei. Se transformă în α-metil-no-
radrenalină care stimulează receptorii α2 centrali şi produce scăderea tensiunii arteriale
printr-un mecanism asemănător clonidinei. Tensiunea arterială scade moderat, fluxul san-
guin renal nu se modifică, inhibă slab secreţia de renină.
−− hipertensiunea arterială formă moderată sau severă. Este de ales în HTA cu insu-
ficienţă renală şi în HTA din sarcină.
−− urgenţe hipertensive în administrare i.v.
Reacţii adverse
−− sedare
−− depresie
−− uscăciunea gurii
−− afectare hepatică (rară)

Preparate şi doze
METILDOPA (Dopegyt®, compr. 250 mg.)
Doza: 500 mg - 2 g în 2 prize.
MOXONIDINA
Este un derivat imidazolinic folosit ca antihipertensiv.
Efectul se datorează stimulării receptorilor imidazolinici centrali şi în mai mică mă-
sură acţiunii asupra receptorilor α2 centrali. Se administrează oral în forme uşoare şi mo-
derate de HTA.
Reacţii adverse: xerostomie, cefalee, sedare.
Preparate şi doze
MOXONIDINA (Physiotens®, compr. 0,2 mg și 0,4 mg)
Se administrează 0,4-0,6 mg/zi.
Alte alfa2 adrenomimetice centrale
GUANABENZ este asemănător guanfacinei şi are aceleaşi indicaţii.
APRACLONIDINA este un compus cu acţiune selectivă pe receptorii α2 care se uti-
lizează local în tratamentul glaucomului.
RILMENIDINA este o oxazolină asemănătoare moxonidinei utilizată în HTA.
2.4.6 Adrenomimetice stimulatoare ale cordului. Beta1 adrenomimetice

DOBUTAMINA
Este un derivat de dopamină cu un substituent aromatic voluminos la gruparea ami-
no, care acționează ca agonist selectiv pe receptorii β1.
În cazul miocardului normal, dobutamina administrată i.v. are efect inotrop pozitiv,
determină tahicardie şi favorizează conducerea atrioventriculară, crescând uşor TA.
La pacienţii cu IC, dobutamina creşte marcat debitul cardiac, scade presarcina şi post-
sarcina, reduce presiunea în arterele pulmonare şi produce tahicardie slabă. Scade tonusul
simpatic crescut din IC şi creşte diureza. Avantajul dobutaminei este că nu crește marcat
consumul de oxigen, față de alți agoniști adrenergici. Perfuzia de lungă durată determină
toleranţă la efectul inotrop pozitiv prin fenomenul de down-regulation.
Indicații
−− IC acută după IMA
−− suport inotrop după intervențiile chirurgicale pe cord
−− decompensări ale ICC
Reacţii adverse
−− tahicardie
−− aritmii
−− HTA
−− dispnee
Contraindicaţii
−− fibrilaţie atrială

−− aritmii ventriculare
Administrarea se face numai i.v. în perfuzie pentru că are T1/2 foarte scurt, de numai
3 minute.
Preparate și doze
DOBUTAMINA (Dobutrex®, fl. 250 mg. dobutamină)
Doza este de 5-20 μg/kg/
FENOLDOPAM
Este un agonist al receptorilor D1 periferici și în mai mică măsură al receptorilor α2,
fără să acţioneze la nivelul receptorilor D2, α1 şi β. Produce vasodilataţie în teritoriul coro-
nar, renal şi mezenteric. Scade presiunea arterială crescută în hipertensiunea severă fiind
indicat în caz de urgenţe hipertensive, pentru obținerea unei vasodilatații rapide.
Reacții adverse
−− cefalee
−− amețeli
−− greață
−− vărsături
−− tahicardie (secundară vasodilatației)
DOPEXAMINA
Este un compus de sinteză analog al dopaminei care acţionează la nivelul receptorilor
dopaminergici şi al receptorilor β2 pe care îi stimulează. De asemenea inhibă recaptarea
neuronală a catecolaminelor. Se foloseşte în insuficienţa cardiacă congestivă severă, în şoc
şi în stări septice.
2.4.7 Adrenomimetice bronhodilatatoare. Beta2 adrenomimetice.

β adrenomimeticele sunt medicamente de primă importanţă în tratamentul astmului
bronşic şi a bronhopneumopatiei obstructive cronice.
Bronhodilataţia şi vasodilataţia sunt fenomene mediate prin intermediul receptorilor β2.
Istoric
Primul adrenomimetic folosit în astmul bronşic a fost adrenalina, urmată de efedrină,
introdusă în terapie în 1924. În anii 40 a fost sintetizată isoprenalina, primul adrenomi-
metic selectiv pe receptorii β. Un progres important a fost reprezentat de introducerea
salbutamolului în terapie, fiind urmat de dezvoltarea adrenomimeticelor β2, medicamente
selective cu efecte cardiovasculare reduse.
Clasificare
În funcţie de acţiunea lor pe receptorii β adrenergici, medicamentele din această clasă
pot fi adrenomimetice neselective (stimulează receptorii β1 şi β2) şi selective, care acţionea-
ză numai asupra receptorilor β2.
2.4.7.1 Beta adrenomimetice neselective

ISOPRENALINA sau ISOPROTERENOL

Este o catecolamină de sinteză, izopropilnoradrenalina. Stimulează puternic recepto-

rii β adrenergici, fără să acţioneze şi pe receptorii α.
Isoprenalina produce tahicardie şi creşterea forţei de contracţie cardiace, prin efect
asupra receptorilor β1 cardiaci. Creşte debitul cardiac şi consumul de oxigen al cordului.
Produce vasodilataţie în teritoriul muscular, dar şi în cel renal şi mezenteric, astfel că
scade rezistenţa periferică.
Tensiunea arterială medie scade uşor, TA sistolică creşte sau nu se modifică, TA dias-
tolică scade.
Isoprenalina produce bronhodilataţie rapidă şi puternică, previne bronhoconstricţia
şi aboleşte spasmul bronşic. Pe lângă efectul bronhodilatator, inhibă şi eliberarea mediato-
rilor proinflamatori din mastocite.
Se administrează sublingual sau parenteral, precum şi inhalator. Este metabolizată
prin COMT.
Indicaţii
−− bradicardie
−− bloc atrioventricular
−− torsada vârfurilor
Reacţii adverse
−− tahicardie
−− aritmii
−− declanşarea crizei de angină pectorală
−− nelinişte
−− tremor
−− cefalee
Contraindicaţii
−− infarct miocardic acut
−− tahicardie
−− sportivi (este considertată substanţă dopantă, deoarece crește forța contracției
musculare – vasodilatație în mușchii scheletici, efect β2)
2.4.7.2 β2-adrenomimetice selective

Adrenomimeticele β2 selective acţionează asupra receptorilor β2 din bronşii având
afinitate mult mai redusă pentru receptorii β1 cardiaci, astfel că nu prezintă efecte adverse
cardiovasculare marcate, la doze uzuale. Selectivitatea asupra receptorilor β2 se pierde la
doze mari (receptorii β sunt izoreceptori).
Stimularea receptorilor β2 produce bronhodilataţie rapidă, înlătură criza de astm
bronşic şi împiedică producerea crizelor previzibile. Receptorii β2 sunt localizați și pe su-
prafața altor celule existente în căile aeriene, astfel încât stimularea lor determină și alte
efecte favorabile în astmul bronşic:
−− stimulează clearance-ul mucociliar

−− inhibă degranularea mastocitară și eliberarea mediatorilor proinflamatori: HIS și

LT
−− inhibă funcția unor celule implicate în inflamația cronică: eozinofile, celule den-
dritice, limfocite T, celule epiteliale
−− scad permeabilitatea vaselor mici și previn formarea edemului
−− inhibă eliberarea acetilcolinei (Ach) din terminațiile colinergice, reducând astfel
reflexul bronhoconstrictor colinergic
β2-adrenomimeticele au şi efect tocolitic, inhibând contracţiile uterului gravid, unele
dintre acestea fiind folosite în prevenirea naşterii premature.
Produc tremor muscular datorită stimulării receptorilor β2 musculari.
Clasificare
După durata de acțiune, β2-adrenomimeticele pot fi:
−− cu durată scurtă de acțiune – 3-6 ore
−− cu durată lungă de acțiune – 8-12 ore
−− cu durată foarte lungă de acțiune – 12-24 de ore.
Indicaţii
−− beta2 adrenomimeticele selective cu durata scurtă de acțiune reprezintă prima li-
nie de tratament al crizelor de astm bronşic.
−− BPOC – pentru tratamentul exacerbărilor: β2-adrenomimetice cu durată scurtă
de acțiune
−− BPOC – în tratamentul de fond: β2-adrenomimetice cu durată lungă de acțiune,
în monoterapie sau în asociere cu anticolinergice sau glucocorticoizi inhalatori
−− beta2 adrenomimeticele cu durată lungă de acțiune se recomandă în tratamentul
de fond al astmului bronșic, în asociere cu glucocorticoizi inhalatori, la adulți și
copii peste 5 ani. Asigură un control al astmului mai bun decât utilizarea regulată
a compușilor cu durată scurtă de acțiune
−− unele β2-adrenomimetice sunt indicate în prevenirea naşterii premature.
−− beta adrenomimeticele se administrează de preferinţă inhalator, prin nebulizări
sau aerosoli presurizaţi dozaţi. Administrarea inhalatorie a β2-adrenomimeticelor
limitează reacţiile adverse cardiovasculare datorită faptului că absorbţia în circula-
ţia generală a medicamentelor este redusă, acestea acţionând preponderent local.
Efectul apare foarte rapid. Pentru o mai bună omogenizare a amestecului inspirat se
recomandă folosirea spacerelor. Există şi preparatele inhalatorii fără gaz propulsor (dis-
curi).
În astmul bronşic cu dispnee continuă sau la bolnavii care nu pot fi instruiţi să folo-
sească aerosolii dozaţi, se pot administra oral.
În status astmaticus sau în crizele severe se pot injecta s.c. sau i.v.
Efecte adverse
Se produc din cauza stimulării receptorilor β extrapulmonari și sunt dependente de
doză:
−− tahicardie, palpitații, aritmii – la doze mari, după administrare sistemică
−− tremor muscular

−− hipopotasemie – rar, mai severă în prezența hipoxiei din criza de astm, poate pre-
dispune la aritmii cardiace
−− cefalee și anxietate
−− hipoxemie
−− toleranță – în condițiile unui tratament continuu cu β2-agoniști apare fenomenul
de desensibilizare a receptorilor. Administrarea concomitentă de glucocorticoizi
previne dezvoltarea acestui fenomen, prin refacerea densității de receptori β2
−− bonhospasm paradoxal – care este însoțit și de simptome sistemice, apare frecvent
la prima utilizare a unui flacon nou de aerosoli
Reprezentanți
1. β2-adrenomimetice cu durată scurtă de acțiune
SALBUTAMOL (Ventolin® și generice, aerosoli presurizaţi dozaţi 100 μg/doză, com-
pr. 4 mg, sol. pentru nebulizare 5 mg/ml, sirop 2 mg/5 ml, sol. inj. 0,5 mg/ml).
Este un derivat de rezorcinol, cu două denumiri comune internaționale (DCI albute-
rol în SUA). Prezintă cea mai mare selectivitate pe receptorii β2. Efectul debutează în 1-5
minute după administrare inhalatorie și are durată de 4-6 ore. În administrare orală durata
efectului este prelungită. Se poate administra s.c. în crizele severe de astm.
Este cel mai utilizat compus cu durată scurtă de acțiune în tratamentul crizei de astm
bronșic. Nu determină efecte adverse cardiovasculare, la dozele uzuale în administrare
inhalatorie. Acestea sunt mai frecvent observate în cazul administrării sistemice a salbu-
tamolului sau dacă se cresc dozele. Se foloseşte oral sau sub formă de supozitoare în imi-
nenţa de naştere prematură.
Se administrează 2 puffuri la nevoie, cu un interval de 3-5 minute între ele. Nu se
depăşesc 8 puffuri în 24 ore. Oral doza este de 4-8 mg de 3-4 ori/zi.
LEVSALBUTAMOL*
Este enantiomerul dextro al salbutamolului, cu același profil de siguranță și eficacitate
ca salbutamolul.
ORCIPRENALINA
Este asemănător isoprenalinei, având o afinitate mai mare pentru receptorii β2. În
Statele Unite se numeşte metaproterenol. Se administrează în astmul bronşic sub formă de
aerosoli presurizaţi dozaţi (spray) 1-2 puff-uri în criză.
TERBUTALINA (Bricanyl®, aerosoli 250 μg/doză, sol. inj. 0,5 mg/ml).
Derivat de resorcinol, folosit în astmul bronşic inhalator, oral sau s.c.
Administrată inhalator are efect rapid care durează 4-6 ore. La administrarea orală
debutul efectului este mai lent (2 ore). Terbutalina se poate administra parenteral în trata-
mentul crizelor severe de astm, dar pe această cale se pierde selectivitatea pe receptorii β2,
iar efectele cardiovasculare sunt mai frecvente. Oral se administrează sub formă de com-
primate cu eliberare susținută 5 mg de 2 ori/zi.
Are efectele adverse commune acestei clase de medicamente.
FENOTEROL (Berotec®, aerosoli 100 şi 200 μg/doză).
Prezintă selectivitate mai redusă pe receptorii β2 decât salbutamolul. În doze mari
produce mai frecvent reacții adverse cardiovasculare.

Are o durată mai lungă de acțiune, de 6-8 ore. Se administrează inhalator 100-400 μg.
Există și sub formă de preparate combinate, în asociere cu bromura de ipratropiu (Bero-
dual®), indicat pentru tratamentul BPOC sau al exacerbărilor severe de astm. Fenoterolul
poate fi folosit şi în iminenţa de avort sau de naştere prematură pe cale orală.
PIRBUTEROL (Maxair®, Zeisin)
Este similar salbutamolului, administrat numai pe cale inhalatorie.
2. β2-adrenomimetice cu durată lungă de acțiune
SALMETEROLUL XINAFOAT (Serevent® și generice, aerosoli 25 μg/doză).
Salmeterolul este un compus lipofilic, care conține o grupare laterală de dimensiuni
mari. Este un compus cu durată lungă de acțiune și debut lent al efectului. Are selec-
tivitate crescută pe receptorii β2, similară salbutamolului. Datorită lipofiliei și grupării de
dimensiuni mari din structura sa, salmeterolul acționează printr-o dublă legare de situsul
activ al receptorului β2, dar și de un alt situs activ secundar, numit exositus. Această dublă
legare conferă o fixare mai bună de receptor și o durată mai lungă de acțiune.
Se indică doar în tratamentul de fond al astmului bronșic persistent moderat și sever
și în BPOC. Nu se administrează în monoterapie, deoarece nu determină reducerea infla-
mației bronșice. Se recomandă doar în combinație cu glucocorticoizi inhalatori. Se admi-
nistrează 2 puffuri la 12 ore, câte 1 puff la 12 ore la copii.
FORMOTEROL (Oxis Turbuhaler® și generice, pulbere 6, 9 și 12 μg/doză).
Este un compus cu selectivitate mare β2, cu debut rapid al efectului (3-10 minute) și
durată lungă de acțiune (10-12 ore). Are o lipofilie mai redusă decât salmeterolul, ceea ce
explică debutul rapid al efectului. Efectul de lungă durată se datorează acumulării compu-
sului în membrana celulelor musculare bronșice. Se recomandă în tratamentul de fond al
astmului bronșic și al BPOC, în asociere cu glucocorticoizi inhalatori, 1 puff la 12 ore.
3. β2-adrenomimetice cu durată foarte lungă de acțiune (ultra-long)
Acești compuși se apropie de profilul agonistului β2 ideal, cu unică administrare, efi-
cacitate și siguranță superioare.
INDACATEROL (Onbrez Breezhaler®, caps. cu pulbere inhalatorie 150 μg și 300
μg). Indacaterol este un compus lipofilic, cu efect bronhodilatator rapid și de durată lungă
de acțiune (24 de ore). Nu determină tahifilaxie. Se recomandă sub formă de aerosoli 150-
300 μg, în tratamentul de fond al BPOC. Nu este încă aprobat pentru tratamentul de fond
al astmului bronșic.
OLODANTEROL (Striverdi Respimat®, aerosoli 2,5 μg/doză).
Este un compus cu durată lungă de acțiune. Se recomandă în tratamentul de fond al
BPOC, în monoterapie sau în combinație cu tiotropium (Spiolto®).
VILANTEROL este un agonist β2 cu selectivitate și potență mai mari decât ale in-
dacaterolului și salbutamolului. Are efect relativ rapid și de durată lungă (22-24 de ore).
Se administrează în tratamentul de fond al astmului bronșic și al BPOC în combinație cu
fluticazonă furoat (Revlar Ellipta®) 1 puff/zi.
RITODRINA este un β2-adrenomimetic selectiv folosit pentru prevenirea naşterii
premature şi a iminenţei de avort.

2.4.7.3 Amine simpatomimetice cu acţiune preponderent centrală

Structural, aminele simpatomimetice cu acţiune preponderent centrală se caracteri-
zează prin lipsa substituenţilor pe nucleul benzenic. Prezintă liposolubilitate pronunţată.
Izomerii dextrogiri pe carbonul α au efect stimulator mai exprimat. Aceste amine simpato-
mimetice acţionează preponderent indirect.
Amfetamina se utilizează ca izomer dextrogir (dexamfetamina). Este prototipul me-
dicamentelor stimulante centrale. Amfetamina îşi menţine proprietăţile periferice de acti-
vare a aparatului cardiovascular.
Farmacocinetică
Amfetamina se absoarbe bine după administrare orală şi este distribuită larg în cele
mai multe ţesuturi, inclusiv în SNC. Cantităţi apreciabile trec în lapte. Amfetamina este
parţial metabolizată în ficat. Efectele farmacologice de stimulare nervoasă sunt dependente
de doză. La doze mici stimulează ideaţia, creşte performanţele motorii şi intelectuale. Are
efect anorexigen. La doze mai mari apar nelinişte, iritabilitate, insomnie, tremor. Dozele
exagerate produc reacţii psihotice întru totul similare celor observate în schizofrenie. Pe-
riferic amfetamina produce tahicardie, aritmii cardiace, hipertensiune arterială. De fapt,
acestea reprezintă efecte adverse ale medicamentului. De menţionat că simptomatologia
psihică şi somatică este impresionant de bogată. Amfetamina este considerată substanţă de
abuz, fiind prescrisă în regim special. Este de asemenea, substanţă de dopaj în sport. Utili-
zarea de lungă durată se caracterizează prin apariţia toleranţei şi a dependenţei.
La ora actuală sunt extrem de limitate. Amfetamina poate fi utilă în narcolepsie, în
sindromul de deficit de atenţie şi hipermotilitate la copil (ADHD). Deşi este eficace, ca
anorexigen, amfetamina nu se utilizează în obezitate datorită riscului de dependență.
Dintre analogii amfetaminei menţionăm metamfetamina, fentermina, fenmetrazi-
na, amfepramona şi metilfenidat.
Metilfenidat este la ora actuală medicamentul acceptat în tratamentul sindromului de
deficit motor şi hipermotilitate la copil. În mod paradoxal, medicamentul diminuă motili-
tatea necontrolată şi ameliorează funcţiile cognitive.
Un derivat al amfetaminei, 3,4-metilendioximetamfetamina (MDMA, „ecstasy”) este
folosit ca substanţă de abuz, având un pronunţat efect euforic. Toxicitatea crescută, compara-
tiv cu amfetamina explică efectele adverse majore, chiar letale, observate cu această substanţă.
2.5 Medicamente adrenolitice

2.5.1 Alfa adrenolitice
Alfa adrenoliticele sunt medicamente care blochează receptorii α adrenergici şi efec-
tele α ale adrenomimeticelor. Alfa adrenoliticele inversează răspunsul presor al adrenalinei
şi abolesc răspunsul presor al noradrenalinei.
Medicamentele din această clasă au selectivitate redusă pentru receptorii alfa adre-
nergici, acţionând pe numeroase alte ţinte farmacologice. Acest fapt explică varietatea şi
complexitatea efectelor lor farmacologice.

Unele alfa adrenolitice au afinitate atât pentru receptorii α1 cât şi pentru α2, altele sunt
selective pe una din aceste clase de receptori adrenergici.
Pe aparatul cardiovascular, alfa adrenoliticele produc vasodilataţie arterială şi venoa-
să, scăderea valorilor tensionale, efect mai pronunţat în ortostatism.
Alfa adrenoliticele neselective şi cele selective pe receptorii α2 facilitează eliberarea
noradrenalinei din terminaţiile simpatice. În consecinţă, efectul hipotensor este limitat, iar
la nivelul inimii, catecolaminele eliberate produc tahicardie şi creşterea consumului de oxi-
gen. Adrenoliticele α1 nu intervin presinaptic, nu eliberează catecolamine şi nu compromit
efectul hipotensor consecutiv vasodilataţiei, fiind utilizate ca antihipertensive.
Numeroase medicamente acţionează secundar ca adrenolitice alfa, cu efecte mai mult
sau mai puţin relevate pe plan clinic. Cele mai multe dintre psihotropele fenotiazinice şi
butirofenonele au evidente proprietăţi α-adrenolitice. Dintre β-adrenolitice, carvedilol şi
labetalol inactivează receptorii α1. Ketanserina, antiserotoninic 5HT2, se utilizează ca anti-
hipertensiv, pe baza efectelor α-adrenolitice. De asemenea, chinidina are și efecte blocante
pe receptorii α-adrenergici.
2.5.1.1 Alfa adrenolitice neselective

Fenoxibenzamina
Face parte din clasa haloalchilaminelor, care în mediu neutru sau alcalin formează
compuşi reactivi în două faze: în primă fază interacționeză competitiv cu receptorii far-
macologici, ulterior formează legături chimice ireversibile. Ca urmare, blochează neselec-
tiv receptori α1 şi α2 adrenergici, cu predilecţie pentru α1. Blocajul se produce lent, dar este
de lungă durată, cu efecte ireversibile, dificil de controlat în caz de supradozare. În plus,
inhibă recaptarea neuronală și extraneuronală a catecolaminelor.
Pe aparatul cardiovascular:
−− vasodilataţie arteriolară şi venoasă; vasele cerebrale sunt mai puţin afectate, rezis-
tenţa periferică scade progresiv, lent; hipotensiunea este sistemică şi pulmonară
−− efectele pe cord sunt directe şi indirecte: o moderată stimulare reflexă simpatică și
eliberarea crescută a noradrenalinei (potenţată prin efecte α2 blocante presinap-
tice). La aceasta se adaugă inhibiţia recaptării catecolaminelor; în acest fel prin
persistenţa efectelor β ale noradrenalinei eliberate se observă un efect inotrop po-
zitiv, tahicardie şi creşterea debitului cardiac, efecte moderate şi de asemenea lent
progresive.
Alte efecte α adenolitice :
−− mioză
−− relaxează ureterul
−− relaxează capsula splenică
Efecte adverse
În esenţă aceste sunt determinate de blocada α adrenergică și pot fi diminuate folo-
sind iniţial doze mici:
−− tahicardie (reflexă), aritmii cardiace

−− ameţeli
−− lipotimie
−− congestie nazală
−− inhibarea ejaculării
−− accelerare tranzit intestinal
−− locale: extravazarea produce iritare până la necroză
a) Feocromocitom: preoperator sau în forme inoperabile, metastatice. După realiza-
rea blocadei α adrenergice complete, se asociază un β-adrenolitic.
b) Paroxisme hipertensive :
−− întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină
−− asocieri IMAO (reacţia la caş)
IMIDAZOLINE (FENTOLAMINA ŞI TOLAZOLINA)
Au proprietăţi α adrenolitice competitive, reversibile, de scurtă durată şi incomplete
pe receptorii α1 şi α2. Acţionează şi pe alţi receptori farmacologici (HIS, M, 5HT). La dozele
terapeutice produce stimulare cardiacă simpatică indirectă.
a) Efecte cardiovasculare
−− vasodilataţie prin efecte α adrenolitice și histaminomimetice. TA poate să scadă,
dar apar şi creşteri tensionale (prin creșterea debitului cardiac). TA pulmonară
scade, dacă este crescută; din păcate efectul hipotensor se menţine cu dificultate
în tratament cronic.
−− stimulare cardiacă cu tahicardie şi creşterea debitului cardiac prin: stimulare re-
flexă simpatică, eliberare noradrenalină (efect α2 adrenolitic central), efect direct
simpatomimetic și histaminomimetic
−− cu toate că efectul direct este de coronarodilataţie, datorită stimulării simpatice
cu creșterea necesarului de O2, pot apărea tahicardie, aritmii cardiace și ischemie
miocardică, manifestată prin angor.
b) Alte efecte
Stimulează secreţiile exocrine (efect histaminomimetic şi colinergic):
−− gastrică, pancreatică, salivară, lacrimală, sudorală
−− stimulează motilitatea intestinală (efect colinomimetic)
−− midriază
−− piloerecţie
−− tratament şi diagnostic feocromocitom
−− pentru revenirea rapidă a sensibilității post anestezie locală (contracarează efectul
vasoconstrictorului) – fentolamina
−− necroză generată la extravazarea α-adrenomimeticelor (noradrenalină)
−− paroxisme hipertensive:
•• întreruperea bruscă a tratamentului cu clonidină
•• hipertensiunea arterială din «reacţia la caş»
−− disfuncție erectilă (intracavernos în asociere cu papaverină)

TOLAZOLINA
FENTOLAMINA
Are efecte α-adrenolitice mai puternice ca ale tolazolinei, iar efectele colaterale mai
puţin evidente; este utilizată în medicina dentară pentru întreruperea rapidă a anesteziei
locale.
Alcaloizi de ergot cu efecte alfa adrenolitice
Secara cornută (Claviceps purpureea) este o ciupercă ce contaminează grânele mai ales
secara. Ciuperca sintetizează o serie de amine biogene active cum sunt: HIS, Ach, tiramina
precum și alcaloizi derivați ai acidului lisergic. Conţine 30-40 alcaloizi cu efecte farmacolo-
gice complexe, cu efecte de tip agonist sau antagonist, efecte directe sau mixte pe receptori
adrenergici, dopaminergici şi serotoninergici.
Dintre alcaloizii naturali, relevanţă pentru interacţiunea cu receptorii adrenergici pre-
zintă ergotoxina şi ergotamina. Ergotoxina este de fapt un complex de patru alcaloizi:
ergocornina, ergocristina, alfa- ergocriptina şi beta- ergocriptina.
Ergotoxina şi ergotamina au efecte de tip agonist parţial pe receptorii alfa1 vasculari
şi efecte antagoniste alfa pe alte organe. De asemenea, interacţionează şi cu alţi receptori.
Administraţi ca atare, au efecte constrictive pe muşchiul neted vascular şi produc hiper-
tensiune arterială. Administraţi anterior catecolaminelor (experimental), ca şi alte adre-
nolitice alfa, blochează efectele presoare ale noradrenalinei şi inversează hipertensiunea
arterială la adrenalină. În practica terapeutică, ergotamina se utilizează pentru acţiunile de
tip agonist parțial, vasoconstrictor în criza de migrenă.
Derivaţii dihidrogenaţi ai ergotoxinei şi ergotaminei au efecte de tip agonist mai redu-
se şi efectele de tip adrenolitic alfa mai pronunţate.
Dihidroergotamina îşi menţine efectele vasoconstrictoare şi este utilizată pentru a-
ceasta în atacurile de migrenă și în cefaleea tip cluster.
Dihidroergotoxina are minime efecte de tip agonist pe vase. În teritoriul vaselor cere-
brale, complexul dihidroergotoxinei este vasodilatator şi facilitează extracţia tisulară a oxi-
genului. Medicamentul se utiliza ca tratament cronic în insuficienţa circulatorie cerebrală
şi în demenţele de origine vasculară, dar datorită efectelor adverse importante (ergotism),
EMA a recomandat retragerea sa de pe piață în 2013.
Intoxicația acută cu alcaloizi din ergot a fost descrisă din antichitate, fiind cunoscută
sub numele de ergotism și se produce prin ingestia accidentală a grânelor contaminate cu
Claviceps purpureea (ergot). Cea mai severă manifestare a acestei intoxicații este demen-
ța însoțită de halucinații, vasoconstricție prelungită cu gangrena extremităților precum și
contracții uterine care la gravide declanșează avortul. Manifestări sporadice de ergotism au
putut fi observate și în epoca contemporană ceea ce a determinat supravegherea continuă
a grânelor folosite în alimentația omului și a animalelor.
2.5.1.2 Alfa1 adrenolitice

Sunt medicamente care au afinitate mai mare pentru receptodii alfa1 decât pentru cei
de tip alfa2. Aparțin mai multor clase chimice:
I. CHINAZOLINE:
−− PRAZOSINA

−− TRIMAZOSINA
−− DOXAZOSINA1
−− METAZOSINA
−− ALFUZOSINA*
−− TERAZOSINA
−− TIODAZOSINA
−− CHINAZOSINA
II. FENILETILAMINE
−− TAMSULOSINA*
−− SILODOSINA*
III. FENOXIETILAMINE
−− MOXISILIT (TIMOXAMINA)
−− IPROXAMINA
IV. DERIVAŢI DE PIPERIDILINDENĂ
−− INDORAMINA
V. DERIVAŢI DE METOXIFENILPIPERAZINĂ
−− URAPIDIL*
I. CHINAZOLINE
Sunt antagoniști competitivi și selectivi pe receptorii α1 adrenergici. Prin acest efect
selectiv au efecte adverse tahicardizante mai reduse comparativ cu α-adrenoliticele neselec-
tive (receptorii presinaptici α2 rămân neblocaţi şi reduc astfel eliberarea de noradrenalină).
Cu toate acestea, consecutiv vasodilatației produse, pot determina activare reflexă simpa-
tică (ca și alte vasodilatatoare utilizate în tratamentul hipertensiunii arteriale) și creşterea
reninei plasmatice.
−− arteriolo – și venodilatație și hipotensiune arterială
−− efecte mai reduse pe cord (indirecte)
−− retenție de sodiu cu diminuarea efectului antihipertensiv după utilizare cronică
−− relaxarea musculaturii netede de la nivelul trigonului vezicii urinare și a prostatei
cu scăderea rezistenței la fluxul urinar
−− asupra metabolismului lipidic (după utilizare cronică): reducerea trigliceridelor, a
colesterolului total, LDL, creșterea HDL
−− hipertensiune arterială esențială (nu sunt medicamente de primă intenție)
−− hiperplazia benignă de prostată (adenom de prostată)
−− feocromocitom (în asociere cu beta adrenolitice)
−− boli vasculare periferice cu vasospasm (sindrom Raynaud)
Efecte adverse
−− hipotensiune exprimată, ortostatică (efectul ”primei doze”; se evită administrând
inițial doze mici seara la culcare)
−− tahicardie
1 Alfa1 adrenolitice disponibile în România (conform Nomeclatorului de medicamente accesat via www.anm.ro în dec
2016)

−− retenție de fluide
−− creșterea apetitului
−− oboseală, tulburări de concentrare
−− tulburări de dinamică sexuală la bărbați, tulburări de ciclu menstrual
PRAZOSINA
Primul blocant α1 selectiv din grupa chinazolinelor. În HTA, se începe cu doze de 0,5
mg de 3 ori pe zi. Doza iniţială, mică se administrează preferabil seara, la culcare, pentru
evitarea efectului hipotensor exprimat. Apoi dozele se cresc săptămânal cu 1,5 mg/zi. Se
poate ajunge la doze de întreținere de 6-15 mg/zi fracționat.
Doxazosina (Cardura®, și generice, compr. 1 mg; 2 mg; 4 mg)
Acționează pe toţi receptorii α1. Față de prazosina, are T1/2 mai lung și o durată de
acțiune ce se extinde la 36 de ore. Se indică similar altor α1-adrenolitice ca tratament alter-
nativ în hipertensiunea arterială şi în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată.
ALFUZOSINA (Alfuran® Xatral®, compr. eliberare prelungită, 5, 10 mg). Se utilizea-
ză pe scară largă în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată sub formă de preparate cu
utilizare prelungită, în doză de 10 mg pe zi.
TERAZOSINA
Analog al prazosinei cu o potenţă mult mai redusă. T1/2 de aproximativ 12 ore și du-
rata de acţiune de 18 ore permit administrarea unei singure doze pe zi.
II. FENILETILAMINE
TAMSULOSINA (Omnic® și generice, caps. 0,4 mg, compr. film cu eliberare prelun-
gită. 0,4 mg). Are selectivitate pentru receptorii α1A situaţi în principal la nivelul prostatei,
bazei vezicii urinare, colului vezicii urinare, capsulei prostatice şi uretrei prostatice. Bloca-
rea acestor receptori α1A-adrenergici provoacă relaxarea musculaturii netede de la nivelul
acestor ţesuturi, în acest mod scăzând rezistenţa orificiului vezical de ieşire, fără a afecta
contractilitatea muşchiului neted detrusor. Aceasta provoacă atât ameliorarea simptomelor
de acumulare, cât şi a celor de evacuare (obstructive), asociate cu hiperplazia prostatică
benignă. În acest fel efectul asupra tensiunii arteriale este mai redus. Se administrează în
hiperplazia benignă de prostată în doze de 0,4 mg. Ulterior, doza zilnică eficace este de 0,8
mg. Ca efect advers menţionăm tulburările de ejaculare.
SILODOSINA (Urorec, compr. 4, 8 mg) prezintă selectivitate și mai crescută pentru
receptorii α1A-adrenergici.
V. DERIVAŢI DE METOXIFENILPIPERAZINĂ
URAPIDIL (Tachyben, sol. inj. 25mg/5ml, 50 mg/10ml, conc. pt. sol. perf. 100 mg)
Acţionează ca antagonist pe receptori α1 adrenergici periferici, dar și ca agonist pe
receptorii 5HT1A. La efectul hipotensor contribuie și acţiunea centrală a medicamentului;
blocajul simpatic central explică și efectele cardiace minime în raport cu alte alfa adrenoli-
tice (frecvența cardiacă și fracția de ejecție nu sunt modificate).
−− urgenţe hipertensive forme severe şi foarte severe, hipertensiune arterială rezis-
tentă la tratament.

−− scăderea controlată a tensiunii arteriale la pacienţii hipertensivi în cursul şi/sau

după intervenţii chirurgicale.
Se administrează injectabil (în bolus 10-15 mg) sau în perfuzie (9 mg/h).
2.5.2 Beta adrenolitice (beta blocante)

Sunt medicamente care blochează competitiv receptorii β-adrenergici, împiedicând
acţiunile catecolaminelor pe aceşti receptori.
Istoric
Conceptul receptorilor farmacologici a jucat un rol fundamental în dezvoltarea știin-
țelor biomedicale și a inovațiilor farmaceutice în cea de a doua parte a secolului XX.
În 1948 Raymond P. Ahlquist (1914-1983) a realizat celebra împărțire a receptorilor
adrenergici în receptori alfa și beta, punând premizele pentru dezvoltarea de noi agenți
terapeutici.
Beta blocantele au fost descoperite în 1958 de către cercetătorul scoțian James Blake
(1924-2010), la 10 ani după ce Ahlquist a postulat existenţa receptorilor β, propranololul
fiind primul beta blocant utilizat clinic pe scară largă. Profesorul Blake a devenit Sir James
Blake și a primit Premiul Nobel pentru Medicină în anul 1988 (a descoperit de asemenea
și antagoniștii receptorilor H2). Astăzi, beta blocantele reprezintă o clasă de medicamente
de un interes terapeutic major datorită eficacităţii lor în tratamentul unor boli ca HTA,
cardiopatia ischemică, insuficiența cardiacă şi a unor aritmii.
β-adrenoliticele blochează competitiv şi reversibil receptorii β de care se leagă, îm-
piedicând stimularea lor de către catecolamine şi de către agoniştii β-adrenergici (în urma
efectului β adrenolitic apare o preponderenţă relativă a tonusului parasimpatic).
Unele dintre ele au acţiuni selective pe subtipurile de receptori β: β1, β2 şi β3. Prin
blocarea receptorilor β presinaptici (β2) inhibă eliberarea de noradrenalină.
Clasificarea beta blocantelor
Criteriile de clasificare utilizate sunt multiple.
a) după afinitatea față de receptori, beta blocantele pot fi:
−− selective: blochează numai receptorii beta1
−− neselective: blochează atât receptorii beta1, cât și cei beta2.
b) după acțiunea lor pe receptori, beta blocantele pot fi:
−− antagoniști compleți (de exemplu propranololul, atenololul, metoprololul etc.)
când blocarea receptorilor beta de către aceste medicamente nu activează recep-
torul, sau
−− agoniști parțiali (agoniști-antagoniști – de ex. pindololul) care au și activitate sim-
patică intrinsecă (ASI) – activează receptorii beta în măsură mai redusă decât ago-
niștii compleți noradrenalina sau izoproterenolul. Agoniștii parțiali inhibă activa-
rea receptorilor în prezența cantităților mari de agonist fiziologic, iar în absența
acestuia activează moderat receptorul

Există dovezi recente potrivit cărora unele beta blocante cum sunt metoprololul și be-
taxololul au și comportament de agoniști inverși – medicamente care reduc activitatea con-
stituțională a receptorilor beta. Nu se cunoaște încă importanța clinică a acestei proprietăți.
c) Cea mai utilizată clasificare este cea în 3 generații, utilizând drept criterii selecti-
vitatea pentru receptorii beta 1 și 2 și activitatea vasodilatatoare (nu sunt criterii
temporale!).
−− Generația I – beta blocante neselective – blochează toate tipurile de receptori β.
−− Generația II – beta blocante selective (ex. metoprolol, atenolol etc.) blochează nu-
mai receptorii β1.
−− Generația III – beta blocante (selective sau neselective) cu activitate vasodilatatoare.
Efectul vasodilatator nu este efect de clasă, el se obține prin mecanisme farmaco-
dinamice diferite de blocarea receptorilor beta:
•• eliberare de NO – nebivolol, celiprolol
•• efect alfa1 blocant – labetalol, carvedilol
•• efect blocant al canalelor lente de Ca – betaxolol, carvedilol
•• efect agonist pe receptorii beta2 adrenergici – celiprolol
2.5.2.1 Efectele farmacologice ale β-adrenoliticelor
Depind de tonusul simpatic individual, fiind cu atât mai pregnante cu cât acesta este
mai crescut.
1) Efecte cardiovasculare. Beta blocantele negativează toate proprietăţile miocardu-
lui, blocând stimularea cordului de către catecolamine.
−− efect cronotrop negativ – scad frecvenţa cardiacă, mai ales tahicardia indusă de
efort. Unele beta adrenolitice, cum ar fi propranololul, au efect cronotrop negativ
şi în repaus, altele, cum este oxprenololul numai la efort. Efectul cronotrop nega-
tiv apare ca urmare a aplatizării pantei depolarizării lente diastolice în nodul SA.
−− efect dromotrop negativ – se realizează prin încetinirea conducerii stimulului prin
atrii şi nodul AV (blocarea receptorilor β la nivelul nodului AV). Scad panta de-
polarizării lente diastolice. Cresc perioada refractară funcţională a nodului AV. Pe
ECG prelungesc intervalul P – R.
−− efect inotrop negativ – scad forţa de contracţie a miocardului, debitul cardiac, lu-
crul inimii şi consumul de oxigen al miocardului. În urma scăderii contractilităţii
se reduce posibilitatea de adaptare a inimii la diferite solicitări, efort fizic, emoţii
etc., existând riscul decompensării insuficienţei cardiace la bolnavii cu rezervă
contractilă scăzută.
−− efect batmotrop negativ – scad excitabilitatea miocardului. Beta adrenoliticele au
acţiune antiaritmică prin prevenirea efectelor catecolaminelor. Scad rata depola-
rizării spontane a pacemakerilor ectopici. Efectul de stabilizare a membranei are
importanţă relativ redusă în efectul antiaritmic al beta adrenoliticelor.
−− beta blocantele (mai ales cele neselective) produc o creștere inițială a rezistenței
periferice (vasoconstricție). În administrare acută acest efect nu este deosebit de
exprimat, pentru că fluxul sanguin nu este activat tonic de adrenalina circulan-
tă. În administrare cronică, valorile rezistenţei periferice tind să revină spre cele

iniţiale. În acut şi mai puţin exprimat cronic, reduc fluxul plasmatic renal şi rata
filtrării glomerulare (mai ales cele neselective).
2) Efectele asupra TA. Administrarea beta adrenoliticelor produce efecte complexe.
asupra TA.
Astfel, în administrare acută, efectul pe TA depinde de:
−− modul de adminsitrare (p.o. sau i.v.)
−− starea subiectului (normotensiv, hipertensiv)
−− selectivitatea beta adrenoliticului
În administrare cronică, efectul hipotensor apare de obicei numai la pacienții hiper-
tensivi. În tratament cronic, debitul cardiac rămâne scăzut, iar rezistenţa periferică, iniţial
crescută tinde să revină spre valorile iniţiale.
β1-blocantele selective cresc mai puţin rezistenţa periferică, la fel ca şi cele cu activi-
tate intrinsecă .
Rezistenţa periferică după β-blocante creşte prin:
−− blocarea receptorilor β pe vase
−− stimulare reflexă simpatică
−− prin persistenţa răspunsului α vasoconstrictor
Mecanismul efectului antihipertensiv al β-adrenoliticelor
−− scăderea debitului cardiac (cel mai important efect)
−− blocarea unor receptori beta adrenergici centrali
−− resetarea baroceptorilor centrali;
−− inhibiţia eliberării presinaptice a noradrenalinei (efect β2 discutabil);
−− depleţia catecolaminelor din cord;
−− stimularea biosintezei de PGI2;
−− inhibiţia eliberării de renină;
−− inhibiţia resorbţiei Na+ în nefron;
−− reducerea volumului sanguin, cu scăderea reîntoarcerii venoase
3) Efecte asupra aparatului respirator: blocarea receptorilor β2 din bronşii duce la
creşterea rezistenţei la fluxul aerian în căile respiratorii mai ales la pacienţii cu astm bron-
şic, la care utilizarea β-adrenoliticelor poate declanşa bronhospasm şi criză de astm bron-
şic. Ca urmare, beta blocantele sunt contraindicate în această situație clinică. La subiecții
fără afecțiuni bronșice, creşterea rezistenţei la fluxul aerian este nesemnificativă. Având în
vedere că receptorii β sunt izoreceptori, folosirea β1-adrenoliticelor, cum este metoprololul,
nu poate evita şi blocarea receptorilor β2, aceasta nefiind considerată sigură. Nu există nici
un beta blocant capabil să evite complet riscul declanşării crizei de astm bronşic, astfel în-
cât această clasă de medicamente este strict contraindicată în astmul bronşic.
4) Efecte oculare: unele β-adrenolitice în administrare sistemică sau locală reduc
presiunea intraoculară, mai ales când aceasta este crescută, prin scăderea secreţiei umorii
apoase.
5) Efecte metabolice: β-adrenoliticele antagonizează efectele metabolice ale cateco-
laminelor, inhibând lipoliza şi în parte glicogenoliza hepatică. La pacienţii diabetici, folosi-
rea β-adrenoliticelor creşte riscul hipoglicemiei induse de exerciţiu datorită faptului că este
inhibată eliberarea glucozei din ficat, eliberare stimulată de adrenalină. β-adrenoliticele

trebuie folosite cu multă prudenţă la pacienţii cu diabet insulino-dependent, întrucât pot

masca simptomele hipoglicemiei determinate de activarea simpatică (tahicardie, tremură-
turi, transpirații), lipsind bolnavul de un important semn de alarmă.
Utilizarea cronică a β-adrenoliticelor modifică profilul lipidic plasmatic, mărind con-
centraţia lipoproteinelor VLDL şi scăzând-o pe cea a HDL, prin aceasta crescând teoretic
riscul producerii aterosclerozei, însă aceste efecte s-au dovedit a fi tranzitorii și de impor-
tanță clinică redusă. Modificările profilului lipidic apar atât la β-adrenoliticele selective, cât
şi la cele neselective, mai puţin la β-adrenoliticele cu activitate simpatomimetică intrinsecă.
Beta adrenoliticele pot produce hiperpotasemie.
6) Efectul anxiolitic: este mai pregnant la β-adrenoliticele liposolubile care pătrund
bine în SNC. De asemenea, reduc tremorul provocat de stimularea receptorilor β2 muscu-
lari şi manifestările vegetative ale emoţiilor.
Pe lângă efectul specific β-adrenolitic, unele dintre aceste medicamente pot avea şi
alte efecte:
−− activitate simpatomimetică intrinsecă (efect agonist parţial)
−− scăderea excitabilităţii membranelor (efect denumit şi de stabilizare a membrane-
lor sau quinidine-like, prin blocarea canalelor de sodiu)
La doze mai mari mai pot să apară:
−− inhibiţia captării adrenalinei în cord
−− depleţia depozitelor de noradrenalină din cord
−− antagonism necompetitiv faţă de: acetilcolină, histamină, bradikinină
−− efect antagonic faţă de factorul VIII al coagulării
−− efect propriu vasodilatator (vezi mecanismele de mai sus)
−− efect inhibitor al deiodării T4 în T3 – propranololul
2.5.2.2 Indicaţii terapeutice

I. Boli cardiovasculare
−− disritmii cardiace
−− cardiopatia ischemică
−− hipertensiunea arterială esenţială
−− feocromocitom (în asociere cu α-adrenolitice)
−− miocardopatia obstructivă hipertrofică
−− cardiopatia dilatativă
−− insuficienţa cardiacă
−− anevrism disecant de aortă (asociate)
−− coarctaţia de aortă (în cursul şi după intervenţia chirurgicală)
−− migrenă (tratament de fond)
−− hipertensiunea portală
Beta blocantele în tratamentul insuficienţei cardiace
Deși beta blocantele scad forța de contracție a miocardului, s-a observat că tratamen-
tul cu BB crește supraviețuirea la pacienâii cu IC. Acestea se vor administra în IC după
anumite reguli:

1. Beta blocantele vor fi administrate la toţi pacienţii cu insuficienţă cardiacă, clase-

le II şi IV, stabili, aflați sub tratament de fond cu IEC şi diuretice.
2. Terapia cu beta blocante reduce spitalizarea, globală, cardiovasculară şi prin in-
suficienţă cardiacă, ameliorează clasa funcţională şi încetineşte evoluţia insufici-
enţei cardiace.
3. Beta blocantele în tratament de lungă durată în asociere cu IEC reduc mortalita-
tea la pacienţii cu disfuncţie sistolică ventriculară, cu sau fără insuficienţă cardi-
acă simptomatică, după un infarct miocardic acut.
4. Există diferenţe ale efectelor clinice între diferitele beta blocante utilizate în in-
suficienţa cardiacă. Ghidul european de tratament al IC prezent recomandă: bi-
soprolol, carvedilol, metoprolol succinat, nebivolol.
II. Boli endocrine
−− hipertiroidism – propranolol
III. Boli ale S.N.C.
a. Psihiatrice
−− schizofrenie (exacerbarea simptomatologiei – adjuvant)
−− sindroame de abstinenţă la medicamente şi toxice
−− stări de anxietate
b. Neurologice
−− tremor
−− akatisie
−− dislalie (bâlbâială)
IV. Boli digestive
−− colon iritabil
−− hipertensiunea portală - propranolol
V. Boli oculare
−− glaucom cronic simplu
2.5.2.3 Reacţiile adverse ale β-adrenoliticelor

−− β-adrenoliticele pot produce decompensarea insuficienţei cardiace la pacienţii cu
rezervă miocardică scăzută (de exemplu, în insuficienţa cardiacă decompensată,
cardiomegalie etc.). Se presupune că β-adrenoliticele cu ASI sau cu proprietăţi
vasodilatatoare sunt mai sigure în acest sens.
−− bradicardie sau bloc atrioventricular. Pericolul producerii bradiaritmiilor creşte
dacă acestea sunt asociate cu alte medicamente care încetinesc conducerea atrio-
ventriculară.
−− senzaţia de extremităţi reci şi agravarea bolilor vasculospastice, de exemplu sin-
dromul Raynaud
−− bronhospasm declanşarea crizei de astm bronşic la bolnavii astmatici, chiar în
doze mici
−− fatigabilitate și reducerea toleranţei la efort: scad debitul cardiac, reduc fluxul san-
guin în muşchiul striat, reduc disponibilul de acizi graşi liberi în muşchiul striat
−− tulburări de somn (insomnie, coşmaruri)
−− depresie, mai ales cele cu liposolubilitate crescută

−− tulburări de dinamică sexuală şi disfuncţii sexuale

−− maschează reacţiile hipoglicemice la diabeticii insulino-dependenţi şi întârzie re-
venirea din hipoglicemia insulinică. La pacienţii diabetici se preferă, din acest
motiv, β-adrenoliticele selective pe receptorii β1.
−− întreruperea bruscă a tratamentului cu β-adrenolitice produce fenomene de re-
bound care pot fi periculoase (crize de angină pectorală, declanşarea infarctului
miocardic acut, aritmii sau moarte subită), datorită fenomenului de up-regulati-
on al receptorilor β (creşterea sensibilităţii receptorilor faţă de catecolamine) care
apare în condiţii de blocare cronică a receptorilor β cu β-adrenolitice. Din acest
motiv, întotdeauna întreruperea tratamentului β-blocant se va face treptat, prin
reducerea progresivă a dozelor.
2.5.2.4 Contraindicaţiile beta adrenoliticelor

−− bloc atrioventricular
−− bradicardie sub 55 bătăi/minut
−− insuficienţă cardiacă decompensată, în prezenţa sindromului congestiv
−− astm bronşic
−− angină vasospastică Prinzmetal
−− boli vasculospastice
−− asocierea cu simpatomimetice directe α şi β (risc de vasoconstricție și hiperten-
siune)
Prudență
−− pacienți cu risc de reacții anafilactice (blochează efectul adrenalinei)
−− diabet zaharat inadecvat controlat
−− sarcină – există un risc crescut de greutate mică la naștere la copii ale căror mame
au fost tratate cu beta blocante, dar beneficiile depășesc riscurile atunci când vor-
bim de tratamentul HTA de sarcină. Se preferă beta blocantele selective, cu efecte
reduse pe musculatura uterină.
−− bronhopneumopatie obstructivă cronică – studii clinice au demonstrat chiar o
scădere a exacerbărilor și a mortalității la pacienții cu BPOC tratați cu beta blo-
cante (posibil prin efectul cardioprotector). Beta blocantele selective s-au dovedit
mai sigure, cu risc scăzut de bronhoconstricție la acești pacienți.
−− insuficienţă cardiacă – prudență la inițierea și creșterea dozelor. Este necesară
monitorizarea atentă a pacientului.
−− sunt indicate preoperator, pentru reducerea riscurilor cardiace, dar cu pruden-
ţă, datorită hipotensiunii şi scăderii forţei de contracţie ce pot să apară intra- şi
post-operator.
2.5.2.5 Interacțiuni medicamentoase ale β-adrenoliticelor

Interacţiunile farmacocinetice sunt mai puţin importante, deoarece există mari varia-
ţii interindividuale după administrarea per os.
−− hidroxidul de aluminiu scade absorbția beta adrenoliticelor (variabil)
−− cimetidina şi alţi inhibitori microzomiali cresc biodisponibilitatea β adrenoliticelor

−− inductori enzimatici (barbiturice, fenitoină) reduc biodisponibilitatea β adreno-

liticelor
−− interacţiuni farmacodinamice
−− antiinflamatoarele nesteroidice antagonizează efectele antihipertensive ale β adre-
noliticelor (probabil prin inhibarea biosintezei prostaglandinelor renale)
−− amine simpatomimetice α şi β – efect vasoconstrictor potenţat (vezi şi ergotamina)
−− antagonizează efectul hipotensor şi inotrop pozitiv al L – DOPA.
−− potenţează efectele curarizantelor antidepolarizante
2.5.2.6 Reprezentanți
a) Beta blocante neselective (generația I)
PROPRANOLOL (compr. 10, 40 mg, sol. orală 3,75 mg/ml)
Este prototipul medicamentelor beta blocante. Blochează în măsură egală receptorii
β1 şi β2 (neselectiv). Este lipsit de activitate simpatică intrinsecă, are acţiune chinidinică
slabă.
Farmacocinetică
Propranololul este o substanţă foarte liposolubilă, fiind absorbit aproape complet
după administrarea orală. Biodisponibilitatea sa este însă redusă (25%), datorită metaboli-
zării extensive la primul pasaj hepatic. Există variaţii interindividuale mari ale metaboliză-
rii hepatice, ceea ce determină o variabilitate mare a concentraţiilor plasmatice realizate şi a
eficacităţii medicamentului. Creşterea dozei de propranolol determină scăderea proporţiei
de medicament metabolizată la prima trecere prin ficat şi creşterea biodisponibilităţii. A-
ceasta poate fi crescută, de asemenea, prin administrarea cronică a propranololului. Pro-
pranololul se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, aproximativ 90%. Are un Vd
larg, pătrunde bine în SNC. Este metabolizat intensiv în ficat şi se elimină renal. Clearan-
ce-ul propranololului variază cu fluxul sanguin hepatic, fiind mai redus în caz de existenţă
a unor boli hepatice. Deşi are un T1/2 scurt (4h), efectele sale au o durată suficient de lungă
pentru a permite administrarea propranololului în două doze zilnice. Există şi preparate
retard care permit administrarea propranololului într-o singură doză, însă acestea nu sunt
disponibile la noi în ţară.
Dozele uzuale încep de la 40-80 mg/zi și pot să atingă maxim 320 mg/zi. Pe cale i.v.
(indisponibil în România), propranololul se injectează 1-3 mg odată, lent (< 1 mg/1 min)
cu monitorizarea funcţiilor cardiovasculare, în aritmii severe și SCA. La nevoie se poate
repeta doza, după câteva minute.
Dintre indicațiile particulare ale propranololului remarcăm hipertiroidismul (trata-
ment adjuvant), hemangiomul infantil și profilaxia secundară a sângerărilor variceale (in-
dicații autorizate), precum și câteva utilizări off-label în tulburări psihiatrice (atacuri de
panică, tulburări agresive, sindrom de stres post-traumatic).
SOTALOL (compr. 80, 160 mg)
Beta adrenolitic neselectiv pur, fără acţiune chinidinică şi ASI. Are şi acţiune de blo-
cant al canalelor de K (antiaritmic de clasa III). Întârzie repolarizarea ventriculară şi se
foloseşte ca antiaritmic în tahiaritmii ventriculare sau supraventriculare simptomatice se-
vere, în prevenirea fibrilaţiei atriale cronice după cardioversie sau a fibrilației paroxistice
atriale.

b) Beta blocante selective (generația II)

METOPROLOL (Betaloc și generice, comprimate cu eliberare rapidă – tartrat – și
compr. cu eliberare prelungită – succinat – 25, 50, 100 și 200 mg, sol. inj. i.v. 5 mg/5 ml)
Beta blocant selectiv pe receptorii β1, lipsit de ASI şi cu efect anestezic local slab (selec-
tivitatea este dependentă de doză). Se absoarbe aproape complet după administrarea ora-
lă, însă are biodisponibilitate redusă datorită fenomenului primului pasaj hepatic, existând
variaţii ale concentraţiei plasmatice pentru aceeaşi doză între diferiţi indivizi (s-a arătat o
creștere a concentrațiilor plasmatice la metabolizatorii lenți CYP2D6, cu risc crescut de re-
acții adverse și scăderea concentrațiilor plasmatice la metabolizatorii ultrarapizi). T1/2 este
de 4 ore (7-8 h la metabolizatorii lenți). Se administrează în doze uzuale de 50-200 mg/zi în
1-2 prize (în funcție de tipul de eliberare), În cazul IC se începe cu 12,5 mg/zi.
BISOPROLOL (Concor și generice, compr. 5, 10 mg)
Este un beta blocant înalt selectiv lipsit de activitate simpatică intrinsecă şi cu activita-
te importantă de stabilizare membranară. Biodisponibilitatea este foarte bună (90%), 50%
este transformat la nivel hepatic în metaboliţi inactivi, care sunt eliminaţi pe cale renală, iar
50% este excretat sub formă nemodificată pe cale renală. Doza uzuală este de 5-10 mg/zi,
în priză unică.
ATENOLOL (compr. 50, 100 mg)
Atenololul este un beta1 adrenolitic “pur”, fără ASI şi lipsit de efect anestezic local.
Datorită faptului că este un compus hidrosolubil, pătrunde în proporţie redusă prin
bariera hemato-encefalică având efecte reduse asupra SNC. Se absoarbe incomplet de la
nivelul tubului digestiv (aproximativ 50%), dar nu suferă fenomenul primului pasaj hepa-
tic şi nu prezintă variaţii interindividuale în concentraţia plasmatică. Se metabolizează în
proporţie redusă, fiind eliminat renal în cea mai mare parte sub formă neschimbată. T1/2
este de aproximativ 8 ore, având tendinţa de acumulare în caz de insuficienţă renală. Se
administrează în doză de 50-100 mg/zi în doză unică dimineaţa.
BETAXOLOL (Lokren și generice, compr. film. 20 mg)
Beta1 blocant folosit atât topic în glaucom, cât şi pe cale sistemică în HTA. Are o ab-
sorbție și biodisponibilitate foarte bune, un T1/2 lung ce permite o administrare pe zi, în
doză de 5-20 mg.
ESMOLOL (Brevibloc®, sol. 10 mg/1 ml şi sol. 250 mg/1 ml)
Este un beta blocant cu efect rapid și scurt fiind hidrolizat de esterazele eritrocitare, cu
T1/2 de aproximativ 8-9 minute. Debutul blocadei apare rapid, la 5 secunde, cu efect maxim
la 1 minut. Esmolol se administrează i.v. iniţial 500 µg/kg/1 minut şi se continuă în perfuzie
i.v. 50 µg/kg/1 minut, cu creşterea dozei la nevoie până la 200 µg/kg/1 minut.
Esmolol se indică pentru controlul reacţiilor simpatice exagerate ce însoţesc pregăti-
rea preoperatorie şi intervenţiile chirurgicale. Au efecte prompte asupra aritmiilor cardiace
şi a creşterilor tensionale.
Dependent de doză, bradicardia şi hipotensiunea arterială pot fi exagerate, dar redu-
cerea dozei sau întreruperea administrării refac parametrii hemodinamici.
c) beta adrenolotice din generaţia III (vasodilatatoare)
CARVEDILOL
Carvedilol este beta blocantul de generaţia III-a cu impactul terapeutic cel mai semni-

ficativ în tratamentul insuficienţei cardiace cronice congestive. Carvedilol blochează nese-

lectiv receptorii β1 şi β2, ca şi receptorii β3 cardiaci. Nu are activitate intrinsecă pe receptorii
β, dar posedă intensă activitate stabilizatoare pe membrana celulară. Vasodilataţia produsă
de carvedilol se datoreşte în primul rând blocării receptorilor α1, chiar dacă legarea lor are
loc cu o selectivitate de 3-10 ori mai mică decât pentru receptorii β. În tratamentul insufi-
cienţei cardiace influenţa benefică poate fi produsă şi prin blocarea canalelor membranare
de calciu, prin activitatea antioxidantă şi prin inhibiţia proliferării celulare.
Carvedilol se utilizează sub formă de racemat. Enantiomerul S-(-) este responsabil de
blocarea receptorilor β1-adrenergici, pe receptorii α1-adrenergici activitatea blocantă este
egală pentru cei 2 enantiomeri. Forme R-(+) se leagă mai ferm de proteinele plasmatice şi
un clearance mai lent ca şi forma S-(-).
Carvedilol are liposolubilitate exprimată şi se distribuie bine extravascular. Absorbţia
gastro-intestinală este bună şi rapidă, cu un considerabil prim pasaj hepatic. Metabolizarea
hepatică are loc prin CYP2D6 şi CYP2C9, iar eliminarea metaboliţilor este preponderent
biliară. De obicei nu este necesară modificarea posologiei în insuficienţa renală. În hiper-
tensiunea arterială iniţial se administrează 2 x 6,25 mg/zi. Dozele pot fi crescute progresiv
la câteva zile, astfel că după aproximativ 2 săptămâni se ajunge la 50 mg/zi, în 1 sau 2 prize.
În insuficienţa cardiacă, carvedilol constituie actualmente (în asocierea cu medicaţia
clasică) tratamentul standard în condiţii specifice de administrare.
LABETALOL (Trandate®)
Molecula de labetalol are doi centri optici şi permite formarea a patru diastereoizo-
meri. Toţi patru sunt conţinuţi în cantităţi echimolare în preparatul comercial. Compusul
racemic are activităţi blocante neselective pe receptorii adrenergici β şi β2, proprietăţi sta-
bilizante pe membrană şi efect agonist pe β2. Blocarea β este de 5-10 ori mai intensă decât
inhibiţia receptorilor α1.
Labetalol nu acţionează pe receptorii adrenergici α2. A fost descris şi un efect de blo-
care a recaptării neuronale a catecolaminelor. Labetalol scade valorile tensionale prin redu-
cerea simultană a debitului cardiac şi a rezistenţei periferice.
Labetalol se absoarbe bine din tractul digestiv. Este metabolizat în cea mai mare parte
prin biotransformarea oxidativă şi glucuronoconjugarea.
Labetalol se administrează pe cale orală în hipertensiunea arterială. În urgenţele hi-
pertensive pe cale i.v., asigură un control eficient, relativ blând al valorilor tensionale. La-
betalol poate produce hipotensiune ortostatică chiar la administrarea orală. În insuficienţa
cardiacă se impune prudenţă, chiar dacă reduce postsarcina. Au fost observate câteva ca-
zuri cu efecte toxice hepatice.
Dilevalol. Este stereoizomerul RR al labetalolului. Are proprietăţi beta blocante
neselective, dar la om este lipsit de activitate α1-adrenolitică. Astăzi nu se mai utilizează.
NEBIVOLOL (Nebilet®, compr. 5 mg)
Nebivolol are un profil hemodinamic particular. Nebivolol are efecte beta blocante
cardioselective. Este lipsit de activitate intrinsecă. Nebivolol relaxează musculatura vaselor,
reduce prin aceasta rezistenţa vasculară sistemică şi scade acut valorile tensiunii arteriale.
Nu deprimă funcţia ventriculară. Vasodilataţia se produce în mod esenţial prin eliberarea
oxidului nitric (NO) din pereţii vaselor. Prin acest efect, nebivolol inhibă agregarea pla-
chetară. Administrat cronic, nebivolol, spre deosebire de alte beta blocante previne deteri-

orarea activităţii endoteliului vascular în hipertensiunea arterială (cronică). De asemenea,

nebivolol nu produce perturbarea activităţii sexuale la bărbaţi şi chiar face posibilă amelio-
rarea funcţiei sexuale la comutarea tratamentului de pe alte beta blocante.
Nebivolol se indică în hipertensiunea arterială şi în insuficienţă cardiacă diastolică.
2.5.2.7 Intoxicaţia acută cu beta blocante

Intoxicaţia acută cu beta blocante apare prin supradozare şi în cazul dozelor masive,
în intenţiile de suicid. Aspectul clinic depinde de proprietăţile particulare ale medicamen-
tului beta blocant. Solubilitatea în lipide este importantă deoarece explică pătrunderea în
ţesuturi şi în particular în SNC. Intoxicaţia acută cu β-adrenolitice se manifestă prin bradi-
cardie, bloc atrio-ventricular, hipotensiune arterială, convulsii. La doze mari selectivitatea
pe receptori este pierdută astfel că efectele adverse cardiovasculare importante, bradicardia
şi hipotensiunea sunt similare. Medicamentele beta blocante cu acţiune de stabilizare a
membranelor celulare sunt mai toxice pe cord, deoarece produc tulburări de conducere
de tip „quinidine – like”. Bronhospasmul apare chiar şi la medicamentele cardioselective.
Tratamentul se face cu atropină şi glucagon i.v. pentru combaterea bradicardiei, une-
ori fiind necesară stimularea electrică temporară a cordului (pace-maker), izoprenalină sau
α-agonişti pentru creşterea TA, anticonvulsivante.
Tratamentul constă în măsuri generale de susţinere a funcţiei cardiovasculare şi res-
piratorii. Decontaminarea se face prin spălătură gastrică, administrarea de cărbune activat
sau irigarea intestinală integrală. Lavajul gastric se efectuează în prima oră după prezen-
tare în serviciul de urgenţă. Cărbunele activat se administrează în situaţiile cu intoxicaţii
moderate sau uşoare sau prezentate cu întârziere (până la 6 ore). Se recomandă dozarea
pe unităţi de greutate pentru a nu depăşi un volum incompatibil cu cel al stomacului. În
general, proporţia de cărbune activat este de 10 : 1 faţă de medicamentul toxic ingerat.
Practic la adult se administrează 50-150 g iar la copil 12,5-25 g. Irigaţia întregului intestin
cu polietilenglicol în soluţie cu conţinut electrolitic echilibrat este utilă pentru prezentările
întârziate sau pentru preparatele cu eliberare prelungită. Soluţia se administrează pe cale
orală sau prin tub nasogastric cu o viteză de 1-2 l/oră şi continuă până ce efluentul rectal
este clar sau nu se mai recuperează preparatul medicamentos ingerat.
Pe lângă decontaminare se susţine perfuzia vasculară tisulară, mai ales în cazuri evi-
dente de supradozare. Se administrează rapid la cei cu hipotensiune ca primă intenţie tera-
peutică fluide i.v. în volum de 10-20 ml/kg.
Bradicardia se tratează cu atropină i.v. 0,5-1 mg. Răspunsul nu este întotdeauna cel
aşteptat.
Terapia specifică pentru supradozarea cu beta blocante la ora actuală include agonişti
adrenergici beta, glucagon şi inhibitori de fosfodiesterază. Dintre aceste clase, glucagonul
este recunoscut ca medicament de primă intenţie. Superioritatea sa este dovedită numai pe
studii animale. În mod evident, dificultatea realizării unor studii clinice împietează asupra
concluziilor legate de eficienţa sa terapeutică. Cazurile individuale arată efecte favorabile
atunci când glucagonul se administrează împreună cu alte mijloace terapeutice şi rezulta-
tele sunt mai slabe în utilizare singulară. Există şi observaţii clinice care arată ineficacitatea
terapeutică a glucagonului. Variabilitatea răspunsului la glucagon depinde de tipul beta
blocantului ingerat, factorii specifici pacientului şi relaţiile temporale dintre administrarea

medicamentului antidot şi ingestia beta blocantului. Glucagonul se administrează iniţial

în doze mari în bolus i.v., 50-150 µg/kg pe durata a 1-2 minute. Doza iniţială are un efect
tranzitoriu ce apare în aproximativ 5 minute. Influenţarea favorabilă a frecvenţei cardiace
indică continuarea tratamentului i.v. cu glucagon 2-5 mg/h, diluat în glucoză 5%. Se ad-
ministrează maxim 10 mg/h. în cazul dozelor iniţiale ineficiente acestea pot fi crescute.
Întreruperea perfuziei cu glucagon se face treptat.
Glucagonul se prezintă ca pulbere liofilizată reconstituită cu apă distilată pentru solu-
bilizare. Solventul mai poate conţine HCl pentru ajustarea pH-ului şi glicerină. Se adaugă
1 ml de solvent în flaconul cu glucagon în aşa fel încât concentraţia finală este de 1 mg
glucagon/ 1 ml. De menţionat că uneori sunt necesare cantităţi mari de glucagon. Unii pa-
cienţi necesită până la 50 mg/24 h. În mod obişnuit, soluţiile de glucagon se adminsitrează
imediat după reconstituire, dar pot fi menţinute la nevoie la 5°C până la 48 de ore. Având în
vedere dozele masive de glucagon necesare în intoxicaţia cu beta blocante, într-un serviciu
de urgenţă se recomandă stocuri de minimum 20 mg, iar în farmacia de spital 30 mg.
Propranololul ca şi alte beta blocante cu proprietăţi similare chinidinei prelungesc
intervalul QRS şi pot produce aritmii ventriculare grave, pe lângă blocurile atrioventricu-
lare. În intoxicaţia cu acest tip de beta blocante se indică soluţii de bicarbonat de sodiu i.v.,
care acţionează, atât prin alcalinizarea sângelui cât şi prin sodiul necesar pentru a depăşi
blocarea canalelor de sodiu din membrana cardiacă.
Uneori se recurge la insulină în doze mari pentru efectul inotrop pozitiv dar şi pentru
corectarea hiperglicemiei, în cazurile în care este prezentă.
2.6 Simpatoplegice
Simpatoplegicele sunt medicamente care diminuă efectele stimulării simpatice. Acţi-
onează presinaptic pe membrana presinaptică, pe componentele terminaţiei fibrelor adre-
nergice sau pe celulele cromafine împiedicând eliberarea de noradrenalină, deci o dener-
vare simpatică. Pe de altă parte, determină și creşterea sensibilităţii receptorilor adrenergici
postsinaptici, deci un răspuns crescut la aminele simpatomimetice directe. Datorită efec-
telor adverse importante, medicamentele din această clasă au la ora actuală indicații foarte
restrânse și sunt puțin utilizate.
Există 3 clase de simpatoplegice:
1. BRETILIU
2. GUANETIDINA ŞI DERIVAŢII SĂI
3. ALCALOIZII DIN RAUWOLFIA (REZERPINA)
BRETILIU
Bretiliul împiedică eliberarea catecolaminelor din terminaţiile ganglionare sinaptice,
prin efect de stabilizare pe membrana presinaptică.
Este antiaritmic, prelungeşte durata potenţialului de acţiune a fibrelor Purkinje şi a
fibrelor musculare ventriculare. Prelungeşte perioada refractară efectivă a acestora. Ac-
ţionează asupra aritmiilor prin reintrare, prelungind marcat perioada refractară în zona
afectată fără să modifice propagarea impulsului cardiac.
−− aritmiile ventriculare grave ce nu răspund adecvat la antiaritmicele de primă ale-

gere (lidocaina sau procainamida). Bretiliul se utilizează în condiţii de terapie in-

tensivă (5 mg/kg)
−− bretiliul poate facilita defibrilarea electrică la pacienţii cu fibrilaţie ventriculară
recurentă.
Efecte adverse
−− hipotensiune (ortostatică)
−− bradicardie
−− aritmii ventriculare
Bretiliul nu se administrează concomitent cu antidepresive triciclice şi chinidină.
GUANETIDINA
Guanetidina şi medicamentele asemănătoare deprimă specific activitatea fibrelor
adrenergice simpatice postganglionare. Guanetidina este transportată activ presinaptic în
terminaţia neuronală prin mecanismul de transport pentru catecolamine, se leagă de ve-
ziculele adrenergice și inhibă eliberarea de catecolamine. Ca şi alte simpatoplegice poate
determina hipersensibilitatea receptorilor adrenergici postsinaptici.
−− blocadă simpatică
−− hipotensiune arterială (accentuată în ortostatism, efort şi în hipovolemie)
−− scade presarcina, scade debitul cardiac (arteriolele nu reacţionează la această scă-
dere de debit fiind blocate simpatic)
−− poate creşte volumul plasmatic la administrare repetată cu diminuarea efectului
antihipertensiv (necesitatea asocierii de diuretice)
−− ca antihipertensiv treapta a IV-a de tratament la bolnavii care nu răspund la alte
tratamente, în asociere cu diuretice şi hidralazină (foarte rar utilizată)
Reacţii adverse
−− date de hipotensiune, mai ales în ortostatism, favorizate de efort, de schimbarea
bruscă a temperaturii, de consum de alcool: lipotimie, accidente vasculare cerebra-
le, ischemie la bolnavii cu ateroscleroză cerebrală avansată, infarct miocardic acut
−− blocada simpatică: inhibarea ejaculării, congestie nazală, depresie, bradicardie
REZERPINA
Rezerpina este un alcaloid indolic, extras din planta numită Rauwolfia serpentina care
creşte în India. A fost unul din primele medicamente antihipertensive folosite în terapie. S-a
utilizat și ca tranchilizant major. La noi în țară nu se mai folosește (încă disponibilă în SUA).
Acţionează pe neuronii adrenergici periferici şi centrali și pe neuronii dopaminergici
și serotoninergici, se leagă ireversibil de veziculele cu mediatori. Astfel neurotransmițătorii
rămân în citoplasma terminaţiei sau în celulele cromafine unde sunt inactivați prin MAO.
Refacerea funcţiei simpatice necesită sinteza de noi vezicule de stocare (zile-săptămâni).
Provoacă hipotensiune arterială prin scăderea rezistenţei periferice şi scăderea debitu-

lui cardiac, datorită scăderii controlului simpatic vasomotor (scade cantitatea de noradre-
nalină în hipotalamus). Efectul este slab, se dezvoltă lent, pe măsura epuizării depozitelor
de catecolamine din granulele de depozit şi este de lungă durată (apare după 2 săptămâni
şi se menţine până la 6 săptămâni după oprirea tratamentului). Reflexele simpatice sunt
parţial inhibate.
Determină scăderea secreţiei de renină şi favorizează retenţia hidrosalină.
Rezerpina are şi acţiune sedativă şi neuroleptică datorită epuizării depozitelor de ca-
tecolamine şi serotonină în SNC.
Efecte colinomimetice (mioză, bronhospasm, hipersecreţie gastrică, stimularea peris-
taltismului)
Efecte adverse
−− sedare, lipsă de concentrare
−− depresie: apare insidios şi gradat (săptămâni sau luni); poate duce la suicid
−− congestia mucoasei nazale
−− stimularea tranzitului intestinal (diaree)
−− declanşarea, agravarea, complicaţii boală ulceroasă
Utilizări terapeutice: tratamentul hipertensiunii arteriale, deşi la ora actuală există
medicamente mai eficace şi mai bine tolerate, ca alternativă.
Nu se mai utilizează ca neuroleptic.
2.7 Inhibitorii degradării catecolaminelor

2.7.1 Inhibitorii de monoaminoxidază
Monoaminoxidaza (MAO) este o enzimă care are capacitatea de a inactiva aminele
(atât pe cele endogene, cât și pe cele exogene) prin reacții de dezaminare oxidativă. Există
două izoforme ale MAO, MAO-A și MAO-B, fiecare fiind codificată de o anumită genă.
Aceste izoenzime sunt situate în SNC, dar și în periferie, la nivelul sinapsei, precum și
intracelular (la nivelul membranei mitocondriale). MAO-A inactivează în principal nora-
drenalina, adrenalina și serotonina, în timp ce MAO-B metabolizează dopamina și fenile-
tilaminele.
Importanță terapeutică au inhibitorii acestor enzime. Inhibitorii de MAO s-au utilizat
pentru prima dată în tratamentul depresiei (anii 1950). Descoperirea lor a fost întâmplă-
toare. S-a observat că iproniazida, utilizată ca medicament antituberculos, are și efecte a-
supra stării psihice a pacienților. Ulterior, s-a arătat că aceasta inhibă și MAO. Acesta a fost
punctul de plecare pentru sinteza unor noi compuși cu efect inhibitor asupra MAO.
În funcție de acțiunea reversibilă sau ireversibilă, acești compuși se clasifică în:
1. IMAO cu acțiune ireversibilă:
•• Neselectivi: Iproniazida, Fenelzina, Tranilcipromina
•• Selectivi MAO-B: Selegilina, Rasagilina
2. IMAO cu acțiune reversibilă, selectivi MAO-A: Moclobemida, Amiflamida
Efectele IMAO sunt consecința inhibării activității enzimatice a MAO. Turnover-ul
enzimei este de 10-40 zile. Astfel, efectul inhibitorilor de MAO, în special a celor ireversibili
este de lungă durată. Din acest motiv se recomandă perioadă de wash-out de câteva săptă-

mâni în cazul în care se dorește administrarea unei alte substanțe cu care IMAO ar putea
interacționa (ISRS).
La ora actuală, IMAO se utilizează în:
−− tratamentul depresiei – inhibitori MAO-A
−− boala Parkinson – inhibitori MAO-B
−− demența Alzheimer – datorită efectului neuroprotector.
Nu reprezintă o clasă de medicamente larg utilizată datorită reacțiilor adverse. Se re-
comandă doar în cazuri deosebite: depresii atipice, depresii rezistente la alte antidepresive
care au un profil de siguranță mai bun, în atac de panică, fobii.
Reacțiile adverse care pot să apară la administrarea IMAO reprezintă consecința in-
teracțiunilor cu alte medicamente sau cu molecule endogene.
−− ”Reacția la caș” este reacția care rezultă în urma interacțiunii cu tiramina sau cu
alte simpatomimetice indirecte. Reacția a fost identificată pentru prima dată la
pacienții care urmau tratament cu tranilcipromină și consumau brânzeturi fer-
mentate, vin sau bere (alimente cu conținut bogat în tiramină). La acești pacienți
s-a observat creșterea presiunii arteriale, hemoragii cerebrale și chiar deces. Aces-
te reacții pot fi prevenite prin evitarea consumului de alimente bogate în tiramină
concomitent cu administrarea IMAO. În condiții normale, tiramina este metabo-
lizată prin MAO la nivel gastro-intestinal, însă în cazul utilizării IMAO aceasta
poate da efecte vasopresoare.
−− Sindromul serotoninergic apare la asocierea IMAO cu antidepresive (triciclice,
ISRS), triptani, etc., deci cu medicamente care cresc concentrația serotoninei în
periferie. Manifestările acestui sintrom sunt: neliniște, tremor, contracții muscu-
lare, mioclonii, frison, hipertermie, erecții necontrolate. Aceste simptome remit la
întreruperea terapiei.
2.7.2 Inhibitorii de catecol-o –metil-transferază

COMT este o enzimă prezentă atât în SNC, cât și în țesuturile periferice și intervine
în transformarea:
−− L-dopa în 3-O-metil dopa (în periferie)
−− dopaminei în acid homovanilic (la nivel central)
Prin inhibarea COMT crește biodisponibilitatea și durata de acțiune pentru L-dopa și
dopamină. Datorită acestor efecte, principala utilizare este în boala Parkinson. Substanțele
utilizate în prezent sunt tolcapona și entacapona. Tolcapona acționează atât periferic cât și
central (străbate bariera hemato-encefalică), în timp ce entacapona acționază doar peri-
feric. Ambele substanțe, prin inhibarea COMT, și administrate concomitent cu levodopa,
determină concentrații mai mari și mai stabile de levodopa (prin reducerea metabolizării
acesteia).

Medicamente Cu Acțiune Importantă Asupra Musculaturii Netede
III. MEDICAMENTE CU ACȚIUNE

IMPORTANTĂ ASUPRA
MUSCULATURII NETEDE
1. HISTAMINA
Ioana Corina Bocșan,
Anca Dana Buzoianu
1) descrie structura sistemului histaminergic – constituienți structurali care sunt acționați de
histamină, sinteza și eliberarea histaminei, receptori histaminergici
2) enumere principalele efecte ale histaminei
3) descrie mecanismul de acțiune al medicamentelor antihistaminice H1 și H2, precum și efec-
tele farmacologice ale acestor compuși
4) enumere principalele indicații clinice ale antihistaminicelor H1 și H2
5) enumere efectele adverse și contraindicațiile antihistaminicelor H1 și H2
Histamina este o amină biogenă, cu acțiuni biologice complexe, fiind principalul me-
diator al reacției alergice. Histamina, serotonina, prostaglandinele și leucotrienele se mai
numesc și autacoizi (hormoni locali), denumire care provine din limba greacă și înseamnă
auto-remediu.
Istoric
Histamina a fost sintetizată pentru prima dată în 1907 de chimistul german Adolf
Windaus, însă rolul său biologic a fost descris 3 ani mai târziu de Henry Dale. Acesta îm-
preună cu colaboratorii săi a izolat histamina din ergot (Claviceps purpurea) și a descris
rolul ei în reacțiile alergice. Numele de histamină derivă din cuvântul grecesc histos, care
înseamnă țesut (histamină=amina din țesuturi). Numele lui Daniel Bovet este legat de des-
coperirea primului compus cu efect antihistaminic în 1937, însă acesta abandonează cer-
cetările deoarece nu a putut dovedi utilitatea clinică a compusului descoperit. Revine însă
asupra cercetărilor și în 1943 antihistaminicele sunt introduse în practica clinică pentru
prevenirea reacțiilor alergice induse de polen sau de veninul de insecte.
Structură chimică
Histamina (β-aminoetilimidazol) este o moleculă cu greutate moleculară mică. A-
ceasta conține un nucleu imidazolic și o grupare aminică, cele două părți fiind legate prin
două grupări metilen. Este o moleculă hidrofilică.

Localizare
Histamina este larg răspândită în regnul vegetal și animal. Ea poate fi regăsită în dife-
rite plante, animale, în veninuri de insecte (Hymenoptera) și la om. În organismul uman se
găsește practic în toate țesuturile, în concentrații diferite care pot varia de la 1 la 100 µg/g de
țesut. Cele mai bogate țesuturi în histamină sunt mucoasa intestinală și bronșică și pielea,
țesuturi în care există o concentrație mare de mastocite, principalul rezervor de histamină.
În fluidele biologice histamina se găsește în concentrații mici. Excepție face lichidul cefa-
lorahidian, unde nivelul de histamină este însemnat și reprezintă un indicator al activității
histaminergice în creier.
În țesuturi histamina se găsește în principal în granulele din mastocite și bazofile. De
asemenea se găsește stocată și în afara granulelor, în neuronii din creier, unde are rol de
neurotransmițător, fiind eliberată prin stimularea fibrelor nervoase. La nivelul creierului
este implicată în reglarea neuroendocrină, în termoreglare, în controlul aparatului cardio-
vascular, starea de alertă.
Biosinteză și eliberare
Aproape fiecare ţesut poate sintetiza histamină. Histamina este sintetizată din ami-
noacidul histidină, care provine din alimente, reacția fiind catalizată de histidindecarboxi-
lază, o enzimă inductibilă. Histamina rezultată prin sinteză este depozitată, spre deosebire
de cea ingerată prin alimente, care nu este depozitată, se metabolizează și se elimină urinar
sub formă de metaboliți, neavând rol în menținerea depozitelor tisulare de histamină.
Biosinteza histaminei este crescută în anumite situații patologice, caracterizate prin-
tr-o supraexprimare a mastocitelor: mastocitoza sistemică și urticaria pigmentosa (masto-
citoza localizată), tumori carcinoide gastrice, leucemia mieloidă (cu bazofile).
După sinteză, histamina este stocată în granulele de depozit sau rapid inactivată.
În granulele din mastocite și bazofile histamina este stocată alături de alți mediatori
(proteaze, heparină, proteoglicani), care sunt eliberați împreună cu aceasta.
Turn-overul histaminei din granule este redus, după eliberarea granulelor din masto-
cite fiind necesară o perioadă mai lungă de timp pentru refacerea concentrațiilor normale.
În schimb rata de turn-over a histaminei non-mastocitare este mai mare, în aceste țesuturi
histamina este sintetizată continuu, nu este depozitată. Sinteza histaminei non-mastocitare
contribuie la eliminarea zilnică a metaboliților urinari.
Histamina mastocitară se eliberează printr-un proces de degranulare cu consum de
energie. Acest proces poate fi consecința unui mecanism:
•• imunologic – reacţii alergice și anafilactice. În reacțiile alergice eliberarea histami-
nei este consecința interacțiunii dintre antigen și IgE specifice fixate pe suprafața
mastocitului și bazofilului, fixare obținută prin intermediul receptorilor de mare
afinitate pentru IgE. La un prim contact cu antigenul, organismul sensibil sinteti-
zează IgE în exces. La un al doilea contact cu antigenul respectiv, acesta se cuplează
cu anticorpii care aparţin clasei de imunglobuline E (IgE) şi formează un complex

Ag-Ac care se fixează la suprafaţa mastocitelor. În urma interacțiunii antigen-IgE,

prin intermediul unei tirozin-kinaze sunt imediat fosforilate o serie de proteine in-
tracelulare care activează IP3 și determină creșterea Ca2+ intracelular. Acesta favo-
rizează exocitoza granulelor. Procesele descrise se desfășoară în câteva secunde (5-
15 secunde). Pe lângă mediatorii existenți în mastocit, prin activarea receptorilor
pentru IgE sunt activate o serie de mecanisme care determină sinteza altor medi-
atori: PAF, leucotriene, kinine, care contribuie de asemenea în generarea simpto-
melor din reacția alergică.
•• neimunologic – reacţii anafilactoide declanşate de toxine şi medicamente (veninuri
animale, substanţe de contrast, opioide, unele antibiotice, tubocurarina, succini-
lcolina). În această situație nu este necesară o sensibilizare prealabilă, substanțele
menționate acționează direct, mecanic sau chimic asupra mastocitului și activea-
ză degranularea acestuia. Eliberarea histaminei poate fi determinată și de factori
fizici (rece, cald, expunere la soare) sau alți mediatori (acetilcolina în urticaria co-
linergică)
Eliberarea histaminei neuronale este rezultatul stimulării fibrelor nervoase.
Metabolizare
Histamina poate fi metabolizată pe 2 căi:
1. Metilarea inelului imidazolic sub acțiunea N-metil-transferazei, enzimă larg dis-
tribuită în organism. Prin această reacție rezultă N-metil histamină, care este ra-
pid converită sub acțiunea MAO în acid N-metilimidazolic. Această reacție poa-
te fi blocată de inhibitori MAO.
2. Dezaminare oxidativă sub acțiunea diaminooxidazei (DAO), enzimă nespecifică,
rezultând acid imidazolacetic, metabolit inactiv ce este eliminat în urină.
Măsurarea N-metilhistaminei în urină reprezintă un indicator al producției de hista-
mină în organism.
1.1 Receptori histaminergici

După eliberare, histamina acţionează asupra unor receptori celulari numiţi receptori
histaminergici. Începând din 1966 şi până în prezent au fost identificaţi şi clonaţi patru
subtipuri de receptori specifici pentru histamină: H1, H2, H3 şi H4, toţi aparţinând super-
familiei de receptori cuplaţi cu proteina G. Sunt molecule transmembranare formate din 7
helixuri, care transformă semnalul extracelular utilizând proteinele G şi sistemele mesager
secund intracelulare. Receptorii H3 și H4 au o structură asemănătoare, fiind inițial descriși
ca și un singur subtip de receptor.
Receptorii histaminergici se pot afla fie în stare activă, fie în cea inactivă, cele 2 stări
fiind în echilibru. Acești receptori prezintă activitate constitutivă, ei putând fi activați și în
absența histaminei, care este agonistul principal. Subtipul 1 de receptori sunt implicaţi în
principal în producerea reacţiei de hipersensibilitate şi a răspunsului inflamator alergic,
în timp ce subtipul 2 este strâns legat de sinteza acidului clorhidric. Toate subtipurile de
receptori sunt implicate în producerea reacției inflamatorii.

Tabelul 10 - Structura și localizarea receptorilor histaminergici

Proteina G/ sistem mesa-
Tip receptor Structura Localizare
ger secund
Neuroni, musculatura netedă vas-
Gαq/11, IP3, culară, bronşică, celule endoteliale,
487 aac,
Receptor H1 DAG, ↑Ca++ epiteliale, monocit, macrofag, LyT şi
56 kDa
B, celule dendritice, Eo, Neu, hepato-
cit, condrocit
Neuroni, musculatura netedă vas-
culară, bronşică, celule endoteliale,
359 aac, Gαs, Stimularea adenilat
Receptor H2 epiteliale, monocit, LyT şi B, celule
40 kDa ciclazei, ↑cAMP
dendritice, Eo, Neu, hepatocit, con-
drocit, cord, stomac – celulă parietală
Gαi/o, inhibarea adenilat SNC (ganglioni bazali, cortex, hipo-
445 aac, ciclazei, ↓cAMP, ↑MAP camp), Eo, celule dendritice, mono-
Receptor H3
70 kDa; kinaza cit, în nr. redus în ţesuturi periferice
Localizare presinaptică
Gαi/o, inhibarea adenilat Măduvă osoasă, celule periferice he-
Receptor H4 390 aac, ciclazei, ↑influxul ionilor matopoetice, Eo, Neu, celule dendri-
Ca++, ↓cAMP, tice, LyT, bazofil, mastocit
Stimularea receptorilor H3 presinaptici determină prin mecanism de feedback negativ

inhibarea eliberării histaminei, însă intervin și în modularea eliberării altor neurotransmi-
țători (acetilcolină, peptide, amine).
1.2 Efectele histaminei

1. Efecte vasculare
Histamina dilată vasele de rezistență și scade tensiunea arterială. Acest efect implică
receptorii H1 și H2, însă intensitatea efectului vasodilatator este diferită în cazul stimulă-
rii H1 față de H2. Activarea receptorilor H1 determină creșterea concentrației de calciu și
activarea NO sintetazei cu eliberare de NO din endoteliu, care este astfel responsabil de
efectul vasodilatator. Histamina are și un efect vasodilatator direct, mediat H1 la nivelul
arteriolelor și a sfincterului precapilar. Stimularea receptorilor H2 determină însă un efect
vasodilatator mai lent.
Datorită distribuției diferite a receptorilor H1 în mușchiul neted vascular, în unele
teritorii histamina determină un răspuns vasoconstrictor direct (vene, tegumente, artere
coronare mari).
Histamina produce creşterea permeabilităţii capilare având ca rezultat producerea
edemului prin trecerea lichidului limfatic şi a proteinelor plasmatice în interstiţiu. De a-
semenea determină creşterea spaţiului dintre celulele endoteliului vascular care duce la
transudarea lichidului şi a proteinelor mici în spaţiul perivascular, favorizând producerea
inflamaţiei (efect proinflamator).

2. Efecte cardiace
Histamina crește frecvența cardiacă și forța de contracție a inimii, scade conducerea
atrio-ventriculară, iar la doze mari poate produce chiar și aritmii. Aceste efecte sunt medi-
ate de receptorii H2 localizați în cord.
3. Tripla reacţie Lewis
La injectarea intadermică a histaminei apar 3 elemente distincte, care au fost descrise
pentru prima dată de Lewis:
a) maculă constând în înroşirea locului de injectare. Aceasta apare în câteva secun-
de până la 1 minut după injectare şi se datorează vasodilataţiei vaselor mici, prin
eliberare de NO, efect mediat H1.
b) papula apare la 1-2 minute de la injectare, se formează prin creşterea permeabili-
tăţii vasculare și formare de edem.
c) congestia cu contur neregulat la nivelul locului de injectare, se dezvoltă lent. Este
rezultatul vasodilataţiei neurogene cu eliberare secundară de peptide cu efect
vasodilatator (calcitonin-gene-related peptide=CGRP), prin reflex de axon.
4. Efecte asupra musculaturii netede extravasculare
Histamina determină contracția musculaturii netede bronșice, declanșând bronhos-
pasmul. Efectul este mediat de stimularea receptorilor H1. Efectul este mai pregnant la
bolnavii astmatici sau cu alte boli obstructive pulmonare, la care doze mici de histamină
declanşează o bronhoconstricţie puternică. Din aceste considerente histamina este utili-
zată pentru testele de provocare bronşică, pentru determinarea hiperreactivităţii bronşice
la bolnavii cu suspiciune de astm. Aceşti subiecţi sunt de 100-1000 de ori mai sensibili la
histamină decât indivizii normali.
Stimularea receptorilor H2 determină relaxarea musculaturii netede, însă aceștia sunt
mai puțin exprimați în musculatura netedă bronșică, astfel încât efectul de relaxare este
nesemnificativ. În generarea bronhospasmului mai intervine și o componentă reflexă de-
terminată de stimularea vagală indusă de histamină.
La nivel gastrointestinal histamina produce contracția musculaturii netede intestinale.
La nivel uterin efectul de contracție musculară este însă neglijabil. De asemenea în
alte teritorii cu musculatură netedă histamina nu induce un efect constrictor evident.
5. Efecte secretorii
Histamina stimulează puternic secreţia gastrică acidă de HCl, efect mediat H2. De
asemenea stimulează și secreția la nivelul intestinului subțire și în colon, însă acest efect nu
este atât de evident. Efectele histaminei asupra altor glande secretorii sunt mult mai reduse
la concentrațiile uzuale.
6. Terminații nervoase periferice
Histamina este un puternic stimulent al terminaţiilor nervoase senzoriale, în special
al fibrelor senzitive care conduc sensibilitatea dureroasă şi pruritul. Aceste efecte sunt de-
terminare de stimularea receptorilor H1 care se găsesc în periferie.
7. Efecte nervos centrale
Histamina acționează ca și neurotransmițător la nivelul creierului. Ea intervine în
controlul funcției hipofizare, în menținerea stării de veghe, în controlul apetitului și în
unele procese cognitive. Histamina inhibă apetitul și determină sedare, efecte care sunt

mediate H1. De asemenea intervine și în integrarea percepției dureroase la nivel central,

compușii care cresc nivelul de histamină în creier având un efect antinociceptiv.
Modificarea nivelului de histamină în anumite zone ale creierului este corelată cu
unele boli neurologice. Astfel nivele scăzute ale histaminei se corelează cu boala Alzheimer
sau cu o incidență mai mare a convulsiilor, în timp ce creșterea transmisiei histaminergice
este observată la pacienții cu schizofrenie sau boală Parkinson.
8. Efecte asupra sistemului imun
Histamina influențează o serie de celule implicate în imunitatea adaptativă sau înnăs-
cută (celule prezentatoare de antigen, celule NK, celule epiteliale, limfocite T și B). Aceste
celule, pe lângă faptul că exprimă receptorii histaminergici secretă și histamină, care influ-
ențează proliferarea și funcționalitatea acestora, generând un răspuns pro sau antiinflama-
tor, în funcție de țesutul implicat și de tipul de receptor histaminergic exprimat dominant
în acel țesut.
Indicații clinice
Histamina are utilizare clinică limitată. Ea este utilizată doar în scop diagnostic în
următoarele situații:
•• Testarea hiperreactivității bronșice nespecifice la astmatici – în administrare inha-
latorie
•• Testarea cutanată prick pentru diagnosticul afecțiunilor alergice, ca și control po-
zitiv.
1.3 Antihistaminice H1
Sunt primele antihistaminice introduse în terapie. Antihistaminicele H1 (AH1) sunt
medicamente cu largă utilizare în tratamentul afecţiunilor alergice, până în prezent fiind
înregistrate pe piaţă mai mult de 40 de reprezentanţi. Cercetările privind noi reprezentanţi
ai acestei clase continuă, cele mai recente medicamente înregistrate find rupatadina şi bi-
lastina. Antihistaminicele de primă generaţie sunt încă larg utilizate în unele ţări, deşi, prin
faptul că traversează bariera hematoencefalică, produc o serie de reacţii adverse nervos cen-
trale, chiar şi la dozele uzuale, cum ar fi sedarea şi afectarea performanţelor psihomotorii.
Structură chimică
Majoritatea AH1 au în structură o grupare amino terțiară legată printr-o catenă de
2-3 atomi de 2 inele aromatice. În funcție de structura catenei de legătură și a grupărilor
laterale se disting mai multe subgrupe chimice
Clasificare
Diferitele medicamente antihistaminice H1 au eficacitate asemănătoare, răspunsul in-
dividual variabil, prezenţa sau absenţa efectului sedativ, durata efectelor, explicând numă-
rul mare de compuşi din această grupă terapeutică.
În funcție de structura chimică a compușilor, AH1 se clasifică în:
1. Dibenzoxepine
2. Alchilamine
3. Etanolamine

4. Etilendiamine
5. Piperazine
6. Piperidine
7. Fenotiazine
În practica clinică se utilizează clasificarea în două generații, în funcție de prezența
sau absența efectului sedativ.
•• AH1 de generaţia 1 (sedative) – Difenhidramină, Clorfeniramină, Hidroxizină,
Ketotifen
•• AH1 de generaţia a 2-a (nesedative, AH1 “de zi”) – Astemizol, Cetirizină, Levoceti-
rizină, Ebastină, Loratadină, Desloratadină, Fexofenadină, Mequitazină, Terfena-
dină, Rupatadină, Bilastină
Mecanism de acțiune
Antihistaminicele H1 se leagă competitiv de receptorii de tip 1 şi stabilizează forma
inactivă a acestora, blocând astfel efectele histaminei. Însă AH1 reduc activitatea constitu-
tivă a receptorilor în absența histaminei, motiv pentru care termenul corect propus pentru
desemnarea lor ar fi acela de „agonist invers” în loc de antagonist.
AH1 au acțiune redusă, chiar neglijabilă pe receptori H2-H4. Compușii din generația
1, pe lângă efectul de agonist invers asupra receptorilor H1 prezintă o serie de alte efecte
care sunt atribuite unor mecanisme de acțiune secundare. Datorită similitudinilor structu-
rale cu alți agenți terapeutici, aceștia pot acționa ca și antagoniști ai receptorilor muscari-
nici, alfa adrenergici, serotoninergici sau ca și blocante ale canalelor de sodiu membranare,
cu efect de tip anestezic local. Efectele astfel produse pot fi utilizate în scop terapeutic, însă
de cele mai multe ori sunt percepute ca și efecte adverse.
Efectul maxim apare după un interval de timp diferit, în funcţie de compus. Durata
efectului este de asemenea variabilă (4-8 ore – clorfeniramină, 8-24 ore – majoritatea com-
pușilor, >24 ore – astemizol).
Efectele farmacologice ale AH1 pot fi atribuite blocării acțiunii histaminei asupra re-
ceptorilor histaminergici, dar și mecanismelor adiționale descrise anterior. În condiţii cli-
nice, efectul lor este evident numai când există o activitate crescută a histaminei.
Efecte datorate acțiunii pe receptorii H1
a) Muşchii netezi. AH1 inhibă răspunsul musculaturii netede la stimularea produsă
de histamină. Antagonizează efectul vasoconstrictor direct al histaminei prezent
în unele teritorii vasculare, dar mai ales ales efectul vasodilatator imediat indus de
eliberarea de NO, care este responsabil de scăderea TA. Ele nu inhibă componenta
tardivă a vasodilatației induse de histamină (efect mediat H2). De asemenea inhi-
bă contracţia musculaturi netede gastrointestinale şi în parte bronhoconstricţia.
b) Efectele asupra sistemului cardiovascular sunt blocate numai parţial datorită ac-
ţiunilor mediate de receptorii H2.
c) Permeabilitatea capilară. AH1 inhibă puternic efectul histaminei de creştere a
permeabilităţii capilare cu formarea edemului şi a urticariei.

d) Prurit. AH1 suprimă efectele histaminei asupra terminațiilor nervoase periferi-

ce implicate în transmiterea senzației de prurit și parțial în transmiterea durerii.
e) Reacţiile de hipersensibilitate imediată. Histamina este unul din autacoizii eli-
beraţi în timpul reacţiilor de hipersensensibilitate imediată, însă protecţia oferi-
tă de antagoniştii H1 variază. Astfel la om unele procese sunt inhibate: formarea
edemului şi pruritul, însă bronhoconstricţia aproape deloc, iar hipotensiunea ar-
terială puţin. În producerea acestor efecte sunt implicați și ceilalți receptori his-
taminergici care nu sunt influențați de AH1, precum și alți mediatori (eicosanoi-
zii, PAF).
f) Efecte antiinflamatorii. Efectele antiinflamatorii se datorează în parte acțiunii
pe receptorii H1, dar și inhibării eliberării de histamină din mastocite și bazofile.
Acest efect este mai evident în cazul compușilor din generația a doua. AH1 previn
acumularea și activarea celulelor inflamatorii din inflamația alergică, în special al
eozinofilelor, datorită scăderii activității factorului NF-kB. Scade astfel sinteza și
eliberarea unor citokine proinflamatorii și a moleculelor de adeziune.
Efecte independente de acțiunea pe receptorii H1
a) Sedarea. Este un efect obişnuit la AH1 din generaţia 1. Acest efect are intensita-
te variată la diferite grupe chimice, dar și între indivizi. Sedarea este suficient de
marcată pentru ca unele AH1 să poată fi folosite în tratarea insomniei, de exemplu
Doxilamina. Sedarea poate fi asociată cu scăderea performanțelor psihomotorii.
La copii şi bătrâni sedarea poate să fie înlocuită în unele cazuri cu producerea
unor reacţii paradoxale: agitaţie, apatie, confuzie. În doze toxice, antihistaminice-
le H1 produc stimularea SNC, hiperexcitabilitate, convulsii, comă.
Compușii din generaţia a 2-a nu au efect sedativ, pentru că au efect puternic selec-
tiv pe receptorii H1 şi nu pătrund în SNC.
b) Efect M- colinolitic. Multe antihistaminice H1 din generaţia 1 au efecte M-coli-
nolitice, în special etanolaminele şi etilendiaminele. Astfel reduc secrețiile exocri-
ne, efect benefic în rinitele alergice sau non-alergice, dar pot produce constipație
și tulburări de vedere.
Datorită efectului M-colinolitic, AH1 sunt eficiente ca și antivomitive în kinetoze,
mai ales administrate preventiv (prometazina), dar și în văsrsăturile din sarcină
(doxylamina). Compușii de generația a doua nu prezintă efecte M-colinolitice.
Prin acest efect M-colinolitic unele AH1 (benztropina), reduc simptomele parkin-
soniene asociate tratamentului cu neuroleptice.
c) Efecte alfa adrenolitice. Sunt AH1 (fenotiazine) care au efecte α-adrenolitice şi
pot produce hipotensiune arterială la persoanele susceptibile.
d) Efect antiserotoninic. Ciproheptadina are pe lângă efectul de blocare a receptori-
lor H1 şi efecte de tip antiserotoninic.
e) Efecte de tip anestezic local. Unele au efecte de stabilizare membranară de tip ane-
stezic local. Acestea produc blocarea canalelor de sodiu în ţesuturile excitabile.
Difenhidramina şi prometazina au efecte anestezice locale asemănătoare procai-
nei. Efectul de tip anestezic local necesită însă concentrații mai mari de AH1, de-
cât cele necesare blocării receptorilor H1.

Farmacocinetică
AH1 au absorbţie bună după administrarea orală. La nevoie în urgențe pot fi injectate
i.m. sau i.v. Aplicarea locală pe tegumente are un risc mai mare de fenomene iritative şi de
hipersensibilizare.
Concentrația plasmatică maximă se obține în 1-3 ore, și persistă 4-24 de ore. T1/2 este
variabil (4-12 ore). AH1 se mențin în concentrație crescută în piele o perioadă mai lungă de
timp (36 ore), chiar dacă nivelul lor plasmatic scade. Acest lucru explică inhibarea răspun-
sului cutanat câteva zile după întreruperea tratamentului cu AH1 (3-5 zile).
Se distribuie larg în ţesuturi, cu excepţia celor din generaţia a 2-a care nu pătrund în
SNC.
Se metabolizează hepatic în proporţie variabilă. Unii compuși se metabolizează în
ficat și rezultă metaboliţi activi (terfenadina, loratadina, astemizol). AH1 sunt metabolizate
în principal de CYP3A4 și metabolismul lor poate fi redus de alte medicamente (ketocona-
zol) sau în boli hepatice.
AH1 se elimină renal sub formă de metaboliți, în majoritatea cazurilor, foarte rar ca
atare.
AH1 sunt medicamente de primă intenție în tratamentul și prevenirea reacțiilor aler-
gice. Eficiența lor este însă diferită în diversele forme de manifestare ale alergiei. Ele con-
trolează simptomele de rinită, conjunctivită și urticarie, însă în astm și în reacțiile anafilac-
tice ele reprezintă doar terapie adjuvantă. Tratamentul cu AH1 poate avea uneori durată de
zile, uneori luni sau chiar ani. Pe parcursul tratamentului se poate schimba un AH1 cu altul,
din cauza ineficienţei, apariţiei unor efecte adverse semnificative sau a toleranţei.
1. Reacţiile anafilactice grave (şoc anafilactic). Efectul AH1 este slab, datorită mul-
titudinii de mediatori ce sunt eliberați, medicația de primă linie fiind adrenali-
na. AH1 pot fi, eventual administrate i.v. numai după tratamentul cu adrenalină
şi glucocorticoizi. Reacțiile anafilactoide pot fi prevenite prin administrarea an-
terioară a AH1.
2. Astmul bronşic. AH1 au o contribuţie terapeutică redusă în astm și nu se indică
în monoterapie. Pot avea chiar efecte defavorabile prin acțiunea lor M-colinoliti-
că de uscăciune a mucoaselor. Se indică la pacienții care prezintă concomitent ri-
nită, conjunctivită sau dermatoze alergice.
3. Conjunctivita alergică. AH1 se pot administra oral sau local sub formă de colir
(azelastina şi levocabastina). AH1 influențează pruritul şi lăcrimarea.
4. Rinita alergică. AH1 influențează în special rinoreea, pruritul şi strănutul, mai
puțin congestia nazală. Se indică ca și primă linie de tratament în toate formele
de rinită alergică (intermitentă sau persistentă, ușoară sau moderat severă). Se pot
utiliza singure sau în combinație cu glucocorticoizi intranazali. Se pot adminis-
tra oral sau intranazal (azelastină).
5. Manifestări cutaneo-mucoase ale alergiei
−− În urticaria acută AH1 sunt extrem de eficiente, reduc pruritul, mai puţin eri-
temul şi edemul.

−− Urticaria cronică este mai puţin controlată prin AH1, dar asocierea cu AH2
poate creşte eficacitatea lor. În urticariile cronice, pentru controlul mai bun al
simptomelor se recomandă doze crescute, chiar de 4 ori mai mari față de doza
standard.
−− Manifestările de angioedem răspund la tratamentul cu AH1, însă pentru for-
mele severe acute este necesară administrarea de epinefrină. Pentru tratamen-
tul angioedemului se pot indica AH1 cu administrare i.v.
−− Urticaria fizică (urticaria colinergică, urticaria la rece, urticaria la presiune).
Sunt forme de urticarie cronică în care eliberarea de histamină nu este medi-
ată imunologic. În aceste forme de urticarie este necesar uneori tratament cu
doze mari de AH1.
−− În dermatita atopică AH1 se indică ca și terapie complementară, pentru redu-
cerea pruritului cutanat. De asemenea se pot recomanda AH1 de primă gene-
rație pentru efectul sedativ asociat.
6. Tratamentul pruritului cutanat. AH1 se indică în diferite forme de dermatită de
contact, după mușcături de insecte sau în fitofotodermatoze provocate de unele
plante (iederă), pentru efectul antipruriginos.
7. Kinetoze și tulburări vestibulare.
Sunt folosite în acest scop prometazina, difenhidramina, ciclizina, dimenhidri-
natul. Eficacitatea este mai mare dacă acestea sunt administrate preventiv, cu 1
oră anterior mișcării. Efectul antiemetic este potenţat de asocierea efedrinei şi a
amfetaminei.
Se pot administra și în tulburările vestibulare, cum ar fi sindromul Meniere, însă
eficacitatea lor nu a fost stabilită în această situație clinică.
8. Alte indicații
AH1 de primă generație sunt incluse într-o serie de compuși destinați tratamentu-
lui virozelor respiratorii, în asociere cu antipiretice, antitusive, etc, însă eficiența lor
este discutabilă. Efectul M-colinolitic de reducere a secrețiilor nazale poate fi be-
nefic, dar sedarea sau uscăciunea mucoaselor pot afecta calitatea vieții pacienților.
De asemene AH1 de primă generație sunt incluse în diferite preparate OTC desti-
nate tratamentului insomniei. Doxilamina (Nytol®) este folosită în unele ţări
ca şi hipnotic în tratarea insomniilor.
Hidroxizina prezintă un efect anxiolitic minor, motiv pentru care poate fi reco-
mandată în acest scop în formele ușoare de anxietate.
Reacţii adverse
a) Efecte nervos centrale
AH1 din generaţia veche produc sedare, somnolenţă, oboseală, ameţeli, tulburări
de vedere. Aceste simptome sunt variabile, în funcţie de reactivitatea individuală.
Efectul este amplificat de consumul simultan de alcool sau de asocierea cu alte
deprimante ale SNC. Pot avea repercursiuni asupra activităţilor fizice şi psihice.
Efectele nervos centrale sunt minime sau absente la AH1 din generaţia nouă.
Uneori pot determina stimulare nervoasă, cu tremor, incoordonare motorie, ataxie,
nelinişte, iritabilitate, insomnie, manifestări psihotice. Ele apar mai ales la copil.

b) Efecte de tip M-colinolitic: xerostomie, retenţie urinară, disurie, constipaţie sunt

descrise la compușii de primă generație.
c) Efectele digestive sunt mai puțin frecvente. Pot să apară grețuri, vărsături, reduce-
rea sau creșterea apetitului, dureri epigastrice, diaree sau constipație. Administra-
rea în timpul mesei poate reduce incidența și severitatea lor.
Ciproheptadina, prin efectul antiserotoninic, stimulează apetitul și determină
creștere în greutate.
d) Reacții alergice pot să apară după administrarea topică cutanată a AH1, însă sunt
extrem de rare după administrare orală. Au fost descrise dermatite de contact, fo-
tosensibilizare sau febră după administrare de AH1. Tratamentul cu AH1 alterea-
ză testele cutanate alergice, astfel încât se recomandă întreruperea tratamentului
cu 5-7 zile anterior testării.
e) Efecte cardiace. Aritmii ventriculare grave (torsada vărfurilor) au fost observa-
te după administrarea de terfenadinã şi astemizol (în doze mari sau asociate unor
compuși inhibitori enzimatici – macrolide, ketoconazol). Din aceste motive cei
doi compuși au fost retrași de pe piață.
f) Efectul teratogen a fost observat la şobolani după administrarea unor AH1 (aze-
lastină, hidroxizină, fexofenadină), însă pentru alți compuși nu (clorfeniramină,
cetirizină, loratadină). Cu toate acestea se consideră riscantă administrarea lor în
primul trimestru de sarcină. Ulterior se pot administra loratadină sau clorfeni-
ramină, pentru care există date de siguranță la gravide.
g) Intoxicaţia acută cu antihistaminice H1
AH1 sunt medicamente cu indice terapeutic mare, ceea ce le conferă o siguranţă
crescută în utilizare, intoxicaţiile acute severe fiind relativ rare. Debutul simpto-
matologiei este evident la 30 minute-2 ore de la ingestie, iar decesul survine la
2-18 ore sau uneori la câteva zile de la intoxicaţie. Intoxicația cu AH1 se aseamănă
cu cea produsă de atropină, iar tratamentul este similar.
În cazul supradozării AH1, tabloul clinic este dominat de fenomenele nervos cen-
trale şi cele M-colinolitice. La adult apare deprimarea SNC cu somnolenţă, le-
targie, comă. La copil domină fenomene de excitaţie nervos centrală, convulsii.
Efectele de tip M-colinolitic se traduc prin: tahicardie, aritmii, uscăciunea gurii,
midriază.
Tratamentul intoxicaţiei acute se face prin spălătură gastrică, susţinerea funcţiilor
vitale, anticonvulsivante (diazepam).
Contraindicații
−− hipersensibilitatea specifică la medicament,
−− la pacienţii cu activităţi ce implică atenţie şi coordonare motorie importantă
−− anterior efectuării testelor cutanate de hipersensibilitate – 5-7 zile în funcție de
compus
−− prudenţă în insuficienţele hepatică şi renală grave, în epilepsie, la copii şi vârst-
nici, gravide

Reprezentanți
AH1 de generația 1
Doxepina (Doxepin®, drj. 25 mg). Este de fapt un antidepresiv. Are efect sedativ și
M-colinolitic marcat, fiind mai bine tolerată de pacienții depresivi. Este indicată în special
în urticariile cronice, pentru efectul sedativ asociat.
Difenhidramina (Calbamen®, drj. 50 mg) este prototipul etanolaminelor. Pre-
zintă pe lângă efectele antihistaminice, efecte M-colinolitice şi acţiuni sedative de intensi-
tate mare. Este utilizată în kinetoze, sindroame labirintice, sindrom Meniere, ca sedativ-hi-
pnotic în insomnii.
Dimenhidrinat (Dimenhidrinat®, compr. sublinguale 50 mg). Este utilizat în
kinetoze, sindroame labirintice, sindrom Meniere.
Clorfeniramina (Clorfeniramin®, compr. 4 mg). Este o alkilamină cu efect
antihistaminic puternic. Efectul sedativ este mai redus.
Prometazina (Romergan®, drj. 25 mg, sirop 5 mg/ml)
Are efect antihistaminic H1 pronunţat, de asemenea efecte sedative şi M-colinolitice
marcate. Este recomandată în special pentru efectul său antivomitiv.
Ciproheptadina (Peritol®, compr. 4 mg)
Are efecte antihistaminice şi antiserotoninice. Produce efect sedativ intens. Se foloseş-
te pe lângă afecţiunile alergice şi în anorexie având acţiuni de inhibiţie a centrului saţietăţii
şi a conexiunilor acestuia cu centrul foamei din hipotalamus.
Meclozina (Emetostop®, compr. 25 mg)
Este o piperazină cu efect antivomitiv marcat, fiind folosită în kinetoze, administrată
cu o oră înaintea călătoriei. Efectele M-colinolitice sunt minime. Nu se administrează la
copii sub 12 ani.
Ketotifen (Zaditen®, Ketof®, Ketotifen®, compr. 1 mg, sirop 1 mg/5 ml, sol. oft
0,25 mg/ml)
Este un antihistaminic H1 de primă generație și inhibitor al degranulării mastocitare.
Se recomandă în tratamentul astmului bronșic ca și terapie de fond. Pe termen lung nu
afectează inflamația și hiperreactivitatea bronșică. Efectul maxim se obține după 2-3 luni
de tratament. Se indică la copii, oral, 2 mg de 2 ori pe zi. Produce sedare, somnolență și
creștere în greutate.
AH1 de generația a 2-a
Cetirizina (Zyrtec®, Alerid®, Celerg®, Reactin®, compr. 10 mg, sol. orală 10 mg/ml).
AH1 din clasa piperazinelor, cu efect sedativ minim şi lipsit de efecte anticolinergice
şi antiserotoninergice. Se administrează 10 mg/zi, la copii 2,5-5 mg/zi.
Levocetirizina (Xyzal®, Zenaro®, Cetizal®, Cezera®, compr. 5 mg, sol. orală sau
sirop 5 mg/ml)
Este enantiomerul R activ al cetirizinei, un antihistaminic potent, având o afinitate
pentru receptorii H1 de 2 ori mai mare comparativ cu cetirizina, şi similară cu cea a deslo-
ratadinei. Este indicată în toate tipurile de reacții alergice, 5 mg/zi. În urticarie cronică se
poate administra 20 mg/zi. La copii peste 2 ani se recomandă 2,5-5 mg/zi

Loratadina (Claritine®, Flonidan®, Symphoral®, compr. 10 mg, sirop sau sus-

pensie orală 1 mg/ml)
Antihistaminic din clasa piperidinelor cu efect sedativ minim, are durată lungă de
acţiune. Este utilizat în special în tratamentul afecțiunilor alergice respiratorii, este eficient
și în urticarie în doză mare (40 mg/zi). Se recomandă în doză de 10 mg/zi la adult. Se poate
folosi şi la copii, 2,5-5 mg/zi.
Desloratadina (Aerius®, Dasselta®, Dynid®, Lordestin®, Neoclarityn®, compr.
filmate 5 mg, compr. orodispensabile 2,5 și 5 mg, sirop sau soluție orală 0,5 mg/ml.)
Desloratadina este metabolitul biologic activ major al loratadinei. Prezintă cea mai
mare afinitate pentru receptorii H1, comparativ cu levocetirizina şi fexofenadina. Se indică
5 mg/zi la adult și copii peste 12 ani. La copii între 1 și 12 ani se recomandă 2,5-5 mg/zi.
Există preparate combinate cu pseudoefedrină, recomandate în tratamentul rinitelor
acute, pentru controlul obstrucției nazale (Aerinaze – 5 mg desloratadină și 120 mg pseu-
doefedrină). Datorită riscului de tahifilaxie a pseudoefedrinei se recomandă a nu se depăși
5 zile de tratament.
Fexofenadina (Telfast®, Allegra®, compr. 120 și 180 mg)
Este metabolitul acid carboxilic activ al terfenadinei, un antihistaminic fără proprie-
tăţi sedative, aparținând grupului piperidine. Se indică oral 120 mg/zi în rinită și conjunc-
tivită, respectiv 180-360 mg/zi în urticarie.
Bilastina (Borenar®, compr. 20 mg)
Este un AH1 nesedativ, recomandat pentru tratamentul rinitei, conjunctivitei și urti-
cariei alergice, la adult și copii peste 12 ani. Nu are efecte M-colinolitice. Absorbția sa este
influențată de alimente, de aceea se recomandă administrarea cu 1/2 oră anterior meselor sau
la 2 ore după masă. Se administrează oral 10 mg/zi, doza se poate crește până la 40 mg/zi în
urticaria cronică.
Rupatadina (Rupafin®, Tamalis®, compr. 10 mg, sol. orală 1 mg/ml)
Este un AH1 cu proprietăți antiinflamatoare marcate. Acționează atât pe receptorii H1
cât și pe receptorii pentru PAF. Este indicată în rinită, conjunctivită sau urticarie, 10 mg/zi
la adult și copii peste 6 ani.
AH1 cu administrare topică
Azelastina (Allergodil®, spray nazal 0,1%, sol. oftalmică 0,5 mg/ml). Are şi pro-
prietăţi de inhibare a degranulării mastocitare, precum şi de inhibiţie a sintezei leucotri-
enelor. Este indicată local sub formă de spray în rinita alergică sau colir în conjunctivita
alergică. Există și preparate combinate cu glucocorticoizi intranazali (Dymista® – azelasti-
nă 137 μg și fluticazonă proprionat 50 μg).
Olopatadină (Opatanol®, sol. oftalmică 1 mg/ml). Este un compus dibenzoxepi-
nic recomandat pentru tratamentul conjunctivitei alergice. Se administrează 1 picătură de
2 ori/zi, la adult și copii peste 3 ani. Poate produce reacții iritative la nivelul conjunctivei.
Dimetidena (Fenistil®, gel 0,1%). Este indicată în leziuni cutanate pruriginoase,
arsuri solare, înţepături de insecte. Este bine tolerată.

1.4 Antihistaminice H2
Au fost introduse în terapie la mijlocul anilor 70, reprezentând un succes major în
terapia antiulceroasă.
Antihistaminicele H2 (AH2) blochează competitiv receptorii pentru histamină de tip
H2 de la nivelul celulelor parietale gastrice şi împiedică efectele excitosecretorii gastrice ale
histaminei. Au o selectivitate mare pentru receptorii H2, nu acționează pe celelalte tipuri.
Inhibă secreţia gastrică stimulată de histamină şi gastrină. Scad secreţia acidă stimu-
lată de Ach şi secreţia de pepsină. Inhibă secreţia acidă bazală, inclusiv secreția acidă noc-
turnă, ceea ce favorizează vindecarea ulcerului în aproximativ 4 săptămâni cel duodenal şi
în 4–6 săptămâni ulcerul gastric. Inhibă și secreția acidă stimulată de alimente. Eficiența
lor în inhibarea secreției acide este mai redusă comparativ cu cea a inhibitorilor pompei de
protoni. Ranitidina și nizatidina stimulează motilitatea gastro-intestinală.
Farmacocinetică
AH2 se administrează preferenţial oral, au absorbţie bună, însă biodisponibilitatea
este redusă datorită inactivării la prima trecere prin ficat. Excepție face nizatidina care are
o biodisponibilitate de aproape 100%. Concentraţia serică maximă se realizează la 1-3 ore
după administrarea orală şi se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice.
Sunt metabolizate extensiv la nivel hepatic cu excepţia nizatidinei. Cimetidina inhibă
sistemul enzimatic al citocromului P450, scăzând metabolizarea altor medicamente care se
metabolizează prin intermediul acestui sistem şi crescându-le astfel toxicitatea. Celelalte
AH2 au efecte reduse asupra acestui sistem. Nu este necesară reducerea dozelor în cazul
afectării hepatice.
Traversează placenta și se elimină în lapte. Se elimină mai ales renal prin filtrare glo-
merulară și secreție tubulară, fiind necesară ajustarea dozelor în caz de insuficiență renală.
Indicaţii
−− ulcer gastric
−− ulcer duodenal
−− sindrom Zollinger-Ellison,
−− esofagită de reflux
−− prevenirea ulcerelor de stress
−− urticaria cronică, mastocitoză, sindromul carcinoid gastric – cresc eficacitatea AH1
Recidivele după oprirea tratamentului pot să apară similar cu cele din evoluţia spon-
tană a bolii (aproximativ 75%). Tratamentul cu o doză de întreţinere de AH2, scade frec-
venţa recidivelor la aproximativ 15%.
Reacții adverse
Sunt medicamente relativ bine suportate, efectele adverse apar în 1-3% din cazuri,
fiind reacții ușoare. Cele mai frecvent întâlnite sunt diareea sau constipația, durerile mus-
culare, amețeli, cefalee.

Mai rar întâlnite sunt reacțiile nervos centrale. Acestea apar mai ales după utilizarea
cimetidinei, la vârstnici sau la pacienți cu insuficiență renală și includ confuzie, halucinații,
agitație.
Efectele antiandrogenice se datorează blocării receptorilor pentru androgeni. Sunt rare
(0,2 % din cazuri). Ele sunt specifice cimetidinei și nu apar după alte AH2. Pot să apară
ginecomastie, galactoree, oligospermie şi impotenţă.
Traversează placenta dar nu produc efecte teratogene.
Efecte cardiace apar doar la injectarea rapidă i.v. a AH2. Datorită blocării receptorilor
H2 cardiaci pot să determine bradicardie și hipotensiune.
Reacţiile alergice sunt rare, însă au un spectru destul de larg. Pot să producă reacții
anafilactice, cutanate, hematologice, foarte rar hepatice şi renale.
Determină hipergastrinemie și hipersecreție acidă de rebound, motiv pentru care se
recomandă reducerea treptată a dozelor în cazul tratamentului cronic cu AH2 și nu între-
ruperea bruscă a acestuia. Datorită hipergastrinemiei apare toleranța și reducerea efectului
de inhibare a secreției acide. Toleranța începe să se dezvolte la câteva zile după inițierea
terapiei cu AH2.
Interacţiuni medicamentoase
Cimetidina inhibă citocromul P450 şi întârzie metabolizarea unor medicamente, po-
tenţând acţiunea acestora şi crescând riscul accidentelor toxice. Administrarea concomi-
tentă a cimetidinei cu anticoagulantele orale, carbamazepina, nifedipina, teofilina, anti-
depresivele triciclice necesită ajustarea dozelor acestora. Pentru ceilalți compuși nu s-au
descris interacțiuni medicamentoase relevante clinic, ranitidina având un efect inhibitor
mult redus comparativ cu cimetidina (10% din efectul cimetidinei), iar nizatidina și roxa-
tidina nu influențează citocromul P450.
Administrare
Există mai multe modalităţi de administrare a AH2 în ulcer, o singură doză, seara la
culcare sau 2 doze pe zi, 4-8 săptămâni. Recurenţa în primul an după întreruperea trata-
mentului este mare 60%-80%, de aceea se recomandă administrarea unică seara de AH2 în
doze reduse la jumătate, pentru prevenirea recidivelor.
Administrarea i.v. se recomandă în urgențe sau pentru prevenirea ulcerelor de stress.
Se administrează în perfuzie cu durată de 30 de minute, pentru a evita efectele adverse
cardiovasculare.
Reprezentanţi
Cimetidina (Cimetidină®) cps. 200 mg. Este primul blocant al receptorilor H2
introdus în terapie, compus de sinteză cu nucleu imidazolinic.
Are indicaţiile enunţate anterior. Se administrează oral, 800 mg/zi, fiind necesare doze
mai mari în sindromul Zollinger-Ellison (1,2-2,4 g/zi). Uitlizarea sa a scăzut considerabil în
ultimii ani, datorită efectelor adverse menționate și a potențialului crescut de interacțiuni
medicamentoase.
Ranitidina (Arnetic®, Zantac®) compr. 75 mg, 150 mg f. 50 mg/2 ml.
Are proprietăţi asemănătoare cimetidinei şi potenţă mai mare. Eficacitatea terapeuti-
că este similară cimetidinei, fiind însă mai bine suportată decât aceasta. Se administrează

oral 300 mg/zi în scop terapeutic şi 150 mg pentru prevenirea recidivelor. Se poate admi-
nistra și i.v.
Famotidina (Famotidină®, Famodin®, Quamatel®) compr. 20, 40 mg, pulb. liof.
20 mg. Are potenţă superioară. Eficacitatea este similară, se administrează în doză unică 40
mg în UGD activ şi 20 mg preventiv. Este bine suportată, frecvenţa reacţiilor adverse fiind
sub 1%.
Nizatidina (Nizatidin®) cps. 150 mg. Este asemănătoare famotidinei. Se admi-
nistrează 300 mg/zi.
1.5 Antihistaminice H3 și H4
Antihistaminicele H3 și H4 nu au fost încă aprobate pentru utilizare clinică. Antihis-
taminicele H3 se găsesc în diferite faze ale cercetării clinice pentru tratamentul epilepsiei,
narcolepsiei, a tulburărilor de somn, ADHD, schizofrenie, boala Alzheimer. Compușii cu
selectivitate pe receptorii H4 nu au fost încă investigați în trialuri clinice, deși studiile in
vitro au arătat un puternic efect antiinflamator al acestora.
Mesaje cheie
▶▶ Histamina este principalul mediator al reacției alergice.
▶▶ Histamina este larg răspândită în regnul vegetal și animal, dar și în organismul
uman.
▶▶ În organism, histamina este stocată în mastocite, bazofile și neuroni, regăsindu-se
în cantitate crescută în mucoasa intestinală, în mucoasa bronșică și în tegumente.
▶▶ Histamina este eliberată din granule prin mecanisme imunologice sau non-imuno-
logice.
▶▶ Histamina determină vasodilatație, crește permeabilitatea vasculară, produce bron-
hospasm, stimulează secreția gastrică acidă și este implicată în neurotransmisie.
▶▶ Antihistaminicele H1 blochează competitiv receptorii de tip H1.
▶▶ AH1 blochează vasodilatația, pruritul și bronhospasmul induse de histamină.
▶▶ AH1 sunt cele mai cele mai utilizate medicamente în reacțiile alergice, având efecte
variabile în diferitele forme de manifestare ale alergiei.
▶▶ Principalul efect advers al AH1, în special al compușilor de primă generație, este se-
darea.
▶▶ Compușii de generația întâi au și alte efecte farmacologice: M-colinolitic, alfa adre-
nolitic, antiserotoninic.
▶▶ În prezent ghidurile terapeutie recomandă utilizarea compușilor din generația a
doua.
▶▶ Antihistaminicele H2 inhibă efectul stimulant al histaminei asupra secreției gastri-
ce acide.
▶▶ Antihistaminicile H2 se recomandă în tratamentul și prevenirea ulcerului gas-
tro-duodenal.

Exemple de întrebări
Alegeți avantajele antihistaminicelor de generația a doua:
a) Se pot indica și în tratamentul ulcerului gastro-duodenal
b) Nu produc sedare
c) Se pot administra în doză unică pe zi
d) Nu afectează capacitatea de a conduce automobilele
e) Se pot administra în monoterapie la pacienții cu reacții anafilactice severe
Răspunsuri corecte: b, c, d
Bibliografie
1. Akdis CA, Blaser K. Histamine in the immune regulation of allergic inflammation. J Allergy Clin
Immunol 2003; 112: 15-22.
2. Bachert C. A review of the efficacy of desloratadine, fexofenadine, and levocetirizine in the treatment
of nasal congestion in patients with allergic rhinitis. Clin Ther. 2009;31(5):921-44.
3. Bakker RA, Schoonus S, Smit MJ, Timmerman H, Leurs R. Histamine H1-receptor activation of NF-
κB: roles for Gβγ and G αq/11-subunits in constitutive and agonist-mediated signaling. Mol. Pharmacol
2001; 60:1133–42.
4. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, Zuberbier T, Baena-Cagnani
CE, Canonica GW, van Weel C, Agache I, Aït-Khaled N, Bachert C, Blaiss MS, Bonini S, Boulet LP,
Bousquet PJ, Camargos P, Carlsen KH, Chen Y, Custovic A, Dahl R, Demoly P, Douagui H, Durham
SR, van Wijk RG, Kalayci O, Kaliner MA, Kim YY, Kowalski ML, et al. Allergic rhinitis and its impact
on asthma. Allergy 2008;63:7-160.
5. Bousquet J, Schünemann HJ, Zuberbier T, Bachert C, Baena-Cagnani CE, Bousquet PJ, et al. Development
and implementation of guidelines in allergic rhinitis – an ARIA-Ga2len paper. Allergy 2010; 65: 1212-1221.
6. Buzoianu AD. Farmacologie, vol I. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2002.
7. Dale HH, Laidlaw PP. The physiological action of beta-iminazolylethylamine. J Physiol. 1910;41(5):318–344.
8. Devillier P, Roche N, Faisy C. Clinical Pharmacokinetics, Pharmacodynamics of Desloratadine,
Fexofenadine and Levocetirizine, a comparative Review. Clin Pharmacokinet 2008; 47 (4): 217-230
9. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic
Approach, 8th ed. McGraw-Hill Education, 2011.
10. Estelle F, Simons R, Akdis CA. Histamine and H1-Antihistamines. In Adkinson NF, Yunginger JW,
Busse WW, et al. Middleton’s Allergy Principles and Practice, ed. 7, vol. 2, ed. Mosby, 2008:1517-1543.
11. Fackler WK, Ours TM, Vaezi MF, Richter JE. Long-term effect of H2RA therapy on nocturnal gastric
acid breakthrough. Gastroenterology, 2002, 122:625–632
12. Ferstl R1, Akdis CA, O’Mahony L. Histamine regulation of innate and adaptive immunity. Front Biosci
(Landmark Ed). 2012 Jan 1;17:40-53.
13. Goodman Gilman’s – The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edition. Bruton LL, Chabner BA,
Knollmann BC. (ed), Mc Graw Hill International Edition, 2011.
14. Gutzmer, R., Diestel, C., Mommert, S., et al., 2005. Histamine H4 receptor stimulation suppresses IL-
12p70 production and mediates chemotaxis in human monocyte-derived dendritic cells. J. Immunol.
174, 5224-5232.
15. Haas HL, Sergeeva OA, Selbach O. Histamine in the nervous system. Physiol Rev, 2008, 88:1183–1241
16. Harvey RA, Clarck MA, Finkel R, Rey JA, Whalen K. Pharmacology (Lippincott Illustrated Reviews
Series). LWW; Fifth, North American Edition, 2011.

17. Jones AW. Perspectives in Drug Development and Clinical Pharmacology: The Discovery of Histamine
H1 and H2 Antagonists. Clin Pharmacol Drug Dev. 2016 Jan;5(1):5-12.
18. Katzung B.G., Master SB, Trevor AJ. Basic and Clinical Pharmacology, 12th edition, McGraw-Hill
Medical, 2012.
19. Leurs R, Church MK, Taglialatela M. H1 antihistamines: inverse agonism, antiinflammatory actions
and cardiac effects. Clin Exp Allergy 2002;32:489-498.
20. Mullol J, Bousquet J, Bachert C, et al. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urticaria. Allergy,
2008, 63(suppl): 5–28.
21. Muraro A, Roberts G, Worm M, Bilò MB, Brockow K, Fernández Rivas M, et al. Anaphylaxis: guideli-
nes from the European Academy of Allergy and Clinical Immunology. Allergy. 2014 Aug;69(8):1026-45.
22. Nadel JA, Barnes PJ. Autonomic regulation of the airways. Annu Rev Med, 1984, 35:451–467.[
23. Nuutinen S1, Panula P. Histamine in neurotransmission and brain diseases. Adv Exp Med Biol.
2010;709:95-107.
24. O’Mahony L1, Akdis M, Akdis CA. Regulation of the immune response and inflammation by histami-
ne and histamine receptors. J Allergy Clin Immunol. 2011 Dec;128(6):1153-62.
25. Sandevik AK, Brenna E, Waldum HL. Review article: The pharmacological inhibition of gastric acid
secretion-tolerance and rebound. Aliment Pharmacol Ther, 1997, 11:1013–1018.
26. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J. M, Flower R, Henderson G. Pharmacology 7th edition, Churchill
Livingstone, 2011.
27. Windaus A, Vogt W. Synthese des Imidazolylathylamins. Ber Dtsch Chem Ges. 1907;40:3691–3695.
28. Zhang Y, Tingley III FD, Tseng E, Tella M, Yang X, Groeber E, Liu J, Li W, Schmidt CJ, Steenwyk R..
Development and validation of a sample stabilization strategy and a UPLC–MS/MS method for the si-
multaneous quantitation of acetylcholine (ACh), histamine (HA), and its metabolites in rat cerebrospi-
nal fluid (CSF). J. Chromatogr. B Analyt. Technol. Biomed. Life Sci., 879 (2011), pp. 2023–2033.
29. Zuberbier T1, Aberer W, Asero R, Bindslev-Jensen C, Brzoza Z, Canonica GW, Church MK, et al. The
EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management
of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014 Jul;69(7):868-87.

2. SEROTONINA
Ioana Corina Bocșan
Andreea Boca
Anca Dana Buzoianu
1) descrie structura sistemului serotoninergic – constituienți structurali care sunt acționați de
serotonină, sinteza și eliberarea serotoninei, receptori serotoninergici
2) enumere principalele efecte ale serotoninei
3) descrie mecanismul de acțiune al agoniștilor și antagoniștilor serotoninergici, precum și efec-
tele farmacologice ale acestor compuși
4) enumere principalele indicații clinice ale agoniștilor și antagoniștilor serotoninergici
5) enumere efectele adverse și contraindicațiile agoniștilor și antagoniștilor serotoninergici
Structură și localizare
Serotonina sau 5-hidroxitriptamina (5-HT), este o amină biogenă derivat de indol.
Este un compus larg răspândit, atât în regnul vegetal cât şi în cel animal. Se găsește în can-
tități semnificative în fructe (banane, ananas, nuci etc.), moluște, artropode și celenterate,
precum și în veninuri (viespe, scorpion, etc).
În organismul uman serotonina se găsește în:
−− Celulele enterocromafine. 90% din cantitatea de serotonină existentă în organis-
mul uman se găsește în celulele enterocromafine intestinale, unde este sintetizată
și stocată, rolul ei la acest nivel nefiind complet stabilit încă.
−− Trombocite. (captată din circulația generală și stocată în vezicule).
−− Structuri nervoase: SNC, ganglionii vegetativi (incluzînd ganglionii intramurali),
ganglionul nodos al vagului și în ganglionii senzitivi de pe rădăcina posterioară a
nervilor spinali.
La nivelul creierului serotonina este cel mai răspândit neurotransmițător, chiar
dacă la acest nivel se găsește sub 5% din întreaga cantitate de serotonină din organism.
În creier, serotonina este implicată în modularea unor funcții esențiale, procese senzitive,
cognitive, ale dispoziției afective, în controlul sistemului autonom și al funcției motorii. De
asemenea, serotonina este implicată într-o serie de afecțiuni neuro-psihiatrice: depresie,
tulburări obsesiv compulsive, schizofrenie, anxietate, migrenă, abuzul de substanțe.
Biosinteză și eliberare
Biosinteza serotoninei pornește de la aminoacidul L-triptofan și are loc în 2 etape, atât
în periferie în celulele enterocromafine, cât și în creier în neuronii serotoninergici.
Triptofanul provine din alimentație. El pătrunde în celulele enterocromafine și în cre-
ier prin mecanism activ, cu ajutorul unui transportor pentru aminoacizii aromați.
Într-o primă etapă limitantă, are loc conversia triptofanului în 5-hidroxitriptofan, sub
acțiunea triptofan hidroxilazei. S-a evidențiat o isoformă a triptofan hidroxilazei în creier
(TPH2), care este responsabilă de sinteza completă a serotoninei la nivel central. Acțiunea
acestei enzime nu este modulată de concentrația de serotonină din creier și nu este o enzi-

mă saturabilă, astfel încât concentrația de triptofan din creier influențează rata de sinteză
a serotoninei.
În cea de a doua reacție, 5-hidroxitriptofanul este decarboxilat sub acțiunea unei en-
zime nespecifice cu largă distribuție în organism, L-amino acid decarboxilaza (ACDD),
rezultând 5-hidroxitriptamina (serotonina). Această reacție are ca și coenzimă piridoxal-
fosfatul (vitamina B6).
În epifiză serotonina este precursorul melatoninei. Doar la acest nivel, serotonina
printr-un intermediar (5-metoxitriptamină) se transformă în melatonină, hormon impli-
cat în reglarea ciclului somn-veghe.
În celule serotonina se găsește stocată în vezicule citoplasmatice sau există sub formă
liberă în citoplasmă, unde este rapid inactivată. Acumularea în granule se realizează cu aju-
torul unui transportor pentru monoamine (VMAT2). În granule este stocată împreună cu
alte peptide (peptidul vasoactiv intestinal, substanța P și somatostatina). Este eliberată din
celule în urma stimulării nervoase prin exocitoză, sub acțiunea unor mediatori sau modu-
latori ai eliberării. Eliberarea de serotonină poate fi determinată și de unele medicamente
(rezerpina) sau toxine.
Metabolizare și eliminare
După eliberare din veziculele citoplasmatice, acțiunea serotoninei este finalizată prin
metabolizarea sau recaptarea acesteia.
La nivel neuronal serotonina este recaptată cu ajutorul unui transportor specific pen-
tru serotonină (SERT), care se găsește exprimat în membrana axonului presinaptic. Același
transportor este responsabil de captarea serotoninei din circulație și stocarea acesteia în
granulele trombocitare. SERT reprezintă ținta unor medicamente (inhibitorii selectivi ai
recaptării serotoninei – ISRS), cu largă utilizare în depresie și anxietate.
Metabolizarea serotoninei se realizează în principal sub acțiunea monoaminooxidazei
(MAO), rezultând ca produs final de metabolism acidul 5-hidroxi-indolacetic (5-HIAA).
La nivelul creierului metabolizarea serotoninei se realizează sub acțiunea MAO-A, în timp
ce în trombocite ea are loc sub acțiunea MAO-B. 5-HIAA poate fi determinat în urină (în
condiții normale se elimină 2-10 mg/zi în urină) și reprezintă un indicator al producției de
serotonină din organism. Este utilizat ca test diagnostic pentru tumorile carcinoide secre-
tante de serotonină.
Serotonina acţionează la nivelul unor receptori specifici. Până în prezent au fost iden-
tificate și clonate 7 tipuri de receptori numerotați de la 5-HT1 la 5-HT7. Dintre aceștia
receptori 5-HT1 și 5-HT2 au mai multe subtipuri.
Receptorii pentru serotonină sunt receptori cuplați cu proteine G, cu excepţia tipului
5-HT3, acesta fiind un tip de receptor cuplat cu canale ionice pentru Na+ și K+. Majoritatea
tipurilor de receptori sunt localizați postsinaptic, fiind implicați în generarea efectelor spe-
cifice serotoninei. 5-HT1 sunt localizați și presinaptic având rol în reglarea prin feedback
negativ a eliberării de serotonină, subtipul 5-HT1A având doar această localizare.

Tabelul 11 - Receptorii serotoninergici și localizarea acestora

Proteina G, sistem
Receptor Localizare
mesager secund
5-HT1A Gi, ↓ AC și cAMP SNC – nuclei rafeului, cortex, hipocamp
SNC – nuclei bazali, substanța neagră, globus pallidus,
5-HT1B Gi, ↓ AC și cAMP
vase sanguine cerebrale
SNC – substanța neagră, globus pallidus, vase sanguine
5-HT1D Gi, ↓ AC și cAMP
cerebrale
5-HT1E Gi, ↓ AC și cAMP SNC – cortex, corp striat
SNC – cortex, hipocamp
5-HT1F Gi, ↓ AC și cAMP
Periferie
SNC – cortex, trombocite,
5-HT2A/D Gq, ↑ PLA2 și PLC
Mușchi netezi
5-HT2B Gq, ↑ PLC Stomac – regiunea fundică
SNC – plex coroid, substanța neagră, hipocamp, hipota-
5-HT2C Gq, ↑ PLA2 și PLC
lamus
SNC – nucleu tract solitar, aria postrema
5-HT3
Terminații nervoase periferice senzitive și nervi enterici
SNC – hipocamp,
5-HT4 Gs, ↑ AC și ↑cAMP Tract gastro-intestinal (neuroni mienterici, celule secre-
torii și mușchi neted), vezică urinară, miocard
5-HT5A
Gi, ↓ AC și ↓ cAMP SNC – hipocamp
5-HT5B
5-HT6 Gs, ↑ AC și ↑cAMP SNC – hipocamp, corpi striați și nucleu accumbens
SNC – hipotalamus, hipocamp
5-HT7 Gs, ↑ AC și ↑cAMP
Tract gastro-intestinal, mușchi neted vascular
5-HT acţionează ca autacoid în periferie, intervenind în unele procese fiziologice şi
patologice. La nivel central serotonina acționează ca neurotransmițător, fiind de asemenea
implicată în procese fiziologice și patologice.
Tract gastro-intestinal
Serotonina are în principal un efect stimulator asupra motilității gastro-intestinale,
crescând tonusul musculaturii și peristaltismul. Acest efect se produce prin stimularea di-
rectă a receptorilor 5-HT2 și 5-HT4 din musculatura netedă gastro-intestinală. De aseme-
nea, acționează asupra receptorilor 5-HT3 din ganglionii mienterici. Stimularea receptori-
lor 5-HT4 presinaptici determină eliberare de acetilcolină, cu creșterea efectului prokinetic.
Serotonina, prin receptorii 5HT3 existenți la nivelul aferențelor vagale, intervine și în regla-
rea procesului de emeză.
Serotonina are un efect minim inhibitor asupra celulelor secretorii. În sindroamele
carcinoide, datorită sintezei crescute de serotonină, apare diaree severă.

Sistem cardiovascular
Serotonina produce în principal vasoconstricție, mai ales în teritoriul splanhnic, re-
nal, pulmonar și cerebral, efect care este mediat de receptorii 5-HT2A. La producerea efec-
tului vasoconstrictor contribuie și efectul indirect, prin creșterea eliberării de NA, histami-
nă sau angiotensină II. În vasele mici din mușchii scheletici și din cord serotonina produce
vasodilatație prin stimularea eliberării de NO din endoteliu.
La nivelul cordului serotonina are efect inotrop și cronotrop pozitiv, însă acestea sunt
minime și sunt contrabalansate de activarea receptorilor 5-HT3 de la nivelul baro- și che-
moreceptorilor. Astfel, activarea receptorilor 5-HT3 de la nivelul terminațiilor vagale de-
termină așa-numitul reflex Bezold-Jarisch, caracterizat prin bradicardie și hipotensiune.
Trombocite
În trombocite serotonina nu poate fi sintetizată, ci este captată din circulație și stocată
în granule. În prezența unei leziuni endoteliale, serotonina eliberată stimulează agregarea
trombocitară, efect mediat prin receptorii 5-HT2. Efectul proagregant este mai intens în
prezența fibrelor de colagen.
Sistem respirator
Serotonina are un minim efect stimulant asupra musculaturii netede din căile aeriene.
Acesta se datorează mai probabil facilitării eliberării de aceticolină, cu efect bronhocon-
strictor. La pacienții cu sindrom carcinoid apar însă episoade bronho-obstructive ca răs-
puns la sinteza și eliberarea crescută de serotonină.
Sistem nervos central
În SNC 5-HT are rol de neurotransmiţător intervenind în unele procese cum sunt:
somnul, apetitul, procese afective, funcţiile motorie şi senzitivo-senzorială, termoreglare,
comportamentul sexual, reglarea tensiunii arteriale, producerea vomei. De asemenea se
găseşte în concentraţii crescute în glanda pineală intervenind în secreţia melatoninei. In-
tervine și în reglarea secreției hipofizare de hormoni, scăzând eliberarea de FSH și TSH.
Implicarea vastă a serotoninei în procesele cognitiv-comportamentale se datorează expri-
mării largi a tuturor tipurilor de receptori specifici la nivel cerebral. Efectele variate se
datorează și faptului că această exprimare este uneori intricată.
La nivelul terminaţiilor nervoase 5-HT stimulează fibrele nervoase senzoriale perife-
rice intervenind în nocicepţie, în producerea durerii şi a pruritului.
Serotonina nu are aplicaţii clinice ca medicament.
Unii agonişti şi antagonişti selectivi ai receptorilor serotoninergici au utilizare clinică
în diferite boli.
Tabelul 12 - Agoniști și antagoniști serotoninergici

Receptor Acţiune Exemple Patologie
5-HT1A agonist parţial buspirona, tandospirona anxietate, depresie
sumatriptan, zolmitriptan, rizatriptan,
5-HT1D agonist naratriptan, frovatriptan, almotriptan, migrenă
eletriptan
migrenă, depresie,
5-HT2A/2C antagonist metisergida, risperidona, ketanserina
schizofrenie

5-HT3 antagonist ondansetron, granisetron, palonosetron greţuri, vărsături

cisaprid,
5-HT4 agonist mosaprid, motilitate GI
renzaprid,
depresie, atac
Transportor fluoxetina,
inhibitor de panică, stres
5-HT sertralina
posttraumatic
2.1 Agonişti serotoninergici

2.1.1 Triptanii
Sunt medicamente utilizate în tratamentul migrenei. Migrena este o cefalee vasculară,
uneori cu caracter de hemicranie, însoţită de tulburări vegetative, care afectează 10-20%
din populaţie. În funcție de numărul de zile în care migrena este prezentă, aceasta poate
fi acută (mai puțin de 14 crize pe lună) sau cronică (peste 14 crize/lună). Migrena poate
fi însoțită sau nu de aură. Aura poate apărea cu 24 de ore înaintea debutului durerii și se
manifestă prin fotofobie, îngustarea câmpului vizual, hiperacuzie, poliurie, diaree, alterări
ale dispoziţiei şi apetitului.
Există mai multe clase de medicamente care au fost încercate în tratamentul crizelor
migrenoase. La ora actuală, triptanii reprezintă cea mai eficace medicaţie disponibilă pentru
tratamentul migrenei. Prototipul acestei clase este sumatriptanul, însă au fost sintetizați și
alți compuși cu proprietăți farmacocinetice superioare: ZOLMITRIPTAN, RIZATRIP-
TAN, NARATRIPTAN, FROVATRIPTAN, ALMOTRIPTAN, ELETRIPTAN
Mecanism de acțiune și efecte farmacologice
Triptanii sunt derivați de indol, cu selectivitate pe receptorii 5-HT1B şi D. Ei determi-
nă vasoconstricţia vaselor intracerebrale şi blochează eliberarea neuropeptidelor pro-infla-
matoare din terminaţiile nervoase perivasculare.
Farmacocinetică
Administrarea se poate face s.c., intranazal sau oral. În funcție de calea de administra-
re, debutul efectului este variabil, rapid după administrare s.c. (aproximativ 12 minute) și
intranazal (15 minute) sau mai lent după administrare orală (1-2 ore). Biodisponibilitatea
orală este variabilă, în funcție de compus.
Metabolizarea triptanilor are loc sub acțiunea MAO-A sau a citocromului P450, în
unele cazuri rezultând metaboliți activi (zolmitriptan), cu afinitate mai mare pentru re-
ceptorii 5-HT1. T1/2 este variabil, între 1-3 ore (majoritatea compușilor), mai lung pentru
naratriptan (6 ore). Frovatriptanul are cel mai lung T1/2 (25 ore).
Indicaţii
Triptanii se indică în tratamentul acut al migrenelor, cu sau fără aură. Nu sunt eficace
profilactic. Se recomandă administrarea lor cât mai precoce după debutul atacului de mi-
grenă.

Se pot administra per os, sub formă de spray nazal sau subcutan (dacă se asociază
greţurile şi vărsăturile). În majoritatea cazurilor, doza se poate repeta după un interval de
2-4 ore, fără a se depăși 2 administrări pe 24 ore și 4 administrări pe lună.
Un dezavantaj al triptanilor este durata lor scurtă de acțiune, ceea ce face necesară
administrarea mai multor doze pentru tratamentul unui atac prelungit de migrenă.
Reacţii adverse
Efectele adverse cardiace sunt rare, însă severe și includ spasm coronarian, ischemie
tranzitorie, uneori IMA, aritmii supraventriculare şi ventriculare. Pot cauza parestezii, as-
tenie, ameţeli, greţuri, transpiraţii, dureri retrosternale și flushing.
Administrați injectabil, pot cauza iritaţie la locul injectării. În cazul administrării in-
tranazale pot apărea modificări de gust.
Contraindicaţii
Triptanii sunt contraindicaţi în cazul pacienţilor cu istoric de ischemie: IMA, angină
pectorală, AVC, boală vasculară periferică, ischemie mezenterică, precum şi în HTA ne-
controlată. Se contraindică asocierea cu IMAO şi administrarea concomitentă cu derivaţi
de ergot. Se indică prudenţă în insuficienţa hepatică şi insuficienţa respiratorie.
Reprezentanți
Sumatriptan (Imigran®, Sumacra®, Xibimer®, compr. orodispensabile 50 mg,
compr. filmate 50 și 100 mg)
Sumatriptan se administrează 25-100 mg, se poate repeta la 2 ore, maxim 200 mg/24
de ore. Nu se recomandă mai mult de 3-4 administrări pe lună. Este condiționat și sub
formă de combinație în doză fixă cu naproxenul, însă acest compus nu este înregistrat în
România.
Rizatriptan (Maxalt®, compr. orodispensabile 5 și 10 mg, compr. filmate 5 și 10
mg.)
Naratriptan (Nacralid®, compr. filmate 2,5 mg)
Eletriptan (Relpax®, compr. filmate 20 și 40 mg)
Zolmitriptan (Zolmitriptan®, compr. orodispensabile și compr. filmate 2,5 și
5 mg)
2.1.2 Alcaloizii din ergot (Claviceps purpureea)

Secara cornută (Claviceps purpureea) este o ciupercă ce contaminează grânele mai ales
secara. Ciuperca sintetizează o serie de amine biogene active cum sunt: histamina, acetilco-
lina, tiramina, precum şi alcaloizi derivaţi ai acidului lisergic.
Cei mai studiați derivați de ergot sunt ergotamina şi ergonovina, izolați în 1920 şi
respectiv 1932.
Intoxicaţia acută cu alcaloizi din ergot a fost descrisă din antichitate, fiind cunoscută
sub numele de ergotism şi se produce prin ingestia accidentală a grânelor contaminate cu
Claviceps purpureea. Cea mai severă manifestare a acestei intoxicaţii este demenţa, însoţită
de halucinaţii, vasoconstricţie prelungită cu gangrena extremităţilor, precum şi contracţii
uterine care, la gravide declanşează avortul. Manifestări epidemice sporadice de ergotism

au putut fi observate şi în epoca contemporană, ceea ce a determinat supravegherea conti-

nuă a grânelor folosite în alimentaţia omului şi animalelor.
Alcaloizii din secară cornută acţionează asupra receptorilor α-adrenergici, serotono-
nergici şi dopaminergici, posibil şi asupra altor tipuri de receptori.
Alcaloizii din ergot acţionează ca agonişti, agonişti parţiali sau antagonişti asupra re-
ceptorilor α şi a receptorilor pentru serotonină, iar asupra receptorilor dopaminergici din
sistemul nervos central acţionează ca agonişti.
În ergot au fost identificați două tipuri de alcaloizi: aminoalcoolici și polipeptidici.
Alcaloizi aminoalcoolici Alcaloizi polipeptidici

6-Metilergolina
Ergotamina
Acidul lisergic
Ergotoxina
Dietilamida acidului lisergic (LSD)
Bromocriptina
Ergometrina (ergonovina)
Metisergidul
ERGOTAMINA
Ergotamina blochează receptorii α şi se comportă ca un agonist al receptorilor pentru
serotonină. Are efecte variabile în funcţie de dozele administrate. În doze mici are efect de
contracţie a musculaturii netede (efect miotonic), producând vasoconstricţie şi bronho-
constricţie, cu acţiune ocitocică intensă. La administrarea de doze mari are efect α-adre-
nolitic.
Este indicată în tratamentul atacului acut de migrenă. La fel ca și în cazul triptanilor
se recomandă administrarea sa cât mai precoce, la debutul atacului de migrenă. Se poate
administra sub formă de comprimate sublinguale, oral, sub formă de spray nazal sau in-
jectabil im, i.v. sau s.c. (sub formă de dihidroergotamină). Există și preparate combinate cu
cofeina, care sunt mai eficiente în perioada prodromală sau la debutul crizei migrenoase.
Ca reacţii adverse, ergotamina poate cauza HTA, tahicardie, vasoconstricţie cu tulbu-
rări ischemice periferice, crize de angină pectorală, colici, diaree, avort şi rupturi uterine.
Administrarea ergotaminei se contraindică în sarcină, cardiopatie ischemică, HTA,
sindrom Raynaud și la copii sub 10 ani.
DIHIDROERGOTAMINA
Dihidroergotamina este un derivat semisintetic, cu proprietăţi similare ergotaminei,
cu efecte miotonice mai reduse. În migrene se administrează oral sau parenteral s.c. sau i.v.
în cazurile refractare la tratament.
ERGOMETRINA (Ergometrină maleat®), sol. inj. 0,2 mg/ml
Toți derivații de ergot au acţiune miotonică, producând contracţia uterului şi a vase-
lor sanguine. Acest efect depinde însă de starea contractilă a uterului. Pe uterul contractat
efectul egometrinei este minim, însă dacă acesta este relaxat efectul contractil este mult mai
accentuat. Acest efect se produce prin acțiunea pe receptorii alfa, similar cu al celorlalți
derivați de ergot, și parțial acțiunii pe receptorii serotoninergici.

Ergometrina și metilergometrina sunt folosite în obstetrică pentru prevenirea hemo-

ragiilor uterine postpartum. Au un efect rapid care durează maxim 6 ore. Ergometrina se
poate administra oral sau injectabil i.m. sau i.v., sub formă de metilergometrină.
Ca reacții adverse poate determina vărsături, prin acțiune asupra receptorilor do-
paminergici centrali. Datorită efectului vasoconstrictor poate produce creșterea TA, cu ce-
falee și tulburări de vedere și crize de angină pectorală.
2.1.3 Metisergidul
Nu este un antagonist selectiv, poate acţiona în unele cazuri ca agonist serotoninic.
Efectul terapeutic se datorează blocării receptorilor 5-HT2.
Are efecte vasoconstrictoare şi ocitocice reduse, fiind indicat în profilaxia migrenei,
nu și în tratamentul acut al acesteia.
Reacţiile adverse sunt severe, incluzând tulburări digestive, ischemie periferică şi mi-
ocardică, insomnie. În tratamentul cronic determină fibroză retroperitoneală, pulmonară
sau cardiacă, manifestări care regresează la întreruperea terapiei. Pentru prevenirea acesto-
ra se recomandă o pauză de 3 săptămâni la fiecare 6 luni de tratament cu metisergid.
2.1.4 LSD-ul (dietilamida acidului lisergic)

Este o substanţă cu proprietăţi halucinogene, sintetizată în 1943 de către Albert Hoff-
man. În 1947 a fost introdusă în terapia schizofreniei, dar datorită potențialului de abuz și
dependență în prezent are doar importanță toxicologică, fiind folosită ca substanţă de abuz.
Este un agonist parţial neselectiv al receptorilor serotoninergici. Efectul halucinogen
al LSD-ului se datorează activării receptorilor 5-HT2. Este un halucinogen foarte potent, cu
efect psihedelic semnificativ la doza totală de 20-50 µg.
Există diverse forme de administrare ale LSD-ului, cele mai utilizate în prezent fiind
“timbrele” impregnate care conțin între 50 şi 300 µg substanță activă. Intoxicaţia acută se
manifestă predominant prin efecte vizuale, cum ar fi alterarea percepţiei culorilor, a um-
brelor, focalizarea atenţiei asupra unor detalii neobişnuite, sinestezia, perturbarea percep-
ţiei timpului. Apar însă și semne clinice: midriază, HTA, tahicardie, flushing, hipersaliva-
ţie, lăcrimare, hiperreflexie. În forma sa severă, denumită comun “bad trip”, apar tulburări
vizuale, anxietate marcată și depresie, uneori chiar tentative de suicid. Rarele tentative de
suicid survin la scurt timp după intoxicaţie. Reacţiile psihotice se desfăşoară pe o perioadă
prelungită de timp, depăşind uneori 48 de ore. La pacienţii susceptibili, compusul poate
precipita manifestarea clinică a schizofrenie. Utilizarea cronică a fost asociată cu apariţia
psihozelor. Din aceste considerente, în prezent este sistată folosirea substanţei în scop te-
rapeutic.
2.1.5 Buspirona
BUSPIRONA (Spitomin®), compr. 5 și 10 mg
Buspirona este un agonist parțial al receptorilor 5-HT1A, acționând și asupra recepto-
rilor dopaminergici. Are proprietăţi anxiolitice şi efect sedativ slab. Debutul efectului an-

xiolitic este lent (1-2 săptămâni). Este folosită în tratamentul tulburărilor anxioase însoţite
sau nu de depresie. Produce dependenţă şi poate cauza cefalee sau ameţeli.
Gepirona și ipsapirona sunt compuși cu selectivitate crescută pe receptorii 5-HT1A,
având efect anxiolitic similar buspironei.
Toate aceste medicamente vor fi studiate mai pe larg în capitolul Medicația anxiolitică.
2.2 Antagoniștii serotoninergici

2.2.1 Ketanserina
Este un antagonist potent al receptorilor 5-HT2A, cu afinitate mai mică pentru recep-
torii 5-HT2C și fără acțiune pe alți receptori serotoninergici. De asemenea este un antago-
nist al receptorilor α1 vasculari. Acționează și asupra receptorilor H1.
Produce vasodilataţie şi scăderea tensiunii arteriale la pacienţii hipertensivi, având
eficacitate asemănătoare beta adrenoliticelor sau diureticelor (probabil datorită efectului
α-adrenolitic). Inhibă agregarea plachetară indusă de 5-HT.
Se administrează oral, are o biodisponibilitate medie de 50%. T1/2 este de 12-24 de ore,
fiind inactivată la nivel hepatic.
Este indicată în tratamentul hipertensiunii arteriale și în boli vasculospastice.
Poate produce aritmii cardiace (torsada vârfurilor).
RITANSERINA este un compus similar ketanserinei, cu selectivitate mai mare pe
receptorii 5-HT2A, fără efect alfa adrenergic. Are aceleași indicații ca și ketanserina.
2.2.2 Neuroleptice atipice

Neurolepticele atipice sunt reprezentate de clozapină, olanzapină, quetiapină şi rispe-
ridonă. Sunt medicamente antipsihotice recomandate în tratamentul schizofreniei. Efectul
antipsihotic se datorează blocării receptorilor serotoninergici 5-HT2A şi 5-HT2C, respectiv
dopaminergici D2. Quetiapina și olanzapina au mecanism de acțiune mai complex. Ne-
urolepticele atipice diferă de cele clasice printr-o incidență mai mică a efectelor adverse
extrapiramidale și eficiență mai mare asupra simptomatologiei negative din schizofrenie.
Acestea vor fi tratate mai pe larg în capitolul Neuroleptice.
2.2.3 Ciproheptadina
Ciproheptadina are structură similară fenotiazinelor. Este un antagonist serotoniner-
gic 5-HT2, dar are și efecte antihistaminice H1, efect anticolinergic slab și efect deprimant
slab al SNC. Inhibă centrul hipotalamic al saţietăţii şi conexiunile acestuia cu centrul foa-
mei. Se indică în boli alergice pentru efectul antihistaminic. Pentru efectul antiserotoninic
se recomandă în anorexie, sindrom carcinoid și sindrom dumping post-gastrectomie, pre-
cum și în profilaxia migrenei. În situațiile menționate ciproheptadina nu reprezintă medi-
cația de primă intenție, acestea fiind de fapt indicații “off label”.
2.2.4 Setronii

Sunt antagonişti selectivi ai receptorilor 5-HT3 centrali și periferici. Au efect antivo-

mitiv marcat, efect anxiolitic slab. Actualmente sunt cele mai eficace antivomitive dispo-
nibile, fiind utilizate în special pentru tratamentul și prevenirea vărsăturilor post radio- şi
chimioterapie în oncologie. Se pot administra oral sau injectabil în perfuzie endovenoasă.
Prototipul acestui grup este ondansetronul (Zofran®), dar mai există și alți compuși gra-
nisetron (Kytril®), tropisetron (Novoban®), palonosetron (Aloxi®) sau dolasetron (Anze-
met®).
Acestea vor fi tratate mai pe larg în capitolul Antivomitive.
2.3 Inhibitori ai recaptării neuronale a serotoninei

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) sunt reprezentați de SERTRALI-
NĂ (Zoloft®), FLUOXETINĂ (Prozac®), PAROXETINĂ (Seroxat®), FLUVOXAMINĂ
(Fevarin®), CITALOPRAM și ESCITALOPRAM (Cipralex®). Aceștia acționează asupra
transportorului specific implicat în recaptarea neuronală a serotoninei (SERT) pe care îl
blochează. Potențează și prelungesc efectul serotoninei în fanta sinaptică. Sunt cele mai
folosite antidepresive la ora actuală, fiind recomandate în toate formele de depresie. Sunt
de asemenea indicate în tulburări anxioase, atacuri de panică și tulburări obsesiv-compul-
sive. Se administrează în doză unică zilnică şi nu prezintă efectele adverse M-colinolitice şi
cardiovasculare ale antidepresivelor triciclice, fiind relativ bine tolerate.
2.4 Inhibitori ai recaptării serotoniei și norepinefrinei (IRSN)

Sunt medicamente care acționează dual, blocând transportorii implicați în recapta-
rea presinaptică a aminelor menționate. În această clasă sunt incluse VENLAFAXINA
(Efectin®), DESVENLAFAXINA și DULOXETINA (Cymbalta®). Acestea sunt indica-
te în tratamentul depresiilor, efectul antidepresiv instalându-se mai repede decât în cazul
compușilor triciclici. Duloxetina este indicată și în tratamentul durerii neuropate.
2.5 Mirtazapina și trazodona

MIRTAZAPINA (Remeron®) și TRAZODONA (Trittico®)
Sunt două antidepresive atipice. Ele acționează printr-un dublu mecanism. La nivel
presinaptic inhibă recaptarea serotoninei și noradrenalinei, iar postsinaptic acționează ca
și antagoniști ai receptorilor 5-HT2 și 5-HT3. Au efect antidepresiv, anxiolitic, iar la doză
mică au efect hipnotic.
Toate aceste medicamente vor fi studiate mai pe larg în capitolul Medicația antide-
presivă.
Mesaje cheie
▶▶ Serotonina sau 5-hidroxitriptamina (5-HT) este este un compus răspândit atât în
regnul vegetal cât şi în cel animal.
▶▶ În organism se găsește în concentrație mare în tractul gastro-intestinal, dar și în
trombocite sau în SNC.

▶▶ În SNC serotonina, este un neutrotransmițător extrem de important, fiind implicată

în modularea unor funcții fiziologice și în afecțiuni neuro-psihiatrice.
▶▶ Serotonina este sintetizată dintr-un aminoacid precursor, triptofanul. După sinteză
este stocată în granule citoplasmatice sau se găsește liberă în citoplasmă, unde este
rapid inactivată. Inactivarea are loc sub acțiunea MAO.
▶▶ Serotonina acţionează la nivelul unor receptori specifici: 5-HT1 - 5-HT7.
▶▶ Serotonina stimulează agregarea plachetară și peristaltismul intestinal, determină
bronhoconstricție. Asupra vaselor, serotonina are efecte variabile în funcție de teri-
toriul vascular și tipul de vas afectat, determinând vasodilatație sau vasoconstricție.
Are minime efecte cardiace.
▶▶ Serotonina nu se utilizează ca atare în terapie.
▶▶ Agoniștii 5-HT1, triptanii, reprezintă cea mai eficientă medicație pentru tratamen-
tul episodului acut de migrenă. Pot determina efecte cardiovasculare severe.
▶▶ Derivații de ergot au mecanisme de acțiune complexe. Ergotamina se administrează
în tratamentul atacului de migrenă, în timp ce ergometrina se indică pentru efectul
său constrictor în obstetrică, pentru prevenirea hemoragiilor uterine postpartum.
LSD-ul este o substanţă cu proprietăţi psihedelice şi halucinogene, fiind întâlnită
doar ca și substanță de abuz.
▶▶ Antagoniștii 5-HT3 sunt cele mai eficiente antivomitive, utilizate în vărsăturile in-
duse de chimio și radioterapie.
▶▶ Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei sunt medicamente care blochează trans-
portorul specific implicat în recaptarea neuronală a serotoninei (SERT). Sunt cele
mai folosite antidepresive la ora actuală.
▶▶ Neurolepticele atipice acționează ca și antagoniști ai receptorilor 5-HT2A/2C, fiind
indicate în tratamentul schizofreniei. Au mai puține efecte adverse extrapiramidale
decât neurolepticele clasice.
Exemple de întrebări
Alegeți efectele serotoninei:
a) Stimulează agregarea plachetară
b) Stimulează motilitatea gastro-inetstinală
c) Are rol de neurotransmițător în SNC
d) Scade peristaltismul intestinal și produce constipație
e) Produce vasodilatație în toate teritoriile vasculare
Răspunsuri corecte: a, b, c
Bibliografie
6. Azmitia, E.C., Whitaker-Azmitia, P.M., 1995. Anatomy, cell biology and plasticity of the serotoner-
gic system. In: Bloom, F.E., Kupfer, D.J. (Eds.), Psychopharmacology: a fourth generation of progress.
Raven Press, New York.
7. Badawy AA. Tryptophan: the key to boosting brain serotonin synthesis in depressive illness.J
Psychopharmacol. 2013 Oct;27(10):878-93.
8. Buzoianu AD. Farmacologie, vol I. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2002.

9. Camilleri M. Serotonin in the gastrointestinal tract. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2009
Feb;16(1):53-9.
10. de Groot AN, van Dongen PW, Vree TB, Hekster YA, van Roosmalen J. Ergot alkaloids. Current status
and review of clinical pharmacology and therapeutic use compared with other oxytocics in obstetrics
and gynaecology. Drugs. 1998 Oct;56(4):523-35.
11. DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM. Pharmacotherapy: A Pathophysiologic
Approach, 8th ed. McGraw-Hill Education, 2011.
12. Goa KL, Ward A, Buspirone. A preliminary review of its pharmacological properties and therapeutic
efficacy as an anxiolytic. Drugs. 1986 Aug;32(2):114-29.
13. Goodman Gilman’s – The Pharmacological Basis of Therapeutics 12th edition. Bruton LL, Chabner BA,
Knollmann BC. (ed), Mc Graw Hill International Edition, 2011.
14. Harvey RA, Clarck MA, Finkel R, Rey JA, Whalen K. Pharmacology (Lippincott Illustrated Reviews
Series). LWW; Fifth, North American Edition, 2011.
15. Jacobs BL, Azmitia EC. Structure and function of the brain serotonin system. Physiol. Rev., 72 (1992),
pp. 165–229.
16. Katsarava Z, Lipton R, et al. Defining the differences between episodic migraine and chronic migrai-
ne. Curr Pain Headache Rep. 2012;16:86–92.
17. Katzung B.G., Master SB, Trevor AJ. Basic and Clinical Pharmacology, 12th edition, McGraw-Hill
Medical, 2012.
18. Lackamp J, Schlachet R, Sajatovic M. Assessment and management of major depressive disorder in ol-
der adults. Psychiatr Danub. 2016 Sep;28(Suppl-1):95-98.
19. Liechti ME, Dolder PC, Schmid Y.Alterations of consciousness and mystical-type experiences after
acute LSD in humans.,Psychopharmacology (Berl). 2016 Oct 7
20. Merhoff GC, Porter JM, Ergot Intoxication: Historical Review and Description of Unusual Clinical
Manifestations, Ann Surg. 1974 Nov;180(5):773-779.
21. Muller, C., Jacobs, B., 2009. Handbook of behavioral neurobiology of serotonin, vol. 18 (Handbook of
behavioral neuroscience). Academic Press, Oxford. (Extensive coverage of the role of 5-HT in the brain)
22. Müller-Schweinitzer E. Studies on the peripheral mode of action of dihydroergotamine in human and
canine veins. Eur J Pharmacol. 1974 Jul;27(2):231-7.
23. Olivier B. Serotonin: a never-ending story. Eur J Pharmacol. 2015 Apr 15;753:2-18. doi: 10.1016/j.
ejphar.2014.10.031. Epub 2014 Nov 7.
24. Portas CM, Bjorvatn B, Ursin R. Serotonin and the sleep/wake cycle: special emphasis on microdialy-
sis studies. Prog Neurobiol. 2000 Jan;60(1):13-35.
25. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J. M, Flower R, Henderson G. Pharmacology 7th edition, Churchill
Livingstone, 2011.
26. Steinbush HW. Distribution of serotonin-immunoreactivity in the central nervous system of the rat-ce-
ll bodies and terminals. Neuroscience, 4 (1981), pp. 557–618.
27. Walther DJ, Bader M. A unique central tryptophan hydroxylase isoform. Biochem Pharmacol, 2003,
66:1673–1680.
28. Winter JC. Hallucinogens as discriminative stimuli in animals: LSD, phenethylamines, and tryptami-
nes. Psychopharmacology (Berl),2009, 203:251–263. [PMID: 18979087] [Full Text]

3. SISTEMUL NERVOS PURINERGIC

Maria Neag
Anca Dana Buzoianu
1) definească sistemul purinergic
2) definească adenozina și ATP-ul
3) descrie principalele tipuri de receptori purinergici și localizarea lor
4) descrie pe scurt efectele sistemului purinergic la nivel cardiovascular, SNC, sistem imun.
Termenul de „sistem purinergic” face referire la un sistem complex alcătuit din:
−− baze purinice: adenina (ADA), guanina (GUA),
−− nucleotide: adenozin 5’-trifosfat (ATP), guanozin 5’-trifosfat (GTP), adenozin
5’-difosfat (ADP), guanozin 5’-difosfat (GDP), adenozin 5’-monofosfat (AMP),
guanozin 5’-monofosfat (GMP)
−− nucleozide: adenozina (ADO), inozina (INO), gianozina (GUO).
La acestea se adaugă xantinele, hipoxantinele, acidul uric, receptorii, transportorii și
enzimele implicate în transmisia purinergică. Sub denumirea de sistem purinergic este cu-
noscut sistemul care utilizează ca molecule de semnalizare, atât purinele (adenozină, ATP),
cât și pirimidinele.
Sinteza și metabolizarea adenozinei
Adenozina poate fi sintetizată din S-adenozilhomocisteină (SAH) sub acțiunea SAH
hidrolazei. Intracelular, adenozina este metabolizată la inozină sub acțiunea adenozindea-
minazei sau la AMP sub acțiunea adenozinkinazei. Inozina formată există la nivel celular
ca atare sau sub formă degradată (hipoxantină, xantină sau acid uric). Cantități reduse de
adenozină pot fi eliberate în spațiul extracelular prin intermediul unor transportori nucle-
ozidici. Această eliberare în spațiul extracelular crește în condițiile în care există o cantitate
crescută de adenozină, adică în anumite condiții patologice (ischemie, hipoxie, convulsii).
Datorită metabolizării rapide, adenozina acționează în special la nivel local, nu sistemic. La
nivel celular, adenozina este un intermediar pentru sinteza acizilor nucleici și a ATP-ului.
ATP-ul sub acțiunea 5’-nucleotidazei se transformă în AMP iar acesta, la rândul său, sub
acțiunea adenozinkinazei, reface ATP-ul.
Receptorii purinergici
Încă din 1978 au fost diferențiate cele două familii de receptori purinergici: receptorii
pentru adenozină, notați cu P1 și receptorii pentru ATP și ADP, notați cu P2. După 1990,
au fost caracterizate cele patru subtipuri de receptori P1: A1A, A2A, A2B, A3, iar receptorii P2
au fost subîmpărțiți în P2X (cu 7 subtipuri) și P2Y (14 subtipuri). Receptorii pentru adeno-
zină sunt receptori cuplați cu proteinele G, A1 și A3 sunt cuplați cu Gi/o, iar A2A, A2B sunt
receptori cuplați cu proteinele Gs. Receptorii P2X sunt receptori cuplați cu canale ionice, iar
receptorii P2Y sunt receptori metabotropici, cuplați cu proteinele G.
Stimularea receptorilor P2X, localizați preponderent în neuroni și celulele gliale din
SNC și periferie, modulează transmisia sinaptică centrală, contracția musculaturii netede,

agregarea plachetară, activarea macrofagelor și apoptoza. De asemenea, sunt implicați în

integrarea funcțională a activității neuronilor, celulelor gliale și vasculare, având un rol încă
insuficient definit în neurodegenerare, inflamație și cancer2.
Receptorii P1 sunt stimulați preferențial de adenozină, în timp ce receptorii P2 sunt
activați mai ales de ATP. Sunt larg distribuiți în creier, cord, rinichi, țesutul adipos. Metil
xantinele blochează selectiv receptorii P1 și produc activare cerebrală.
Tabelul 13 - Tipurile de receptori purinergici

Denumire receptor Ligand Tip receptor
P1 adenozina Receptori cuplați cu proteinele G
Nucleotide: ATP, ADP, UTP, UDP,
P2Y Receptori cuplați cu proteinele G
UDP-glucoză
P2X ATP Receptori cuplați cu canale ionice
Mult timp s-a considerat că celulele sistemului imun nu sunt influențate de sistemul
nervos. În prezent, neuroimunologia este un domeniu în dezvoltare. Spre exemplu, CD34
favorizează degradarea ATP în ADP și a ADP în AMP, iar CD73/5’-nucleotidaza favorizea-
ză transformarea AMP în adenozină.
Efectele adenozinei
Efectele adenozinei la nivelul SNC depind de concentrația de adenozină existentă la
acest nivel precum și de densitatea și tipul de receptori. Receptorii A1 au o densitate cres-
cută în cortexul cerebral, hipocamp, cerebel, măduva spinării. La nivelul SNC adenozina
este eliberată atât la nivel neuronal, cât și la nivelul celulelor gliale. Prin funcțiile pe care le
are, intervine în anumite procese fiziologice cum ar fi: memoria și învățarea, somnul, com-
portamentul alimentar, excitabilitatea neuronală, reglarea fluxului sanguin cerebral, dar și
în procese patologice (ex. convulsii).
Pentru majoritatea vaselor sanguine controlul tonusului vascular se realizeză prin
intermediul ATP eliberat împreună cu noradrenalina și având funcția de cotransmițător.
Acești mediatori determină vasoconstricție. ATP-ul eliberat de la nivelul celulelor endo-
teliale datorită stresului vascular (produs prin modificarea fluxului sanguin) și hipoxiei,
acționează asupra celulelor endoteliale și determină eliberarea factorului de relaxare en-
dotelială și implicit vasodilatație. La nivel vascular, purinele intervin în migrarea celulelor
endoteliale, proliferarea celulelor musculare netede și endoteliale în angiogeneză.
La nivelul celulelor endoteliale există receptori adenozinici A2A și A2B și receptori
nucleotidici P2Y1, P2Y2, P2Y4. Activarea celulelor endoteliale prin intermediul purinelor de-
termină eliberarea de NO, PGI2, factor endotelial, ceea ce determină relaxare vasculară și
inhibarea agregării plachetare.
La nivel trombocitar sunt exprimați atât receptorii P2Y1 cât și receptorii P2Y12. Legarea
ADP-ului de acești receptori determină creșterea calciului citoplasmatic, modificarea con-
formațională a trombocitelor și favorizarea agregării plachetare.
Implicarea adenozinei în nocicepție
2 Burnstock, G. 2013. “Introduction to Purinergic Signalling in the Brain”. Glioma Signaling. Advances in Experimental
Medicine and Biology. 986. pp. 1–12

Se pare că ATP este un mediator pronociceptiv, fiind implicat în durerea neuropatică,

durerea inflamatorie și mai ales în cronicizarea durerii după expunerea la stimuli dureroși.
Se pare că în acest efect sunt implicați receptorii P2X și P2Y care, în urma stimulării nocicep-
tive inițiază și mențin o stare ridicată de excitabilitate neuronală. Aceste descoperiri recente
sunt promițătoare în vederea descoperirii de antagoniști specifici ai receptorilor P2, care să
fie utili în tratamentul durerii cronice.
Cercetări recente sugerează implicarea adenozinei și în producerea edemului cerebral
citotoxic precum și a diabetului.
Medicamente cu acțiune în sistemul purinergic
S-a demonstrat că inhibitorii receptorilor P2Y12 (clopidogrel, ticlopidină, prasugrel,
ticagrelor) scad semnificativ riscul evenimentelor trombotice vasculare.
Metilxantinele (cafeina, teofilina) sunt cele mai cunoscute substanțe cu efect inhibitor
la nivelul receptorilor pentru adenozină (în special A1 și A2). Efectele acestei clase farmaco-
logice sunt determinate în special de antagonizarea receptorilor pentru adenozină și nu de
inhibarea fosfodiesterazei.
Regadenosonul este un agonist al receptorilor A2A, cu efect vasodilatator la nivel co-
ronarian, aprobat atât de FDA, cât și de EMEA pentru vizualizarea perfuziei miocardice.
La ora actuală există numeroase studii clinice (fază II-III) în care este evaluată acți-
unea unor substanțe farmacologice cu potențial terapeutic în diverse boli (neurologice,
renale, cardiace), care au ca și țintă terapeutică receptorii sistemului purinergic.
MESAJE CHEIE
▶▶ Termenul de ”sistem purinergic” face referire la un sistem complex alcătuit din baze
purinice nucleotide și nucleozide, la care se adaugă xantinele, hipoxantinele, acidul
uric, receptorii, transportorii și enzimele implicate în transmisia purinergică.
▶▶ Există două familii de receptori purinergici, receptorii pentru adenozină, notați cu
P1 și receptorii pentru ATP și ADP, notați cu P2.
▶▶ La nivel trombocitar sunt exprimați atât receptorii P2Y1 cât și receptorii P2Y12. Clo-
pidogrelul, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor sunt inhibitori ai receptorilor P2Y12.
▶▶ Metilxantinele sunt substanțe cu efect inhibitor la nivelul receptorilor pentru ade-
nozină.

4. EICOSANOIZI;
FACTORUL DE ACTIVARE PLACHETAR
Maria Neag,
Anca Dana Buzoianu
1) definească eicosanoizii
2) descrie cele trei căi de metabolizare a acidului arahidonic
3) descrie mecanismul de acțiune al eicosanoizilor
4) enumere principalele efecte ale prostaglandinelor și tromboxanilor
5) descrie rolul metaboliților rezultați pe calea lipo-oxigenazei și a citocromului P450
6) precizeze clasele de medicamente care pot inhiba biosinteza eicosanoizilor
7) enumere principalele substanțe utilizate în practica clinică, derivați de prostaglandine sau
inhibitori ai leucotrienelor
8) definească factorul de activare plachetar și rolurile acestuia.
4.1 Repere fizologice

Termenul de eicosanoizi provine de la cuvântul ”eicosa”, din limba greacă, care în-
seamnă douăzeci. Acesta a fost utilizat pentru prima dată în 1979 pentru compușii derivați
din acizi grași (AG) nesaturați, cu 20 de atomi de carbon. Prin urmare, eicosanoizii repre-
zintă un grup de substanțe de natură fosfolipidică, derivați din acizi grași polinesaturați
esențiali, cu 20 de atomi în moleculă. Principalul precursor al eicosanoizilor este acidul
arahidonic (AA), și el un AG polinesaturat, cu 20 atomi de carbon, derivat din fosfolipidele
membranelor celulare. AA este eliberat din fosfolipidele membranare sub acțiunea fosfoli-
pazelor, în special a fosfolipazei A2.
Metabolizarea AA se face pe trei căi:
−− sub acțiunea ciclooxigenazei (COX) – sau prostaglandin endoperoxid H sinteta-
za (PGHS). Pe această cale se formează prostaglandina (PG) G2, instabilă, care
se transformă în PGH2, precursor al prostanoizilor: prostaglandine, prostaciclina
(PGI2) și tromboxanul (Tx).
−− sub acțiunea lipo-oxigenazei (LOX). Această enzimă catalizează transformarea
AA în metaboliți intermediari care apoi sunt transformați în leucotriene (LT),
acizii hidroxieicosatetraenoici (HETE) și lipoxine.
−− sub acțiunea enzimelor citocromului P450 (CYP450). Enzimele acestei familii ca-
talizează reacții de oxidare, hidroxilare, respectiv epoxidare a AA, cu formarea și
a acizilor epoxieicotrienoici.
Ciclooxigenaza are două izoforme: COX-1, constitutivă și COX-2 care poate fi și con-
stitutivă, dar mai ales inductibilă. Exprimarea ei poate fi indusă de acțiunea unor citokine
proinflamatorii, factori de creștere, promotori tumorali, în condiții de ischemie, stres, etc.
COX-1 este prezentă la nivelul trombocitelor, mucoasei tractului digestiv, rinichilor.
Prostanoizii rezultați sub acțiunea COX-1 sunt importanți, mai ales, în menținerea home-
ostaziei la nivel gastric și renal. COX-2 este principala sursă de prostanoizi în inflamație

și în cancer, în același timp la nivel endotelial COX-2 este principala sursă de PGI2 iar în
rinichi prostanoizii derivați din COX-2 sunt importanți de asemenea, pentru menținerea
homeostaziei renale.
Prostanoizii sunt generați din PGH2 sub acțiunea izomerazelor și a sintetazelor, enzi-
me care sunt exprimate într-un mod relativ specific la nivel celular, astfel încât majoritatea
celulelor sintetizează dominant 1-2 prostanoizi.
PG diferă una de cealaltă prin două caracteristici:
1) substituenții de la nivelul inelului pentan (indicat prin ultima literă din denu-
mire ex. E sau F în PGE și PGF)
2) numărul de duble legături în lanțul lateral (indicat prin numărul subscript,
ex. PGE1, PGE2 etc)
Sub acțiunea lipooxigenazelor 5, 12 și 15 se formează acizii HETE. Dintre lipooxige-
naze cea mai importantă este considerată a fi 5-LOX, sub acțiunea căreia la nivelul leucoci-
telor (neutrofile, bazofile, eozinofile, monocite-macrofage), dar și a altor celule, se formea-
ză leucotrienele (LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4). LTA4 stă la baza formării LTB4 și respec-
tiv LTC4. Lipooxigenazele sunt răspunzătoare și de formarea lipoxinelor. Există două căi de
formare a acestor compuși. La nivel plachetar, din LTA4 sub acțiunea 12-LOX se formeaxă
lipoxinele (LX) A4 și B4. O altă cale pentru obținerea lipoxinelor este la nivelul neutrofilelor
sub acțiunea 5-LOX, respectiv la nivel eritrocitar și reticulocitar sub influența 12-LOX.
Eicosanoizii au un timp de înjumătățire scurt, motiv pentru care acționează aproape
de locul unde se formează și nu la distanță de acesta (în mod autocrin și paracrin, spre
deosebire de hormoni). Receptorii pe care acționează eicosanoizii sunt receptori cuplați cu
proteinele G, situați pe membranele celulare. Acești receptori prezintă afinitate, proprietăți
biochimice și localizare tisulară diferite. Inițial, s-au descris 9 tipuri de receptori pentru
prostanoizi :
−− receptori care leagă PGD2 (DP1 și DP2)
−− receptori pentru PGE2 (EP1-4)
−− receptori pentru PGF2α (FP)
−− receptori pentru PGI2 (IP)
−− receptori pentru TXA2 (TP).
Ulterior, au fost caracterizați și receptorii CRTH2 (chemokine receptor homologous
molecule expressed on T helper type 2 cell), receptori exprimați la nivelul limfocitelor Th2.
În timp, s-a demonstrat că acești receptori aparțin familiei receptorilor pentru PGD2.
Mesageri secunzi
Receptorii DP1, EP2, EP4, IP și izoforme ale EP3 se cuplează cu proteinele Gs rezultând
creșterea AMPc, asociată cu efectul inhibitor asupra funcțiilor celulare.
Activarea celor două tipuri de receptori DP (DP1 și DP2) are efecte opuse asupra pro-
ducerii de cAMP, întrucât sunt cuplate cu proteine G diferite, Gs și respectiv Gi.
Receptorii EP1, FP, IP, TP și izoforme ale EP3 se cuplează cu proteinele Gq cu creșterea
calciului intracelular și activarea celulară.

Receptorii TP, CRTH2 și izoforme ale EP3 și receptorii DP2 se cuplează cu proteinele
Gi. În urma interacțiunii dintre receptori și proteina Gi scade nivelul de AMPc și se mobi-
lizează calciul de la nivel celular.
4.2 Rolul prostaglandinelor și al tromboxanilor

Prostaglandinele și tromboxanii își exercită efectul în principal la nivelul:
−− musculaturii netede (vasculare, a căilor respiratorii, a tractului gastro-intestinal, a
aparatului reproducător)
−− trombocitelor
−− rinichilor
−− sistemului nervos central
−− glandelor endocrine
−− ochiului.
Efectul asupra musculaturii netede vasculare
PGI2 (prostaciclina) se formează din PGH2 sub acțiunea prostaglandin sintetazei și
are efect vasodilatator. Ea este eliberată la nivelul endoteliului vascular și a celulelor mus-
culare netede de la acest nivel. PGI2 inhibă proliferarea celulelor musculare netede, efect
relevant în HT pulmonară (6).
PGE1 este un vasodilatator puternic, crește fluxul sanguin periferic precum și funcția
endoteliului vascular. De asemenea, crește fluxul sanguin la nivelul pielii și al musculatu-
rii, dar favorizează și apariția de noi capilare în zona musculaturii scheletice afectate de
ischemie. Pe lângă efectul vasodilatator, această PG are și acțiune antiagregantă plachetară.
Datorită acestor efecte, PGE1 se utilizează în tratamentul bolilor arteriale cronice ocluzive.
PGD2 a fost considerată mult timp o PG nesemnificativă, fără activitate biologică.
Ulterior, s-a descoperit că acest prostanoid se găsește în cantitate crescută la nivelul SNC,
ceea ce a sugerat că ar putea avea rol important la acest nivel. Pe lângă rolul la nivel central,
PGD2 are efect antiagregant plachetar și vasodilatator.
Izomerizarea PGH2 la PGE2 poate să apară spontan sau poate fi catalizată de PGE
sintetaza. Activitatea acestei enzime este dependentă de glutation și poate fi influențată
de IL-1β. PGE2 produce vasodilatație prin acțiune asupra receptorilor EP2/4, crește fluxul
sanguin local și permeabilitatea vasculară. Acțiunea asupra receptorilor EP3 are ca rezultat
intensificarea funcției de barieră de la nivel endotelial și scăderea permeabilității vasculare.
TXA2 acționează asupra receptorilor TP de la nivelul celulelor musculare netede
vasculare, producând vasoconstricție. În condiții patologice (inflamație, ateroscleroză) sca-
de producerea de PGI2 și crește eliberarea de substanțe cu efect vasoconstrictor, inclusiv
TXA2. Pe lângă efectul vasoconstrictor, TXA2 are și efect proagregant plachetar și de sti-
mulare a proliferării și hipertrofiei celulelor musculare netede vasculare (efect mitogenic),
fiind singurul prostanoid cu această proprietate.
PGF2α este de asemenea vasoconstrictoare, la fel și isoprostanul (8-iso-PGF2α ) care
acționează asupra receptorilor pentru tromboxan.
Efectele asupra musculaturii bronșice
PGE2 și PGI2 au efect bronhodilatator, în timp ce PGD2, TXA2 și PGF2α au efect
bronhoconstrictor.

PGE2 se produce și la nivelul musculaturii netede a căilor respiratorii și are efect bron-
hodilatator în bolile obstructive bronșice prin acțiune asupra receptorilor EP4. Unele efecte
nedorite (ex tusea) care pot să apară după administrarea PGE2 par a fi consecința activării
receptorilor EP3. Până în prezent, nu se cunoaște exact care sunt receptorii răspunzători
de efectul antiinflamator al PGE2. Deși efectele benefice ale acestei PG la nivel pulmonar
sunt recunoscute de mult timp, datorită proprietăților farmacocinetice necorespunzătoare,
terapia cu PGE2 este greu de mânuit, astfel încât nu se utilizează în practica curentă.
Efectele PGD2 la nivel bronșic depind de activarea și localizarea celor 3 tipuri de
receptori pe care acționează: receptorii pentru tromboxan (TP), receptorii pentru PGD2
(DP1) și receptorii CRTH2/DP2. Efectul bronhoconstrictor al PGD2 este de aproximativ 10
ori mai puternic decât al histaminei și de 3-4 ori mai mare decât al PGF2α.
La nivel pulmonar TXA2 se sintetizează la nivelul celulelor epiteliale, a celulelor mus-
culare netede și a macrofagelor și își exercită acțiunea doar în apropierea locului de pro-
ducere. Bronhoconstricția determinată de TXA2 se produce mai ales prin efect indirect
de potențare a activității receptorilor muscarinici M3, probabil prin creșterea sensibilității
acestora la acțiunea acetilcolinei și mai puțin prin activarea directă a receptorilor TP.
Efectele asupra tractului gastro-intestinal
PGE2 joacă un rol important în motilitatea gastro-intestinală, fiind sintetizată și la ni-
velul a numeroase celule de la nivelul mucoasei gastro-intestinale. Efectele acesteia asupra
funcțiilor tractului gastro-intestinal sunt determinate de prezența și distribuția tipurilor
de receptori pentru PGE2 (EP). Contracția musculaturii netede longitudinale de la acest
nivel este consecința activării receptorilor EP3 și EP1, în timp ce stimularea receptorilor
EP4 determină relaxare. Alături de PGE2, PGI2 contribuie la creșterea secreției de mucus,
scăderea secreției acide și de pepsină, în urma efectului vasodilatator și a acțiunilor directe
asupra celulelor secretorii.
Efectele asupra funcției plachetare
TXA2 și PGI2 sunt principalii prostanoizi produși sub acțiunea ciclooxigenazei, atât
la nivel plachetar, cât și la nivelul endoteliului vascular. PGI2 inhibă agregarea plachetară,
în timp ce TXA2 favorizează acest proces. Prin urmare, un dezechilibru între PGI2 și TXA2
în favoarea TXA2 va determina modificări specifice și în final, apariția trombilor. TXA2
se formează, în special sub acțiunea COX1 constitutivă, larg distribuită, iar PGI2 se sin-
tetizează mai ales sub acțiunea COX2, inductibilă. Din acest motiv, inhibitorii COX2 prin
reducerea sintezei de prostaciclină, au efect proagregant plachetar și cresc riscul de trom-
boză. Biosinteza TXA2 în trombocite sub acțiunea COX1 este crescută în timpul activării
și agregării plachetare și este inhibată ireversibil de administrarea cronică de aspirină în
doze mici. La fumători este stimulată și biosinteza TXA2 în macrofage sub acțiunea COX2,
aceasta nefiind influențată de dozele mici de aspirină (6).
TXA2 își exercită funcția proagregantă plachetară prin acțiune asupra receptorilor
specifici pentru tromboxan (TP), de pe suprafața trombocitelor. Acești receptori sunt acti-
vați și de alți prostanoizi (PGD2, PGE2, PGF2α).

PGE2 în concentrații mici stimulează agregarea plachetară prin acțiunea asupra re-
ceptorilor EP3 de pe suprafața trombocitelor, iar în concentrații mari, prin legarea de recep-
torii EP4, are efect antiagregant. Prin urmare, efectul PGE2 asupra funcției trombocitelor
depinde de balanța dintre distribuția și densitatea celor două tipuri de receptori.
Efectele la nivel renal
Efectul prostaglandinelor la nivel renal este bine cunoscut. S-a demonstrat că acestea
au roluri importante în menținerea hemodinamicii renale, a homeostaziei apei și a sării,
dar și în secreția de renină. Cei mai importanți prostanoizi cu efect la nivel renal sunt
PGE2, PGI2 și, în măsură mai mică, PGF2α și TXA2.
Ciclooxigenaza, atât COX1 cât și COX2, sunt constitutive la nivel renal. COX1 este
constitutivă la nivelul glomerulului, ductului colector și la nivelul celulelor medularei re-
nale, iar COX2 este constitutivă la nivelul glomerulului, maculei densa, ramurii ascendente
a ansei Henle și la nivel medular. Principala PG care se formează la nivel renal este PGE2.
Sinteza acesteia se poate realiza la nivelul tuturor celulelor renale, în prezența PGE2 sinte-
tazei. La nivel renal s-au descris trei PGE2 sintetaze, 2 la nivel microzomal și una în citosol
(mPGES-1, mPGES-2 și cPGES). Dintre cele trei forme, predomină mPGES-1 inductibilă,
celelalte două forme fiind constitutive. Efectele PGE2 sunt consecința activării receptorilor
EP de la acest nivel. Stimularea receptorilor EP1 este răspunzătoare de efectele natriuretic
și diuretic ale PGE2, precum și de reglarea presiunii arteriale. Prin activarea receptorilor
EP2,3,4 crește reabsorbția apei.
PGE2 și PGI2 formate în corticala renală sub acțiunea COX2 mențin fluxul sanguin re-
nal și rata filtrării glomerulare prin efectul lor vasodilatator, intervenind și în excreția apei
și a Na. Exprimarea COX2 și a mPGES-1 sunt crescute în cazul aportului crescut de Na.
Diureticele de ansă, cum este furosemidul, își exercită efectul diuretic în parte prin
stimularea activității COX, care în rinichiul normal determină creșterea sintezei PG vaso-
dilatatoare. De aceea, la pacienții aflați sub tratament diuretic, administrarea AINS scade
acest efect.
Atât PGE2 cât și PGI2 produc vasodilatație și scăderea rezistenței vasculare atât pre
cât și postglomerular. Receptorii EP4 se găsesc la nivelul vaselor preglomerulare dar și la
nivelul glomerulilor. Receptorii IP s-au evidențiat la nivelul vaselor preglomerulare și în
vasa recta. PGE2 și PGI2 exercită un dublu efect asupra arterelor renale: în concentrații
nanomolare produc vasodilatație, prin intermediul EP4 și IP, în timp ce în concentrații mai
mari (micromolare) a fost observată o creștere a presiunii arteriale datorită activării recep-
torilor pentru tromboxan.
PGF2α poate determina creșterea TA prin creșterea eliberării de renină, blocanții re-
ceptorilor FP fiind în studiu pentru tratamentul HTA.
TXA2 este sintetizat în mică măsură în rinichi și produce vasoconstricție cu scăderea
funcțiilor renale. În stările inflamatorii, cum este reacția post-transplant sau glomerulo-
nefritele, celulele inflamatorii pot secreta TXA2 în cantitate mare, ceea ce contribuie la
alterarea funcției renale.
Efectele asupra sistemului nervos
Febra
PGE2 este considerată cea mai importantă legătură dintre sistemul imun periferic și
sistemul nervos central. Aceasta este capabilă să traverseze bariera hemato-encefalică și, la

nivel central, să acționeze asupra receptorilor EP (EP3 în principal, dar și EP1) neuronali,
declanșând febra. Dintre receptorii EP densitatea cea mai mare la nivelul centrului ter-
moreglării o au receptorii EP3. Pirogenii endogeni determină sinteza IL-1 care, la rândul
ei stimulează producția de PGE2. AINS care inhibă producția de PG la nivelul centrului
termoreglării au efect antipiretic.
Somnul
La nivelul creierului, cea mai exprimată prostaglandină pare să fie PGD2. Ea se for-
mează din PGH2, pe calea ciclooxigenazei, sub acțiunea a două prostaglandin sintetaze.
PGD2 intervine în inducerea somnului NREM și influențează și nocicepția. Aceste efecte
sunt rezultatul acțiunii asupra receptorilor DP, inclusiv a receptorilor CRTH2.
Studii pe animale au arătat ca nivelurile de PGE2 la nivel hipotalamic, sunt semnifica-
tiv mai mari în timpul stării de veghe, comparativ cu cele din timpul somnului. Acest lucru
sugerează că PGE2 este implicată în reglarea fiziologică somn-veghe.
Rolul în inflamație și imunitate
Deși COX2 reprezintă calea principală de sinteză a PG implicate în inflamație, totuși
ambele izoforme ale ciclooxigenazei pot fi implicate în producerea inflamației acute. Din-
tre PG cel mai important rol în inflamație îl au PGE2 și PGI2. Ele se produc rapid în celulele
țesutului inflamat, precum și la nivelul celulelor vasculare de la acest nivel. Datorită crește-
rii fluxului sanguin în zona afectată și datorită creșterii permeabilității vasculare, PGE2 și
PGI2 favorizează migrarea neutrofilelor, macrofagelor și monocitelor, favorizând apariția
edemului și tumefierea la locul leziunii.
Pe lângă cele două PG amintite mai sus, în inflamație mai intervine și PGD2, produsă
în principal la nivelul celulelor mastocitare. Aceasta își exercită efectul mai ales în inflama-
ția alergică, inclusiv în astmul bronșic. Creșterea sintezei de PGD2 favorizează migrarea
eozinofilelor, bazofilelor și a celulelor Th2. De asemenea, PGD2 poate acționa ca trigger
independent pentru producerea de citokine (IL-4, IL-5, IL-13), citokine care, la rândul lor,
joacă rol proinflamator în bolile alergice.
Rolul în cancer
PGE2 este considerată principalul prostanoid pro-oncogen, fiind întâlnită în diferite
tipuri de tumori: colon, plamân, sân, etc. Această prostaglandină inhibă activitatea macro-
fagelor, a celulelor T și NK, exercitând astfel efect imunosupresor și protumoral. Facilitează
progresia și metastazarea tumorală.
Relația prostaglandine - sistem renină-angiotensină
În condiții patologice, receptorii AT1 favorizează producerea de PGE2 și invers, PGE2
stimulează eliberarea de renină și formarea angiotensinei II. Această dublă interacțiune se
află sub controlul unei enzime, care favorizează transformarea PGE2 în PGF2α, aceasta din
urmă având efect inhibitor asupra sistemului renină-angiotensină.
Rolul asupra sistemului reproducător
Motilitatea uterină are control predominat prostaglandinic. În condiții normale, asu-
pra uterului non-gravid, PGF2α, PGE2 în concentrații mici și TXA2 au efect de stimulare a
contractilității musculaturii uterine, în timp ce PGE2 în concentrații mari și PGI2 favori-
zează relaxarea. Astfel se explică efectul favorabil al AINS în dismenoree.

Prostaglandinele sintetizate intrauterin, pe durata sarcinii au roluri importante în

toate procesele fiziologice ale nașterii, cea mai studiată fiind contractilitatea miometrului.
Creșterea producerii de PG sau creșterea sensibilității miometrului la PG determină con-
tracția uterină și declanșarea nașterii. PGE2 și oxitocina sunt esențiale pentru declanșarea
acestui proces.
Rolul asupra ductului arterial la făt/nou-născut
Ductul arterial prezent intrauterin la făt are un rol esențial în menținerea circulației
fetale. Acest duct se menține deschis prin intermediul PGE2, PG cu efect vasodilatator.
Postpartum sinteza acestei PG scade și ductul arterial se închide. Din acest motiv, femeile
însărcinate (mai ales în ultimul trimestru) nu trebuie să utilizeze AINS, în special din-
tre cele cu potență mare. Aceste medicamente ar putea determina închiderea prematură a
ductului arterial. Pe de altă parte, dacă imediat după naștere ductul nu se închide, se pot
administra nou-născutului AINS; în această situație se utilizează indometacin.
Rolul în scăderea presiunii intra-oculare
Dintre prostaglandine, cea mai importantă acțiune la nivelul ochiului o are PGF2α.
Aceasta determină contracția musculaturii irisului și scade presiunea intraoculară, prin
favorizarea drenării umorii apoase.
4.3 Rolul metaboliților rezultați pe calea lipooxigenozei și a CYP

20 HETE este principalul metabolit rezultat din acidul arahidonic pe calea CYP la
nivelul musculaturii netede vasculare și al rinichilor. Sinteza 20-HETE se realizează sub ac-
țiunea familiei CYP4A, CYP4B, CYP4F. În 1994 a fost identificată producerea 20 HETE și
la nivelul sistemului vascular cerebral. 20 HETE este un puternic vasoconstrictor, depolari-
zează celulele musculare netede vasculare prin inhibarea canalelor de K+ și este important
în reglarea funcției și a hemodinamicii renale.
Acidul arahidonic (AA), tot sub acțiunea CYP, poate suferi reacții de epoxidare, rezul-
tând 4 acizi epoxieicosatrienoici (EET). Aceștia sunt metabolizați mai departe la acizi dihi-
droxieicosatrienoici (DHET). Producerea EET a fost atribuită familiilor de enzime CYP2C
și 2J. Din punct de vedere al activității biologice, EET sunt mai activi comparativ cu DHET.
Spre exemplu, 11,12-DHET nu prezintă efect vasodilatator, în timp ce 11,12-EET produce
vasodilatație la nivelul microcirculației renale.
La nivel cerebral, producerea EET are loc la nivelul neuronilor, astrocitelor, vaselor
sanguine cerebrale. EET produs la nivelul astrocitelor acționează asupra canalelor de cal-
ciu dependente de K+ (Kca), determină creșterea potasiului, hiperpolarizare și vasodilatația
arteriolelor cerebrale.
La nivel renal, sunt bine exprimate familiile de enzime CYP4A11 și CYP4F2, enzime
situate preponderant la nivelul tubilor proximali, a arteriolelor preglomerulare și a ansei
ascendente Henle, sub acțiunea cărora AA se metabolizează la 20-HETE. Acesta este un
puternic vasoconstrictor și al arterelor renale și intervine în reglarea absorbției sodiului
la nivel tubular. Alterarea sintezei 20-HETE este întâlnită în numeroase boli: HTA, bolile
cerebrovasculare, bolile coronariene, renale etc.
Sub acțiunea LOX, din AA se formează LT.

LTB4 sunt considerate importanți factori care favorizează chemotaxia leucocitelor

(neutrofile, macrofage, monocite, eozinofile, celule dendritice). Ele au importante roluri
atât în procesul inflamator cât și în modularea răspunsului imun, prin favorizarea fagoci-
tozei, diferențierea celulelor T și a celulelor dendritice. Efectul biologic al LTB4 se exercită
prin acțiunea asupra unor receptori cuplați cu proteinele G, situați la suprafața celulelor,
BLT1 și respectiv BLT2. Acești receptori au afinitate diferită pentru LTB4, BLT1 are afinitate
crescută în timp ce afinitatea BLT2 este redusă.
LT C4, D4 și E4, sunt cunoscute sub numele de cistein-leucotriene (CysLT) sau
”slow-reacting substance of anaphylaxis”. Acestea sunt principalii mediatori inflamatori
întâlniți în numeroase situații clinice, inclusiv în astmul bronșic. CysLT sunt sintetizate în
principal la nivelul eozinofilelor, celulelor mastocitare și macrofagelor, ca răspuns la diverși
stimuli. Efectul lor biologic apare în urma activării unor receptori cuplați cu proteinele
G însă, aceștia sunt diferiți de cei pe care acționează LTB4. Receptorii pentru CysLT sunt
împărțiți în CysLT1 și CysLT2. CysLT1 sunt sensibili la antagoniștii clasici (montelukast), în
timp ce CysLT2 mediază numeroase efecte care nu sunt inhibate de aceștia.
Rolul esențial al CysLT este dovedit în astmul bronșic, întrucât ele au cel mai puter-
nic efect bronhoconstrictor, de mii de ori mai puternic decât al histaminei. CysLT au fost
identificate în probele de sânge, lichid de lavaj bronho-alveolar și urină, probe recoltate de
la pacienți după un episod de bronhospasm. Pe lângă bronhoconstricție, CysLT intervin și
în: remodelarea la nivelul căilor respiratorii prin favorizarea proliferării celulelor de la nive-
lul musculaturii netede a căilor respiratorii superioare, a celulelor epiteliale, în favorizarea
depunerii de colagen (trăsătură importantă în astmul bronșic), în producerea de mucus,
creșterea permeabilității vasculare, scăderea clearance-ului mucociliar etc.
4.4 Medicamente care interferează cu sistemul eicosanoizilor

4.4.1 Inhibitorii biosintezei eicosanoizilor
Glucocorticoizii (antiinflamatoarele steroidiene) acționează pe de o parte indirect a-
supra PLA2 prin intermediul unei proteine numită lipocortină, proteină care modulează
activitatea fosfolipazei, iar pe de altă parte intervine în fenomenul de down-regulation al
COX2 dar nu și al COX1.
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) inhibă COX, fără acțiune asupra LOX. Aspi-
rina (acidul acetil salicilic) este considerată prototipul după care au fost măsurate efectele
antiinflamatoarelor sintetizate ulterior. Aceasta inhibă ireversibil COX plachetară, în timp
ce restul AINS o inhibă reversibil. Aspirina și Ibuprofenul acționează în mod egal asupra
COX1 și COX2, indometacinul inhibă mai ales COX1, în timp ce coxibii acționează mai ales
asupra COX2.
Inhibitorii sintezei de leucotriene (Zileuton) inhibă 5-lipooxigenaza, enzima responsa-
bilă de formarea LT, inclusiv a LTB4.
4.4.2 Utilizări terapeutice ale eicosanoizilor

Misoprostolul (analog de prostaglandină E1) este utilizat în prevenirea și tratamentul

unor afecțiuni digestive (gastrită, ulcer), în special a celor produse ca urmare a utilizării de
AINS.
Alprostadilul (PGE1) în România este aprobat sub formă de soluție perfuzabilă reco-
mandată pentru prevenirea închiderii ductului arterial imediat după naștere, la nou-născu-
ții cu malformații congenitale cardiace cianogene. În alte țări, această substanță se găseste și
sub formă de supozitoare uretrale utilizate pentru tratamentul disfuncției erectile.
Iloprostul, analog de PGI2, se utilizează pentru tratamentul hipertensiunii pulmona-
re, a trombangeitei obliterante avansate, a afecțiunilor arteriale periferice ocluzive severe,
respectiv tratamentul pacienților cu sindrom Raynaud care nu răspund la alte tratamente.
Există condiționat sub formă de concentrat pentru soluție perfuzabilă sau sub formă de
soluție de inhalat prin nebulizare.
Epoprostenolul în perfuzie i.v. se administrază pacienților cu hipertensiune arterială
pulmonară. Are efect vasodilatator și este cel mai puternic inhibitor al agregării plachetare.
Dinoprostul (PGF2α) se utilizează pentru inducerea și menținerea travaliului în con-
diții de inerție uterină sau pentru provocarea avortului terapeutic.
Travoprostul, latanoprostul, bimatoprostul (analogi de PGF2α), sub formă de pică-
turi oftalmice, sunt recomandate pacienților cu presiune intraoculară crescută.
Zafirlukastul, montelukastul și pranlukastul, antagoniști ai receptorilor pentru
Cys-LT, se utilizează în tratamentul astmului bronșic.
4.5 Factorul activator plachetar (PAF)

PAF prin structura chimică aparține familiei mari a fosfolipidelor. Este considerat un
autacoid (hormon local cu efect paracrin) proinflamator. În ciuda denumirii de ”plachetar”
acțiunea sa nu este limitată la nivelul trombocitelor, fiind demonstrat că intervine în pa-
togeneza a numeroase boli. Pe lângă trombocite, PAF se sintetizează în numeroase celule:
neutrofile, monocite, mastocite, eozinofile, celule mezenchimale renale, celulele medularei
renale, precum și la nivelul celulelor endoteliale vasculare. PAF este bine exprimat la nive-
lul plămânilor, ileonului, jejunului, cordului, ficatului, iar exprimarea sa poate fi modulată
prin intermediul unor stimuli inflamatori.
PAF acționează asupra unor receptori membranari specifici, determinând fosforilarea
acestora precum și a unor proteine specifice. Rezultatul acestor fosforilări este activarea
PLA2, PLC, creșterea IP3 și creșterea calciului citosolic. Consecutiv acestor acțiuni, crește
sinteza de prostanoizi (prostaglandine și tromboxan) și apar unele efecte: vasoconstricție,
bronhoconstricție, creșterea permeabilității vasculare.
La nivel cardiovascular, PAF are efect inotrop pozitiv, poate induce aritmii și este im-
plicat în numeroase procese inflamatorii, inclusiv în ateroscleroză.
În astmul bronșic, PAF poate fi responsabil de hiperreactivitatea bronșică, bronho-
constricție, edemul mucoasei, modificările inflamatorii. PAF favorizează eliberarea de
histamină de la nivel celular și activarea celulelor mastocitare. Este un important factor
chemotactic pentru eozinofile, celule cu important rol în inflamație. De asemenea, crește
producerea de IL-6 la nivelul macrofagelor alveolare, ceea ce sugerează că acest factor poate

interveni în modularea răspunsului inflamator și imun. Aceste efecte ale PAF în astmul
bronșic au dus la cercetarea și dezvoltarea de noi agenți farmacologici, antagoniști ai PAF.
MESAJE CHEIE
▶▶ Eicosanoizii reprezintă un grup de substanțe de natură fosfolipidică, derivați din
acizi grași polinesaturați esențiali, cu 20 de atomi în moleculă.
▶▶ Principalul precursor al eicosanoizilor este acidul arahidonic.
▶▶ Metabolizarea acidul arahidonic se face sub acțiunea prostaglandin endoperoxid H
sintetazei, a lipo-oxigenazei sau sub acțiunea enzimelor citocromului P450. În urma
metabolizării rezultă prostanoizi, leucotriene, acizi hidroxieicosatetraenoici și acizi
epoxieicotrienoici.
▶▶ Prostaglandinele și tromboxanii își exercită efectul la nivelul: musculaturii (vascula-
re, a căilor respiratorii, a tractului gastro-intestinal, aparatului reproducător), trom-
bocitelor, rinichilor, sistemului nervos central, glandelor endocrine.
▶▶ PGI2 are efect vasodilatator și inhibă agregarea plachetară.
▶▶ TXA2 produce vasoconstricție, are efect proagregant plachetar și de stimulare a pro-
liferării și hipertrofiei celulelor musculare netede vasculare, stimulează contractili-
tatea musculaturii uterine.
▶▶ Cei mai importanți prostanoizi cu efect la nivel renal sunt PGE2, PGI2 și, în măsu-
ră mai mică, TXA2.
▶▶ PGE2, PGI2 contribuie la creșterea secreției de mucus, scăderea secreției acide și de
pepsină.
▶▶ Din acidul arahidonic sub acțiunea LOX se formează LT.
▶▶ LT C4, D4 și E4, sunt cunoscute sub numele de cistein-leucotriene (CysLT) sau
”slow-reacting substance of anaphylaxis”. Rolul esențial al CysLT este în patogene-
za astmului bronșic.
▶▶ Factorul activator plachetar este bine exprimat la nivelul plămânilor, ileonului, jeju-
nului, cordului, ficatului.
▶▶ În astmul bronșic, PAF poate fi responsabil de hiperreactivitatea bronșică, bronho-
constricție, edemul mucoasei, modificările inflamatorii.
Bibliografie
1. Capra V, Bäck M, Barbieri SS, Camera M, Tremoli E, Rovati GE. Eicosanoids and their drugs in cardio-
vascular diseases: focus on atherosclerosis and stroke. Med Res Rev. 2013;33(2):364-438.
2. Zeldin DC. Epoxygenase pathways of arachidonic acid metabolism. J Biol Chem. 2001;276(39):36059-62.
3. Meirer K, Steinhilber D, Proschak E. Inhibitors of the arachidonic acid cascade: interfering with mul-
tiple pathways. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014;114(1):83-91.
4. Pairet M, Engelhardt G. Distinct isoforms (COX-1 and COX-2) of cyclooxygenase: possible physiologi-
cal and therapeutic implications. Fundam Clin Pharmacol. 1996;10(1):1-17.
5. Brock TG, McNish RW, Peters-Golden M. Arachidonic acid is preferentially metabolized by cyclooxy-
genase-2 to prostacyclin and prostaglandin E2. J Biol Chem.1999;274(17):11660-6.
6. Katzung BG, Master SB, Trevor AJ. Basic and Clinical Pharmacology, 13th edition, McGraw-Hill
Medical, 2015.

7. Chandrasekharan JA, Sharma-Walia N. Lipoxins: nature’s way to resolve inflammation. J Inflamm

Res. 2015;8:181-92.
8. Blesson CS, Büttner E, Masironi B, Sahlin L. Prostaglandin receptors EP and FP are regulated by estra-
diol and progesterone in the uterus of ovariectomized rats. Reprod Biol Endocrinol. 2012;10:3.
9. Tilley SL, Coffman TM, Koller BH. Mixed messages: modulation of inflammation and immune res-
ponses by prostaglandins and thromboxanes. J Clin Invest. 2001;108(1):15-23.
10. Soler M, Camacho M, Escudero JR, Iñiguez MA, Vila L. Human vascular smooth muscle cells but not
endothelial cells express prostaglandin E synthase. Circ Res. 2000;87(6):504-7.
11. Lovati AB, Romanò CL, Monti L, Vassena C, Previdi S, Drago L. Does PGE₁ vasodilator prevent or-
thopaedic implant-related infection in diabetes? Preliminary results in a mouse model. PLoS One.
2014;9(4):e94758.
12. Joo M, Sadikot RT. PGD synthase and PGD2 in immune resposne. Mediators Inflamm.;2012:503128.
13. Omori K, Kida T, Hori M, Ozaki H, Murata T. Multiple roles of the PGE2 -EP receptor signal in vascu-
lar permeability. Br J Pharmacol. 2014;171(21):4879-89.
14. Virdis A, Duranti E, Taddei S. Oxidative Stress and Vascular Damage in Hypertension: Role of Angiotensin
II.Int J Hypertens. 2011;2011:916310.
15. Yamada T, Fujino T, Yuhki K, Hara A, Karibe H, Takahata O et al. Thromboxane A2 regulates vas-
cular tone via its inhibitory effect on the expression of inducible nitric oxide synthase. Circulation.
2003;108(19):2381-6.
16. Jones VC, Birrell MA, Maher SA, Griffiths M, Grace M, O’Donnell VB et al. Role of EP2 and EP4 recep-
tors in airway microvascular leak induced by prostaglandin E2. Br J Pharmacol. 2016;173(6):992-1004.
17. Birrell MA, Maher SA, Dekkak B, Jones V, Wong S, Brook P, Belvisi MG. Anti-inflammatory effects of
PGE2 in the lung: role of the EP4 receptor subtype. Thorax. 2015;70(8):740-7.
18. Fajt ML, Gelhaus SL, Freeman B, Uvalle CE, Trudeau JB, Holguin F, Wenzel SE. Prostaglandin D₂
pathway upregulation: relation to asthma severity, control, and TH2 inflammation. J Allergy Clin
Immunol. 2013;131(6):1504-12.
19. Bochenek G, Nizankowska E, Gielicz A, Swierczyńska M, Szczeklik A. Plasma 9alpha,11beta-PGF2, a
PGD2 metabolite, as a sensitive marker of mast cell activation by allergen in bronchial asthma. Thorax.
2004;59(6):459-64.
20. Allen IC, Hartney JM, Coffman TM, Penn RB, Wess J, Koller BH. Thromboxane A2 induces airway
constriction through an M3 muscarinic acetylcholine receptor-dependent mechanism. Am J Physiol
Lung Cell Mol Physiol. 2006;290(3):L526-33.
21. Dey I, Lejeune M, Chadee K. Prostaglandin E2 receptor distribution and function in the gastrointesti-
nal tract. Br J Pharmacol. 2006;149(6):611-23.
22. Bruton LL, Chabner BA, Knollmann BC (ed). Goodman and Gilman’s – The Pharmacological Basis of
Therapeutics. 12th edition, Mc Graw Hill International Edition, 2011.
23. Caughey GE, Cleland LG, Gamble JR, James MJ. Up-regulation of endothelial cyclooxygenase-2 and
prostanoid synthesis by platelets. Role of thromboxane A2. J Biol Chem. 2001;276(41):37839-45.
24. Davi G, Santilli F, Vazzana N. Thromboxane receptors antagonists and/or synthase inhibitors. Handb
Exp Pharmacol. 2012;(210):261-86.
25. Fox SC, May JA, Johnson A, Hermann D, Strieter D, Hartman D, Heptinstall S. Effects on platelet func-
tion of an EP3 receptor antagonist used alone and in combination with a P2Y12 antagonist both in-vi-
tro and ex-vivo in human volunteers. Platelets. 2013;24(5):392-400.
26. Waldner C, Heise G, Schrör K, Heering P. COX-2 inhibition and prostaglandin receptors in experimen-
tal nephritis. Eur J Clin Invest. 2003;33(11):969-75.
27. Nørregaard R, Kwon TH, Frøkiær J. Physiology and pathophysiology of cyclooxygenase-2 and prosta-
glandin E2 in the kidney. Kidney Res Clin Pract. 2015;34(4):194-200.
28. Nasrallah R, Hassouneh R, Hébert RL. Chronic kidney disease: targeting prostaglandin E2 receptors.
Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307(3):F243-50.

29. Eskildsen MP, Hansen PB, Stubbe J, Toft A, Walter S, Marcussen N, Rasmussen LM, Vanhoutte PM,
Jensen BL. Prostaglandin I2 and prostaglandin E2 modulate human intrarenal artery contractility
through prostaglandin E2-EP4, prostacyclin-IP, and thromboxane A2-TP receptors. Hypertension.
2014;64(3):551-6.
30. Oka T, Oka K, Kobayashi T, Sugimoto Y, Ichikawa A, Ushikubi F, Narumiya S, Saper CB. Characteristics
of thermoregulatory and febrile responses in mice deficient in prostaglandin EP1 and EP3 receptors. J
Physiol. 2003;551(Pt 3):945-54. J Physiol. 2003;551(Pt 3):945-54.
31. Liang X, Wu L, Hand T, Andreasson K. Prostaglandin D2 mediates neuronal protection via the DP1
receptor. J Neurochem. 2005;92(3):477-86.
32. Huang Z, Sato Y, Mochizuki T, Okada T, Qu WM, Yamatodani A, Urade Y, Hayaishi O. Prostaglandin
E2 activates the histaminergic system via the EP4 receptor to induce wakefulness in rats. J Neurosci.
2003;23(14):5975-83.
33. Haas H, Panula P. The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system. Nat
Rev Neurosci. 2003;4(2):121-30.
34. Ricciotti E, FitzGerald GA. Prostaglandins and inf lammation. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2011;31(5):986-1000.
35. Xue L, Gyles SL, Wettey FR, Gazi L, Townsend E, Hunter MG, Pettipher R. Prostaglandin D2 causes
preferential induction of proinflammatory Th2 cytokine production through an action on chemoa-
ttractant receptor-like molecule expressed on Th2 cells. J Immunol.2005;175(10):6531-6.
36. Greene ER, Huang S, Serhan CN, Panigrahy D. Regulation of inflammation in cancer by eicosanoids.
Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2011;96(1-4):27-36.
37. Abadir PM, Siragy HM. Angiotensin type 1 receptor mediates renal production and conversion of pros-
taglandins E2 to F2α in conscious diabetic rats. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015;16(4):774-9.
38. Xu C, You X, Liu W, Sun Q, Ding X, Huang Y, Ni X. Prostaglandin F2α regulates the expression of ute-
rine activation proteins via multiple signalling pathways. Reproduction. 2015;149(1):139-46.
39. Kajino H, Taniguchi T, Fujieda K, Ushikubi F, Muramatsu I. An EP4 receptor agonist prevents indome-
thacin-induced closure of rat ductus arteriosus in vivo. Pediatr Res. 2004;56(4):586-90.
40. Hammerman C, Shchors I, Jacobson S, Schimmel MS, Bromiker R, Kaplan M, Nir A. Ibuprofen versus
continuous indomethacin in premature neonates with patent ductus arteriosus: is the difference in the
mode of administration? Pediatr Res. 2008;64(3):291-7.
41. Husain S, Crosson CE. Role of PKCepsilon in PGF2alpha-stimulated MMP-2 secretion from human
ciliary muscle cells. J Ocul Pharmacol Ther. 2008;24(3):268-77.
42. Huang H, Al-Shabrawey M, Wang MH. Cyclooxygenase- and cytochrome P450-derived eicosanoids
in stroke. Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2016;122:45-53.
43. Miyata N, Roman RJ. Role of 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) in vascular system. J Smooth
Muscle Res. 2005;41(4):175-93.
44. Liu M, Yokomizo T. The role of leukotrienes in allergic diseases. Allergol Int. 2015;64(1):17-26.
45. Wang M, Mostafa l-Maghraby N, Turcotte S, Rola-Pleszczynski M, Stankova J. Differential Contribution
of BLT1 and BLT2 to Leukotriene B4-Induced Human NK Cell Cytotoxicity and Migration. Mediators
Inflamm. 2015;2015:389849.
46. Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati
GE. Update on leukotriene, lipoxin and oxoeicosanoid receptors: IUPHAR Review 7. Br J Pharmacol.
2014;171(15):3551-74.
47. Liu M, Yokomizo T. The role of leukotrienes in allergic diseases. Allergol Int. 2015;64(1):17-26.
48. Fulga I. Farmacologie. Ed. Medicală, București 2006.
49. Iavazzo C, Mamais , Gkegkes ID. Use of misoprostol in myomectomy: a systematic review and me-
ta-analysis. Arch Gynecol Obstet. 2015;292(6):1185-91.
50. http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_7835_29.12.06.pdf?s_den_com=alprostadil&s_dci=&s_firm_tar_
d=&s_forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=1187

51. http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_1325_17.12.08.pdf?s_den_com=&s_dci=Iloprost&s_firm_tar_d=&s_
forma_farm=&s_cod_atc=&s_cim=&anmPageSize=&ID=15293
52. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Summary_for_the_public/hu-
man/000474/WC500048686.pdf
53. http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/Referrals_document/flolan_30/WC500129816.
pdf
54. http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6705_25.07.14.pdf?s_den_com=&s_dci=travoprost&s_firm_tar_
55. http://www.anm.ro/_/_RCP/rcp_5453_14.03.13.pdf?s_den_com=&s_dci=latanoprost&s_firm_tar_
56. http://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_7714_28.05.15.pdf?s_den_com=&s_dci=bimatoprost&s_firm_tar_
57. Prescott SM, Zimmerman GA, McIntyre TM. Platelet-activating factor. J Biol Chem. 1990;265(29):17381-4.
58. Uhlig S, Göggel R, Engel S. Mechanisms of platelet-activating factor (PAF)-mediated responses in the
lung. Pharmacol Rep. 2005;57 Suppl:206-21.
59. Detopoulou P, Nomikos T, Fragopoulou E, Chrysohoou C, Antonopoulou S. Platelet activating fac-
tor in heart failure: potential role in disease progression and novel target for therapy. Curr Heart Fail
Rep. 2013;10(2):122-9.
60. Kasperska-Zajac A, Brzoza Z, Rogala B. Platelet activating factor as a mediator and therapeutic appro-
ach in bronchial asthma. Inflammation. 2008;31(2):112-20.

Aminoacizi, Peptide Și Proteine Ca Neurotransmițători
IV. Aminoacizi, PEPTIDE ȘI

PROTEINE ca
neurotransmițători
Octavia Sabin
OBIECTIVE EDUCAȚIONALE
După parcurgerea acestui capitol studenții vor fi capabili să:
1) descrie rolul aminoacizilor ca mediatori chimici
2) descrie caracteristicile sinapsei glutaminergice și respectiv GABAergice în privința biosin-
tezei, metabolizării
3) compare și să diferențieze efectele pe receptorii glutaminergici/GABAergici tip canale-ioni-
ce cu cei cuplați cu proteina G
4) să exemplifice medicamente care acționează pe transmisia glutaminergică și respectiv
GABAergică
5) descrie diferențele dintre mediatorii peptidici și cei non-peptidici în privința structurii, bi-
osintezei și metabolizării
6) asocieze exemple de mediatori peptidici cu receptorii corespunzători
7) descrie ce reprezintă un analog peptidic și care sunt inconvenientele utilizării lor
8) exemplifice antagoniști utilizați curent ca medicamente
În acest capitol se detaliază principalii mediatori chimici aminoacizi care reprezintă

totodată neurotransmițătorii majori, cu distribuție ubicuitară la nivelul sistemului nervos
central (SNC) (Tabel 14). Glutamatul, forma ionizată a acidului glutamic este principalul
neuromediator excitator al SNC, iar GABA, acidul gama-aminobutiric, este principalul ne-
urotransmițător inhibitor. Echilibrul între cele 2 tipuri de transmisie este esențial pentru
funcționarea normală a SNC.
Tabelul 14 - Aminoacizi cu rol în semnalizare

Aminoacizi
Monocarboxilici (inhibitori): GABA, glicină, beta-alanină, taurină
Dicarboxilici (excitatori): glutamat, aspartat, homocisteat
1. Glutamat
Glutamatul, fiind un aminoacid, intră în componența proteinelor, dar are și rol me-
tabolic important la nivel celular, putând înlocui teoretic glucoza ca sursă de energie. Este
precursorul GABA. Acest capitol tratează însă un alt rol esențial al glutamatului, acela de

neurotransmițător excitator în SNC și mijloacele de intervenție farmacologică pe transmi-

sia glutaminergică.
1.5.1 Repere fiziologice
Sinapsa glutaminergică
Localizare: Neuronii care utilizeară glutamatul au o distribuție largă în SNC, iar la
nivelul măduvei spinării, glutamatul este și mediatorul de la nivelul fibrelor senzitive A și
C, implicate în transmiterea durerii.
Glutamină
GAD Glutamin Glutaminază

sintetază
GABA Glutamat Glioxilat
GABA-T Transaminază
Semialdehidă α-Oxoglutarat Glicina

succinică
CICLUL
ACIDULUI Succinat
TRICARBOXILIC
Aspartat Oxaloacetat
Transaminază
Fig. 35 - Căile de sinteză ale glutamatului și sistemele enzimatice care intervin
Biosinteză și metabolizare: Glutamatul în SNC provine din glucoză, via ciclul Krebs
sau din glutamina sintetizată de celulele gliale și captată de către neuroni. Sinteza ami-
noacizilor inhibitori, GABA și glicina, este legată de procesele de sinteză ale glutamatului,
de aici dificultatea influențării selective a sintezei unuia dintre aminoacizi la nivelul SNC
(Fig. 355).
Sinteza și metabolizarea glutamatului au o cale particulară, în care sunt implicate și
celulele gliale, uneori denumită ca ciclul glutamină-glutamat (Fig. 36). După sinteză, la
nivelul celulei gliale glutamina este transferată, cu ajutorul unor transportori în neuron,
transformată enzimatic în glutamat și stocată în vezicule. Acestea sunt eliberate sinaptic
în urma unui potențial de acțiune membranar care determină intrarea Ca2+ în celulă. In-
activarea se produce prin recaptare, fie neuronală, fie glială cu ajutorul unui transportor
specific EAAT 1 și 2.

NEURON ASTROCIT
GlnT GlnT
Gln
Glutaminază
EAAT
Glu
Gln
VGluT
Glutamin
Glu sintetază
Glu EAAT
Glu
Fig. 36 - Sinteza, metabolizarea și eliberarea glutamatului
Receptorii glutamatergici
Glutamatul se leagă de receptori specifici postsinaptici sau presinaptici. Receptorii
pentru glutamat sunt de 2 tipuri:
1) Ionotropici (3 subtipuri) – iGlu: NMDA, AMPA și kainat
2) Metabotropici (8 subtipuri) – mGlu1-8
Receptorii ionotropici sunt tetramerici, permeabili pentru Na+, Ca2+, K+, cu selectivi-
tate variabilă pentru fiecare ion în funcție de subtipuri, având o variabilitate remarcabilă a
subunităților componente.
Receptorii AMPA și kainat sunt esențiali în transmiterea sinaptică rapidă la nivelul SNC.
Blocarea completă a receptorilor AMPA duce la lipsa orcărei transmisii nervoase în SNC.
Receptorii kainat sunt în general postsinaptici, pe sinapsa glutaminergică sau GABA-ergică.
Receptorii NMDA mediază transmisia mai lentă, joacă un rol important în controlul
plasticității sinaptice (long term potentialisation LTP). Canalale ionice controlate sunt înalt
permeabile pentru Ca2+ (crește intrarea Ca2+ în celulă) și blocate de Mg2+. Acești receptori
sunt situați postsinaptic, coexistând cu receptorii AMPA. Pentru activarea receptorului
NMDA este necesară legarea glutamatului, dar și a glicinei (legarea se face de siteuri di-
ferite, allosterică). Faptul că un aminoacid inhibitor joacă un rol esențial în transmiterea
excitatorie este o dovadă în plus a complexității transmiterii sinaptice la nivelui SNC. Alți
modulatori la nivelul receptorilor sunt Zn2+, neurosteroizi sau poliamine (spermina).

Glutamat Glicina
Antagoniști NMDA Antagoniști ai glicinei
Zn
Poliamine
Mg
Blocanți ai
canalului
Ca2
Fig. 37 - Receptorul NMDA pentru glutamat și țintele terapeutice unde se poate acționa
Receptorii kainat și NMDA se găsesc și presinaptic, având rol în modularea eliberării
mediatorului.
Receptorii metabotropici (mGlu 1-8) aparțin familiei receptorilor cuplați cu proteine
G. Ei au o distribuție largă în SNC, la nivelul neuronilor (pre și postsinaptic) și în celulele
gliale, dar se regăsesc și în periferie, în osteoblaste, hepatocite, pancreas și celule imune.
Rolul lor este predominant modulator dar și în creșterea și diferențierea celulară.
1.5.2 Intervenția glutamatului în plasticitatea sinaptică și

excitotoxicitatea
Plasticitatea sinaptică este un termen utilizat pentru descrierea modificărilor apă-
rute la nivelul sinapsei în privința modului în care se face conexiunea neuronală și efica-
citatea conexiunii, fie ca urmare a unor procese fiziologice de învățare sau memorare, fie
ca rezultat al unor procese patologice (epilepsie, addicție, durere cronică etc). Unul dintre
mecanismele responsabile de funcționarea cerebrală fiziologică este potențializarea pe ter-
men lung (long-term potentialization – LTP), în care receptorii ionotropici ai glutamatului
joacă un rol esențial. LTP este o augmentare prelungită a transmisiei sinaptice ca urmare
a stimulării presinaptice pe perioadă scurtă, dar cu frecvență crescută. Aceste fenomene
au fost studiate mai ales la nivelul hipocampului, pentru rolul în învățare și memorie. LTP
implică mai mult decât activarea postsinaptică prin receptori ionotropi, ci și stimularea re-
ceptorilor metabotropici, cuplați cu proteina Gq. Aceștia activează, prin intermediul unor
protein-kinaze, factori de transcripție care activează gene care codifică o serie de proteine:
receptori pentru neuromediatori (astfel crește sensibilitatea neuronală), factori de creștere
(de exemplu BDNF, brain derived neurotrophic factor, care favorizează creșterea dendritică,
permițând formarea unor sinapse noi).
Concentrații crescute de glutamat pot duce la neurotoxicitate și moarte celulară, de-
clanșată prin activare excesivă a receptorilor NMDA și AMPA, care permit pătrunderea
masivă a Ca2+ intracelular. Această excitotoxicitate poate explica leziunile cerebrale obser-
vate postischemic sau ca urmare a hipoglicemiei, datorită eliberării masive de glutamat și
a blocării recaptării gliale. Aceasta a condus spre utilizarea transmisiei glutaminergice ca
țintă în încercarea de a găsi tratamente eficiente în boli neuro-degenerative.

1.5.3 Ținte terapeutice – medicamente care acționează pe sinapsa

glutaminergică
Agoniști și co-agoniști ai receptorilor ionotropici.
Denumirea receptorilor ionotropici a venit de la agoniștii specifici sintetizați, NMDA,
AMPA și respectiv kainat, interesul lor fiind unul strict de cercetare. Din punct de vedere
teoretic, este posibilă o îmbunătățire a memoriei și a capacităților cognitive acționând la
nivelul receptorilor AMPA sau asupra modulatorilor allosterici ai receptorilor. Exemple de
medicamente care prezintă astfel de efecte și sunt utilizate în acest scop sunt piracetamul,
ciclotiazida.
Agoniștii tip mGlu 2 și 3
Pentru că receptorii metabotropici tip 2 și 3 sunt situați presinaptic, cu rol în modu-
larea eliberării mediatorului, agoniștii lor pot reduce secreția de glutamat și sunt studiați
pentru potențialul lor anxiolitic, în reducerea leziunilor neuronale după AVC sau în schi-
zofrenie. Datorită rolului lor important în proliferarea celulară, liganzii receptorilor mGlu3
sunt studiați ca posibil medicamente anticanceroase în anumite forme de glioame.
Antagoniști ai receptorilor ionotropici
Antagoniști specifici ai receptorilor NMDA sunt ketamina (un anestezic general –
vezi cap. Anestezice generale) și fenciclidina (un anestezic veterinar utilizat ca substanță
de abuz). Descoperirea efectului antidepresiv rapid al ketaminei în depresia majoră (spre
deosebire de antidepresivele ”clasice” care necesită cel puțin 2 săptămâni pentru validarea
efectului), a deschis calea căutării unor antagoniști mai selectivi pentru NMDA, cu efecte
adverse mai reduse decât ale ketaminei, care să poată fi utilizați în aceste situații.
Memantina (Ebixa® și generice, compr., sol. orală 10, 20 mg) este un antagonist
NMDA indicat în tratamentul bolii Alzheimer, al cărui efect se produce prin blocarea efec-
tului apoptotic cauzat de excesul de glutamat. Este foarte bine tolerat, însă beneficiile sunt
destul de reduse. Nu s-au observat beneficii în demența vasculară.
Perampanel este un antagonist selectiv non-competitiv pentru receptorii AMPA folo-
sit ca antiepileptic, primul antiepileptic din această clasă, autorizat de EMA din 2012.
2. GABA
GABA este principalul neurotransmițător inhibitor la nivelul SNC.
2.5.4 Repere fiziologice
Sinapsa GABA-ergică
Localizare: Transmisia GABA-ergică este implicată în între 20 și 30% din sinapse-
le cerebrale. Majoritatea neuronilor GABAergici sunt scurți, cu rol esențial în modularea
transmisiei altor neuroni.
Biosinteză și metabolizare: GABA se formează din glutamat prin decarboxilarea aci-
dului glutamic, sub acțiunea decarboxilazei acidului glutamic, enzimă care se găsește nu-
mai în neuronii GABA-ergici și a unui co-factor important, vitamina B6. După eliberare

în fanta sinaptică, recaptarea se face cu ajutorul unor transportori specifici (GAT 1-4) spre
neuroni sau spre celule gliale. După recaptare GABA este inactivat în mitocondrii de către
GABA transaminaza (GABA-T).
Receptorii GABA:
Sunt de 2 tipuri: GABA-A, receptori cuplați cu canalele ionice și GABA-B, receptori
cuplați cu proteinele G.
GABA-A sunt receptori pentamerici cu o varietate importantă de subunități (19 – α1-
6 1-4, γ1-3, δ, ε, π, ρ1-3, θ) Deși combinațiile teoretice sunt imense, numai 11 variante native
, β
au fost puse în evidență și au fost grupate în diferite categorii, în funcție de structura subu-
nităților și de efectul unor agoniști alosterici pe receptori. Canalul este selectiv pentru Cl–,
deschiderea canalului permite intrarea Cl– și hiperpolarizarea membranei cu reducerea ex-
citabilității membranare. Receptorii GABA-A sunt situați postsinaptic și mediază inhibiția
rapidă postsinaptică. Aceștia sunt o țintă importantă pentru medicamente care acționează
pe SNC ca modulatori alosterici, printre care benzodiazepine, barbiturice, neurosteroizi,
precum și unele dintre anestezicele generale (Fig. 388). Rolurile specifice ale diferitelor
subtipuri de receptori GABA-A sunt în continuare studiate. De exemplu, receptorii care
prezintă subunitatea α5, prezenți mai ales la nivelul hipocampului, sunt responsabili de
efectul amnezic al benzodiazepinelor. Subtipurile A1-6, constituite din subunități α, β și γ
sunt sensibile la benzodiazepine, dar subtipurile care încorporează subunități de tip α4 și
α6, nu. O variantă care conține subunitatea θ, care este insensibilă la bicuculina, benzodia-
zepine și barbiturice, a fost redenumită ca și receptor GABA-C.
LOC DE LEGARE LOC DE LEGARE

Loc de legare GABA ORTOSTERIC ALOSTERIC
Antagonist Agonist
Loc de legare Loc de legare
benzodiazepine barbiturice GABA benzodiazepinic
GABA Antagonist
Loc de legare steroizi
anestezice sau Agonist
substanțe anxiogene
benzodiazepinic
invers
Modulatori
Medicamente de canal
blocante
ale canalului
Loc de legare
picrotoxină
Proconvulsivant Receptorul GABAA
Fig. 38 - GABA

GABA-B sunt receptori cuplați cu proteinele G (în principal cuplați cu proteine tri-
merice Gi/Go) ceea duce la inhibiția adenilat ciclazei. Inițial au fost puși în evidență la
nivel presinaptic, cu rol în modularea eliberării mediatorului, ulterior s-au descoperit și re-
ceptori GABA-B somato-dendritici. Stimularea acestora determină creșterea conductanței
pentru K+, hiperpolarizare, deci diminuarea activității neuronale.
Rolul fiziologic al GABA

Aminoacizii inhibitorii sunt implicați esențial în funcționarea normală a SNC, prin

efectele lor care contrabalansează efectele excitatorii ale glutamatului. Dezechilibrul poate
apărea în anumite tipuri de epilepsie. În caz de ischemie cerebrală se activează sistemul
glutaminergic și diminuă activitatea GABA-ergică, ceea ce poate duce la leziuni neurolo-
gice. Stimularea GABA-ergică poate oferi efect neuroprotector în această situație. GABA
intervine în dezvoltarea cerebrală, de aceea consumul de substanțe care produc o activare
excesivă a GABA-A în cursul sarcinii (alcool, barbiturice, benzodiazepine, valproat), pot
duce la apariția unor malformații cerebrale și a unor perturbări neuro-comportamentale
ireversibile. În perioada de dezvoltare fetală, GABA și glicina depolarizează membrane-
le neuronale datorită concentrației relativ crescute de Cl– intracelular, deci acționează ca
mediatori excitatori. Acești mediatori sunt implicați în activitatea neuronală imatură din
hipocampusul nou-născuților, așa numitele potențiale depolarizante gigante. Trecerea de la
neurotransmisie excitatorie la inhibiție nu se face dintr-o dată, la naștere, ci treptat, de aici
rezultă posibile defecte de maturare care pot duce la apariția unor tulburări neurologice
(unele din spectrul autismului).
Stimularea GABA-ergică modulează funcții esențiale cerebrale cum ar fi starea de ve-
ghe și somnul, memoria, intervin în anxietate. Mutații ale receptorilor GABA-A ca cea din
sindromul Angelman (apare deleția subunităților β3) duce la apariția unor tuburări grave
de dezvoltare neurologică, caracterizată prin retard mental sever, epilepsie și retard motor.
2.5.5 Ținte terapeutice – medicamente care acționează pe transmisia

GABA-ergică
2.5.5.1 Medicamente care acționează la nivelul sintezei și metabolizării
GABA
Tiagabina este un inhibitor de transportor specific GAT, care crește nivelul de GABA
în sinapse, fiind utilizat ca antiepileptic.
Inhibitori de GABA-T, vigabatrina și valproat, sunt utilizate de asemenea ca antiepi-
leptice (vezi capitolul Antiepileptice).
2.5.5.2 GABA-A
Agoniști (legare ortosterică):
Muscimolul este un analog de GABA, extras din Amanita muscaria și alte ciuperci
halucinogene cu efecte psihoactive (hipnotic-sedativ și discociativ).
Antagoniști selectivi:
Bicuculina este un antagonist competitiv (legare ortosterică), un alcaloid utilizat
experimental, pentru inducerea crizelor epileptice pe modele animale de studiu. Sensi-
bilitatea la bicuculină este un criteriu major de definire a receptorilor GABA-A (potrivit
IUPHAR). Nu are utilizare terapeutică.
Modulatori alosterici
Există mai multe locuri de legare alosterică la nivelul receptorilor GABA-A, cele mai
importante fiind cele de legare pentru benzodiazepine, barbiturice, alcool și neurosteroizi

(vezi fig. 38). La acest nivel, legarea agoniștilor produce modificări conformaţionale care
favorizează menţinerea deschisă a ionoforului pentru clor, se produce influx masiv de ioni
de clor în interiorul celulei cu hiperpolarizarea membranei și inhibiție. Creșterea răspun-
sului GABA-ergic prin creșterea conductanței pentru Cl– conferă acestor substanțe propri-
etăți sedative, anxiolitice, anticonvulsivante, miorelaxante și amnezice. Aceste efecte sunt
mai mult sau mai puțin importante în funcție de situl alosteric de legare, tipul de receptori
GABA-A sau de ligand. Aceste molecule pot fi considerate co-agoniști non-obligatorii ai
GABA-A (prin comparație cu receptorul NMDA la care prezența co-agonistului glicină
este obligatorie). De asemenea, pe aceste locuri de legare pot interveni antagoniști care
pot reduce efectul agoniștilor (ex. flumazenil pe locul de legare a benzodiazepinelor) sau
agoniști inverși (ex. agoniștii parțiali inverși selectivi pentru subunitatea α5 s-au dovedit
în studii pe animale că pot crește capacitatea cognitivă; cunoscându-se rolul important al
hipocampului în memorie și prezența subunității α5 la acest nivel) (tabelul 15). Selectivi-
tatea unor modulalori alosterici pe subunitatea α1 este folosită pentru tratarea insomniei
(zolpidem).
Toate aceste clase de medicamente sunt detaliate în capitolele Hipnotice-sedative, An-
tiepileptice, Miorelaxante, Anxiolitice
Blocanți ai canalului: picrotoxina
Tabelul 15 - Modulatori alosterici GABA-A

Efect
Modulatori alosterici GABA-A Exemple + potențializare
- inhibiție
tetrahidrocorticosterona +
Modulatori Neurosteroizi
5α-pregnan-3α-ol-20-ona +
endogeni
Zn+ -

Benzodiazepinele:
Modulator po- Diazepam, alprazolam,
+
zitiv (agonist) clonazepam, bromazepam,
clobazam flunitrazepam etc
Locul (site-ul ) legare Blochează efectul
benzodiazepine – benzodiazepinelor,
antagonist Flumazenil
subunitățile α fără efect inhibitor
propriu
Modulatori Agonist invers DMCM, Ro15-4513 -
alosterici
Modulator po-
zolpidem +
zitiv selectiv α1
Loc legare barbiturice
Modulator Barbiturice:
(localizare imprecisă, +
pozitiv fenobarbital
posibil γ)
Alte locuri de legare Meprobamat
Modulator
alosterice imprecis Alcoolul +
pozitiv
definite Anestezice generale
2.5.5.3 GABA-B
Baclofenul este un analog de sinteză al GABA, agonist GABA-B, utilizat ca miorela-
xant în contracturi spastice de diferite etiologii (vezi capitolul Miorelaxante)
GHB (acidul gamma hidroxibutiric) este un neurotransmițător care acționează pe
receptorii săi proprii (cuplați cu proteina G; cu rol fiziologic necunoscut), dar și agonist
GABA-B. Are efecte psihoactive, la doze mici induce o stare de dezinhibiție și de euforie,
asemănătoare unei beții, iar la doze mai mari, produce hipnoză și amnezie. Este folosit cu
scop recreațional ca substanță de abuz, pentru că i se atribuie proprietăți afrodiziace, eu-
forizante și de creștere a sociabilității. Este cunoscut ca și ”drogul violului”.
3. GLICINA
Glicina este prezentă în cantitate crescută la nivelul măduvei spinării cu rol inhibitor,
acționând pe receptori specifici ionotropici, asemănători receptorilor GABA-A. Mutații la
nivelul acestori receptori duc la apariția unei boli neurologice caracterizată prin hiperex-
citabilitate reflexă și spasme musculare. Aceleași manifestări clinice sunt observate la toxi-
na tetanică, care acționează selectiv inhibând eliberarea glicinei la nivelul interneuronilor
inhibitori ai măduvei spinării. Nu sunt tratamente actuale care să se adreseze transmisiei
glicinice.
Rolul de modulator co-transmițător pe sinapsa glutaminergică a fost discutat mai sus.
4. Sisteme de semnalizare peptidice

În acest capitol se discută o nouă categorie de mediatori chimici, peptidele și protei-

nele, care prezintă câteva caracteristici față de moleculele non-peptidice cu rol de mediator,
prezentate în capitolele anterioare. Este o sinteză a caracteristicilor comune, fără să fie o
expunere pe larg a acestor mediatori și a medicamentelor care acționează pe sistemele de
semnalizare respective. Acolo unde acestea prezintă interes pentru farmacologie, dincolo
de interesul lor fiziologic, vor fi studiate în alte capitole.
Primul mediator peptidic descoperit a fost substanța P, în anii `30, structura completă
fiind elucidată de abia în anii `70. În anii `50, du Vigneaud a determinat structura oxitoci-
nei, proprietățile și rolul în semnalizare și a sintetizat-o pentru prima oară, ceea ce i-a adus
premiul Nobel în 1955. Oxitocina a fost prima polipeptidă utilizată terapeutic. Sistemele de
semnalizare peptidice au început să fie descoperite ulterior neurotransmițătorilor ”conven-
ționali”, începând cu anii `70, odată cu dezvoltarea unor tehnici avansate de biologie mole-
culară care au putut pune în evidență liganzii peptidici și proteici, precum și receptorii lor.
La ora actuală numărul mediatorilor de acest tip depășește cu mult numărul mediatorilor
non-peptidici (numai neuropeptide sunt identificate peste 100).
Biologia moleculară joacă un rol esențial în descoperirile actuale din domeniul siste-
melor de semnalizare peptidice. De exemplu, căutarea unui neuropeptid ca posibil ligand
pentru un receptor opioid orfan (ORL1, ulterior redenumit NOP) a dus la descoperirea
nociceptinei. (vezi capitolul opioide). Actualmente descoperirile de noi mediatori se fac
aproape exclusiv din categoria polipeptide, practic liganzii endogeni de tip molecule mici,
non-peptidice au fost de multă vreme descoperiți, clasificați și intens studiați.
−− Molecule non-peptidice (14):

•• Acetilcolina – primul mediator descoperit
•• Amine biogene: catecolaminele (Adr, NAdr, Dopamină),
serotonină, histamină
•• Aminoacizi: glutamat, GABA, glicina, aspartat
•• Neuromediatori purinergici: adenozina, AMP, ADP, ATP
−− Peptide (>100)
Principalii neuromediatori periferici și centrali

Structura peptidelor
Mediatorii peptidici au o structură formată din reziduuri de aminoacizi. Mărimea lor
variază foarte mult, între 3 și aproximativ 200 de aminoacizi (Exemplu: TRH 3 aa, enkefa-
linele 5 aa, CCK 8 aa, neuropeptida Y 36 aa etc).
Tipuri de mediatori peptidici:
−− Neurotransmițători și mediatori neuroendocrini
−− Hormoni de origine non-neuronală: ex. angiotensina, bradikinina, endotelina, in-
sulina, leptina
−− Factori de creștere – controlul creșterii și diferențierii celulare
−− Mediatorii sistemului imunitar (citokine, chemokine)
Sinteză și metabolizare

Structura peptidelor este codificată în genom astfel încât sinteza acestora este mai
simplă, necesitând enzime proteolitice nespecifice care clivează precursorii proteici (pre-
propeptidă → prepeptidă → peptidă). Aceasta este o deosebire importantă față de media-
torii non-peptidici care au căi de biosinteză și de recaptare specifice, care pot fi modulate
medicamentos (vezi capitolele anterioare). Unii sunt supuși unor modificări posttranslați-
onale (la capul C-terminal, glicozilare, acetilare, carboxilare, fosforilare), pot avea legături
bisulfidice intramoleculare sau intermoleculare (formate din două sau mai multe lanțuri de
aminoacizi). O singură genă precursoare poate să ducă la sinteza mai multor peptide prin
splicing alternativ, prin clivaj selectiv și prin modificări posttranslaționale. Aceasta este o
sursă importantă de diversitate.
Numărul reziduurilor
-26 0 50 100 150 200
Prepro-opiomelanocortină
γ-MSH ACTH β-LIPOTROPIN
α-MSH β-MSH β-END
M
Preproenkefalină
M PEPTIDE F M PEP E M
M M M L
Preprodinorfină
α-NEO DYN L
β-NEO L
L
Fig. 39 - titlu?

Mecanismele de stocare și eliberare din vezicule, mecanismele de legare de recep-
tor sunt foarte asemănătoare cu neurotransmițătorii ”convenționali” (amine biogene, ami-
noacizi), iar diferențele cele mai importante sunt în privința turn-overului transmițătorilor
care este mai puțin rapid și prin faptul că nu există mecanisme de recaptare, ci numai de
degradare enzimatică.
Receptorii pentru peptide
Peptidele sunt produse de diferite celule și acționează pe receptori specifici de pe ace-
eași celule (autacoid) sau pe alte celule, la distanță, ca mediatori. Majoritatea provin din
sistemul nervos central și organe endocrine, dar se găsesc și la nivel plasmatic și țesuturi
precum cordul, endoteliul vascular, celule imune (tabelul 16). Cei mai mulți receptori sunt
receptori cuplați cu proteina G sau receptori catalitici tip tirozin-kinază (aceștia leagă ex-
clusiv peptide); foarte puține peptide se leagă de receptori canale ionice.
Tabelul 16 - Exemple de liganzi peptide cu receptorii corespunzători și genele care codifică
peptidele ACTH, adrenocorticotrophin hormone; BNP, brain natriuretic peptide;
GLP-1, glucagon-like peptide-1; RCPG, receptor cuplat cu proteina G

Exemple de Gena
Organ/țesut Tip receptor
peptide (simbolul)
Angiotensina II AT1-2 (RCPG) AGT
NPR-A (receptor catalitic tip gua- NPPB (natriure-
Cadiovascular BNP
nilat-ciclaza) tic peptide B)
Endotelina ETA-B (RCPG) EDN-1
gastrina CCK2 (RCPG) GAST
familia receptorilor pentru glu-
cagon – receptori pt GHRH, GIP,
GLP-1 GCG
GLP-1, GLP-2, secretina, glucagon
(RCPG)
Gastrointestinal familia receptorilor pentru insu-

insulina lină – InsR, IGF1R, IRR (receptor INS
catalitic tip tirozin-kinază)
familia receptorilor pentru glu-
cagon – receptori pt GHRH, GIP,
glucagon GCG
GLP-1, GLP-2, secretina, glucagon
(RCPG)
receptori opioizi (δ, κ, μ, NOP) POMC proopio-
opioide endogene
SNC (RCPG) melanocortin
substanța P NK1-3 (RCPG) TAC1
POMC proopio-
ACTH MC1-5 (RCPG)
melanocortin
Endocrin
somatostatina
SST1-5 (RCPG) SST
SRIF-28
receptori pentru interferon α, β, γ
Imun interferon β IFNB1
(receptori catalitici pentru citokine)
Diferențierea dintre neuropeptide și hormoni cu acțiune periferică poate fi utilă

pentru înțelegerea mecanismelor fiziologice multiple, dar nu trebuie să fie atât de stric-
tă. Bineînțeles că insulina, angiotensina, peptidul natriuretic atrial, endotelina, oxitocina,
vasopresina sunt mai bine cunoscute și studiate ca hormoni, care sunt formați, eliberați și
acționează periferic, însă se întâlnesc și în SNC, iar rolul lor la acest nivel nu este încă pe de-
plin definit. (de exemplu, se studiază rolul vasopresinei și al oxitocinei în comportamentul
social, în luarea deciziilor, în comportamentul matern și chiar în preferința pentru mono-
gamie). Un exemplu clasic de efecte multiple, periferice și centrale este cel al angiotensinei.
Aceasta acționează în hipotalamus determinând eliberarea de vasopresină, ceea ce duce
la retenție de apă în periferie. Angiotensina acționează și la un alt nivel al SNC stimulând
setea și apetitul pentru sare. De asemenea activează sistemul simpatic, determinând creș-
terea tensiunii arteriale. Pe de altă parte determină eliberarea de aldosteron, un factor în
plus care determină retenția de apă și sare, și care acționează direct pe vase, determinând

vasoconstricție. Toate aceste efecte coordonate sunt răspunsul organismului la deprivarea

de apă și la scăderea tensiunii arteriale.
Peptidele au și rol de co-transmițător pentru neurotransmițătorii ”convenționali”
non-peptidici, de exemplu: VIP (peptida intestinală vasoactivă) are rol în secreția salivară
alături de acetilcolină sau neuropeptida Y cu efect vasocontrictor alături de noradrenalină
(fig. 40).
PARASIMPATIC SIMPATIC
ACh Rapid ATP
NO Intermediar NA
VIP Lent NPY
Răspunsul tisular
Fig. 40 - Principalii co-transmițători la nivel postganglionar simpatic și parasimpatic. Ach,

acetilcolina; ATP, adenozintrifosfat; NA, noradrenalina; NO, oxidul nitric; NPY,
neuropeptida Y; VIP, peptida intestinală vaso-activă (Adaptat după Rang & Dale)
Moleculele mari, cu mulți aminoacizi, interacționează de obicei cu locuri multiple de
pe receptorii proprii, de aceea este foarte dificilă obținerea unui agonist non-peptidic cu
efect mimetic complet (o excepție notabilă sunt agoniștii opioizi cu structuri non-peptidi-
ce). În schimb, metodele de screening în dezvoltarea medicamentelor au permis descoperi-
rea unor antagoniști non-peptidici care pot bloca receptorii peptidici. Ca și ceilalți media-
tori, efectele celulare ale peptidelor pot fi excitatorii sau inhibitorii, pre sau post-sinaptice.
Fig. 41 - Structura chimică a angiotensinei II, o peptidă (secvența aminoacizilor: Asp-Arg-
Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe) vs. structura chimică a losartanului, ambele molecule sunt
liganzi ai receptorului pentru angiotensina II. (www.guidetopharmacology.org)
4.1 Medicamente peptido-mimetice

Actualmente manipularea farmacologică a sistemelor de semnalizare peptidice este
mult mai redusă comparativ cu mediatorii non-peptidici (de exemplu, pe sistemul coliner-
gic, adrenergic sau serotoninergic).

Medicamentele care mimează efectele liganzilor endogeni peptide pe receptorii lor

se numesc peptidomimetice sau analogi. Peptidele cu un număr redus de aminoacizi pot
fi obținute prin sinteză, dar pentru cele cu structură mai complexă este esențială tehnica
de recombinare genetică pentru a putea fi produse (fac parte dintr-o categorie mai largă
de medicamente obținute prin alte mijoace față de sinteza chimică, așa numitele terapii
biologice).
Deși un număr semnificativ de mediatori peptidici au fost descoperiți, numai un nu-
măr redus de analogi sunt utilizați ca medicamente în principal din cauza unor inconve-
niente:
▶▶ absorbție orală deficitară
▶▶ degradare rapidă in vivo, deci durată de acțiune scurtă
▶▶ nu trec bariera hemato-encefalică
▶▶ scumpe și dificil de obținut la scară industrială.
▶▶ pot fi imunogenice
Câteva exemple de analogi peptidici utilizați în terapeutică:
−− Insulina umană și analogii de insulină
−− Calcitonina
−− Somatropina – analog al hormonului de creștere
−− Interferonii
−− Anticorpii monoclonali
Liganzii care blochează receptorii pentru peptide pot fi teoretic peptide sau mole-
cule non-peptidice, însă toți antagoniștii receptorilor peptidici utilizați la ora actuală sunt
non-peptidici. Câteva exemple de medicamente de importanță fundamentală:
−− Sartanii, antagoniști ai receptorului AT1 pentru angiotensină, utilizați ca trata-
ment în HTA și IC
−− Naloxona, antagonist ai receptorilor μ opioizi, esențială pentru tratamentul su-
pradozei de opioide
−− Bosentan, antagonist al receptorilor ET1/ET2 pentru endotelină, utilizat în trata-
mentul hipertensiunii pulmonare
−− Aprepitant, antagonist al receptorilor NK1 pentru substanța P, utilizat ca antivo-
mitiv în chimioterapie
Potențialul de dezvoltare a farmacologiei în direcția obținerii unor medicamente care
să acționeze pe sistemele de semnalizare peptidice este unul foarte mare, însă la început de
drum tocmai datorită dificultăților menționate mai sus.

Hormonii
V. HORMONII
Vlaicu Șandor
Hormonii sunt molecule endogene, implicate în semnalizarea celulară. Au rol simi-
lar cu al neurotransmiţătorilor, factorilor de creştere şi citokinelor. Biosinteza hormonilor
are loc în glande endocrine sau în celule endocrine dispersate, de unde sunt transportați
prin sânge, la distanță de locul de eliberare, cu acțiune pe organe țintă. Acest mod clasic
de acţiune al hormonilor se numeşte endocrin. Similar citokinelor, factorilor de creştere şi
neurotransmiţătorilor, hormonii pot acţiona paracrin (în apropierea locului de eliberare),
autocrin (pe celula care i-a eliberat) şi intracrin (intracelular în celula producătoare). Ast-
fel, catecolaminele sunt neurotransmiţători ai sistemului simpatic, sunt eliberate din me-
dulosuprarenală şi acţionează pe organe ţintă (mai ales adrenalina). Hormonii gastro-in-
testinali (gastrina, colecistokinina, secretina, VIP) sunt localizaţi în celule neuroendocrine
digestive, dar şi în numeroase arii cerebrale. Prolactina şi somatotropina, prin activarea
unor receptori de tip tirozin-kinază, se comportă similar factorilor de creştere.
Farmacologia hormonilor are în vedere studiul şi utilizarea hormonilor naturali în
scop diagnostic şi terapeutic; substitutiv, în doze fiziologice şi patogenetic, în doze mari,
farmacologice. De asemenea, au fost realizate numeroase medicamente cu proprietăţi de
ligand – agonişti și antagonişti – pe receptorii hormonilor. Intră de asemenea, în discuţie
medicamentele ce intervin în biosinteza, catabolizarea şi transportul hormonilor. Un alt
aspect este legat de efectele adverse ale medicamentelor pe sistemul endocrin.
Clasificarea hormonilor pe baza structurii chimice şi a mecanismului de acţiune dis-
tinge două grupe de hormoni: steroizi și proteici (polipeptidici şi derivaţi de aminoacizi).
Hormonii steroizi sunt produşi în organe (ţesuturi) de origine mezenchimală, în eta-
pe multiple, cu puncte de interferenţă între subgrupele de hormoni. Biosinteza este conti-
nuă, cu depozitare minimă. Sunt eliberaţi prin mecanism de feed-back negativ, sub control
hipotalamo-hipofizar. Sunt lipofili, transportaţi pe proteine plasmatice (globuline) şi sunt
transferaţi prin membrana citoplasmatică. T1/2 este lung. Pot fi modificaţi (de obicei, acti-
vaţi) în organele ţintă. Cele mai multe efecte apar după o latenţă de câteva ore, explicabilă
prin efectele la nivel genic. Se leagă de receptori localizaţi citoplasmatic similari factorilor
de transcriere sau direct pe receptori nucleari. Ansamblul hormon-receptor se cuplează cu
numeroase proteine coreglatoare, co-activatori sau co-represori. Recunoscute de secven-
ţe specifice ale moleculei ADN (de obicei, pe promotorul genei), aceste complexe induc
expresia sau represia acestor gene. Pe lângă aceste mecanisme genice considerate iniţial
exclusive, hormonii steroizi acţionează extragenic prin receptorii citoplasmatici, dar şi prin
receptori membranari, responsabili pentru efectele rapide ale hormonilor steroizi.
Hormonii proteici (polipeptidici) produşi în ţesuturi de origine ectodermică sunt
sintetizaţi ca precursori, preprohormoni, scindaţi succesiv prin proteoliză. Sunt stocaţi în
cantităţi mari. Legarea de proteinele plasmatice este redusă, nesemnificativă. Sunt inac-
tivaţi după metabolizare. T1/2 este scurt. Acţionează pe receptori membranari, realizând
efecte rapide, biochimice, cu activarea sistemelor mesagerilor chimici de ordin secund.

Hormonii
Hormonii proteici, mai ales cei cu acţiune pe receptorii pentru protein-kinaze, influ-
enţează prin cascade enzimatice celulare aparatul genetic.
Hormonii tiroidieni sunt similari, sub cele mai multe aspecte, cu hormonii steroidi-
eni prin mecanismul lor de acţiune.
Tabelul 17 - Caracteristicile esențiale ale hormonilor

STEROIZI
CARACTE- HORMONI HORMONI
HORMONI RETINOIZI
RISTICI TIROIDIENI POLIPEPTIDICI
VITAMINA D
Origine Endoderm
Mezoderm Endoderm
embriologică Ectoderm
Etape multiple. Interferențe Activare prin prote-
Biosinteză ale căilor metabolice între Etape multiple oliză din precursori
BIOSINTEZĂ sub-grupe de hormoni (preprohormoni)
Stocare Absentă sau minimă Importantă Importantă
Hipotalamo-hi-
Reglarea Hipotalamo-hipofizară
pofizară (feed-back Stimuli specifici
secreției (feed-back negativ)
negativ)
Legare de protei-
Importantă Importantă Absentă sau minimă
ne plasmatice
T1/2 Ore Ore Minute
CINETICĂ Metaboliți activi
Biotransformare Metaboliți inactivi Metaboliți inactivi
sau inactivi
Activare pe
Posibilă Absentă Absentă
celule țintă
Citolasmatici Citolasmatici
Tip de receptori Membranari
ACTIVITATE (transfer nuclear) (transfer nuclear)
Latență Lungă Lungă Minimă
1. Hormoni hipotalamici

1) descrie procesele de biosinteză și secreție ale hormonilor hipotalamici (gonadoreline, proti-
relina, somatorelina, somatostatina)
2) descrie acțiunile fiziologice și efectele farmacologice ale hormonilor hipotalamici
3) explice efectele farmacologice ale hormonilor administrați exogen și ale analogilor acestora
în raport cu acțiunile fiziologice diferite
4) cunoască principalele indicații, contraindicații și efecte adverse ale hormonilor hipotalamici
5) descrie acțiunile farmacologice și utilizările clinice ale hormonilor hipotalamici și ale ana-
logilor acestora: gonadorelina și analogii acesteia, protirelina, somatorelina, somatostatina
și analogii acesteia

Hormonii
Corticorelina este o polipeptidă hipotalamică, cu acţiune de eliberare a corticotropi-

nei (ACTH). Se utilizează în Testul de stimulare cu CRH pentru testarea în scop diagnostic
a axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale.
1.1 Gonadoreline
Gonadoliberina (Gonadorelina, Gonadoreline; Gonadotropin – releasing hormone;
GnRH; luteinizing hormone- releasing hormone; LHRH;)
Gonadorelina este o decapeptidă prezentă la toate mamiferele şi derivă dintr-un pre-
cursor (proGnRH) cu 99 aminoacizi. Gonadorelina este produsă în nucleul arcuat al hi-
potalamusului, secretată şi transferată prin plexul venos hipotalamo-hipofizar la celulele
gonadotrofe ale hipofizei anterioare. Gonadorelina este secretată pulsatil pentru a produce
şi elibera hormonal luteinizant (LH) şi hormonul foliculinostimulant (FSH) din hipofiză.
La administrarea exogenă continuă, nepulsatilă a gonadorelinei sau a analogilor săi
efectele sunt diferite. Stimularea susţinută a receptorilor hipofizari pentru gonadoliberi-
nă produce desensibilizarea acestora şi blocarea biosintezei şi eliberării gonadotrofinelor
(FSH şi LH), atât la femeie cât şi la bărbat.
În terapie se utilizează gonadorelină sintetică. Alţi analogi sintetici: leuprolida, na-
farelina, nuserelina, goserelina şi histrelina sunt mult mai puternici şi au acţiune de mai
lungă durată decât gonadorelina. Gonadorelina se administrează s.c. sau i.v. Analogii pot fi
administraţi s.c., i.m. sau pe cale nazală. Gonadorelina are T1/2 de 4 minute după adminis-
trare i.v. T1/2 al analogilor după administrare s.c. sau intranazală este de aproximativ 3 ore.
Analogii de gonadorelină au afinitate crescută pentru receptorii specifici şi susceptibilitate
redusă la degradare.
Utilizările gonadorelinelor
Gonadorelina are durată scurtă de acţiune, motiv pentru care actualmente se utilizea-
ză preferenţial analogii agonişti cu durată şi potenţă mai accentuate.
1. Utilizări în scop diagnostic În scop diagnostic gonadorelinele se folosesc pentru
diagnosticul diferenţial al hipogonadismului.
2. Utilizările terapeutice ale gonadoliberinelor au două profile diferite.
a. Stimularea funcţională. Gonadorelina se utilizează în tratamentul sterilităţii
din hipogonadismul hipogonadotropic hipotalamic la ambele sexe. De aseme-
nea, mai poate fi administrată în pubertatea întârziată, dar şi în cea precoce.
b. Suprimarea funcţională. Analogii de gonadorelină cu efecte agoniste, prin de-
sensibilizare hipofizară au efecte finale de inhibiție pe sistemul gonadotropine-
lor hipofizare. Gonadorelinele induc hipogonadism în administrare continuă.
Se utilizează în tratamentul cancerului de prostată, în fibrom uterin, endome-
trioză, sindromul ovarului polichistic şi pubertate precoce. Terapia cu analogi
de gonadorelină pentru producerea supresiei hipofizare poate duce în primele
2 săptămâni de tratament, prin efectul firesc de tip agonist la o creştere tranzi-
torie a concentraţiei hormonilor sexuali. Acest aspect este nedorit în neoplas-
mul de prostată, pubertatea preococe şi sterilitate. De aceea se asociază iniţial

Hormonii
cu antagonişti ai steroizilor sexuali. Antagoniştii receptorilor pentru gonadoli-

berine acţionează de la început supresor şi se preferă în aceste condiţii clinice.
Cele mai multe tehnologii de reproducere asistată utilizează analogi de gonadorelină
administraţi secvenţial pentru suprimarea eliberării gonadotropinei endogene, după care
se administrează gonadotropine exogene pentru dezvoltarea foliculară sincronă.
Efecte adverse
Gonadorelinele pot produce cefalee, leşin, greţuri. Pe SNC se observă modificări
comportamentale, nervozitate. Au mai fost descrise scăderea toleranţei la glucoză, alte-
rarea testelor hepatice, palpitaţii, acnee, uscăciunea tegumentelor, modificări ale părului,
uneori artralgii şi parestezii. După injectarea subcutană pot apărea edeme locale. Reacţii
cutanate de hipersensibilitate generalizată apar după administrarea s.c. de lungă durată.
Rar au fost observate şoc anafilactic şi bronhospasm. Pot produce expansiunea acută a tu-
morilor şi metastazelor hormonal dependente, cu agravarea simptomatologiei şi evoluţiei,
prin apoplexie hipofizară. Atât la bărbaţi cât şi la femei pot apărea puseuri de vasodilataţie
şi transpiraţie, depresie, libidou redus, dureri generalizate.
După utilizare prelungită poate fi evidentă osteoporoza, astfel că pacienţii vor fi mo-
nitorizaţi prin densitometrie osoasă înaintea curelor repetate de tratament. De asemenea,
pot creşte colesterolul şi trigliceridele serice. Reacţiile la administrarea locală apar în apro-
ximativ 5% din cazuri. Preparatele nazale pot produce sau agrava sinusita.
Tratamentul cu gonadoreline este în general bine suportat la copii.
Analogii de gonadorelină produc la femeie atrofia mucoasei vaginale şi distrofia ţe-
sutului mamar. După leuprorelină, la femeile cu fibroizi uterini, s-au observat hemoragii
severe uterine prin degenerarea acestora.
Stimularea hormonală iniţială, în primele săptămâni de tratament, poate produce o
exacerbare temporară a simptomelor în pubertatea precoce. La femeie, în primele 2 luni
de tratament se pot dezvolta chiste ovariene, care se rezolvă în general după 6 săptămâni,
dar pot persista şi necesită întreruperea terapiei. La bărbaţi, analogii de gonadorelină cresc
nivelul seric de testosteronă în prima săptămână de tratament, fenomen ce poate precipita
durerea la cei cu metastaze osoase hormonal dependente. Creşterea iniţială a tumorii poate
produce simptome neurologice. Temporar se poate înrăutăţi simptomatologia legată de ob-
strucţia urinară în afecţiunile prostatei. În aproximativ 2 săptămâni nivelele testosteronului
seric scad sub valorile normale. În aceste situaţii, agoniştii gonadorelinei se administrează
iniţial împreună cu un antiandrogen. În acest fel se reduce riscul exacerbării simptomato-
logiei canceroase, dar pot fi accentuate manifestările hipogonadice.
Contraindicaţii
sarcina şi alăptarea; proscrise în competiţiile sportive.
Analogi ai gonadorelinelor cu acţiune agonistă
Gonadorelina, Deslorelina, Histrelina, Nafarelina, Triptorelina, Goserelina, Leupro-
relina, Buserelina.
Leuprolida este disponibilă sub formă de soluţie pentru administrare zilnică s.c. sau
în preparate cu eliberare prelungită, liofilizată în microsfere, administrare i.m.

Hormonii
Femeile cu endometrioză urmează un tratament pe perioade de câte 6 luni. Terapia

concomitentă de substituţie hormonală estrogenică, cu doze mici, diminuă riscul de oste-
oporoză fără scăderea semnificativă a eficacităţii clinice. Femeile cu fibrom uterin simpto-
matic (metroragie, anemie, durere) urmează un tratament de 3 luni după care apare ame-
noreea. Preparatele cu eliberare prelungită se administrează intramuscular şi au un efect
între 1 lună (3,75 mg), până la 3 luni (11,5 mg).
În cancerul de prostată, leuprolida se utilizează obişnuit ca preparat depôt cu admi-
nistrare lunară (7,5 mg), la 84 de zile (22,5 mg) şi la 4 luni (30 mg), toate i.m.
Leuprolida se indică pentru tratamentul pubertăţii precoce centrale (apariţia caracte-
risticilor sexuale secundare înainte de 8 ani la fete şi înainte de 9 ani la băieţi).
Nafarelina este disponibilă ca preparat nazal. Se absoarbe rapid prin mucoasa nazală.
Nivele serice maxime apar în 10-40 minute. Ca efect advers, rinita este comună. Se evită
strănutul după administrare. Timp de 2 ore nu se administrează decongestante nazale. Se
foloseşte în endometrioză, pubertate precoce centrală, fibrom uterin.
Goserelina se foloseşte sub formă de implanturi cilindrice, cu diametrul de 1-1,5 mm,
plasate subcutan în regiuneal abdominală superioară. Se metabolizează în ficat şi se excretă
în urină. La femei clearance-ul este mai mare decât la bărbaţi. Se indică în endometrioză,
cancer de sân, sângerări uterine disfuncţionale sub formă de implante cu 3,6 mg goserelină,
subcutan la 28 de zile. În cancerul de prostată se introduce subcutan implantul cu 10,8 mg,
la 12 săptămâni.
Analogi ai gonadorelinelor cu acţiune antagonistă
Cetrorelix este o decapeptidă sintetică care se leagă reversibil şi competitiv pe recep-
torii gonadorelinei. Inhibă secreţia de FSH şi LH dependent de doză. Se absoarbe rapid
după injectare s.c. cu concentraţii plasmatice maxime la 1-2 ore după administrare. O doză
de 3 mg s.c. are un efect de cel puţin 4 zile; administrarea zilnică de 0,25 mg menţine anta-
gonismul faţă de gonadorelină.
În endometrioză, cetrorelix se administrează s.c. în doze de 3 mg ca preparat depôt o
dată pe săptămână, timp de 8 săptămâni, iar în fibroamele uterine, cetrorelix se injectează
s.c. 3 mg la fiecare 4 zile timp de 2-4 săptămâni, înaintea intervenţiei chirurgicale.
Utilizaţi pentru tehnicile de reproducere asistată, antagoniştii gonadorelinei limitează
hiperstimularea comună analogilor agonişti ai gonadorelinei. La dozele utilizate, cetrorelix
produce o supresie imediată a LH care întârzie ovulaţia. La doze mai mari cetrorelix supri-
mă secreţia de FSH şi inhibă secreţia de estradiol din ovare.
1.2 Protirelina
Protirelina este o tripeptidă sintetică cu aceeaşi secvenţă a aminoacizilor ca şi hor-
monul hipotalamic natural. Protirelina stimulează eliberarea tirotropinei (TSH) şi are de
asemenea, efecte de eliberare a prolactinei.
Interacţiuni
Secreţia este modulată pe căi dopaminergice hipotalamice şi hipofizare. Dopamina,
agoniştii dopaminergici şi levodopa reduc răspunsul la protirelină. Blocare parţială s-a ob-
servat după inhibitori ai receptorilor alfa adrenergici cum ar fi: fentolamina, tioridazina şi

Hormonii
clopromazina. Glucocorticoizii şi aspirina deprimă de asemenea, răspunsul. Teofilina și

estrogenii potențează efectele protirelinei la bărbaţi, dar nu la femei. Estrogenii şi progesta-
genii reduc moderat efectele protirelinei.
Utilizări
Protirelina poate fi utilizată în scop diagnostic în hiper- şi hipotiroidism, preferân-
du-se însă testarea cu TSH. Răspunsul la protirelină poate fi util în diferenţierea hipotiroi-
dismului primar de cel secundar, impunându-se totuşi prudenţă în interpretarea testelor.
Împreună cu gonadorelina se administrează pentru testarea funcţiei hipofizei ante-
rioare. Protirelina se administrează i.v., obişnuit în doze de 200 μg. Pentru diagnosticul
hipopituitarismului şi a bolilor hipotalamusului se recomandă doze de 7 μg/kg, fără a se
depăşi 200 μg.
În scop terapeutic protirelina a fost testată în numeroase boli neurologice.
Unele efecte benefice au fost observate în tratamentul sindromului de insuficienţă
respiratorie la nou-născuţi în asociere cu corticosteroizii.
Efecte adverse
Protirelina administrată i.v. produce cefalee, greţuri, micţiuni imperioase, înroşirea
tegumentelor, ameţeli şi un gust particular. Pe aparatul cardiovascular administrată an-
terior travaliului, protirelina creşte valorile tensiunii arteriale la parturientă. Efectul pare
nesemnificativ la femeile normotensive, dar este mult mai intens la femeile cu risc de pree-
clampsie şi hemoragie cerebrală. În caz de tumori hipofizare, poate produce cefalee seve-
ră, uneori asociată cu amauroză şi apoplexie hipofizară. La administrarea i.v. pot apărea
scăderi ale tensiunii arteriale şi ale presiunii parţiale arteriale a oxigenului. Hipotensiunea
arterială a fost observată la pacienţi cu boală coronariană. Se recomandă administrarea în
decubit dorsal. La pacienţii trataţi cu protirelină i.v. a fost notat bronhospasmul la astmatici
şi la unii pacienţi cu scleroză laterală amiotrofică. La aceştia din urmă ineficienţa muscula-
turii respiratorii poate avea repercursiuni severe. Pe SNC după injectarea i.v. a 400 μg pro-
tirelină s-au observat pierderea conștienței şi convulsii. La femei protirelina poate produce
senzaţia de stimulare vaginală şi uneori nevoia stringentă de urinare.
1.3 Somatorelina (GHRH)

GHRH este o polipeptidă hipotalamică, cu 3 variante având 44, 40 şi 37 aminoacizi,
toate echipotente în stimularea eliberării GH. Întreaga activitate a peptidelor GHRH constă
în cei 29 aminoacizi aminoterminali.
Preparate farmaceutice: Somatorelina (GHRH, Gloliberin), Sermorelina
Localizare
GHRH este produsă în nucleul arcuat şi este secretată de terminaţiile neuronale în
eminenţa mediană intrând în sistemul port hipotalamo-hipofizar. Se găseşte în concentra-
ţii mari extrahipotalamic, mai ales în tractul digestiv. Hormonul este conţinut în numeroa-
se tumori neuroendocrine.
GHRH este secretată pulsatil, secreția maximă înregistrându-se nocturn.
Efectele GHRH

Hormonii
GHRH stimulează eliberarea hormonului de creştere (GH) la nivelul celulelor soma-

totrope hipofizare. GHRH acţionează coordonat cu somatostatina, cunoscută pentru efec-
tul inhibitor pe eliberarea GH. Eliberarea pulsatilă a GH este rezultatul interacţiunii dintre
cei 2 hormoni hipotalamici. Efectul stimulant pe hormonul de creştere se menţine şi la ad-
ministrarea exogenă repetată a GHRH. Prin aceasta GHRH se deosebeşte de gonadoreline,
hormoni hipotalamici care produc desensibilizarea receptorilor specifici.
Efectul stimulant constant al GHRH, permite utilizarea de lungă durată a acestei libe-
rine în sindroamele hipostaturale (cu origine hipotalamică) în care este indicată.
Receptori GHRH
GHRH acţionează în primul rând pe receptori cuplaţi cu proteine G, cu activarea Gsα,
stimularea adenililciclazei şi creşterea concentraţiei intracelulare a cAMP. De asemenea
GHRH creşte concentraţia intracelulară a calciului, ca urmare a activării canalelor lente
membranare pentru calciu şi a activării fosfolipazei C.
Determinarea concentraţiilor serice de GHRH
Această probă analitică este utilizată (rar) în diagnosticul deficitului de creştere la
copil. La acromegalici valorile crescute de GHRH indică de cele mai multe ori o sursă ec-
topică tumorală de GHRH.
Administrarea GHRH în scop diagnostic
La ora actuală, se utilizează exclusiv sermorelina. Sermorelina permite diferenţierea
tulburărilor de creştere prin deficit primar hipofizar de cele prin leziuni hipotalamice.
Testarea cu GHRH anterior iniţierii tratamentului cu acest preparat permite şi apreci-
erea predictibilităţii răspunsului terapeutic. În concluzie, în sindroamele hipostaturale, un
răspuns pozitiv de creştere a GH şi IGF-1 plasmatice indică o hipofiză funcţională, etio-
logia fiind în acest caz hipotalamică. Un răspuns redus (al GH) la GHRH indică afectarea
hipofizei anterioare.
Utilizarea terapeutică a sermorelinei
Sermorelina este similară ca efect cu GHRH şi mult mai ieftină. Se administrează
în primul rând în tulburările de creştere la copil. Evident, indicaţia majoră o constituie
originea hipotalamică dovedită a afecţiunii, fiind ineficace în modificările patologice ale
hipofizei anterioare. Se administrează i.v. sau, mai frecvent, s.c. Tratamentul are o durată
de cel puţin 12 luni.
Sermorelina a fost încercată în lipodistrofia din infecţiile HIV, ameliorând caşexia
însoţitoare.
Efecte adverse
La doze mari administrate i.v. produce vasodilataţie facială şi posibil în alte teritorii.
Mai pot apărea cefalee, greţuri, vărsături, disgeuzie, senzaţia de compresiune toracică. La
administrare s.c. se înregistrează dureri la locul injectării. La utilizare repetată se produc
anticorpi circulanţi a căror semnificaţie clinică este neclară, dar nu interferează cu creşterea.
Contraindicaţii
Se administrează cu prudenţă în epilepsie. Deşi ar fi admisă utilizarea continuă la
adolescenţi şi adulţi, în general se opreşte tratamentul după închiderea epifizelor. Se im-
pune prudenţă în hipotiroidism, în diabetul zaharat. Este interzisă folosirea în competiţiile
sportive.

Hormonii
1.4 Somatostatina
Somatostatina a fost iniţial pusă în evidenţă în hipotalamus, stabilindu-se rolul aces-
teia de blocare a eliberării hormonului somatotrop. Ulterior această neuropeptidă a fost
depistată în alte arii ale sistemului nervos central, în terminaţiile nervoase periferice sen-
zoriale şi vegetative, în celule endocrine din tractul digestiv. Prin procesare succesivă, pre-
prosomatostatina şi prosomatostatina sunt scindate rezultând două polipeptide mature cu
14 şi 28 aminoacizi.
Somatostatina acţionează pe receptori membranari cuplaţi cu proteine G. Mecanis-
mul de semnalizare este complex, dar se realizează în primul rând prin inhibiţia adenilil-
ciclazei. Au fost descrise 5 tipuri de receptori pentru somatostatină: sst 1-5. Somatostatina
are un larg potenţial terapeutic, dar durata scurtă de acţiune îi limitează mult utilitatea cli-
nică. Au fost realizați analogi de somatostatină cu moleculă mai scurtă şi durată de acţiune
mai lungă. Astfel se utilizează octeotrida, lanreotida, vapreotida şi pasireotida. Octeotrida
şi lanreotida acţionează preferenţial pe sst 2. Pasireotida acţionează pe toate subtipurile de
receptori, cu afinitate mai redusă totuşi pe sst 4. Aceşti analogi au T1/2 mai lung decât al
somatostatinei (câteva ore) şi se utilizează ca preparate cu acţiune obişnuită, cu adminis-
trare s.c. sau preparate cu eliberare prelungită, injectate i.m. Cel mai întrebuinţat preparat
este octreotida.
Efectele somatostatinei
Somatostatina inhibă eliberarea unor hormoni, a unor neurotransmiţători, factori de
creştere şi citokine. Inhibă virtual toate secreţiile exocrine şi endocrine. Acţionează en-
docrin, paracrin şi autocrin. Pe hipofiza anterioară blochează, în primul rând, secreţia şi
eliberarea hormonului de creştere, dar şi a TSH, ACTH şi a prolactinei. Pe tractul digestiv
inhibă eliberarea a numeroase polipeptide cu acţiune hormonală: gastrina, secretina, moti-
lina, VIP, polipeptida pancreatică, glicentina. Importantă este inhibiţia secreţiei de insulină
şi glucagon. Somatostatina poate de asemenea, reduce eliberarea de calcitonină, de hormon
paratidoidian precum şi a unor neurotransmiţători cum ar fi serotonina şi a unor factori
de creştere şi citokine. Cele mai multe efecte ale somatostatinei sunt indirecte ca urmare a
modulării multiple pe aceste sisteme de reglare. În funcţie de structurile afectate, efectele
farmacologice pot fi uneori divergente în funcţie de doză şi de statusul funcţional al orga-
nismului. Somatostatina poate acţiona şi direct pe musculatura netedă, miocard şi vasele
de sânge, deşi aceste efecte sunt uneori contestate.
Prin aceste acţiuni multiple, somatostatina influenţează inhibitor sistemele hormo-
nale ale hipofizei anterioare (somatotropină, ACTH, TSH). Prin intermediul hormonilor
pancreatici intervine în metabolismul glucidic având în administrare acută posibile efecte
hipoglicemiante, dar producând hiperglicemie la administrarea de lungă durată. Inhibă
secreţiile gastrică, pancreatică, intestinală, salivară şi biliară. Are acţiuni complexe asupra
motilităţii intestinale. Astfel octreotida, analogul sintetic, stimulează la doze mici moti-
litatea intestinală iar la doze mai mari o inhibă. Somatostatina acţionează diferenţiat pe
segmentele tractului digestiv. Inhibă activitatea motorie antrală şi tonusul colonului dar
induce rapid activarea fazei III a complexului migrator pe intestinul subţire. Somatostatina
contractă sfincterul Oddi, dar relaxează vezicula biliară. Sunt descrise efecte directe pe

Hormonii
musculatura netedă vasculară. În acest fel somatostatina ar contracta arteriolele viscerale.

De asemenea, reduce fluxul sanguin splanhnic, portal şi în vena azygos.
Potenţialul terapeutic al somatostatinei, mai ales prin analogii săi, este enorm.
a. în tratamentul acromegaliei se preferă preparatele cu eliberare prelungită
b. alte adenoame hipofizare (sindrom Cushing, adenoame cu TSH). În sindro-
mul Cushing, pasireotida are efecte superioare celorlalti derivaţi
c. tumori neuroendocrine (gastrinom, glucagonom, VIPom, tumori carcinoide)
d. hemoragii din varicele esofagiene
e. prevenirea complicaţiilor chirurgiei pancreatice (fistule)
f. sindroame diareice (diareea din SIDA, diaree secretorie)
g. boala ulceroasă (inclusiv sindrom Zollinger-Ellison)
h. sindromul de evacuare precoce (dumping-syndrome)
i. enteropatie cu pierdere de proteine
j. limfangiectazie intestinală
k. ascită chiliformă, chilotorace
l. hipoglicemia din hiperinsulinism (insulinom, nesidioblastoza etc.)
m. hipercalcemie
n. durere. Se poate administra octreotida subarahnoidian
o. meningiom şi alte tumori neendocrine, dar cu receptori sst pe celulele neo-
plazice
p. patologie diversă (artrită reumatoidă, nefropatie diabetică, fibroză pulmona-
ră, psoriasis)
q. octreotida marcată cu izotopi radioactivi se utilizează pentru depistarea tumo-
rilor pozitive pentru sst şi uneori pentru terapia acestora.
Efecte adverse: uşoare sau moderate şi tranzitorii. Cel mai frecvent este afectat tractul
digestiv.
După administrare, mai ales sub formă de suspensii apar dureri şi înroşirea tegumen-
telor la locul injectării. Uneori apar reacţii alergice cutanate. Pe tractul digestiv efectele
acute apar cu o frecvenţă de până la 50% şi se manifectă prin greţuri, vărsături, anorexie,
flatulenţă, dureri abdominale şi diaree. Constipaţia apare mult mai rar. În administrare
de lungă durată pot apărea steatoree prin alterarea secreţiei pancreatice exocrine, precum
şi absorbţie deficitară a vitaminelor liposolubile şi a vitaminei B12. Consecinţă a acestor
modificări pacientul poate să scadă în greutate. În administrare cronică somatostatina şi
analogii săi au notorii efecte pe vezicula biliară. Poate creşte presiunea în căile biliare prin
contracţia sfincterului Oddi, dar se remarcă hipotonia pe vezicula biliară. Calculoza biliară
poate ajunge la o incidenţă de 50%, dar se manifestă rar prin fenomene inflamatorii şi prin
necesitatea colecistectomiei. Mult mai rar se produc colestază, hiperbilirubinemie şi creş-
terea enzimelor de citoliză hepatică. Foarte rar au fost înregistrate hepatite şi pancreatite.
Pe metabolismul glucidic efectele sunt variabile în funcţie de contextul clinic, modul
de administrare şi preparatul utilizat. Octreotida şi lanreotrida reduc mai puţin secreţia
de insulină ca şi somatostatina nativă. În schimb, pasireotida are efecte mai pronunţate
asupra glicemiei. În administrarea acută, la pacienţii cu diabet de tip I, trataţi cu insulină,
somatostatina favorizează hipoglicemia prin reducerea necesarului de insulină şi creşterea

Hormonii
utilizării periferice a glucozei. Cel mai frecvent derivaţii de somatostatină produc însă hi-
perglicemie, mai ales la cei cu diabet zaharat de tip II, probabil prin eliberare de glucagon.
Alte efecte adverse ale analogilor de somatostatină au o incidenţă mult mai rară. Astfel,
hipotiroidismul cu eventuală creşte în volum a tiroidei apare la 2% dintre cei trataţi. Pe apa-
ratul cardiovascular somatostatina produce bradicardie şi, uneori, tulburări de conducere
atrioventriculare.
Necesită a fi menţionate unele simptome generale cum ar fi oboseala, afectarea me-
moriei şi cefaleea.
Preparate cu analogi ai somatostatinei: Somatostatin, Octreotida, Lanreotida, Va-
preotida, Pasireotida, Seglitida
Mesaje cheie
▶▶ Administrarea exogenă continuă, nepulsatilă a gonadorelinei sau a analogilor săi
determină efecte diferite prin desensibilizarea receptorilor hipofizari și deci bloca-
rea biosintezei şi eliberării FSH şi LH.
▶▶ Analogii de gonadorelină au proprietăți farmacocinetice mai favorabile.
▶▶ Utilizările terapeutice sunt atât pentru stimulare funcțională (în hipogonadism hi-
pogonadotropic hipotalamic) cât și pentru suprimare funcțională (cancer de pros-
tată, fibrom uterin, endometrioză, sindromul ovarului polichistic şi pubertate pre-
coce) precum și cu scop diagnostic.
▶▶ Protirelina stimulează eliberarea TSH şi eliberarea prolactinei, utilizată în scop dia-
gnostic în hiper- şi hipotiroidism.
▶▶ Somatorelina stimulează eliberarea hormonului de creştere acţionând coordonat
cu somatostatina, care are efect inhibitor asupra eliberării GH, rezultând eliberarea
pulsatilă fiziologică a GH.
▶▶ Somatorelina nu produce desensibilizarea receptorilor, deci poate fi utilizată conti-
nuu pentru stimulare funcțională în tulburările de creştere la copil.
▶▶ Somatostatina inhibă eliberarea unor hormoni (nu numai a GH), a unor neuro-
transmiţători, factori de creştere şi citokine; inhibă secreţiile exocrine şi endocrine.
▶▶ Somatostatina și analogii acesteia au o utilizare diversă, având indicații în endocri-
nologie (acromegalie și alte adenoame hipofizare), tumori neuroendocrine și tulbu-
rări digestive.
2. Hormoni hipofizari

1) descrie procesele de biosinteză și secreție ale hormonilor hipofizari
2) descrie acțiunile fiziologice și efectele farmacologice ale hormonilor hipofizari
3) explice efectele farmacologice ale hormonilor hipofizari administrați exogen și ale analogi-
lor acestora în raport cu acțiunile fiziologice diferite
4) cunoască principalele indicații, contraindicații și efecte adverse ale hormonilor hipofizari

Hormonii
5) descrie acțiunile farmacologice și utilizările clinice ale hormonilor hipofizari și ale analo-
gilor acestora
Hormonii hipofizari sunt polipeptide prezente în două localizări distincte: hipofiza

anterioară şi hipofiza posterioară.
Hormonii hipofizei anterioare sunt secretaţi de celule specifice.
O variantă a prolactinei şi gonadotrofina corionică umană sunt produse în placentă.
Hormonii hipofizei anterioare acţionează periferic pe alte ţesuturi endocrine (ACTH şi
hormonii glicoproteici) sau pe ţesuturi ţintă (somatotropina şi prolactina). Hormonii hi-
pofizei anterioare sunt sub controlul hormonilor hipotalamici. Sunt 2 grupe de hormoni
hipotalamici; cei cu acţiune de stimulare a biosintezei şi eliberării (liberine) şi cei cu efecte
blocante pe aceste procese (statine). Prin mecanism de feed-back negativ, hormoni hipofi-
zei anterioare sunt reglaţi de hormonii endocrini periferici.
Se disting 3 grupe de hormoni ai hipofizei anterioare:
A. Hormoni derivaţi din proopiomelanocortină (POMC). Sunt produși în celule-
le corticotrofe. Proopiomelanocortina este o polipeptidă masivă care se scindează
proteolitic în numeroşi componenţi dintre care cei mai importanţi sunt:
1. Corticotropina (ACTH)
2. Melanocortinele (alfa MSH, beta MSH şi gamma MSH).
3. POMC este controlată transcripţional negativ prin glucocorticoizi. ACTH şi
melanocortinele acţionează pe receptori cuplaţi cu proteine G (MCR1-5).
B. Hormonul somatotrop şi prolactina. Sunt polipeptide asemănătoare citokinelor.
Acţionează pe receptori membranari cu activitate enzimatică de tip tirozin-kinază.
1. Hormonul de creştere (growth hormone – GH, somatotropina) este produs în
celulele somatotrofe.
2. Prolactina produsă în celulele lactotrofe.
C. Hormoni glicoproteici sunt glicoproteine constituite heterodimeric. Toate au
subunitatea alfa comună. Se deosebesc prin subunităţile beta care imprimă speci-
ficitate biologică. Conţin numeroase reziduuri glucidice.
1. Hormonul stimulator al tiroidei (hormonul tirotrop, tirotropina, tirostimuli-
na, TSH) produsă în celulele tirotrofe.
2. Hormonul luteinizant (LH)
3. Hormonul foliculinostimulant (FSH). LH și FSH sunt conținute în celulele go-
nadotrofe.
4. Gonadotropina corionică umană (secretată în placentă)
Hormonii hipofizei posterioare sunt secretaţi în nucleii supraoptic şi paraventricu-
lar din hipotalamus. Axonii neuronilor din aceşti nuclei ajung în hipofiza posterioară şi
eliberează polipeptidele hormonale.
1. Vasopresina (arginin-vasopresina, hormon antidiuretic, ADH)
2. Oxitocina
Ambele polipeptide sunt prezente şi în alţi neuroni din creier, precum şi în neuroni
extranevraxiali şi chiar în tractul digestiv, cord şi alte ţesuturi.

Hormonii
2.1 Oxitocina
Oxitocina este o nonapeptidă produsă în nucleii paraventricular şi supraoptic din hi-
potalamus. Este transferată prin terminaţiile nervoase în hipofiza posterioară. Oxitocina
este secretată probabil pulsatil. Secreţia este declanşată de stimuli ce pleacă din zona colului
uterin şi a vaginului şi de la nivelul mamelonului. Aceşti stimuli acţionează deosebit de
intens în travaliu şi în primul rând în faza de expulsie. De asemenea, secreţia este stimulată
de durere, deshidratare, hipovolemie şi hemoragii. Estradiolul stimulează secreţia de oxi-
tocină, iar relaxina şi etanolul o inhibă. Oxitocina a fost identificată în numeroși neuroni
din sistemul nervos central și periferic, precum și în țesuturile periferice (tub digestiv, su-
prarenală, organe genitale).
Farmacocinetică
Oxitocina administrată i.v. are T1/2 de 3-10 minute. Este metabolizată de aminopep-
tidaze prezente în ficat şi rinichi. Oxitocinaza este enzima cu activitate specifică de inacti-
vare.
Efectele oxitocinei
Oxitocina acționează pe receptori specifici, diferiți de receptorii vasopresinei. La con-
centrații mari poate acționa și pe receptorii pentru vasopresină.
Efecte uterine
Oxitocina acţionează pe miometru asupra contractilității (efecte ocitocice) şi pe en-
dometru, stimulând biosinteza de prostaglandine. Uterul imatur este insensibil la oxitoci-
nă. Pe uterul negravid şi în primele două semestre ale sarcinii, oxitocina endogenă are efec-
te stimulatorii motorii reduse. În ultimul trimestru al sarcinii activitatea motorie uterină
şi sensibilitatea la oxitocina exogenă cresc progresiv. Odată cu debutul travaliului are loc
creşterea bruscă a sensibilităţii uterine la oxitocină.
Oxitocina produce contracţii ritmice, regulate, coordonate începând dinspre zona su-
perioară, fundică şi avansând spre col. Între contracţiile ritmice, uterul este complet relaxat.
În aceste condiţii fluxul sanguin la nivel uterin se menţine normal. Frecvenţa şi amplitudi-
nea contracţiilor uterine este dependentă de doza de oxitocină. La doze mari contracţiile
devin tot mai frecvente, până la tetanie uterină (contracţie permanentă). Hormonii estro-
geni favorizează efectele uterine ale oxitocinei, pe când progesterona le blochează.
Glanda mamară
Stimularea mecanică a mamelonului induce reflex secreţia de oxitocină. Oxitocina
contractă celulele mioepiteliale şi produce ejecţia laptelui.
Rinichi
La doze mari oxitocina are efect antidiuretic.
Aparatul circulator
Administrată i.v., produce vasodilataţie cu hipotensiune şi tahicardie reflexă.
Oxitocina se administrează la femeie pentru controlul naşterii (travaliului) şi pentru
stimularea secreţiei lactate. Rar, a fost folosită pentru provocarea avortului terapeutic în
trimestrul I.
Oxitocina este indicată în toate cele trei faze ale naşterii (travaliului) şi în lăuzia ime-
diată.

Hormonii
a. Inducţia travaliului. Oxitocina este medicamentul de elecţie în inducţia trava-

liului. Declanşarea farmacologică a travaliului se decide prin analiza raportu-
lui beneficiu/risc. Se consideră necesară inducţia travaliului după ruperea pre-
matură a membranelor, în retardarea creşterii fetale, în insuficienţa placentară,
luând în considerare contraindicaţiile cunoscute.
b. Augmentarea contracţiilor uterine în cursul travaliului. Când travaliul pro-
gresează normal, nu se indică oxitocina deoarece poate hiperstimula uterul.
În travaliul disfuncţional este necesară o viteză de perfuzie cu doze mai mari.
c. Stadiul III al travaliului
Oxitocina se poate administra imediat după expulsia placentei pentru a menţine
ferm uterul şi pentru evitarea sau oprirea hemoragiilor postpartum. Este preferabilă utili-
zarea oxitocinei faţă de ergometrină pentru oprirea hemoragiilor în acest stadiu al trava-
liului la pacientele hipertensive. Uneori oxitocina se continuă câteva zile pentru grăbirea
involuţiei uterine.
d. Inducţia şi stimularea lactaţiei. În această situaţie, oxitocina se poate adminis-
tra pe cale bucală sau nazală.
e. Testul de provocare cu oxitocină. Se poate utiliza în cazuri selectate la femei cu
insuficienţă uteroplacentară (diabet zaharat, hipertensiune arterială).
Efecte adverse
Hiperstimularea uterină la doze mari este primejdioasă pentru mamă şi făt. Contrac-
ţiile foarte frecvente, intense pot produce, rar, ruptură uterină. Tetania uterină blochează
fluxul sanguin placentar producând suferinţă şi chiar moarte fetală. Este traumatizantă şi
trecerea fătului printr-un col uterin incomplet dilatat.
Efectul antidiuretic, la perfuzii cu doze de oxitocină mai mari de 20 mU.I./1 minut şi
în volume mari de soluţii hipotone predispun la intoxicaţia cu apă. Se observă convulsii ce
pot evolua spre comă şi deces. De asemenea la doze mari, în perfuzie i.v., oxitocina relaxea-
ză musculatura netedă a vaselor cu hipotensiune arterială şi tahicardie reflexă. Anestezia
generală profundă poate exagera efectul hipotensiv prin diminuarea tahicardiei.
Prezenţa medicului în timpul inducţiei travaliului şi monitorizarea continuă a mamei
şi fătului pot preveni aceste efecte adverse. Se urmăresc parametrii cardiovasculari şi inten-
sitatea contracţiilor uterine.
Contraindicaţii
−− poziţie (prezentare) fetală anormală
−− suferinţă fetală
−− anomalii placentare
−− predispoziţie la ruptură uterină
Este utilă verificarea maturităţii pulmonare fetale, atestată prin raportul lecitină/co-
lesterol > 2, în lichidul amniotic.
Preparate de oxitocină
Preparatele pentru uz clinic se produc prin sinteză chimică. Oxitocina se poate ad-
ministra pe cale parenterală, i.m. sau i.v. Este preferabilă administrarea în perfuzie i.v., cu
pompe cu viteză variabilă. În mod obişnuit se utilizează soluţii cu 10 mU/1 mL în soluţie
glucoză 5%.

Hormonii
Există preparate pentru administrare pe cale bucală sau pe cale intranazală. Aceas-
tă modalitate nu realizează însă concentraţii terapeutice necesare controlului contracţiilor
uterine, dar sunt suficiente pentru a stimula secreţia lactată.
Derivaţi de oxitocină
Carbetocina (Pabal®, Lonactene®, Duratocin®). Este un analog octapeptidic, struc-
tural similar oxitocinei, mult mai stabil. Carbetocina are acţiune de mai lungă durată şi
are un efect mai bun în prevenirea hemoragiilor postpartum după intervenţiile cezariene.
Efectul antidiuretic este mai puţin manifest ca şi al oxitocinei. În 2012, Agenţia Europeană
a Medicamentului a desemnat carbetocina ca medicament orfan în tratamentul sindromu-
lui Prader-Willi.
Demoxitocina. Analog de oxitocină, demoxitocina are efecte uterine mai intense şi
de durată mai lungă. Absorbţia bucală este mai bună ca şi a oxitocinei. Se administrează în
mucoasa vestibulară. Comprimatele sunt supte prin deplasare în şanţul gingivo-jugal. La
administrări frecvente, fiecare doză este precedată de clătirea gurii cu apă.
2.2 Antagoniştii oxitocinei

Antagoniştii oxitocinei se folosesc pentru efectele tocolitice. Preparatele utilizate cli-
nic (atosiban) sau în stadii de testare clinică (barusiban) sunt analogi peptidici sintetici.
Inhibitori competitivi ai oxitocinei, reduc frecvenţa şi amplitudinea contracţiilor uterine
premature şi tonusul uterin. Relaxează arteriolele uterine şi cresc perfuzia uterină. Inhibă
biosinteza prostaglandinelor stimulată de oxitocină
Atosiban este un inhibitor neselectiv cu afinitate exprimată pe receptorii V1A ai
vasopresinei şi mai redusă pe receptorii pentru oxitocină. Barusiban are afinitate selectivă
pe receptorii oxitocinei.
Atosiban a fost aprobat în UE în 2000, prin procedură centralizată, pentru prevenirea
travaliului în iminenţa de naştere prematură, la parturiente între săptămânile 24-33. Atosi-
ban se administrează în condiţii de monitorizare a parturientei, în servicii de obstetrică cu
experienţă în domeniu.
Off-label, atosiban s-a folosit, în câteva situaţii, în al doilea trimestru al gestaţiei pentru
iminenţa de avort. De asemenea, administrat în procedura de reproducere asistată, pentru
diminuarea contracţiilor uterine în timpul transferului embrionului, atosiban a crescut rata
de implantare a embrionului şi rata sarcinilor clinice.
Contraindicaţii
În toate situaţiile în care continuarea evoluţiei sarcinii este hazardată – eclampsia şi
preeclampsia, suspiciunea unei infecţii intrauterine, placenta praevia şi dezlipirea de pla-
centă, frecvenţa cordului fetal anormală, făt mort intrauterin, hemoragii uterine. Nu se
administrează la paciente alergice la atosiban sau la excipienţii adăugaţi în preparat.
Efecte adverse
Greţurile apar frecvent şi sunt însoţite uneori de vărsături. Sunt comune cefaleea,
ameţelile, senzaţia de căldură, scăderea valorilor tensiunii arteriale, tahicardie, hiperglice-
mie, dureri la locul de injectare. Mai pot apărea prurit şi eruţii cutanate, febră, insomnie,

Hormonii
reacţii alergice. Rar se observă atonie şi uneori hemoragii uterine. După lansarea pe piaţă
au fost descrise câteva cazuri de aritmii cardiace majore (fibrilaţie atrială) şi edem pulmo-
nar acut necardiogen, după asocieri ale atosibanului cu beta adrenomimetice sau nifedipi-
nă şi la femei cu sarcini multiple.
Farmacocinetică
Atosiban se administrează parenteral, i.v. Concentraţiile stabile, în platou se obţin la
o oră de la începutul perfuzării. Valorile scad rapid la întreruperea administrării. Atosiban
traversează placenta, dar concentraţiile fetale sunt mici. Principala cale de epurare este
metabolică; numai 1% din doza administrată se elimină pe cale renală. Se metabolizează
extensiv la doi metaboliţi peptidici. Principalul metabolit are efecte blocante reduse pe re-
ceptorii specifici, trece în lapte şi se elimină pe cale renală.
Preparate. Mod de administrare
Atosiban (acetat) (Tractocile®)
Datele acumulate până în prezent arată efecte preventive ale atosibanului în iminenţa
de naştere prematură similare cu ale nifedipinei şi uşor superioare cu ale beta adrenomi-
meticelor, cu efecte adverse mai reduse ca frecvenţă şi gravitate. Ineficienţa atosibanului
implică recurgerea la alte mijloace terapeutice. În evoluţia sarcinii, manifestările ulterioare
ale iminenţei de naştere prematură pot fi tratate din nou cu atosiban. Nu se recomandă mai
mult de trei cicluri cu atosiban pe durata unei sarcini.
Barusiban (FE200440). Analog al oxitocinei, barusiban are afinitate specifică pen-
tru receptorii oxitocinei (de 300 de ori mai mare, comparativ cu receptorii V1A). Barusiban,
ca şi atosiban are T1/2 scurt, de 2,2- 2,8 ore. Studiile clinice de faza a doua cu barusiban în
iminenţa de travaliu prematur, nu au fost însă concludente.
Retosiban este un antagonist selectiv al receptorilor pentru oxitocină. Administrat i.v,
retosiban a preîntâmpinat semnificativ (aproximativ cu o săptămână) nașterea prematură,
comparativ cu lotul placebo.
2.3 Vasopresina
Vasopresina este un hormon al hipofizei posterioare unde se găsește alături de poli-
peptida structural asemănătoare, oxitocina. Vasopresina se eliberează ca răspuns la creşte-
rea tonicităţii plasmatice şi la scăderea valorilor tensiunii arteriale. Are proprietăţii antidiu-
retice şi vasopresoare. Deficitul realizează diabetul insipid.
Structură
Vasopresina este o nonapeptidă cu un inel de 6 aminoacizi şi o catenă laterală cu 3
aminoacizi.
Desmopresina este un analog sintetic al vasopresinei, utilizat în primul rând pentru
efectele antidiuretice. Desmopresina sub formă de acetat are activitate minimă pe recepto-
rii V1 iar raportul antidiuretic/presor de 4000 de ori mai mare decât al vasopresinei.
Felipresina şi terlipresina sunt de asemenea, analogi sintetici cu efecte antidiuretice şi
vasopresoare. Terlipresina este un promedicament, activat în organism la lipresina.
Farmacocinetică

Hormonii
Absorbţia orală este redusă. Vasopresina se administrează i.v., i.m. sau intranazal. T1/2
al vasopresinei circulante este de aproximativ 20 minute. Vasopresina este scindată prin
reducerea punţii disulfurice şi clivaj peptidic, la nivel hepatic şi renal. O cantitate mică de
vasopresină este eliminată pe cale urinară.
Efecte
Vasopresina acţionează pe două tipuri de receptori (AVPR1 și AVPR2). Receptorii
V1 se găsesc pe celulele musculare netede vasculare şi mediază vasoconstricţia. Sunt două
subtipuri: AVPR1A și AVPR1B. Receptorii V2 sunt situaţi pe celulele tubulare renale şi sunt
responsabili de efectul antidiuretic prin creşterea permeabilităţii apoase şi a resorbţiei apei
în tubii colectori. Receptorii V2 extrarenali eliberează factorul VIII al coagulării şi factorul
von Willebrand.
Vasopresina şi desmopresina constituie tratamentul de alegere pentru diabetul in-
sipid de origine hipofizară. Prin scăderea producerii de urină nocturnă tratamentul cu
desmopresină la culcare ameliorează enurezisul nocturn.
Perfuziile cu vasopresină (v. terlipresina) sunt eficace în hemoragiile din varicele eso-
fagiene şi cele din diverticulii colonului.
Desmopresina se utilizează în tratamentul hemoragiilor din hemofilia A şi boala von
Willebrand tipul 1 şi la unii pacienţi cu tipul 2N.
Posologie
Vasopresina are acţiune de scurtă durată după administrare i.m., s.c. şi i.v. Se admi-
nistrează s.c. sau i.m. 5-10 U.I. la 3-6 ore pentru tratamentul diabetului insipid tranzitoriu
şi 0,1-0,5 U/ min i.v. pentru hemoragiile gastrointestinale.
Desmopresina
Acetatul de desmopresină constituie tratamentul de ales pentru cei mai mulţi pacienţi
cu diabet insipid central. Se poate administra intranazal, intravenos, subcutan sau oral. Po-
sologia standard pe cale nazală este de 10-40 micrograme (0,1-0,4 ml) zilnic în una sau trei
prize. Desmopresina nazală este diponibilă ca şi spray nazal care eliberează 0,1 ml odată.
De asemenea, există preparate nazale calibrate care pot elibera o doză mult mai precisă.
Efecte adverse
Se observă cefalee, greţuri, disconfort abdominal, agitaţie şi, rar, reacţii alergice. Une-
ori pot apărea convulsii prin hiponatremie.
Vasopresina, dar nu desmopresina, poate produce vasoconstricţie şi se va utiliza cu
prudenţă la pacienţii cu boală coronariană. Insuflaţiile nazale sunt mai puţin eficace în caz
de congestie nazală.
Preparate: Desmopresina, Terlipresina, Vasopresin
2.4 Antagoniștii vasopresinei

Antagoniştii vasopresinei se indică la pacienţii cu hiponatremie asociată cu secreţia
inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH). Sunt eficace prin activarea receptorilor V2
renali, crescând eliminarea apei libere cu minime efecte pe eliminarea electroliţilor (efect
acvaretic). În tratamentul hiponatremiilor, corectarea dezechilibrului electrolitic se face

Hormonii
cu maximă prudenţă, la bolnavi spitalizaţi, monitorizaţi. Valorile sodiului plasmatic vor fi

reduse cu cel mult 12 mEq/l/24 ore. O intervenţie bruscă poate avea consecinţe serioase,
chiar fatale.
Inhibitori neselectivi ai vasopresinei
Conivaptan (Vaprisol®) este un antagonist neselectiv pe receptorii V1A şi V2. Se indică
în tratamentul hiponatremiei la pacienţi monitorizaţi. Corectarea progresivă a diselectroli-
temiei se face prin perfuzarea lentă a medicamentului. Durata tratamentului nu va depăşi
4 zile. Fiind metabolizat prin CYP3A4, conivaptanul are numeroase interacţiuni medica-
mentoase generatoare de reacţii adverse.
Antagonişti selectivi ai receptorilor V2
Mozavaptan a fost primul antagonist V2 selectiv utilizat în clinică. A fost aprobat pen-
tru tratamentul SIADH la pacienţii cu diverse forme de cancer. Calea de administrare este
orală.
Tolvaptan are selectivitate V2 mai exprimată ca şi mozavaptan. Se metabolizează prin
CYP3A4. A fost utilizat în insuficienţa cardiacă cu retenţie excesivă de apă şi sodiu. Dozele
orale iniţiale de 15 mg pot fi crescute până la 60 mg. Ameliorează dispneea, reduce greuta-
tea corporală, dar nu influenţează semnificativ supravieţuirea. Efectele adverse sunt relativ
numeroase, cele mai importante fiind tulburările gastrointestinale, hiperglicemia, febra.
2.5 Corticotropina (ACTH)

Corticotropina este un hormon polipeptidic produs de celulele corticotrofe ale hipofi-
zei anterioare, prin clivarea proopiomelanocortinei (POMC). Corticotropina (ca și secven-
ță a POMC) este prezentă şi în alte arii ale sistemului nervos central, în ţesuturi periferice
şi în unele tumori. Eliberarea corticotropinei hipofizare este stimulată de corticoliberină
(CRF) şi de arginin-vasopresină, polipeptide hipotalamice. Cortizolul inhibă eliberarea
ACTH. Corticotropina acţionează în primul rând asupra corticosuprarenalei, preponde-
rent pe zonele fasciculată şi reticulară, stimulând secreţia şi eliberarea cortizolului şi andro-
genilor. Mobilizează colesterolul şi stimulează biosinteza Δ-5 pregnenolonei.
Corticotropina este înrudită cu cele 3 melanocortine, toate polipeptidele constituind
liganzi pentru receptorii pentru melanocortine (MCR), în număr de 5. Corticotropina ac-
ţionează în primul rând pe MCR2 localizat în suprarenală, dar activează şi ceilalţi MCR.
Semnalizarea prin MCR2 este posibilă numai în prezenţa unei proteine accesorii numită
MRAP. Mutaţii de tip inactivator pe MCR2 şi MRAP stau la originea unor forme particu-
lare de insuficienţă corticosuprarenală.
ACTH provine din surse naturale (porcină) şi prin recombinare genică. Molecula in-
tegrală are 39 aminoacizi (aa). Activitatea de stimulare a suprarenalelor se menţine pentru
peptida N terminală ACTH1-24 (tetracosactida). Se mai foloseşte şi ACTH1-28 (tosactida).
ACTH18-39 (corticotropin-like intermediate peptide – CLIP) are distincte efecte insulino-
trope.
Preparate şi farmacocinetică
ACTH de origine porcină se foloseşte ca atare sau condiţionat sub formă de gel cu
acţiune prelungită pentru administrare i.m. (ActharGel®). Tetracosactida se utilizează sub
formă de acetat (Cortrosyn®). Preparatul depôt (Synacten®), f. 1 mg/1ml se injectează i.m.

Hormonii
Toate preparatele de corticotropină sunt inactivate după administrare orală. Hormo-

nul este captat în suprarenală, rinichi şi ficat. T1/2 pentru preparatele obişnuite este sub 20
minute. Preparatele depôt au acţiune persistentă, până la 18 ore.
Efectele corticotropinei
ACTH stimulează producerea şi secreţia cortizolului şi androgenilor din suprarenală,
cu efecte minime asupra aldosteronei. Menţine troficitatea zonelor fasciculată şi reticulată
din suprarenală. Acţionând pe ceilalţi receptori ai melanocortinelor, ACTH reglează pig-
mentarea tegumentelor şi părului. Corticotropina are efecte lipostatice. Stimulează lipoliza,
reduce lipidele plasmatice (colesterol total, LDL, fosfolipide, trigliceride). Efectele acute pe
pancreasul endocrin constau în hipoglicemie, prin eliberarea de insulină. Administrarea de
lungă durată creşte însă rezistenţa la insulină.
Corticotropina modulează funcţia glandelor sebacee. Pe rinichi are efecte protectoare.
ACTH poate elibera catecolamine din medulosuprarenală. Corticotropina are efecte pro-
prii antiinflamatoare şi imunomodulatoare, independente de eliberarea corticosteroizilor.
De subliniat, însă aportul glucocorticoizilor secretaţi de corticosuprarenală la realizarea
spectrului de activitate al corticotropinei.
Utilizări clinice
Tetracosactida se utilizează în primul rând în scop diagnostic, pentru testarea integri-
tăţii axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale, inclusiv în diagnosticul sindromului Cushing.
Se folosesc mai multe variante ale probei.
ACTH îşi exercită efectele în mare măsură prin intermediul glucocorticoizilor, astfel
că aceştia din urmă sunt preferaţi ca mijloace terapeutice în bolile cu patogenie inflamato-
rie şi imună.
Corticotropina se utilizează mai ales ca tetracosartidă în sindromul West (formă de
epilepsie infantilă) şi în exacerbările acute din scleroza multiplă. ACTH1-39 şi tetracosac-
tida sunt reconsiderate actualmente în sindromul nefrotic ca urmare a raportării unor re-
zultate favorabile. Evaluată în cefaleea consecutivă puncţiei rahidiene, tetracosactida a fost
total ineficientă.
Efecte adverse
Actualmente nu se utilizează preparate din surse animale (risc contaminare prionică).
Preparatele naturale, dar şi cele sintetice, inclusiv tetracosactida pot genera o simptoma-
tologie severă (chiar şoc anafilactic) prin hipersensibilizare. La administrare îndelungată
poate apărea colorarea tegumentelor. Foarte rar, tot în tratamentul de lungă durată se ob-
servă creştere în greutate, reducerea densităţii osoase şi hiperglicemie. Şi în cazul efectelor
adverse se are în vedere contribuţia glucocorticoizilor produşi în suprarenală sub acţiunea
corticotropinei.
Contraindicaţii
ACTH nu se utilizează la cei cu hipersensibilitate la medicament, la cei cu afecţiuni
alergice severe. Este contraindicat în feocromocitom. Nu se administrează prin autoinjec-
tare şi este ilicită folosirea la sportivi. Se impune prudenţă în afecţiunile agravate de gluco-
corticoizi. Nu se întrerupe brusc administrarea ACTH, deoarece poate apărea insuficienţă
suprarenală şi hipofizară.

Hormonii
2.6 Tirotropina (TSH, tirostimulina, tirotrofina)

Tirotropina est un hormon glicoproteic, compus din două polipeptide, cu subunitatea
beta specifică. Creşte captarea iodului în tiroidă, stimulează sinteza şi secreţia hormonilor
tiroidieni. Produce hiperplazia ţesutului tiroidian.
Secreţia de tirotropină este sub dependenţa protirelinei, tripeptidă hipotalamică, cu
rol stimulator. Somatostatina produsă de asemenea, în hipotalamus inhibă eliberarea tiro-
tropinei. Hormonii tiroidieni, prin feed-back blochează eliberarea tirotropinei.
Preparate
Tirotropina a fost produsă sub formă recombinată.
Utilizările tirotropinei
Determinarea tirotropinei serice, în scop diagnostic, este utilă pentru diferenţierea
hipotiroidismului (primar şi secundar). Hormonul creşte captarea iodului radioactiv în
tiroidă. Tirotropina se administrează în tratamentul selecţionat al pacienţilor cu guşă no-
dulară, crescând captarea tiroidiană a 131I.
Monitorizarea tirotropinei
La pacienţii cu cancer tiroidian, tratamentul chirurgical, cu sau fără administrarea
131
I, este urmat de administrarea pe termen lung a hormonilor tiroidieni. Celulele neo-
plazice tiroidiene prezintă receptori pentru tirotropină şi proliferează sub efectul acesteia.
Hormonii tiroidieni reduc nivelul circulant al tirotropinei, limitând posibila recurenţă tu-
morală.
Monitorizarea pe termen lung la această categorie de pacienţi include scanarea tiroi-
diană periodică, cu iod radioactiv. Întreruperea temporară a tratamentului cu hormoni
tiroidieni, creşte tirotropina circulantă, care intensifică captarea iodului radioactiv, amelio-
rând calitatea diagnostică a scanării tiroidiene şi permite evidenţierea posibilelor recurenţe
tumorale. La pacienţii cu recidive şi metastaze, tirotropina creşte captarea şi efectul citoto-
xic tiroidian al 131I, cu riscul instalării hipotiroidismului. Utilizată pentru a creşte captarea
131
I, pentru excizia ţesutului rezidual după tiroidectomie, tirotropina se indică în 2 doze de
900 μg i.m. la interval de 24 de ore, iar 131I, la 24 de ore după ultima doză.
Efecte adverse
Greţuri, vărsături, cefalee, vasodilataţie cutanată, senzaţia de micţiune iminentă. Do-
zele mari produc iritabilitate, dispnee, transpiraţii şi, prin stimulare tiroidiană excesivă,
tahicardie şi/sau aritmii cardiace, dureri precordiale.
La pacienţii cu metastaze tiroidiene în sistemul nervos central, tirotropina poate pro-
duce o expansiune a tumorii. În acest caz se administrează profilactic corticosteroizi.
Contraindicaţii
Infarct miocardic acut, insuficienţă corticosuprarenală netratată, boli cardiovasculare.
2.7 Hormonul foliculinostimulant

Hormonul foliculinostimulant (FSH) este o glicoproteină produsă de celulele go-
nadotrofe din hipofiza anterioară. Ca şi LH este compus din două lanţuri polipeptidice.
Lanţul alfa este comun la FSH, LH şi TSH şi conferă activitate hormonului, iar lanţul beta
este unic şi dă specificitate activităţii hormonale. FSH creşte cAMP în celulele ţintă. Funcţia

Hormonii
principală a FSH este stimularea gametogenezei şi dezvoltarea foliculului ovarian la femei

şi a spermatogenezei la bărbat. Pe celulele foliculare imature ale ovarului, FSH determină
maturarea foliculului şi a ovocitului. Steroidogeneza ovariană adecvată necesită atât LH cât
şi FSH. LH stimulează producerea de androgeni în celulele foliculare, iar FSH realizează
conversia androgenilor în estrogeni în celulele granuloase ovariene.
Din 1960 există preparate comerciale de FSH. Iniţial din urina femeilor după meno-
pauză, a fost extrasă o substanţă cu proprietăţi asemănătoare FSH, cu o potenţă de numai
4% şi o substanţă asemănătoare LH. Aceste preparate sunt disponibile şi astăzi sub denu-
mirea de menotropine (hMG) sau gonadotropine umane de menopauză.
Un preparat purificat de FSH uman, extras de asemenea din urina femeilor după me-
nopauză, fără LH este cunoscut sub denumirea de urofolitropină (urofollitropin), sau FSH
urinar (uFSH).
În 1999 s-a produs FSH recombinat (rFSH, r-follitropin). Preparatele de rFSH sunt
pure şi, evident, cu structură cunoscută. Sunt comercializate 2 forme de rFSH – folitropina
alfa şi folitropina beta (pentru evitarea confuziilor trebuie precizat că alfa și beta ca și com-
ponente ale denumirii hormonului nu au nici o legătură cu subunitățile structurale alfa și
beta). Cele două preparate au aceeaşi secvenţă de aminoacizi, dar diferă prin compoziţia
carbohidraţilor. Deşi au T1/2 mai scurt ca şi urofolitropina, capacitatea de stimulare a secre-
ţiei de estrogeni este cel puţin egală cu a acesteia.
Corifolitropina alfa (corifollitropin) este o peptidă de fuziune. Conţine subunitatea
alfa recombinată şi o subunitate beta la care s-a adăugat peptida C-terminală a coriogo-
nadotropinei umane. Prin această procedură se prelungeşte considerabil T1/2 şi evident
durata de acţiune.
Utilizarea rFSH şi a corifolitropinei preferenţial faţă de uFSH sau hMG în protocoa-
lele de fertilizare in vitro este dezbătută, fără să se fi ajuns la un consens. Costul primelor
preparate este însă, mai mare decât al hMG.
Efectele FSH
La femeile cu deficit de gonadotropine, FSH sau hMG determină dezvoltarea foliculu-
lui ovarian şi maturarea acestuia. După maturarea foliculară, producerea ovulaţiei necesită
administrarea de gonadotropină corionică.
La bărbat cu deficit gonadotropinic, pretratamentul cu gonadotropină corionică pro-
duce maturarea sexuală externă, iar un tratament ulterior cu preparate de FSH stimulează
spermatogeneza şi poate rezolva sterilitatea.
Indicaţii clinice
Preparatele de FSH se utilizează pentru stimularea dezvoltării foliculilor ovarieni la
femeile sterile, ca şi pentru stimularea spermatogenezei la bărbat. La femeie aceste prepa-
rate se utilizează împreună cu preparate de LH sau hCG (gonadotropină corionică), pentru
a declanșa ovulaţia şi a produce implantaţia oului la femeie. La bărbat asocierea determină
producerea de testosteronă şi masculinizarea deplină.
Astfel FSH sau hMG se indică pentru sterilitatea prin hipogonadism hipotalamic sau
hipofizar. Beneficiază de tratament cu hMG femeile cu anovulaţie: amenoree primară, ci-
cluri anovulatorii, amenoree secundară, sindrom de ovar polichistic. Atât hMG cât şi FSH
se utilizează în tehnologiile de reproducere asistată pentru controlul hiperstimulării ova-
riene.

Hormonii
La bărbat, peste 50% dintre cei cu hipogonadism hipogonadotropic îşi dobândesc fer-
tilitatea după hMG sau tratament combinat hCG şi FSH.
Efecte adverse şi contraindicaţii
hMG poate produce la aproximativ 20% din femeile tratate o stimulare intensă ovari-
ană cu creşterea volumului ovarian. Această modificare evoluează fără complicaţii, cedând
spontan de cele mai multe ori. O complicaţie mai severă este sindromul de hiperstimulare
ovariană care apare cu o incidență de 0,5-4%. Se caracterizează prin mărirea ovarelor, asci-
tă, hidrotorace, hipovolemie, uneori până la limita şocului. De asemenea pot apărea febră,
hemoperitoneu din chist ovarian rupt şi tromboembolism arterial. O incidenţă relativ mare
a avorturilor spontane de 25% după tehnologiile de reproducere asistată poate fi explicată
prin diagnosticul precoce al sarcinii la femeile tratate, cu recunoaşterea primelor semne
de avort, dar poate fi şi o dezvoltare anormală şi o degenerare prematură a corpus luteum
la anumite paciente. După tratamentul cu FSH frecvenţa sarcinilor multiple este de apro-
ximativ 20%. Este discutabilă asocierea dintre medicamentele folosite pentru fertilizare şi
cancerul ovarian.
La bărbat FSH produce ocazional ginecomastie.
Gonadotropinele umane de menopauză, uFSH şi rFSH vor fi administrate numai de
medici cu experienţă în tratamentul sterilităţii. Anterior iniţierii acestui tratament, orice
femeie va fi examinată complet ginecologic, pentru a exclude boli ale uterului, trompelor şi
ovarelor, inclusiv neoplasme ca şi o sarcină.
Preparate de FSH: Menotropină, Urofolitropină, Follitropinum alpha, Follitropinum
beta, Preparate cu asocieri FSH + LH
2.8 Hormonul luteinizant (LH) şi gonadotropina corionică umană

Hormonul luteinizant (LH) ca şi FSH este produs de celulele gonadotrope din hipofi-
za anterioară şi are 2 lanţuri polipeptidice, alfa şi beta. Conţine carbohidraţi şi acid sialic.
LH este determinant pentru reglarea producerii de hormoni steroizi gonadici. La bărbat
LH acţionează pe celulele Leydig pentru stimularea biosintezei de testosteronă. Pe ovar
LH acţionează concertat cu FSH pentru a stimula dezvoltarea foliculară. Pe foliculul matur
induce ovulaţia şi stimulează corpus luteum în faza luteală a ciclului menstrual pentru pro-
ducerea progesteronei şi estradiolului (avînd androgenii ca precursor).
Gonadotropina corionică umană (hCG) este produsă de placenta umană şi excretată
în urină de unde este extrasă şi purificată. Ca structură este compusă tot din două lanţuri
polipetidice. Lanţul alfa cu 99 aminoacizi este virtual identic cu cel din compoziţia FSH,
LH şi TSH, iar lanţul beta are 145 aminoacizi cu secvenţă similară LH cu excepţia unui
surplus de 30 aminoacizi ai terminaţiei carboxilice faţă de LH. hCG stimulează biosinteza
de progesteronă în corpus luteum şi are rol trofic asupra placentei.
Farmacocinetică
hCG se administrează i.m., se absoarbe bine şi are T1/2 de 8 ore, comparativ cu 30
minute pentru LH. Această diferenţă ar fi legată de conţinutul mai mare în acid sialic al
hCG, comparativ cu LH.
Efecte

Hormonii
hCG stimulează producerea hormonilor steroizi sexuali. Celulele interstiţiale şi cele

din corpus luteum din ovar produc progesterona iar celulele Leydig testosterona. La femeia
hipogonadotrofică, hCG poate simula descărcarea de LH şi poate declanşa ovulaţia la mij-
locul ciclului menstrual.
Utilizări în scop diagnostic
hCG se utilizează pentru a deosebi criptorhidia (testiculi reţinuţi intraabdominal în
mod real) faţă de un testicul retractat (pseudocriptorhidie). Tratamentul cu hCG realizează
coborârea testiculară. Persistenţa testiculului criptorhidic necesită orhipexie pentru a asi-
gura spermatogeneza.
Pacienţii cu întârziere constituţională a pubertăţii pot fi deosebiţi de cei cu hipogona-
dism hipogonadotropic prin stimulare repetată cu hCG. Prima categorie de pacienţi răs-
punde prin creşterea concentraţiilor serice de testosteronă (sau estradiol).
hCG se utilizează în asociere cu preparatele de FSH la femeile cu hipogonadism hi-
pogonadotropic pentru inducerea ovulaţiei. De asemenea, este inclusă în protocoalele de
reproducere asistată.
hCG dă rezultate bune în criptorhidie.
hCG se utilizează la bărbaţii cu hipogonadism hipogonadotropic pentru stimularea
secreţiei de testosteronă. Concentraţiile crescute de testosteronă intratesticulară iniţiază
spermatogeneza dar pentru realizarea deplină a fertilităţii, de cele mai multe ori este nece-
sară adăugarea de FSH.
La pacienţii cu sarcom Kaposi din SIDA, injectarea locală a hCG produce regresia
tumorii dependent de doză.
Efecte adverse
Se manifestă prin cefalee, depresie nervoasă, edeme, pubertate precoce, ginecomastie.
Rar se observă producerea de anticorpi la hCG.
Contraindicaţii
hCG se administrează pentru tratamentul sterilităţii numai de către un medic cu ex-
perienţă în domeniu. hCG se contraindică în neoplaziile androgen-dependente şi puber-
tatea precoce.
Preparate: Gonadotropină corionică, Lutropinum alfa
2.9 Hormonul de creştere

Hormonul de creştere (Somatotropina, growth hormone, GH) este secretat în hi-
pofiza anterioară ca amestec heterogen de polipeptide. Polipeptida principală are 191 ami-
noacizi, cu 2 punţi disulfidice. 5-10% din GH circulant reprezintă peptide mai mici, cu
activitate biologică similară polipeptidei complete. În plasmă, peptidelele sunt legate de
o proteină care reprezintă domeniul extracelular al receptorului GH, rezultată probabil
prin proteoliză. Aproximativ 5-10% din GH se leagă cu afinitate redusă de o altă proteină
plasmatică. Concentraţia proteinelor de legare creşte în obezitate, ca şi după tratamentul
cu estrogeni.

Hormonii
Forma legată a GH are un T1/2 de aproximativ 10 ori mai lung decât al formei libere.
Această formă legată este un rezervor de GH care reduce fluctuaţiile acute ale hormonului
în plasmă, ştiind că acesta este secretat pulsatil.
Preparate
GH este produs prin tehnologie ADN recombinată.
Somatropina este polipeptida sintetică cu aceeaşi secvenţă de 191 aminoacizi ca şi
hormonul natural. Există mai multe preparate biosimilare produse de bacterii sau celule
modificate de mamifere (serostim, genotropina, humatrope, nutropina, norditropina, sai-
zen).
Noile preparate de GH sunt furnizate în seringi preumplute, mult mai convenabile
pentru pacient. De asemenea, există sisteme injectabile fără ac. O formă încapsulată de
somatropină (nutropin depôt) se injectează i.m. 1,5 mg/kg, lunar sau 0,75 mg/kg la 2 săptă-
mâni. Preparatele depôt pot genera reacţii locale la locul de injectare, iar unii producători
au renunţat la comercializarea acestor produse.
Somatrem (Protropin) este analogul de somatropină recombinată, produs de bacte-
rii, cu un reziduu adiţional de metionină.
Reglarea secreţiei GH
În hipofiza anterioară, GH este sintetizat şi secretat de celulele somatotrope Secreţia
GH are variaţii ontogenetice; este înaltă la copii, maximă la pubertate şi apoi descreşte oda-
tă cu înaintarea în vârstă. GH este secretat în cuante discrete, neregulate. Între episoadele
pulsatile, nivelele serice de GH scad atât de mult, încât sunt nedetectabile prin cele mai
multe metode analitice. Secreţia pulsatilă este maximă noaptea, cu cea mai mare amplitu-
dine imediat după apariţia somnului profund.
Ca şi pentru alţi hormoni hipofizari, reglarea secreţiei de GH implică mecanisme de
feedback. Eliberarea GH este stimulată de hormonul de eliberare a GH (GHRH), produs
în nucleul arcuat din hipotalamus. GHRH acţionează pe receptori specifici pe celulele so-
matotrofe, cu rol crucial în secreţia normală de GH. Mutaţiile cu pierderea funcţiei recep-
torului GHRH produc la om o formă rară de nanism. Alt reglator al secreţiei GH este ghre-
lina. Aceasta este o peptidă cu 28 de aminoacizi, sintetizată mai ales în celulele endocrine
din zona fundică a stomacului şi în hipotalamus. Ghrelina stimulează eliberarea de GH şi
GHRH şi inhibă secreţia de somatostatină. Somatostatina secretată în hipotalamus, dar şi
în alte arii ale sistemului nervos central şi în ţesuturi periferice, inhibă secreţia de GH, dar
şi de GHRH. Pe celulele somatotrofe, somatostatina se leagă mai ales pe receptorii sst2 şi
sst5.
GH acţionează periferic prin intermediul factorului de creştere similar insulinei de tip
1 (insulin-like growth factor-1; IGF-1). IGF-1 periferic inhibă eliberarea GH şi GHRH.
Eliberarea GHRH este redusă chiar de GH.
Secreţia de GH este influenţată complex de numeroşi neurotransmiţători, hormoni,
metaboliţi, alte molecule endogene şi medicamente. Acestea acţionează pe eliberarea GH,
GHRH şi a somatostatinei. Mesele bogate în proteine, hipoglicemia, efortul fizic, stări-
le emoţionale, stresul ca şi dopamina, serotonina şi agoniştii adrenergici alfa2 stimulează
eliberarea GH. Testele de provocare a secreţiei de GH utilizează insulina (prin producerea
hipoglicemiei), arginina, glucagonul, clonidina şi L-DOPA.

Hormonii
Hiperglicemia, acizii graşi liberi, agoniştii adrenergici beta, IGF-1 şi chiar GH însuşi
inhibă secreţia GH. În cazul excesului secretor de GH, incapacitatea încărcării orale cu
glucoză în suprimarea GH plasmatic este relevantă din punct de vedere diagnostic.
GH acţionează pe receptori membranari din superfamilia receptorilor pentru citoki-
ne clasa I, receptori de tip tirozin-kinază. Aceştia au similitudini structurale cu receptorii
pentru prolactină şi eritropoietină. Receptorul pentru GH (GHR) este alcătuit dintr-un
domeniu extracelular de aproximativ 250 aminoacizi, care leagă molecula GH, un domeniu
transmembranar cu 24 aminoacizi şi un domeniu intracitoplasmatic de aproximativ 350
de aminoacizi care mediază traducerea semnalului. Receptorul GH se găseşte ca dimer
preformat. Molecula GH are 2 locuri de legare pe receptor. Primul loc(us) este esenţial pen-
tru legare, iar cel de al doilea pentru transmisia intracelulară a semnalizării. Modificarea
structurală a locului 2 de pe GH păstrează calitatea de legare şi internalizare a dimerului re-
ceptorial, dar nu activează semnalizarea şi este exploatată în realizarea antagoniştilor GH.
Legarea GH pe GHR dimerizat produce repoziţionarea a 2 molecule Jak2, tirozinki-
nază din familia kinazelor de tip Janus. Alăturarea celor 2 molecule Jak2 determină trans-
fosforilarea şi autoactivarea lor, urmată de fosforilarea consecutivă a tirozinei de pe o se-
rie de proteine citoplasmatice care transmit în continuare semnalul informaţional. Aceste
proteine sunt STAT5 (signal transducers and activators of transcription), SHC (proteina
adaptoare care reglează calea de semnalizare Ras/MAP kinazei), IRS-1 şi IRS-2 (substratele
proteice ale receptorului pentru insulină). Mutaţii homozigote nefuncţionale ale recepto-
rului GH produc nanismul de tip Laron, rezistent la GH.
2.9.1 Efectele fiziologice ale hormonului de creştere

GH are efect de stimulare a creşterii longitudinale a oaselor, iar după închiderea epifi-
zelor creşte densitatea minerală osoasă. Aceste efecte implică diferenţierea precondrocite-
lor la condrocite şi stimularea proliferării osteoblastelor şi osteoclastelor.
Pe ţesutul muscular stimulează diferenţierea mioblastelor. La subiecţii umani cu defi-
cit de GH, administrarea exogenă a hormonului creşte masa musculară. Efectele antiinsuli-
nice ale GH se produc în ficat, în adipocite şi muşchi striat. GH scade utilizarea glucozei şi
stimulează gluconeogeneza în ficat. GH favorizează diferenţierea preadipocitelor în adipo-
cite şi creşte lipoliza. GH creşte rata filtrării glomerulare.
Efectele anabolice şi de stimulare a creşterii ale GH sunt mediate prin inducţia IGF-1.
IGF-1 este produs în ficat dar şi în numeroase alte ţesuturi, unde are un rol crucial pentru
creştere. IGF-1 acţionează pe receptori membranari înrudiţi cu receptorii pentru insulină
(vezi IGF-1).
2.9.2 Indicaţii terapeutice

Anterior iniţierii tratamentului cu hormon de creştere se recomandă evaluarea func-
ţională a sistemului hormonal GH-IGF-1. Întrucât secreţia GH este pulsatilă, recoltarea
aleatorie a sângelui este inadecvată pentru diagnosticul deficitului de GH. Se estimează
nivelele plasmatice integrate în timp ale GH şi IGF-1 şi chiar ale IGF-binding protein 3.

Hormonii
În sindroamele hipostaturale la copil, concentraţii plasmatice reduse ale GH şi ale

IGF-1, indică localizarea hipofizară sau hipotalamică a deficitului GH. Concentraţiile cres-
cute de GH şi reduse de IGF-1, sugerează rezistenţa la GH, prezentă în nanismul de tip
Laron, prin mutaţii nefuncţionale ale receptorului GH. Valori normale ale GH şi ale IGF-1
se observă la copiii cu deficit de creştere cu sindrom Turner, sindrom Prader-Willi, insu-
ficienţă renală cronică, copii cu lungime mai mică la naştere faţă de vârsta gestaţională şi
sindroame hipostaturale idiopatice.
Stimularea prin GHRH aduce indicii suplimentare utile. Creşterea valorilor serice
ale GH după stimulare este compatibilă cu o hipofiză funcţională, plasând leziunea la nivel
hipotalamic. Dimpotrivă, lipsa de răspuns la GHRH incriminează afectarea hipofizei ante-
rioare (vezi GHRH).
Dintre testele de provocare mai puţin specifice, se utilizează hipoglicemia indusă prin
insulină, arginină, levodopa. După stimulare, valori serice de GH mai mici de 10 ng/ml
sunt relevante pentru un deficit de GH, iar valori sub 6 ng/ml după stimulare arată un
deficit sever.
Tratamentul cu GH în sindroame hipostaturale la copil
Copiii cu deficit GH au talia redusă, vârsta osoasă întârziată şi o viteză de creştere
redusă raportată la vârstă. De cele mai multe ori, aceşti copii au un deficit de GH izolat,
determinat hipotalamic, fără alte modificări patologice. Diagnosticul necesită un test de
provocare, după excluderea altor cauze ale creşterii deficitare. Pe lângă deficitul de GH,
terapia hormonală specifică cu GH la copil, este acceptată actualmente şi în sindroamele
hipostaturale cu valori normale ale GH (vezi mai sus). Tratamentul la copiii cu deficit GH,
se face cu GH recombinat, în doze substitutive, mici. Dimpotrivă în stările hipostaturale,
cu valori normale ale GH şi IGF-1, se administrează doze mari, suprafiziologice.
La copii cu deficit de GH pentru a realiza profilul normal al secreţiei, preparatele
de GH se administrează dimineaţa în doză de 40 μg/kg/zi s.c. Deşi T1/2 plasmatic este de
numai 20 de minute, T1/2 biologic este de 9-17 ore, fiind astfel suficientă o singură doză pe
zi. La copii cu deficit evident de GH, pe lângă monitorizarea răspunsului iniţial prin mă-
surarea IGF-1, pe termen lung se evaluează înălţimea şi nivelele serice de IGF-1. Cel mai
pronunţat efect asupra creşterii se observă în primii 2 ani de terapie. Tratamentul se conti-
nuă până la fuzionarea epifizelor. Actualmente se acceptă extinderea terapiei hormonale şi
pe perioada adolescenţei până la vârsta adultă. Pentru continuarea corectă a tratamentului
cu GH este necesară confirmarea deficitului de GH.
În sindromul Laron, cu nivele crescute şi rezistenţă la GH, tratamentul se face cu
IGF‑1 recombinat.
La adult deficitul evident de GH este aproape întotdeauna rezultatul unor boli hipofi-
zare cauzate de adenoame funcţionale sau nefuncţionale, sau consecutiv intervenţiilor chi-
rurgicale sau radioterapiei pentru formaţiuni tumorale hipofizare sau supraselare. Aproape
toţi pacienţii au deficite multiple şi pe alţi hormoni hipofizari. La un pacient cu afecţiune
hipofizară cunoscută, nivele serice de IGF-1 mai reduse decât cele corespunzătoare vârstei
sau sexului ar fi de asemenea, sugestive pentru un deficit în GH. Unii specialişti consideră
necesare testele de provocare. Un răspuns inadecvat la hipoglicemia prin insulină, sau la
o combinaţie a argininei cu GHRH sunt probele preferate pentru aprecierea deficitului de
GH. Pacienţii obezi au un răspuns fals pozitiv (nivele reduse de GH) la testele de provocare.

Hormonii
La adult, endocrinopatia cu deficit de GH se caracterizează prin mortalitate cardio-

vasculară crescută, masă musculară şi capacitate de efort reduse, densitate osoasă scăzută
şi adaptare psihosocială deficitară. Mortalitatea cardiovasculară ar putea fi cauzată de dis-
tribuţia modificată a ţesutului adipos, creşterea lipidelor circulante, activitarea pronunţată
a proceselor inflamatorii. Există discordanţe legate de terapia cu GH la adult. S-ar părea
totuşi că pacienţii cu deficit sever ar putea beneficia de terapia substitutivă.
GH a fost testat în unele cazuri de marasm fiziologic asociate cu SIDA, precum şi în
sindromul de intestin scurt. Ultima indicaţie se bazează pe acţiunea GH de stimulare a
adaptării epiteliului gastrointestinal. În această situaţie GH se administrează o dată pe zi,
timp de 4 săptămâni. Investigaţional, GH a fost utilizat în insuficienţa cardiacă, arsuri în
afara fazei catabolice acute, fibromialgie, osteomalacie şi osteogeneză imperfectă şi în aso-
ciere cu gonadotropinele pentru stimularea ovulaţiei în unele forme de sterilitate.
Există unele opinii favorabile asupra utilizării preparatelor cu hormon de creştere
pentru reducerea efectelor îmbătrânirii naturale.
2.9.3 Efecte adverse ale tratamentului cu GH

Preparatele recombinate de GH sunt în general bine suportate. Efectele adverse în pri-
mele săptămâni de tratament sunt de obicei anodine. La locul injectării se observă eritem,
edemaţiere şi pot apărea prurit şi durere. Injectarea i.m. poate fi urmată de miozită, mialgii,
slăbiciune musculară, cauzate probabil şi de excipient. În timp, se poate dezvolta lipoa-
trofie. Ca efecte generale pot fi menţionate: greţuri, vărsături, artralgii, parestezii, dureri
musculare, edeme periferice, sindrom de tunel carpian. Prin efecte metabolice, GH poate
produce hiperglicemie. Mult mai rar au fost observate leziuni pancreatice acute, gineco-
mastie prepuberală. Intră în discuţie posibilitatea reacţiilor de hipersensibilizare.
Un efect advers particular este hipertensiunea intracraniană benignă (pseudotumor
cerebri), cu edem papilar, modificări de vedere, cefalee, greţuri şi vărsături. Incidenţa ar fi
de 30 la 100.000 pacienţi luaţi în tratament. La unii bolnavi dezvoltarea este insidioasă. Pro-
babil că unele cazuri rămân nediagnosticate. Pentru o corectă conducere a tratamentului
se recomandă examinarea polului posterior al ochiului la începutul tratamentului şi apoi la
intervale periodice. Prezenţa hipertensiunii intracraniene impune stoparea tratamentului
cu hormon de creştere.
Preparatele de GH se indică cu bune rezultate în sindromul Prader-Willi, dar există
riscul unor efecte adverse severe şi chiar decese. Factorii se risc la aceşti copii, trataţi cu GH
sunt obezitatea severă, infecţiile respiratorii acute şi alte afecţiuni respiratorii. Anterior şi în
timpul tratamentului cu GH, se evaluează cu deosebită atenţie starea aparatului respirator.
Tratamentul de lungă durată implică efecte adverse particulare. Creşterea rapidă poa-
te produce modificări epifizare şi chiar scolioză. De asemenea, în timp, se pot observa
semne de hipotiroidism, situaţie în care eficacitatea preparatelor de GH scade considerabil.
O problemă aparte a tratamentului de lungă durată cu GH o constituie riscul apariţiei
unor sindroame cauzate probabil prin efectul de clasă al tuturor acestor preparate hormo-
nale. Prin activitatea antiinsulinică, GH favorizează instalarea tulburărilor de glicoreglare,
inclusiv diabetul zaharat de tip 2. În cursul tratamentului cu GH creşte glicemia post şi
preprandială, insulinemia şi valorile serice ale hemoglobinei glicozilate. Aceste modificări
pot regresa în cursul tratamentului, dar la numeroşi pacienţi sunt ireversibile, chiar după

Hormonii
retragerea GH. Tratamentul pacienţilor cu diabet zaharat cu GH necesită ajustarea posolo-

giei medicamentelor antidiabetice.
Un factor major de risc în tratamentul cu GH este cel neoplazic. GH are efecte sti-
mulatorii asupra proliferării celulare şi efecte antiapoptotice. Acestea se exercită în esenţă
prin intermediul IGF-1. Riscul crescut de producere a tumorilor maligne, pune în discuţie
justeţea utilizării tot mai frecvente a GH la copiii hipostaturali, dar cu valori normale ale
GH. Studii populaţionale au arătat o creştere a incidenţei unor tumori solide, cum ar fi
cancerul colorectal. De asemenea tratamentul cu GH creşte riscul tumorilor secundare la
supravieţuitorii cu cancer, trataţi cu GH. Date controversate pun în discuţie creşterea inci-
denţei leucemiilor la copiii trataţi cu GH.
GH influenţează reacţiile imunologice. Utilizat la copii hipostaturali cu transplant
renal, GH poate declanşa rejecţia transplantului. Este motivul pentru care preparatele de
GH se administrează cu prudenţă la aceşti pacienţi, iar tratamentul se monitorizează cu
atenţie. De menţionat că foarte mulţi pacienţi trataţi cu GH prezintă anticorpi la preparat,
fără afectarea creşterii.
2.9.4 Precauţii, contraindicații și interacțiuni

Preparatele de GH se administrează cu prudenţă în diabetul zaharat de tip 2 şi la pa-
cienţii cu transplant renal.
Contraindicaţii
Preparatele de GH se contraindică la pacienţii cu diverse forme de cancer, şi în primul
rând la cei cu tumori cerebrale. Se pot eventual administra după terapia anticanceroasă.
La copiii se contraindică în primul an după tratamentul leucemiei şi al altor neoplazii şi în
primii 2 ani după iniţierea tratamentului pentru ependimom şi meduloblastom. În toate
aceste situaţii, GH poate favoriza recidivarea neoplaziilor.
În general GH se contraindică la pacienţii cu epifizele maturate.
Preparatele de GH au efecte defavorabile la pacienţii cu stări patologice acute, cum
ar fi infecţiile respiratorii, politraumatismele, stările după intervenţii chirurgicale, faza ca-
tabolică acută în arsuri, situaţii în care cresc semnificativ mortalitatea. GH se contraindică
la pacienţii cu sindrom Prader-Willi cu obezitate exprimată şi cu afecţiuni respiratorii acu-
te şi cronice.
Este interzisă folosirea preparatelor de GH în competiţiile sportive.
Interacţiuni
Hipotiroidismul reduce efectul GH, situaţie în care GH se asociază cu hormoni tiroi-
dieni. Dozele mari de glucocorticoizi inhibă efectele GH pe creştere. GH sensibilizează
ovarul şi probabil testiculul la acţiunea gonadotropinelor. Estrogenii cresc concentraţia
proteinelor serice de legare a GH. Tratamentul oral cu estrogeni, dar nu cel transdermic,
necesită creşterea dozelor de GH pentru a realiza nivelele eficace de IGF-1 serice.
Excesul de GH
Manifestările clinice ale excesului de GH depind de vârsta pacientului. La cei cu epi-
fize nefuzionate, GH produce gigantism prin creştere longitudinală exagerată. La adulţi, a-
pare acromegalia, manifestă prin visceromegalie, macroglosie, artropatii, sindrom de tunel
carpian, intoleranţă la glucoză, transpiraţii exagerate, cefalee, letargie şi apnee nocturnă.

Hormonii
Speranţa de viaţă este redusă la aceşti pacienţi, cu mortalitate de cel puţin 2 ori mai mare,
comparativ cu subiecţii control de aceeaşi vârstă. Moartea este cauzată mai ales prin boli
cardiovasculare, boli respiratorii obstructive şi neoplazii gastrointestinale.
Diagnosticul hipersecreţiei de GH
Pe lângă diagnosticul clinic, este necesară confirmarea prin valorile circulatorii cres-
cute de GH şi IGF-1. Testul standard pentru acromegalie este toleranţa orală la glucoză. În
mod obişnuit, după încărcarea cu 75 g glucoză, subiecţii normali au valori reduse ale se-
creţiei de GH (<1ng/ml). Pacienţii cu acromegalie fie nu răspund la test, fie arată o creştere
paradoxală a nivelelor GH.
Tratamentul acromegaliei
Chirurgia tradiţională pe hipofiză ar reprezenta tratamentul de elecţie. Nu rareori,
pacienţii acromegalici consideraţi vindecaţi după intervenţiile chirurgicale, au nivele per-
sistent crescute de GH. Se mai utilizează iradierea regiunii implicate.
Tratamentul farmacologic include 3 clase de medicamente.
1. Antagonişti ai GH
2. Analogi de somatostatină (vezi Somatostatina, pag. 228)
3. Agonişti dopaminergici (vezi Farmacologia sistemului nervos adrenergic, pag.
113; Prolactina, pag. 248)
2.10 Antagonişti ai GH
Pegvisomant
Pegvisomant este un analog al GH produs prin recombinare genică. Diferă de GH
prin substituţia glicinei-120 din domeniul de legare 2 al GH, aminoacid esenţial pentru
traducerea semnalului agonistului. De asemenea în domeniul de legare 1 sunt substituiţi 8
aminoacizi pentru a creşte afinitatea faţă de receptor. Molecula de pegvisomant are cuplate
pe aminoacizi, resturi de polietilenglicol (PEG). Prin peg-ilare clearance-ul moleculei mo-
dificate scade semnificativ, iar T1/2 creşte până la 2 zile. Pegvisomant blochează activarea
kinazelor Jak-STAT şi producerea de IGF-1.
Pegvisomant se administrează la pacienţii cu acromegalie. La doze mari, pegvisomant
scade semnificativ IGF-1 seric la peste 90% din pacienţi. De asemenea, ameliorează para-
metrii clinici.
Efecte adverse
Frecvenţa efectelor adverse este redusă. Uneori apare iritaţie la locul de administrare.
A fost observată creşterea transaminazelor serice; stoparea tratamentului a determinat nor-
malizarea valorilor enzimatice. La aproximativ 15% dintre pacienţi apar anticorpi specifici,
dar nu au fost descrise reacţii anafilactice. Scăderea valorilor IGF-1 poate duce la secreţia
necontrolată de GH. Astfel, în tumorile secretante de GH se poate observa o extensie tumo-
rală, ceea ce impune supravegherea atentă, inclusiv examinarea prin rezonanţă magnetică
nucleară craniană. Pegvisomant nu se administrează la pacienţii cu transaminaze crescute.
În cursul tratamentului se monitorizează funcţia hepatică.
2.11 Prolactina

Hormonii
Prolactina este o proteină hidrosolubilă, produsă de celulele lactotrofe din hipofiza

anterioară. Placenta produce un hormon înrudit numit lactogena placentară, care se găseş-
te în concentraţii relativ mari în lichidul amniotic. La om prolactina controlează secreția
lactată. La mamifere secreţia de prolactină este stimulată prin supt. După naştere, timp de
câteva luni, prolactina are un efect inhibitor asupra ovarelor acţionând ca şi un anticoncep-
ţional natural.
Controlul secreţiei de prolactină
Prin sistemul dopaminergic, prin receptori D2 localizaţi pe celulele lactotrofe este
inhibată biosinteza şi eliberarea prolactinei. De asemenea, blochează eliberarea prolactinei,
noradrenalina şi GABA.
Prolactina este eliberată în primul rând prin atenuarea funcţională a mecanismelor
dopaminergice. Protirelina poate elibera prolactină. Existenţa unei liberine specifice este
nesigură. Fiziologic prolactina creşte în sarcină sau prin stimularea mamelonului.
Hiperprolactinemia
Relativ frecvent se observă creşteri ale concentraţiei plasmatice a prolactinei. Secreţia
de prolactină este stimulată de numeroase medicamente, dintre care se detaşează antido-
paminergicele (antipsihoticele – fenotiazine, butirofenone) precum şi metildopa, metoclo-
pramida, rezerpina. La acestea se adaugă estrogenii, inhibitorii selectivi ai recaptării sero-
toninei, verapamil.
Hiperprolactinemia patologică se observă în prolactinoamele secretante hipofizare,
în leziuni ale tijei hipofizei sau ale hipotalamusului. De asemenea, rar, poate apărea în
sindromul Cushing şi în hipotiroidism. Prolactinoamele sunt cele mai frecvente cauze ale
prolactinemiei şi chiar în cazurile idiopatice poate fi vorba de microadenoame hipofizare
greu detectabile. Prolactinoamele sunt clasificate în microadenoame (mai mici de 10 mm)
şi macroadenoame. Acestea din urmă se însoţesc de prolactinemii ce depăşesc de peste
10 ori limita normală. Extinderea rapidă produce simptome caracteristice neurologice cu
cefalee, tulburări de vedere.
Manifestările hiperprolactinemiei la femeie includ deprimarea funcţiei ovariene, cu
cicluri neregulate, amenoree şi chiar sterilitate. La bărbat hiperprolactinemia apare mai rar
şi determină deficit de testosteronă, reducerea libidoului, impotenţă şi uneori ginecomas-
tie. Galactoreea poate apărea la ambele sexe, deşi în mod obişnuit este necesar suportul
estrogenic.
2.11.1 Tratamentul hiperprolactinemiei

Vor fi diferenţiate cauzele tumorale de manifestările secundare, iatrogene, medica-
mentoase, situaţie în care se vor retrage medicamentele incriminate.
Unii pacienţi sunt asimptomatici şi se pune problema oportunităţii intervenţiei tera-
peutice. Justificarea tratamentului în aceste cazuri are în vedere deblocarea funcţiei ovarie-
ne şi reducerea riscului de osteoporoză.
Îndepărtarea chirurgicală a tumorii este astăzi rar indicată, deşi macroadenoamele
pot impune decomprimare transfenoidală şi în final radioterapie, chiar dacă a fost iniţiat
un tratament cu agonişti dopaminergici.

Hormonii
2.11.2 Agoniştii dopaminergici D2

Sunt medicamente de primă linie în tratamentul prolactinoamelor. Deşi au rar efect
curativ în tumorile mari, tratamentul se începe cu aceste medicamente. Cel mai utilizat
agonist dopaminergic este bromocriptina. Ea reduce secreţia de prolactină şi dimensiunile
tumorale la majoritatea pacienţilor. Aceste efecte terapeutice pot persista uneori şi după
2-4 ani de la întreruperea tratamentului, deşi acest grup de pacienţi reprezintă o minorita-
te. La întreruperea tratamentului se observă reextinderea tumorală, mai ales a macroade-
noamelor. În aceste condiţii s-a sugerat reducerea progresivă a dozelor de bromocriptină
şi supravegherea atentă a dimensiunilor tumorale, dacă tratamentul cu bromocriptină a
normalizat concentraţiile serice ale prolactinei cel puţin 2 ani, iar dimensiunile tumorale au
fost reduse cu cel puţin 50%. Terapia cu bromocriptină are ca dezavantaje efectele adverse
şi T1/2 scurt. Preparatele depôt prelungesc efectele medicamentului. Unele efecte adverse
pot fi reduse prin asocierea bromocriptinei depôt i.m. cu prednisolonă pe cale orală.
Alţi agonişti dopaminergici sunt cabergolina şi chinagolida (quinagolide). Caber-
golina pare a fi mai eficace şi mai bine suportată decât bromocriptina şi poate fi eficace şi
la pacienţii care nu răspund la bromocriptină. Unii terapeuţi o consideră ca alternativă de
primă alegere. Quinagolida are eficacitate similară bromocriptinei şi poate fi utilă la bolna-
vii care nu răspund la alte medicamente. Un alt agonist D2 este pergolida.
Tratamentul hiperprolactinemiei poate restabili ovulaţia la majoritatea femeilor. Apa-
riţia sarcinii recomandă evitarea expunerii fetale pe cât posibil la agonişti dopaminergici
şi chiar întreruperea tratamentului. Întrucât bromocriptina este medicamentul pentru care
există cea mai mare experienţă clinică ea reprezintă medicamentul de alegere în cazul unei
sarcini dorite sau prezente. În sarcină creşterea concentraţiilor de estrogeni poate stimula
creşterea prolactinoamelor, astfel că pacienţii vor fi monitorizaţi cu atenţie. Reluarea creş-
terii tumorale necesită reintroducerea tratamentului cu bromocriptină, care este probabil
mai puţin dăunătoare pentru mamă şi făt decât intervenţia chirurgicală. Deblocarea chi-
rurgicală înaintea sarcinii, deşi recomandată de unii terapeuţi, nu poate preveni extinderea
simptomatică a tumorii în timpul sarcinii.
Mesaje cheie
▶▶ Oxitocina se administrează la femeie pentru controlul naşterii (travaliului) şi pen-
tru stimularea secreţiei lactate.
▶▶ Antagoniştii oxitocinei se folosesc pentru efectele tocolitice.
▶▶ Vasopresina se eliberează ca răspuns la creşterea tonicităţii plasmatice şi la scăderea
valorilor tensiunii arteriale.
▶▶ Vasopresina are proprietăţi antidiuretice şi vasopresoare.
▶▶ Vasopresina şi desmopresina se utilizează pentru tratamentul diabetului insipid de
origine hipofizară, în hemoragiile din varicele esofagiene, în hemoragiile din he-
mofilia A şi boala von Willebrand.
▶▶ Antagoniştii vasopresinei se indică la pacienţii cu hiponatremie asociată cu secre-
ţia inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) prin acțiune stimulatoare a recep-
torilor V2 renali.

Hormonii
▶▶ Tetracosactida (ACTH cu primii 24 de aa) se utilizează în scop diagnostic sau pen-

tru tratamentul sindromului West.
▶▶ Tireotropina se utilizează în scop diagnostic.
▶▶ Hormonul foliculostimulant se indică pentru sterilitatea prin hipogonadism hipo-
talamic sau hipofizar, pentru stimularea spermatogenezei la bărbat și pentru de-
clanșarea ovulaţiei la femei (în asociere cu gonadotropina corionică umană).
▶▶ Somatropina și analogii ei se utilizează în tratamentul deficitului de hormon de
creștere la copii.
▶▶ GH acţionează periferic prin intermediul IGF-1.
▶▶ Pegvisomant este un analog al GH cu efect antagonist (blochează producerea de
IGF-1), care se administrează la pacienţii cu acromegalie.
▶▶ Hiperprolactinemia poate fi indusă medicamentos de antidopaminergice (antipsiho-
tice, metildopa, metoclopramida, rezerpina) sau prin adenoame secretante hipofizare.
▶▶ Hiperprolactinemia este tratată cu agoniști dopaminergici D2 (bromocriptina)
3. Hormonii steroizi

3.1 Generalități
Denumirea acestei clase de hormoni este dată de amprenta structurală chimică comu-
nă, nucleul ciclopenta[a]perhidrofenantrenic (gonan, steran).
Hormonii steroizi naturali, inclusiv cei izolaţi de la mamifere sunt reprezentaţi de
hormonii corticosuprarenalei (mineralocorticoizi şi glucocorticoizi) şi de hormonii ste-
roizi sexuali (androgeni, progestativi şi estrogeni). Mineralocorticoizii, glucocorticoizii şi
progesterona sunt derivaţi de pregnan (21 atomi de carbon), androgenii au la bază nucleul
androstan (19 C), iar estrogenii, nucleul estran (18 C).
Mineralocorticoizii şi glucocorticoizii sunt produşi în corticosuprarenală. Biosinte-
za progesteronei are loc în ovare şi placentă, ca precursor în suprarenale şi testicul şi ca
neurosteroid în sistemul nervos central. Hormonii androgeni sunt prezenţi în corticosu-
prarenală, în ovare ca precursori ai estrogenilor şi, ca hormoni specifici, testosterona şi
dehidrotestosterona, în testicul. Hormonii estrogeni provin din androgenii ovarieni prin
aromatizare. Postmenopauzal, estrogenii sunt produşi şi în ţesuturi obişnuite, periferice,
după captarea şi aromatizarea precursorilor androgeni.
Toţi hormonii steroizi provin din colesterol prin reacţii successive, în diverse com-
partimente celulare. Etapa limitantă este reprezentată de formarea delta 5 pregnenolonei
după clivarea lanţului lateral al colesterolului prin desmolază (CYP11A1). La acest nivel,
în corticosuprarenală se exercită eficient stimularea enzimei prin ACTH. Cel puţin iniţial,
ACTH stimulează producerea tuturor steroizilor suprarenalieni, dar fiziologic, esenţială
este stimularea biosintezei glucocorticoizilor (cortizol). Reglarea fină, specifică a aldoste-
ronei se face esenţial prin sistemul renină-angiotensină şi potasiu.
Desmolaza colesterolului poate fi inhibată mai mult sau mai puţin specific de medi-
camente cu efecte inhibitoare pe alte enzime ale sistemului CYP450. Inhibiţia enzimatică
la acest nivel poate avea consecinţe pe mai multe clase de hormoni steroizi. Întrucât şi alte

Hormonii
enzime din lanţul biosintetic fac parte din clasa CYP450, un anume inhibitor enzimatic
poate avea efecte pe diverse etape ale steroidogenezei.
Enzimele implicate în biosinteza steroizilor pot prezenta deficite funcţionale genetice,
ce au consecinţe atât asupra hormonului specific, cât şi asupra hormonilor produşi pe căile
colaterale. Astfel în deficitul de 21 hidroxilază, este afectată biosinteza de cortizol. Prin
mecanism de feed-back negativ, nivelul periferic redus de cortizol eliberează ACTH, cu sti-
mularea producţiei delta 5 pregnenolonei. Calea biosintetică spre cortizol fiind blocată, pe
căile colaterale se produc în exces hormoni androgeni. În aceste condiţii se poate observa
virilizarea fătului de sex feminin. Tratamentul firesc constă în administrarea de cortizol, cu
efecte frenatoare asupra eliberării ACTH şi producerii de steroizi androgeni suprarenalieni.
Receptorii hormonilor steroidieni sunt proteine cu rol de factor de transcriere. Recep-
torii pentru mineralocorticoizi (MR), glucocorticoizi (GR), progesteronă (PR) şi andro-
geni (AR) au similitudini structurale, sunt localizaţi în citosol şi sunt translocaţi nuclear
ca urmare a legării şi activării hormonului specific. Receptorii pentru estrogeni (ER) au
localizare iniţială în nucleul celular. Specificitatea legării hormon-receptor nu este abso-
lută. Astfel progesterona se poate fixa, cu afinitate mai redusă, pe AR, MR, GR şi chiar pe
receptorii pentru estrogeni, cu efecte variabile ca agonist sau antagonist parţial. Acelaşi
aspect se observă şi în cazul interacţiunilor altor hormoni naturali sau analogi sintetici cu
receptorii intracelulari pentru steroizi.
La nivel nuclear, cuplul hormon-receptor este recunoscut de secvenţe ale molecu-
lei ADN, situate de obicei pe promotorul genei. Acest complex hormon-receptor anga-
jează proteine co-reglatoare formând ansamble cu rol co-activator sau co-represor asupra
transcrierii genice. Sunt zeci de asemenea factori reglatori cu efecte diferenţiate. Selectarea
co-reglatorilor este influenţată de ligandul receptorului, de tipul şi contextul celular şi are
ca rezultat reglarea subtilă, adaptabilă a transcrierii genice. În funcţie de aceste particu-
larităţi, efectele unui anume ligand sunt de tip agonist sau antagonist. Asemenea clase de
modulatori hormonali au actualmente statut consacrat în terapia hormonală:
•• activatori selectivi ai receptorului pentru glucocorticoizi (SEGRA),
•• modulatori selectivi ai receptorilor progesteronei (SPRM),
•• modulatori selectivi ai receptorilor pentru estrogeni (SERM),
•• modulatori selectivi ai receptorilor pentru androgeni (SARM.
Transmiterea informaţiei la nivel celular prin hormoni steroizi are şi alte mecanisme
pe lângă cel expus. Receptorul activat de ligand poate interacţiona cu alte proteine inter-
celulare, inclusiv factori de transcriere. Pot bloca efectele acestora prin împiedicarea tran-
sferului intracelular sau prin antagonizarea mecanismelor fundamentale de transcripţie
genică pe molecula ADN. Mecanismele hormonale, prin receptori celulari specifici includ,
de asemenea, unele efecte rapide, nongenomice. Se adaugă efectele rapide, mediate prin
receptori membranari specifici, pentru toţi hormonii steroizi.
3.2 Corticosteroizi
Hormonii steroizi definitorii corticosuprarenalei sunt mineralocorticoizii şi gluco-
corticoizii. Aldosterona produsă în zona glomerulară este mineralocorticoidul caracteris-
tic. Glucocorticoizii au ca principal reprezentant, cortizolul, produs în zona fasciculată a

Hormonii
suprarenalei. Glucocorticoizii au efecte caracteristice pe metabolismul glucidic, asigurând

substratul glicemic, prin gluconeogeneză şi glicogenoliză. Au activitate antiinflamatorie şi
imunodepresoare. Similar aldosteronei, dar cu efecte mai reduse, glucocorticoizii influen-
ţează echilibrul hidro-electrolitic. În zona reticulară a suprarenalei sunt sintetizaţi steroizi
cu profil androgenic.
3.2.1 Receptorii pentru hormonii corticosteroizi

Mineralocorticoizii şi glucocorticoizii acţionează pe două tipuri de receptori specifici:
receptorul pentru mineralocorticoizi şi receptorul pentru glucocorticoizi.
Receptorul pentru mineralocorticoizi (MR), NR3C2, este codificat pe cromozomul
4q31.23 şi are 984 aminoacizi. Este localizat pe celule din nefronul distal, colon, glande
salivare, glande sudoripare, sistem nervos central, cord. La nivelul epiteliilor, stimularea
MR modulează transferul sodiului, potasiului şi apei. Pe tubul colector renal, activarea MR
are ca rezultat resorbţia sodiului şi apei şi eliminarea potasiului şi protonilor. MR prezin-
tă afinitate similară pentru aldosteronă şi pentru glucocorticoizi. Cu toate acestea, echili-
brul hidroelectrolitic este reglat esenţial prin aldosteronă, deşi concentraţiile în sânge sunt
până la de 100 de ori mai mici ca şi ale cortizolului. Această preponderenţă fiziologică a
aldosteronei în reglarea hidroelectrolitică este consecinţa inactivării prereceptoriale a glu-
cocorticoizilor. În regiunile strategice, (nefron distal, colon), MR sunt asociaţi strategic cu
11β hidroxisteroid dehidrogenaza de tip 2, care inactivează şi indisponibilizează cortizolul.
Mutaţii ale acestei enzime cu pierderea funcţiei sunt implicate în patogeneza unei forme
de hipertensiune arterială cu hiperaldosteronism aparent, ca urmare a excesului cortizolic.
Receptorul pentru glucocorticoizi (GR), NR3C1, exprimat pe cromozomul 5q31.3
are o distribuţie tisulară ubicuitară. Afinitatea pentru glucocorticoizi este mai redusă com-
parativ cu MR, dar disponibilitatea GR este incomparabil mai largă, fiind absentă influenţa
11β hidroxisteroid dehidrogenazei de tip 2. Aldosterona nu se leagă semnificativ pe GR,
astfel încât semnalizarea prin GR este esenţial realizată prin glucocorticoizi. GR poate fi
prezent în 40 isoforme. Isoforma α este implicată în cele mai multe activităţi ale glucocor-
ticoizilor.
3.2.2 Corticosteroizi. Relaţii structură-activitate

Corticosteroizii sunt derivaţi de pregnan substituiţi, cu acţiuni caracteristice de tip
glucocorticoid (gc) şi mineralocorticoid (mc).
Pentru activitatea de tip gc este obligatorie gruparea beta C11-OH (hidrocortizona).
Pentru activitatea de tip mineralocorticoid este indispensabilă prezenţa C21-OH (de-
oxicorticosterona), dar pentru efecte mc şi gc depline este necesară şi gruparea C11-OH
(aldosterona, corticosterona, fludrocortizona)
Cortizona şi prednisona (derivaţi C=O) sunt inactive in vitro, ca şi în aplicaţiile der-
matologice. Dar, administrarea lor sistemică este pe deplin eficace
Modificările structurale prin semisinteză ameliorează proprietăţile farmacocinetice
şi diversifică efectele farmacologice. Pe inelul A o dublă legatură 1-2 (∆1-2) augmentează
raportul dintre activitatea antiinflamatoare (şi pe metabolismul glucidic) pe de o parte şi
activitatea de tip mineralocorticoid pe de altă parte (prednisona, prednisolona). Această

Hormonii
structură conferă totodată rezistenţă faţă de inactivare, derivaţii ∆1-2 având o durată mai
lungă de acţiune.
Pe inelul B substituţia cu o grupare metil (C6) creşte activitatea hormonală globală
(6-metil prednisolona). O potenţare semnificativ substanţială a activităţii corticosteroizilor
se observă prin introducerea halogenilor în poziţie C6 (Cl-beclometazona şi F-flupredniso-
lona, fluocortolona), în C9 (F-triamcinolona, dexametazona) sau în ambele poziţii (diflu-
ocortolona). Halogenarea prelungeşte considerabil durata de acţiune a corticosteroizilor.
Corticosteroizii naturali au inelul D nesubstituit la C16. Ataşarea unei grupări CH3
(dexametazona, betametazona, beclometazona, fluocortolona) sau OH (triamcinolona) la
C16 anihilează activitatea de tip mineralocorticoid, dar păstrează sau potenţează efectele
antiinflamatoare.
Prezenţa a 2 grupări OH vecine (C16-OH şi C17-OH) facilitează formarea compuşi-
lor de tip acetonid (triamcinolona şi fluocinolona), cu activitate antiinflamatorie cutanată
mult mai pronunţată ca şi a compuşilor hidroxilaţi (tabelul 18).
Tabelul 18 - Corticosteroizi. Caracteristici farmacocinetice şi farmacodinamice

Denumire Efect anti- Efect mineralo‑ Durata de acţiune Doze zilnice
inflamator corticoid (T1/2 biologic, ore) obişnuite (mg)
relativ relativ
Cortizol 1 1 scurtă (8-12) 20
Cortizon (a) 0,8 0,8 scurtă (8-12) 25
efect minela-
Fludrocortizona 10 125 intermediară (12-36)
corticoid
Prednisona 4 0,8 intermediară (12-36) 5
Prednisolona 4 0,8 intermediară (12-36) 5
Metilprednisolona 5 0,5 intermediară (12-36) 4
Triamcinolona 5 0 intermediară (12-36) 4
Betametazona 25 0 lungă (36-72) 0,75
Dexametazona 25 0 lungă (36-72) 0,75
Tabelul 19 - Acţiunea antiinflamatoare locală (pe tegumente) a gluco-

corticoizilor
Tipul structurii Activitate antiin-
Denumire
chimice flamatoare locală
Hidrocortizona alcool (-OH) 0,1
Hidrocortizona acetat ester (C17) 1
Triamcinolona alcool (C16, C17) 0,01
Triamcinolona acetonid acetonid 100
Fluocinolona acetonid acetonid 100
Betametazona alcool 0,8

Hormonii
Betametazona valerat ester (C17) 360

Dexametazona alcool 0,8
Dexametazona izonicotinat ester (C21) 8
Beclometazona alcool 0,8
Beclometazona propionat ester (C17) 360
Beclometazona dipropionat ester (C17, C21) 500
Corticosteroizii pot avea grupările hidroxilice libere (compuşi alcool) sau esterificate.
Esterificarea are loc de obicei la C21 sau C17 sau chiar în ambele poziţii. Esterii au, ca şi ace-
tonidele, acţiune antiinflamatoare locală mult mai intensă ca şi compuşii alcooli parentali
(tabelul 19).
Corticosteroizii sunt substanţe liposolubile. Ca şi cea mai mare parte a esterilor lor for-
mează suspensii în apă, fiind dificil de condiţionat ca preparate hidrosolubile pentru uz i.v.
Se vor injecta i.v. numai acei corticosteroizi care au indicaţii exprese pentru acest mod
de administrare (hemisuccinat sodic de hidrocortizonă, hemisuccinat sodic de predniso-
lonă, hemisuccinat sodic de metilprednisolonă, fosfat disodic de dexametazonă). Aceste
preparate condiţionate în flacoane sub formă de pulbere, au ataşate fiole cu solvent adecvat.
3.3 Glucocorticoizii
Această grupă de medicamente cuprinde steroizi naturali şi de sinteză.
Principalul glucocorticoid este hidrocortizona (hidrocortizon) sau cortizol (corti-
sol) la om și primate. Cortizona (cortizon) se produce în cantităţi mici în organism, prin
inactivarea cortizolului. Prin semisinteză au fost obținuți numeroși analogi ai glucocorti-
coizilor naturali, obţinuţi prin semisinteză.
Controlul secreţiei corticosteroizilor
Hidrocortizona (hidrocortizon, cortizol) se formează în zona fasciculată şi reticulată
a corticosuprarenalei pornind de la colesterol. Cantitatea secretată în 24 ore este de 20-25
mg, cu un maxim al secreţiei între orele 5 şi 10 dimineaţa, cu puseuri secretorii la mese,
şi cu un minim al secreţiei în timpul nopţii. În condiţii de solicitare secreţia creşte până la
dublu sau chiar mai mult.
Secreţia de cortizol este sub controlul sistemului hipotalamo-hipofizar, respectiv al
corticotrofinei (ACTH) şi al hormonului de eliberare a corticotrofinei (corticoliberina,
CRF – corticotrophine releasing factor).
•• glucocorticoizii în exces inhibă secreţia ACTH şi CRF, cu scăderea secreţiei de hi-
drocortizonă.
•• scăderea concentraţiei plasmatice de glucocorticoizi stimulează secreţia de ACTH
şi CRF.
Transportul corticosteroizilor
În sânge legarea se face în primul rând de o globulină specifică (CBG – corticosteroid
binding globulin), faţă de care cortizolul are o afinitate mare. Când concentraţia hormo-
nului creşte, depăşind capacitatea de legare a globulinei, fixarea se face în continuare pe

Hormonii
albumină, faţă de care afinitatea este mică, dar capacitatea de legare este mare. Singura
activă este forma liberă a hormonului.
Concentraţia hidrocortizonei (legată şi liberă) în plasmă, în condiţii fiziologice este de
aproximativ 16 µg/100 ml dimineaţa şi 4 µg/100 ml seara.
Metabolizare
Metabolizarea hidrocortizonului se produce predominant în ficat și rinichi. Inacti-
varea hormonului constă în saturarea dublei legături C4=C5, reducerea grupării cetonice
la C3 şi înlocuirea lanţului lateral la C17 cu o grupare cetonică. Astfel, ca şi testosterona,
hormonii corticosuprarenali sunt metabolizaţi până la 17 cetosteroizi. Se formează de a-
semenea, derivaţi hidroxilaţi eliminați prin urină, în parte sub formă conjugată (cu acidul
sulfuric sau glucuronic).
Receptorii pentru glucocorticoizi (vezi Corticosteroizi, pag. 252)
Glucocorticoizii acţionează primar la nivelul unor receptori intracelulari specifici.
Aceştia fac parte din superfamilia receptorilor nucleari. Au fost descrise două tipuri de
receptori pentru hormonii corticoizi: receptori MR activați în primul rând de mineralocor-
ticoizi şi receptori GR pentru glucocorticoizi. Glucocorticoizii acţionează asupra ambelor
tipuri de receptori, iar mineralocorticoizii asupra receptorilor MR.
Receptorii GR cuprind 3 domenii importante:
•• domeniul de legare a moleculelor de glucocorticoizi (liganzi)
•• domeniul prin care receptorul activat se leagă de ADN
•• domeniul de reglare a transcripţiei genice
Receptorul situat în citoplasmă este menţinut în stare inactivă prin asocierea cu alte
3 proteine: 2 proteine de şoc termic, HSP 90 şi HSP 70 (HSP – heat shock proteins) şi
proteine din familia imunofilinelor (proteine care leagă agenţi imunodepresivi de tipul
ciclosporinei) denumită imunofilină 56 kDa. Fixarea hormonului de receptor determină
desprinderea proteinelor de şoc termic şi a imunofilinei.
Complexul glucocorticoid-receptor este translocat în nucleu şi se fixează de ADN la
nivelul unei secvenţe specifice situată în promoterul genei.
Complexul hormon-receptor funcţionează ca factor de transcripţie. Prin regiunea
N-terminală complexul hormon-receptor acţionează specific asupra promotorului unor
gene, reglând activitatea ARN-polimerazei. În acelaşi timp este activată sau inhibată expre-
sia genelor afectate.
Lipocortina controlează inhibitor funcţia fosfolipazei A2 cu formarea de eicosanoizi
(prostanoizi şi leucotriene) şi de sinteza PAF. Atât eicosanoizii cât şi PAF sunt metaboliţi
proinflamatori. Împiedicarea formării lor determină atenuarea inflamaţiei.
Reglarea negativă a unor gene intervine de asemenea în mecanismul acţiunii antiin-
flamatorii şi imunodepresive a glucocorticoizilor. Aceşti hormoni inhibă ciclooxigenaza II.
Instalarea lentă a efectelor se explică prin timpul necesar intervenţiei la nivelul meca-
nismelor care iniţiază biosinteza proteinelor.
GR poate acționa represiv (inhibă translocarea altor factori ai transcrierii). Este do-
vedită blocarea transferului nuclear al NFkB, cu blocarea consecutivă a transcrierii genelor
unor citokine proinflamatorii (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α). Receptorii nucleari ai glucocorti-
coizilor pot fi transferați în structura membranei citoplasmatice. De asemenea, o parte din

Hormonii
efectele glucocorticozilor (cele rapide) au loc prin interacțiune cu receptori membranari

cuplați cu proteine G.
3.3.1 Efecte fiziologice

Efectele globale ale glucocorticoizilor sunt numeroase:
−− pe metabolismul intermediar
−− glucidic
−− lipidic
−− proteic
−− efecte hidroelectrolitice
−− pe funcţiile organismului: aparat cardiovascular, aparat osteo-articular, sistem
nervos, sistem imun, muşchi striat
În absenţa glucocorticoizilor supravieţuirea ar fi posibilă numai în condiţii deosebit
de rigide (alimentaţie completă la perioade regulate, ingestie de Na+ şi glucoză în cantităţi
mari, evitarea oricărei expuneri la stres etc). Există fluctuaţii circadiene și determinate de
solicitări în secreția glucocorticoizilor.
Hidrocortizona şi ceilalţi glucocorticoizi au acţiuni metabolice importante fiind esen-
ţiali pentru menţinerea homeostaziei în condiţii de alertă, care impun organismului efor-
turi pentru conservarea constantelor biologice.
Metabolismul glucidic. Inhibă utilizarea glucozei în ţesuturile periferice. Activează
gluconeogeneza. Induc biosinteza unor proteine implicate în gluconeogeneză şi metabolis-
mul aminoacizilor. Ca ţintă principală, stimulează procesul de gluconeogeneză. Tratamen-
tul prelungit cu glucocorticoizi creşte concentraţia glucagonului în plasmă, hormon care
crește şi el gluconeogeneza.
Glucocorticoizii stimulează producerea de glucoză, scad utilizarea ei periferică şi de
asemenea, promovează depozitarea ei sub formă de glicogen.
În circumstanţe normale de alimentare, chiar şi în boala Addison şi la animalele su-
prarenalectomizate, glicemia se menţine normală şi glicogenul se depozitează în ficat. Este
suficientă o scurtă perioadă de post şi depozitele de glucide se epuizează rapid. Scade con-
centraţia glicogenului în ficat şi în măsură mai redusă în muşchiul striat. Nu este surprin-
zător că în aceste situaţii apare o hipersensibilitate la insulină. Administrarea de cortizol
corectează aceste efecte. La expunere la concentraţii mai mari de glucocorticoizi se observă
o exagerare a acestor efecte cu relevarea unui tablou clinic şi metabolic similar diabetului
zaharat şi anume: tendinţă la hiperglicemie preprandială, scăderea toleranţei la glucoză
(glicozurie, eventual), rezistenţă la insulină.
Metabolismul lipidic. Procesul de lipoliză este favorizat, prin scindarea trigliceride-
lor din ţesutul adipos sub influenţa catecolaminelor, glucagonului, hormonului de creştere
şi hormonilor tiroidieni; modificări însoțite de creşterea reactivă a secreţiei de insulină (ca
răspuns la hiperglicemie). Glucocorticoizii stimulează lipogeneza şi favorizează depunerea
de grăsimi. Cantităţile mari de glucocorticoizi provoacă o redistribuire caracteristică a ţe-
sutului adipos, cu depunere tronculară, la nivelul gâtului şi la nivelul feţei. Acest fenomen
este atribuit sensibilităţii diferite a adipocitelor la efectul glucocorticoizilor, de favorizare a
lipolizei şi la efectul lipogenetic al insulinei.

Hormonii
Metabolism proteic. Prin intensificarea procesului de gluconeogeneză din proteine,

glucocorticoizii au influenţă catabolică şi antianabolică proteică. Un aspect evident exer-
citat de acţiunea acestor hormoni asupra metabolismului proteic se observă la nivelul oa-
selor. Matricea proteică a oaselor se „topeşte”. Consecinţa este apariţia osteoporozei, care
poate duce la fracturi spontane, şi apariţia litiazei renale. În schimb la nivelul ficatului au
acţiune anabolizantă proteică. Catabolismul proteic este crescut şi la nivelul pielii, muşchi-
lor striați, ţesutului conjunctiv, ţesutului limfoid.
Efecte asupra electroliților
În afara acţiunilor metabolice de tip glucocorticoid, hidrocortizona are şi efecte de
tip mineralocorticoid (mai reduse în comparaţie cu aldosterona). Poate produce edeme
explicabile prin acţiunea de stimulare a reabsorbţiei tubulare a Na+ şi a secreţiei K+ şi H+.
Efecte specifice pe aparate şi sisteme
Asupra hematopoezei, au efecte de stimulare a formării hematiilor şi leucocitelor. În
insuficienţa suprarenală se poate observa anemie normocromă, normocitară, pe când în
sindromul Cushing, frecvent poate apărea policitemie.
Glucocorticoizii scad numărul circulant al limfocitelor, eozinofilelor, monocitelor şi
bazofilelor. Cauza acestei scăderi este redistribuţia periferică a acestor elemente figurate.
Efectul este evident după o singură doză de cortizol, după 4 ore şi persistă până la 24 de ore.
Hidrocortizona şi ceilalţi glucocorticoizi, produc o limfopenie evidentă. Limfopenia
este trecătoare şi se datoreşte în mare parte redistribuirii acestor elemente figurate din sân-
ge către ţesutul limfoid. Glucocorticoizii au de asemenea, proprietatea de a diminua greu-
tatea organelor limfatice și greutatea timusului, care se corelează cu scăderea limfocitelor
din sânge şi cu eozinopenia. În insuficienţa suprarenală limfocitoza este obişnuită şi creşte
masa ţesutului limfoid. În sindromul Cushing, dimpotrivă, masa ţesutului limfoid scade şi
se observă limfopenie.
Glucocorticoizii cresc numărul polimorfonuclearelor neutrofile prin eliberare din
măduva hematogenă, prin menţinerea în circulaţie şi prin diminuarea procesului de mar-
ginaţie. Diminuă fagocitoza şi biosinteza anticorpilor.
Acţiunea asupra SNC se caracterizează prin creşterea excitabilităţii. Se realizează atât
pe căi indirecte prin menţinerea glucozei şi electroliţilor în concentraţii normale în sânge şi
a valorilor tensionale, cât şi pe căi directe cu manifestări asupra dispoziţiei, comportamen-
tului, excitabilităţii nervoase, EEG-ului. Boala Addison se manifestă şi prin apatie, depre-
sie, iritabilitate; unii pacienţi au manifestări net psihotice. Administrarea glucocorticoizilor
în boala Addison, determină ameliorarea bunei dispoziţii, activitatea motorie creşte, anxi-
etatea şi depresia sunt atenuate.
Efecte asupra rinichiului. Concentraţiile fiziologice de hidrocortizonă condiţionează
funcţia renală normală, îndeosebi filtrarea glomerulară şi eliminarea excesului de apă. În
doze mici pot avea efecte diuretice prin antagonizarea efectului aldosteronei, la doze obiș-
nuite și mari rețin sodiul și apa.
Efecte imunologice. Efecte antiinflamatorii
Glucocorticoizii sunt eficace în combaterea unor manifestări alergice. Efectul se da-
toreşte deprimării procesului imun şi acţiunii antiinflamatorii. Glucocorticoizii deprimă
predominant imunitatea mediată celular. Ei inhibă eliberarea de către limfocitele T activate
a interleukinei 2 şi inhibă acţiunea acesteia de stimulare a limfocitelor activate şi posibil a

Hormonii
limfocitelor citotoxice. Inhibă eliberarea interleukinei 1 şi a factorului de necroză tumorală

(TNFα) de către monocite. Producerea de anticorpi este afectată numai la dozele mari de
glucocorticoizi.
Glucocorticoizii au efecte antiinflamatorii intense. Glucocorticoizii reduc inflamaţia
indiferent de stimulul provocator (agenţi chimici, fizici sau biologici – infecţii, reacţii aler-
gice). Ei sunt activi în toate fazele şi în toate tipurile de inflamaţii: exudativă, necrotică,
proliferativă.
Mecanismul antiinflamator este relativ bine cunoscut. Principala celulă ţintă este
macrofagul. Este diminuat atât răspunsul primar, imediat, cât şi cel secundar, tardiv, al
acestor celule. În afara macrofagelor, glucocorticoizii acţionează şi asupra altor celule care
intervin în inflamaţie: bazofile, limfocite, celule endoteliale, fibroblaşti – cărora le inhibă
funcţiile.

Glucocorticoizii sunt utilizaţi ca medicamente de substituţie în insuficienţa cortico-
suprarenală, iar în doze farmacologice (superioare concentrațiilor fiziologice) într-o mul-
titudine de afecţiuni, unde sunt eficace mai ales datorită proprietăţilor antiinflamatorii şi
imunodepresive.
Cu excepția insuficienţei suprarenale, acțiunea glucocorticoizilor nu este nici specifi-
că, nici curativă, ci numai paliativă, prin efectele antiinflamator și imunodepresiv.
Pentru orice boală şi la orice pacient, doza adecvată în tratament cronic se stabileşte
prin tatonare. În situaţiile grave, dozele iniţiale mari, vor fi reduse treptat, până la doza
minimă eficace.
În celelalte situaţii, terapia inițială se face cu doze mici, posologia escaladându-se trep-
tat, până la dozele eficace neînsoţite de efecte adverse. Periodic, se evaluează eficacitatea. O
singurã doză de glucocorticoizi, chiar masivă este virtual lipsită de efecte adverse majore.
Corticoterapia administrată timp de câteva zile, în absenţa unor contraindicaţii speci-
fice, este improbabil să aibă efecte adverse semnificative.
Corticoterapia cu durata de săptămâni sau luni de zile cu doze mari, este însoțită de
creşterea frecvenţei efectelor adverse severe și potenţial letale. De asemenea, se instalează
rezistența la glucocorticoizi.
Întreruperea bruscă a unui tratament prelungit cu glucocorticoizi se asociazã cu un
risc crescut de apariţie a insuficienţei suprarenale.
1. Terapia de substituţie
Insuficienţa corticosuprarenală cronică sau boala Addison. Pentru tratament se
utilizează cortizona sau hidrocortizona, în administrare orală, în doze de întreţinere care
trebuie crescute dacă survin infecţii sau condiţii de stres. La nevoie se pot injecta i.m. În
majoritatea cazurilor este necesară asocierea unui mineralocorticoid.
Insuficienţa corticosuprarenală acută. Situaţia are caracter de urgenţă, impune utili-
zarea de doze mari de preparate de hidrocortizonă (hemisuccinat) injectate i.v., ca şi intro-
ducerea i.v. de glucoză 5%, în soluţie salină izotonă. La nevoie se administrează adrenalină
pentru susţinerea circulaţiei.

Hormonii
Hiperplazia congenitală a suprarenalei. Există un defect în biosinteza corticosteroizi-

lor, cu secreţie excesivă de corticotrofină (ACTH). Ca urmare, în suprarenală se sintetizează
cantităţi mari de androgeni, cu consecinţe virilizante. În unele forme se produce în exces
dezoxicorticosteronă care provoacă hipertensiune arterială şi hipokaliemie, prin efecte de
tip mineralocorticoid. Administrarea de cortizonă sau hidrocortizonă reduce stimularea
prin ACTH și secreţia excesivă de androgeni şi substituie deficitul de glucocorticoizi.
Tratamentul cu doze mari de hidrocortizonă este necesar la bolnavii cu sindrom
Cushing în timpul şi după rezecţia chirurgicală a tumorii secretante de hormon.
Glucocorticoizii cu potenţă mare pot fi utilizaţi în scop diagnostic atunci când este
necesară inhibarea secreţiei de corticotrofină (testul de supresie prin dexametazonă).
II. BOLI ALE TIROIDEI
−− Tireotoxicoza (exoftalmie – local și sistemic)
−− Hipotiroidism
−− Sindrom Schmidt
−− Tiroidite: Tiroidita subacută (de Quervain) şi Tiroidita Hashimoto; ca adjuvant,
glucocorticoizii se administrează în coma mixedematoasă.
III. BOLI NEOPLAZICE
Datorită proprietăţilor limfolitice, glucocorticoizii sunt utili în:
−− Leucemia acută limfoblastică (asociați cu citostatice )
−− Acutizarea leucemiei limfoblastice cronice
−− Limfogranulomatoza malignă (boala Hodgkin ) şi limfoame nehodgkiniene
−− Mielom multiplu
−− Mastocitoza difuză malignă
În leucemia limfoidă tratamentul se începe cu doze mari (obişnuit în asociere cu vin-
cristina), ceea ce permite inducerea remisiunii; în continuare se administrează antime-
taboliţi citotoxici pentru a menţine remisiunea. Glucocorticoizii nu ameliorează evoluția
leucemiei mielocitare acute și cronice.
IV. PATOLOGIA TRANSPLANTELOR DE ORGAN
Doze mari de glucocorticoizi sunt indispensabile imediat anterior şi după transplan-
tele de organe (rinichi, inimă), continuând apoi timp îndelungat cu doze de întreţinere,
pentru profilaxia reacţiei de respingere a grefei. În mod obișnuit se utilizează metilpredni-
solona.
V. BOLI AUTOIMUNE
Lupus eritematos diseminat acut (LED). Beneficiul terapeutic este evident în LES
prin influențarea inflamației excesive (poliserozită) și prin întârzierea manifestărilor de
insuficiență renală.
Poliartrita reumatoidă. Cortizonii atenuează inflamaţia sinovială şi ameliorează
funcţia articulară, fără să controleze însă evoluţia procesului patologic principal. Sunt indi-
caţi în cazurile grave, invalidante, rebele la alte tratamente. Administrarea se face obişnuit
pe cale orală (începând cu doze mici care se cresc progresiv până la ameliorarea simptoma-
tică, după care se încearcă reducerea treptată a dozelor, eventual rărirea dozelor). Injecţiile

Hormonii
intraarticulare sunt indicate atunci când un număr mic de articulaţii prezintă o inflamaţie
persistentă. Se recomandă ca injectarea intraarticulară să nu se facă la mai mult de 2-3 ar-
ticulaţii odată, doza de hidrocortizon să nu depăşească 50 mg, injecţiile să nu se repete la
intervale mai mici de 6 săptămâni, să nu fie depăşite 4-5 cure pe an.
Polimiozita
În reumatismul poliarticular acut, în administrare sistemică, glucocorticoizii sunt
rezervaţi cazurilor grave, care nu răspund la salicilaţi şi/sau care interesează inima. Trata-
mentul se începe cu doze relativ mari, apoi acestea se scad progresiv, până la oprirea medi-
caţiei; în acelaşi timp se poate administra acid acetil salicilic.
Vasculite imune (granulomatoza Wegener, poliarterita nodoasă, arterita temporală,
boala Takayasu, boala Kawasaki, purpura Henoch-Schönlein). În vasculite dozele de glu-
cocorticoizi sunt duble față de cele indicate în patologia bolilor de colagen neacompaniate
de modificări vasculare.
Medicaţia cortizonică este utilă şi pentru combatera artritei gutoase acute.
VI. MANIFESTĂRI GENERALE ÎN ALERGII ŞI REACŢII ANAFILACTOIDE
Şoc anafilactic
În şocul anafilactic, după administrarea de adrenalină, care rezolvă situaţia de urgen-
ţă, se injectează i.v. un preparat cortizonic care asigură controlul simptomelor, în general
după o perioadă de latență (necesară iniţierii efectului glucocorticoidului).
Edem angioneurotic
Boala serului
Muşcături de şerpi, insecte veninoase
VII. AFECŢIUNI HEMATOLOGICE
Anemia hemolitică cu anticorpi la cald răspunde la doze mari de glucocoticoizi. În
cazurile influenţate favorabil, remisiunea hematologică trebuie menţinută prin dozele cele
mai mici eficace.
Purpura trombocitopenică idiopatică
VIII. AFECŢIUNI RESPIRATORII
Febra de fân
Rinite alergice
Astm bronşic sever sau status astmaticus. Se impune administrarea de doze mari
de cortizoni care, de regulă, îmbunătăţesc spectaculos starea bolnavului. În criza de astm
bronşic, cortizonii sunt utili în administrare i.v. Se utilizează metilprednisolona 1 mg/kg la
6 ore, parenteral sau hidrocortizon hemisuccinat.
După ameliorare se trece la tratamentul oral sau se reduc dozele. Se poate utiliza pred-
nisona 1-2 mg/ kg/ zi în 2-3 prize timp de 3-7 zile. Utilizarea împreună cu bronhodilatatoa-
re reduce recidivele. Efectul cortizonilor apare la aproximativ 2 ore şi este maxim la 6 ore.
Administrarea imediată, în urgenţă ar reduce durata ulterioară de spitalizare. Eficacitatea
a fost dovedită prin studii controlate, dar în cazul administrării îndelungate riscurile de-
păşesc beneficiul. De aceea doza trebuie scăzută treptat, evitând prelungirea tratamentului
fără rost.

Hormonii
În cazurile de astm bronşic care nu mai pot fi controlate prin stimulante beta adrener-
gice în aerosoli, se pot folosi preparate cortizonice inhalatorii.
−− bronhopneumopatia obstructivă cronică
−− eozinofiliile pulmonare
−− alveolita alergică extrinsecă
−− pneumonii prin hipersensibilizare
−− fibroze pulmonare
Sindromul de insuficienţă respiratorie a nou-născutului. Glucocorticoizii pot fi
utili dacă se anticipează naşterea prematură, în scopul realizării maturării pulmonare şi
al producerii fiziologice de surfactant. În acest fel administrarea la mamă a unui preparat
cortizonic, care trece în proporţie mare prin bariera placentară (dexametazona) realizează
profilaxia acestui sindrom.
X. AFECŢIUNI CARDIACE
−− cardita reumatismală
−− sindrom Dressler
−− pericardita acută idiopatică
−− miocardiopatii primitive
XI. AFECŢIUNI NEUROLOGICE
−− sindrom Guillan-Barré – eficacitate redusă
−− scleroza multiplă
−− miastenia gravis
XII. AFECŢIUNI OFTALMOLOGICE
−− blefarite şi blefaroconjunctivite alergice
−− irite şi iridociclite
−− oftalmia simpatică
−− uveite acute şi cronice
−− sindrom Vogt-Kayanagi-Harata
Se utilizează pentru efectul antiinflamator. Rezultatele sunt în general bune – uneori
înlăturarea procesului inflamator poate salva vederea. Glucocorticoizii împiedică procesul
exudativ, reduc infiltraţia celulară şi inhibă proliferarea celulară.
În bolile oftalmologice administrarea se face prin instilaţii în sacul conjunctival şi în
afecţiunile segmentului anterior al ochiului. În uveita posterioară se administrează sistemic
sau se injectează în capsula Tenon. În bolile segmentului posterior şi în afecţiunile inflama-
torii grave ale ochiului, administrarea se face pe cale generală – de regulă oral. În nevrita
optică se administrează parenteral. Injecţiile retrobulbare pot fi utilizate atunci când admi-
nistrarea sistemică trebuie evitată.
XIII. AFECŢIUNI DIGESTIVE
−− hepatite cronice active (fără antigen HbS)
−− ciroze hepatice (fără ascită)
−− rectocolita hemoragică
−− boala Crohn

Hormonii
−− gastroenterita eozinofilă
−− unele gastrite atrofice
XIV. AFECŢIUNI DERMATOLOGICE
−− pemfigus
−− sdr. Stevens-Johnson
−− sdr. Lyell
−− urticarie
−− dermatita de contact
−− prurigo
−− psoriazis
Şi în dermatologie, glucocorticoizii sunt utilizaţi pentru acţiunea antiinflamatoare. Ei
atenuează sau suprimă dilataţia capilară şi exudarea, proliferarea capilară, degenerarea fi-
broblastică, liza mastocitelor, depunerea de colagen. La eficacitate contribuie de asemenea,
acţiunea antiproliferativă asupra epidermei şi a structurilor dermice. Utilizarea sistemică
este în general rezervată cazurilor severe. Răspunsul terapeutic este evident, uneori specta-
culos, dar de scurtă durată. Dacă tratamentul este prelungit (ceea ce trebuie evitat), la doze
mari, apar reacţii adverse sistemice severe. Oprirea bruscă a medicaţiei poate fi cauză de
exacerbări severe.
Cortizonii sunt indicaţi topic, cu eficacitate evidentă, dar cu efecte simptomatice şi
paliative. Inhibarea inflamaţiei este corelată cu acţiunea vasoconstrictoare locală. Vaso-
constricţia apare după 24 ore şi este maximă la 48 ore după aplicarea glucocorticoizilor sub
pansament ocluziv şi se datoreşte probabil potenţării noradrenalinei şi antagonizării unor
metaboliţi vasodilatatori (histamină, bradikinină, PGE2).
XV. AFECŢIUNI RENALE
Glomerulonefrita cu leziuni minime.
Cazuri selecţionate de sindrom nefrotic. În sindromul nefrotic pur, mai ales la copil
vindecarea se produce în până la 50% din cazuri.
XVI. BOLI INFECŢIOASE
În general, glucocorticoizii sunt contraindicați în bolile infecțioase și parazitare. Se
recurge la aceste medicamente în cazuri selecționate, atunci când este esențială realizarea
unei acțiuni antiinflamatoare, benefică pentru evoluție. De asemenea, acţionează favora-
bil prin creşterea capacităţii organismului de a face faţă agresiunii patogene. Tratamentul
hormonal se face pe durate cât mai scurte. Se asociază obligatoriu cu terapiile antivirusale,
antibacteriane și antiparazitare specifice.
Indicaţii majore
−− encefalite, mielite, poliradiculonevrite
−− bolile post-streptococice
−− laringita acută obstructivă
−− febra tifoidă cu encefalită şi toxemie
Indicaţii selective
−− encefalite virale

Hormonii
−− meningite virale (cu albuminorahie mare)

−− mononucleoza infecţioasă (edem şi febră mare)
−− antrax (edem masiv)
−− bruceloză (forme severe)
−− trichineloză (edem şi febră)
−− gripă (forma toxică – edem pulmonar)
−− pneumonie virală severă (cu insuficienţă respiratorie)
−− hepatita virală acută (forme severe)
−− TBC (forma miliară, fibroasă)
−− orhita urliană
Indicaţii controversate
−− șoc septic
−− șoc hipertoxic
−− hepatita virală acută (glucocorticoizii cresc indubital riscul de cronicizare)
XVII. BOLI GRANULOMATOASE – Sarcoidoza
XVIII. BOLI ŞI STĂRI CLINICE PARTICULARE
−− edem cerebral (acţionează prin diminuarea edemului cerebral)
−− rău de altitudine
−− sindroame hemoragice prin anticoagulanţi
−− șoc hemoragic
−− șoc traumatic
−− embolie grăsoasă
−− intoxicaţii (cu ciuperci, sindrom postcaustic esofagian, intoxicaţii)
−− vomă după citostatice
−− șoc, colaps – sunt utili în toate formele de şoc cu condiţia să se administreze i.v.
doze mari (timp scurt), cât mai precoce.
XIX. UTILIZAREA ÎN SCOP DIAGNOSTIC
−− testarea capacităţii funcţionale a hipofizei
−− localizarea adenoamelor producătoare de ACTH
−− depistarea diabetului chimic
−− depresii
3.3.3 Efecte adverse ale glucocorticoizilor

Susceptibilitatea individuală la efectele adverse este variabilă. Frecvenţa de apariţie,
gravitatea efectelor adverse, reversibilitatea lor depind de durata tratamentului, mărimea
dozei şi alte variabile.
Efectele adverse de tip acut sunt de obicei neobișnuite, minore, cu excepţia dozelor
masive (de obicei metilprednisolona), urmate de aritmii cardiace sau chiar moarte subită.
Efectele de tip advers pot apărea ca simptome izolate (mai rar şi în condiţiile unui
tratament de scurtă durată) sau se pot constitui în sindroame caracteristice. (sindrom

Hormonii
Cushing exogen). Tratamentul prelungit cu glucocorticoizi poate afecta (advers) virtual

orice organ sau ţesut din corp.
Posibilităţi de prevenire a reacţiilor adverse la glucocorticoizi.
1. Evaluarea stării de sănătate a pacientului
−− depistarea bolilor care constituie contraindicaţii relative pentru corticoterapie
(infecţii, diabet zaharat, boală ulceroasă etc.)
−− supravegherea evoluţiei clinice pentru depistarea unor stări care predispun la
apariţia unor complicaţii în cursul tratamentului cu corticosteroizi
−− intervenţia terapeutică promptă în cazul apariţiei efectelor adverse şi oprirea
medicaţiei cortizonice (dacă este cazul)
2. Conducerea optimă a tratamentului
−− alegerea preparatului de corticosteroizi cu efect minim pe organele cu risc de
apariţie a efectului advers
−− asocierea corticoterapiei cu medicamente protectoare pe ţesuturile şi organele
susceptibile efectului advers
−− evitarea asocierilor cu toxicitate convergentă
−− găsirea modalităţii celei mai adecvate de diminuare a supresiei hipofizare şi
suprarenale (administrarea dozei zilnice dimineaţa, administrarea la interval
de două zile)
−− eventual includerea unor regimuri dietetice, cu: aport caloric redus, aport pro-
teic crescut
−− regim hiposodat, suplimentare cu săruri de calciu
Tipuri de reacţii adverse la glucocorticoizi.
1. Modificări generale cu patogeneză multiplă.
a. Oprirea creşterii la copil. Efectul se observă încă de la vârsta de sugar. La între-
ruperea tratamentului se reia creşterea, dar, probabil, fără recuperarea perioa-
dei de stagnare. Copiii care fac tratament cortizonic au talia mai mică, defici-
tul de înălţime poate fi prognosticat după doza totală şi durata tratamentului.
De menţionat că ACTH-ul nu influenţează creşterea.
b. Întârziere în vindecarea plăgilor. Se observă în primul rând pe tegumente.
Unul dintre mecanisme îl constituie inhibiţia acţivităţii fibroblaştilor.
2. Scăderea capacităţii de apărare în infecţii şi boli parazitare. Reducerea potenţia-
lului de apărare antiinfecţioasă sub tratament cortizonic este confirmată prin:
−− apariţia unor infecţii bacteriene, virale, micotice şi a unor infestaţii cu paraziţi
−− generalizarea unor infecţii localizate (stafilococii cutanate)
−− reactivarea unor infecţii stabilizate (TBC)
−− declanşarea unor boli infecţioase şi parazitare, experimental, la specii, care în
mod obişnuit sunt rezistente
Infecţiile survenite pe parcursul corticoterapiei, vor fi tratate specific prin chimiote-
rapie (antibioterapie). Glucocorticoizii vor fi administraţi în continuare, mărindu-se chiar
doza.

Hormonii
De menţionat că sub corticoterapie nu se fac vaccinări, cortizonii împiedicând reali-

zarea efectului imun. Vaccinurile cu germeni atenuaţi pot fi chiar periculoase declanşând
infecţiile specifice.
3. Modificări hidroelectrolitice. Acestea apar ca o exagerare a efectelor de tip mine-
ralocorticoid ale compuşilor naturali. Retenţia de Na+ şi apă poate eventual decompensa o
cardiopatie, poate produce creşteri ale tensiunii arteriale sau se poate limita la producerea
edemelor. Fenomenele sunt de regulă reversibile.
4. Modificări ale metabolismului glucidic. Glucocorticoizii scad sensibilitatea tisu-
lară la insulină şi după zile sau luni de tratament se poate observa hiperglicemie, glicozurie,
eventual (rar) comă hiperosmolară necetozică sau (rar) acidocetoză. Aceste modificări apar
prin producerea unui diabet steroidic, de novo, când reversibilitatea alterărilor biochimice
este obişnuită. Profilactic se poate încerca o dietă bogată în proteine şi săracă în glucide şi
lipide, iar curativ sulfamidele hipoglicemiante adăugate la dietă sunt de obicei suficiente.
Glucocorticoizii pot activa un diabet latent sau pot agrava un diabet zaharat clinic manifest
(în acest caz, în faţa unei indicaţii vitale pentru glucocorticoizi, se reevaluează tratamentul
antidiabetic – pentru menţinerea bolii sub control).
5. Modificări ale metabolismului lipidic. Deşi în hipo- şi hipercorticism (endogene)
nu se observă modificări ale valorilor plasmatice ale lipidelor serice, majoritatea surse-
lor bibliografice susţin tabloul biochimic al unei hiperlipemii cu hipercolesterolemic după
doze mari de corticosteroizi. Totodată se realizează redistribuţia centripetă a grăsimilor.
Rar se înregistrează lipomatoză mediastinală, pericardică, epidurală sau steatoză hepatică
(foarte rar).
6. Modificări ale metabolismului proteic. Balanţa azotată este negativă, fenomen
responsabil de creşterea ureei şi de producerea a numeroase efecte aderse: osteoporoză,
miopatie, atrofii cutanate, întârzierea vindecării plăgilor.
7. Modificări endocrine. Hipercorticismul iatrogen realizează în dezvoltarea sa com-
pletă un tablou clinic similar sindromului Cushing. La femei apar izolat, tulburări ale ciclu-
lui menstrual (amenoree, menoragii), sau hipertricoză (faţă, antebraţe, coapse, gambă). La
bărbat se observă uneori scăderea capacităţii erectile.
8. Efecte adverse cardiovasculare. Efectele adverse acute apar numai la doze mari ad-
ministrate i.v. în terapie pulsatilă, după perfuzarea i.v. de metilprednisolonă (până la 4 ore)
sau după administrarea i.v. rapidă, sub 20 secunde. Se pot observa: aritmii cardiace (fibri-
laţie atrială), infarct miocardic acut, moarte subită. Frecvenţa şi gravitatea manifestărilor
cardiovasculare acute nu sunt însă semnificativ crescute comparativ cu subiecți netratați.
Hipertensiunea arterială, apariţia edemelor, agravarea unei hipertensiuni arteriale
preexistente sau a unei insuficienţe cardiace apar de obicei după doze moderate la apro-
ximativ 2 săptămâni. Incidenţa este de 4-25% dintre cei trataţi şi este de obicei reversibilă.
Creşteri ale valorilor tensiunii arteriale apar şi la glucocorticoizii lipsiţi de efecte de retenţie
de Na+. Valorile tensionale cresc de obicei moderat. HTA apare după terapie cortizoni-
că mai frecvent la cei cu boli renale cronice. HTA, hiperlipidemia, intoleranţa la glucoză,
obezitatea sunt factori de risc induşi sau exacerbaţi prin tratament cortizonic şi ar putea
favoriza apariţia aterosclerozei sau/şi manifestarea complicaţiilor acesteia.
9. Efecte adverse renale. Glucocorticoizii pot agrava nefritele cronice.

Hormonii
10. Efecte adverse digestive. Incidenţa ulcerelor gastrice şi duodenale este raportată
statistic prin date nu întrutotul semnificative. Corticosteroizii, prin blocarea sintezei eico-
sanoizilor au efect sinergic cu antiinflamatoarele nesteroidice, afectând bariera mucoasă
gastrică. În plus inhibă proliferarea celulelor epiteliale. Boala ulceroasă constituie o con-
traindicaţie pentru tratamentul cu glucocorticoizi, dar în faţa unor indicaţii vitale, gluco-
corticoizii se administrează împreună cu medicamente antiulceroase, în condiţii de spita-
lizare cu supravegherea evoluţiei clinice şi cu explorări adecvate faţă de orice manifestări
clinice suspecte. Această atitudine este impusă de evoluţia discretă, cu o simptomatologie
nesistematizată, chiar şi în prezenţa unor complicaţii, cum ar fi hemoragia digestivă supe-
rioară şi perforaţia gastrică. Evoluţia este atipică, fără fenomene inflamatorii, cu tendinţă
redusă la fibrozare, fără cicatrice. Uneori leziunea este localizată pe marea curbură. Pot
apărea ulceraţii gastrice multiple, mai ales la copil.
Hernia hiatală nu constituie o contraindicaţie pentru tratamentul cortizonic. Alte
efecte pe tubul digestiv apar mai rar. La copii au fost citate hipotonii sau atonii intestinale.
Foarte rar se produc perforaţii intestinale favorizate de leziuni preexistente în bolile infla-
matorii ale intestinului subţire şi ale colonului. Întră în discuție riscul desfacerii suturilor
intestinale postoperator.
Un alt efect advers observat, rar, mai ales la copii este pancreatita acută. Pe fondul
creşterii vâscozităţii secreţiei pancreatice se produce stază şi obstrucţie în sistemul canali-
cular pancreatic cu toate consecinţele ulterioare.
11. Efecte adverse osteo-articulare. La copii glucocorticoizii inhibă maturarea osoa-
să. O eventuală prelungire a intervalului între doze ar limita această manifestare. La adult
osteoporoza este comună tratamentului cortizonic, afectând mai ales persoanele în vârstă
şi în mod deosebit femeile după menopauză. Glucocorticoizii mobilizează aminoacizii din
matricea osoasă şi ulterior calciul, stimulează secreţia de hormon paratiroidian, inhibă ab-
sorbţia intestinală a calciului şi cresc calciuria. În evoluţia osteoporozei acest ultim efect
precede în timp cu mult modificările radiologice. Sunt afectate oasele cu reţea trabecula-
ră dezvoltată cum ar fi coastele şi vertebrele. Corpurile vertebrale sunt afectate la nivelul
platoului superior, mai rar cel inferior. Discurile intervertebrale nu suferă modificări. Se
produc tasări, fracturi, cu vindecare întârziată. Uneori se observă scăderea taliei. Foarte
rar se observă chiar fracturi dentare. Osteoporoza survine după 1-5 ani de tratament dar
poate fi remarcată chiar în primele săptămâni, mai ales pe un teren osos deja modificat. Se
recomandă efectuarea radiografiilor osoase ale regiunilor susceptibile, anterior instituirii
tratamentului. Poliartrita reumatoidă şi alte afecţiuni ale colagenului favorizează apariţia
osteoporozei cortizonice, făcând discutabilă eventuala acţiune benefică a acestui tratament.
Factorii favorizanţi sunt de asemenea, regimul sărac în proteine, imobilizarea prelungită la
pat, etilismul şi fumatul. Osteoporoza este unul dintre motivele sistării tratamentului cu
cortizoni. Se încearcă atenuarea acestui devastator efect advers prin îmbogăţirea dietei cu
proteine şi calciu, masaj, mobilizări, fosfonaţi, anabolizante (discutabile ca eficacitate şi
efecte adverse), estrogeni în doze mici.
Osteonecroza aseptică constituie o altă manifestare nedorită, din fericire mai rară,
sub terapia cu cortizoni. Incidenţa este de 1-20 % după 5-20 mg prednisonă pe zi şi survine
uneori, relativ rapid, după 6 săptămâni de tratament, dar de obicei sunt necesare perioade
mai lungi de timp. Prinde articulaţiile mari, cel mai adesea capul femural. Modificările sunt

Hormonii
ireversibile. După terapia de durată cu doze mari de cortizoni se mai pot observa procese
distrofice pe cartilajul articular, ligamente şi tendoane.
12. Efecte adverse pe musculatura striată. Spectrul efectelor adverse pe muşchiul
striat include modificări minore ca senzaţia de oboseală, slăbiciune musculară sau mani-
festări net miopatice cu afectarea mobilităţii şi chiar a mişcărilor respiratorii. Cauza princi-
pală este efectul pe proteinele musculare şi în măsură mai mică hipopotasemia. După doze
mari administrate i.v. se observă adesea o miopatie acută severă, localizată pe regiunile
proximale şi distale ale membrelor şi uneori pe muşchii respiratori. Mult mai comună este
dezvoltarea insidioasă a miopatiei, cu prinderea musculaturii proximale. Frecvenţa de apa-
riţie este de aprox. 10 % (după 10 mg prednisonă/zi) şi poate deveni manifestă chiar după
o săptămână de la debutul terapiei, dar de obicei mai tardiv. Fiind o manifestare severă
cu reducerea mobilităţii şi uneori chiar cu afectarea funcţiei respiratorii, poate constitui o
cauză de sistare a tratamentului. Prevenirea miopatiei este dificilă. Se evită corticosteroizii
cu efect miopatic intens (triamcinolona). Aceasta poate determina modificări ale muscu-
laturii striate a mușchilor laringelui chiar după administrare pe cale inhalatorie. Refacerea
este lentă şi uneori incompletă.
13. Efecte adverse cutanate. Manifestările sunt diverse şi se observă atât după admi-
nistrare sistemică cât şi locală. Aplicate local, preparatele cortizonice au acţiune distrofică
pe tegumente, mai accentuată la vârstnici, pe faţa dorsală a mâinilor. Atrofierea pielii poate
avea caracter permanent, poate fi acompaniată de telangiectazii şi modificări de pigmenta-
ţie. Alte manifestări cutanate apărute izolat sau în cadrul unui sindrom cushingoid survin
mai ales după administrare sistemică. Pot fi menţionate; roşeaţa pielii gâtului, vergeturile
(striurile) observate mai ales la tineri sau chiar după pansamente ocluzive cu cortizoni, de
culoare rozată sidefie şi cu aceeaşi localizare ca şi în sindromul Cushing. Tabloul poate fi
completat cu echimoze asociate cu purpură, hipertricoză (practic absentă în terapia siste-
mică cu prednisonă) paniculite cu pete pigmenatre, hipersudoraţie şi acnee.
14. Efecte adverse pe SNC. După glucocorticoizii administraţi în doze mari sau timp
îndelungat creşte probabilitatea apariţiei convulsiilor de tip grand-mal. Foarte rar, prin
redistribuţia grăsimilor, terapia cortizonică prelungită generează lipomatoză epidurală
cu efecte compresive pe rădăcinile nervoase. Injectarea intraspinală a unor preparate de
metilprednisolonă, care conţin şi polietilenglicol poate fi urmată de procese inflamatorii
cu constituirea unor arahnoidite sterile. Rar, glucocorticoizii pot determina hipertensiune
intracraniană benignă (efectul firesc este de scădere a presiunii intracraniene). Excitabili-
tatea crescută a SNC explică iritabilitatea, nervozitatea, modificările timiei şi în general ale
psihismului. Anxietatea poate predispune la suicid. Uneori simptomele se dezvoltă psihotic
fie cu o coloratură maniacală, fie oniric, confuzional, fie schizofreniform. Psihozele apar
cu o incidenţă crescută după dozele mari de metilprednisolonă injectate i.v. Nu se acceptă
predispoziţia genetică pentru psihoze; un comportament (psihic) normal nu exclude ris-
cul dezvoltării psihotice. Frecvenţa de apariţie a manifestărilor psihotice oscilează între 1
şi 18%, debutând după câteva zile sau săptămâni de tratament cortizonic. Psihozele acute
constituie o contraindicaţie pentru tratamentul cortizonic, cu excepţia situaţiilor clinice de
importanţă vitală.
15. Efecte adverse oftalmologice

Hormonii
Creşterea presiunii intraoculare poate afecta până la 40% dintre subiecţii sub trata-
ment cortizonic. Se manifestă ca şi glaucom cronic simplu şi, mai rar, ca şi glaucom acut.
Creşterea presiunii intraoculare după glucocorticoizi ar reprezenta o predispoziţie gene-
tică cu probabilă transmitere autosomală dominantă. Ca şi mecanism de producere a fost
implicat atât procesul de secreţie, cât şi cel de drenare a umorii apoase. La întreruperea
tratamentului cortizonic, de cele mai multe ori valorile crescute ale presiunii oculare revin
la normal.
Frecvenţa de apariţie a cataractei subcapsulare posterioare este mai mare la copil. La
adult după 5 mg/zi de prednisonă, timp de 2 luni, apoximativ 4% dintre pacienţi dezvoltă
cataractă. La cei cu poliartrită evolutivă trataţi cu prednisonă 20 mg/zi timp de 4 ani, cata-
racta apare la majoritatea pacienților.
16. Reacţii adverse în sarcină şi lactaţie. La animale, glucocorticoizii ar creşte frec-
venţa de apariţie a malformaţiilor congenitale şi ar avea şi efect embriotoxic. La om, efectul
teratogen nu este confirmat cu certitudine, dar glucocorticoizii au efecte defavorabile asu-
pra placentei. Se pare că produc un număr crescut de morţi fetale, cresc mortinatalitatea şi
ar fi implicaţi în producerea palatoschizisului. În consecinţă se evită administrarea lor în
primul trimestru de sarcină, cu excepţia indicaţiilor vitale pentru mamă. Odată instituit la
mamă, tratamentul cu glucocorticoizi continuă, iar în travaliu se cresc dozele de glucocor-
ticoizi. Efectul unor doze mari de hormoni corticosteroizi asupra fătului poate fi diminuat
prin alegerea preparatelor metabolizate semnificativ în placentă. Aceasta dispune de o en-
zimă, 11bOH steroiddehidrogenază, care inactivează intens cortizolul și prednisolona, dar
are efecte mai reduse asupra betametazonei şi dexametazonei. Utilizarea glucocorticoizilor
la mame, din al doilea semestru de sarcină este relativ sigură. Întârzierea creşterii intrau-
terine se observă rar, ca și insuficienţa suprarenală la nou-născut, care va fi însă riguros
supravegheat în acest sens.
Glucocorticoizii trec în lapte şi în funcţie de concentraţia excretată, acţionează asupra
sugarului.
17. Reacţii alergice. Apar în mod excepţional după administrarea corticosteroizilor.
Reacţii anafilactice s-au observat după adminstrare i.v. de metilprednisolonă. Sunt cita-
te câteva zeci de asemenea reacţii şi la hidrocortizonă hemisuccinat. Sub formă de acetat
sau fosfat, hidrocortizona nu a generat la aceeiaşi indivizi reacţii anafilactice. Tratamentul
şocului anafilactic în acest caz se face obişnuit cu adrenalină s.c. sau diluat i.v. 0,3-0,5 mg
cu repetarea la nevoie. Şi în aplicare locală, unele preparate cortizonice pot produce uneori
reacţii alergice, cel mai adesea observându-se urticaria.
18. Reacţii adverse legate de modul de administrare. După administrare s.c., in-
tra-articulară, epidurală sau chiar pe alte căi corticosteroizii pot produce uneori infecţii
la locul de administrare. Eventuala injectare într-un focar infecţios duce la diseminare.
Excipienții pot produce uneori reacţii inflamatorii, cum sunt arahnoiditele observate după
injectarea intratecală a unor preparate de metilprednisolonă ce conţin şi polietilenglicol.
Administrarea eronată i.v. a unor suspensii cu glucocorticoizi este însoţită în cele mai mul-
te cazuri de o simptomatologie zgomotoasă, uneori dramatică: agitaţie, dispnee, aritmii
cardiace, confuzie, tremurături, pierderea temporară a vederii. La locul injectării sau dise-
minat apar semne de tromboflebită. Este util de reţinut faptul că polietilenglicolul prezent

Hormonii
ca substanţă auxiliară în unele preparate, predispune la apariţia unor tulburări majore ge-
nerale şi cardiace la administrarea i.v. şi la fenomene inflamatorii după injectare intratecală.
19. Efecte adverse discutabile: arteritele şi complicaţiile tromboembolice.
20. Reacţii adverse legate de sevraj
Insuficienţa suprarenală:
−− cu simptomatologie spontană: moarte subită, edem cerebral, insuficienţă supra-
renală acută, insuficienţă suprarenală subacută;
−− cu simptomatologie declanşată la solicitări ale mediului: reactivarea simpto-
matologiei bolii de bază, reacţii minore de dependenţă cortizonică.
3.3.4 Contraindicații ale glucocorticoizilor

−− diabet zaharat
−− boli infecțioase
−− vaccinări
−− osteoporoză
−− ulcer peptic
−− psihoze acute și cronice
−− glaucom
−− hipertensiune arterială severă
−− insuficienţă cardiacă
Contraindicațiile absolute ale tratamentului acut cu glucocorticoizi sunt relativ rare.
Nu se administrează cortizoni în coma diabetică, în psihozele acute, în cursul vaccinărilor.
În bolile infecțioase, instituirea imperativă a terapiei cortizonice impune asocierea obliga-
torie a medicamentelor specifice, etiologice. În bolile virale acest deziderat este mai dificil
de realizat. Totodată se iau măsuri preventive față de riscul infecțios. Măsurile preventive
și supravegherea continuă se instituie pentru toți pacienții cu comorbidități ce reprezintă
factori de risc în terapia cu glucocorticoizi.
3.4 Mineralocorticoizi
Deşi echilibrul hidro-electrolitic este influenţat de ambele tipuri de corticosteroizi,
rolul major fiziologic este deţinut de aldosteronă. Biosinteza aldosteronei în zona glome-
rulară este dependentă în primul rând de activarea prin sistemul renină-angiotensină II şi
hipopotasemie. Evident, prin activarea scindării colesterolului, ACTH stimulează etapele
iniţiale de biosinteză, dar enzimele localizate în glomerulară, implicate în biosinteza aldos-
teronei sunt mai puţin responsive la hormonul hipofizar.
Pe celulele principale ale tubului colector distal, aldosterona intervine în reglarea hi-
dro-minerală prin resorbţia sodiului şi apei şi eliminarea potasiului şi H+. Prin receptorii
pentru mineralocorticoizi (MR), sunt activate canalele de sodiu dependente de amiloridă,
situate pe membrana apicală epitelială, precum şi Na+, K+-ATP-aza din membrana bazo-la-
terală. Aldosterona are acţiuni similare la nivelul celorlalte epitelii implicate în homeos-
tazia sodiului şi potasiului. Aldosterona nu are efecte semnificative pe receptorii pentru
glucocorticoizi. Aldosterona are efecte vasoconstrictoare şi poate creşte valorile tensionale.

Hormonii
Aldosterona favorizează inflamaţia la nivel celular, activitatea susţinută duce la fibroză ti-
sulară, fenomen evident la nivel cardiac. Excesul de aldosteronă prin hiperaldosteronism
primar se observă în adenoamele glomerularei corticosuprarenalei sau prin hiperpazia di-
fuză a acesteia. În insuficienţa cardiacă şi în ciroza hepatică reglarea secreţiei aldosteronei
este alterată cu producerea hiperaldosteronismului secundar.
Aldosterona are utilizări limitate. Se obţine cu dificultate şi este scumpă. În insufici-
enţa suprarenală acută, substituţia cu glucocorticoizi este de obicei eficientă şi suficientă
pentru corectarea deficitului sodic.
Precursorul metabolic, deoxicorticosterona sub formă de acetat poate fi administra-
tă i.m. pentru efecte mineralocorticoide în insuficienţa suprarenală. De asemenea, poate
ameliora simptomatologia în hipotensiunea arterială.
Fludrocortizona este un puternic corticosteroid activ pe cale orală în insuficienţa su-
prarenală cronică. Este indicată şi în hipotensiunea arterială esenţială. Spre deosebire de
aldosteronă, fludrocortizona are activitate antiinflamatorie.
Antagonişti ai mineralocorticoizilor
Aceste medicamente blochează efectele aldosteronei pe MR. Sunt utilizate în primul
rând în hiperaldosteroismul primar şi în cel secundar. Au acţiune diuretică moderată, re-
marcându-se prin limitarea eliminării potasiului, spre deosebire de celelalte diuretice. Este
motivul pentru care se asociază cu diureticele care spoliază potasiul.
Cel mai cunoscut medicament din această clasă este spironolactona, derivat steroidic
administrat în mod obişnuit pe cale orală. Spironolactona acţionează şi pe alţi receptori
pentru steroizi, mai ales pe receptorii androgenilor, cu efecte de obicei antagonice. Acest
aspect limitează arealul terapeutic al medicamentului.
Canrenona şi canrenoatul potasic au efecte similare, dar sunt utilizate limitat.
Eplerenona are specificitate mai exprimată pe MR, cu efecte antiandrogenice mult
mai reduse.
Finerenona este primul antialdosteronic nesteroidic intrat în studii clinice.
3.5 Hormonii sexuali

1) descrie procesele de biosinteză și secreție ale hormonilor estrogeni, ale progesteronei și tes-
tosteronei;
2) descrie acțiunile fiziologice și efectele farmacologice ale estrogenilor, progesteronei și tes-
tosteronei;
3) cunoască principalele indicații, contraindicații și efecte adverse ale hormonilor sexuali;
4) cunoască principiile utilizării estrogenilor și progesteronei ca anticoncepționale, respectiv
ca terapie hormonală de substituție în menopauză;
5) descrie acțiunile farmacologice și utilizările clinice ale : modulatorilor receptorilor hormo-
nilor estrogeni, inhibitorilor biosintezei estrogenilor, modulatorilor selectivi ai receptorilor
progesteronei.
3.5.1 Estrogenii

Hormonii
Hormonii estrogeni controlează dezvoltarea şi troficitatea organelor sexuale feminine

şi caracterele sexuale secundare feminine. Estrona, estriol şi estradiol sunt estrogenii natu-
rali, acesta din urmă având activitatea cea mai intensă.
Biosinteza estrogenilor
Estrogenii sunt produşi prin aromatizarea ciclului A al testosteronei sau androstendi-
onei, reacţie catalizată de aromatază. Aromataza este localizată în reticulul endoplasmatic
celular în granuloasa ovariană, celulele Sertoli, celulele Leydig dar şi în adipocite şi fibro-
blaşti, în alte celule din organism, inclusiv în cele canceroase.
La femeile în perioada reproductivă (premenopauză), activitatea cea mai intensă a
aromatazei se observă în celulele granuloase ovariene. Produsul principal este 17 β estradi-
olul având ca precursor testosterona. La menopauză, ţesutul adipos este locul principal de
producţie al estrogenilor (estronă).
În cancerul de sân, în endometrioză, în cancerul de endometru şi în leiomioamele
uterine, activitatea crescută a aromatazei produce estrogeni ce acţionează local, paracrin
şi intracrin. Aceste ţesuturi exprimă de asemenea, un nivel înalt de receptori pentru estro-
geni.
Excesul de aromatază produce estrogeni în cantităţi crescute care au efecte sistemice
(endocrine). La femeie se observă dezvoltarea prematură a sânilor şi anovulaţie. La bărbat
apar ginecomastie şi hipogonadism.
Secreția hormonilor estrogeni.
Estradiolul produs și eliberat la femeie, în peroada reproductivă variază în cursul ci-
clului menstrual. În faza foliculară concentrațiile plasmatice de estradiol sunt în jurul valo-
rii de 50 pg/1ml. La jumătatea ciclului menstrual, preovulator, estradiolul plasmatic atinge
valori de 150-200 pg/1ml, pe durata a ~36 de ore. La aceste nivele prag, estrogeni au un
efect de feed-back pozitiv pe hipofiză, declanșând descărcarea masivă de LH și în mai mică
măsură de FSH, activități responsabile pentru producerea ovulației.
Receptorii pentru estrogeni (RE)
RE sunt receptori nucleari, care reglează transcripţia genică. Sunt două tipuri de re-
ceptori: A (α) şi B (β) codificați de gene diferite. Receptorii sunt localizați în nucleul ce-
lular. Cei doi receptori au structuri diferite și afinități de asemenea diferite pentru protei-
nele coreglatoare și pentru liganzi. Liganzii pot modifica conformația celor două tipuri de
receptori, conferindu-le calități activatoare sau inhibitoare ale transcripției. Unele efecte
negenomice, rapide ale estrogenilor apar ca urmare a interacțiunii cu cele două tipuri de
receptori situați pe membranele celulare sau cu receptori cuplați cu proteine G).
Efectele estrogenilor
Efecte pe aparatul genital.
Estrogenii sunt necesari pentru maturarea sexuală normală și pentru creștere la sexul
feminin. Efectele depind de starea de dezvoltare a aparatului reproducător. Multe dintre
acțiunile estrogenilor se produc ca urmare a interacțiunilor cu alți hormoni și în primul
rând cu progesterona. În acest din urmă context, între cele două clase de hormoni sexuali,
efectele sunt cel mai adesea opuse, dar se observă și activități concordante. Rezultanta con-
stă în asigurarea troficității și funcționalității organelor reproducătoare. Estrogenii stimu-

Hormonii
lează dezvoltarea vaginului, a uterului și a trompelor uterine. Stimulator este și efectul pe

stroma și canalele galactofore ale glandei mamare. Estrogenii induc biosinteza receptorilor
progesteronei în uter, vagin, hipofiza anterioară și hipotalamus. De reținut efectul inhibitor
al progesteronei asupra producerii receptorilor estrogenici în tractul genital.
Estrogenii controlează distribuția pilozității pubiene, axilare și capilare și a depozite-
lor adipoase, modelând contururile corporale la femeie. La concentrații mari, accentuează
pigmentarea cutanată, efect evident în regiunea genitală și la nivelulul areolei și mamelo-
nului.
Efecte metabolice
Metabolism lipidic
Cresc moderat trigliceridele (TG) plasmatice. Scad uşor colesterolul plasmatic total.
Cresc HDL și scad LDL și Lp(a). Inhibă oxidarea LDL. Aceste efecte ar avea influenţă favo-
rabilă, preventivă faţă de ateroscleroză. Estrogenii stimulează producerea și secreția lepti-
nei în țesutul adipos.
Alterează compoziţia bilei; cresc secreţia de colesterol și scad secreţia de acizi biliari.
Prin aceste acţiuni au efect litogen.
Metabolism proteic
Estrogenii cresc biosinteza globulinelor cu activitate de legare a hormonilor (corti-
sol-binding globulin, thyroxin binding globulin, SHBG).
Modifică factorii coagulării. Cresc uşor factorii complexului protrombinic ( II, VII;
IX, X) şi factorul XII. Scad factorii anticoagulanți: antitrombina III, proteina C, proteina S.
Cresc plasminogenul și scad activitatea PAI-1 (inactivatorul 1 al activatorului plasminoge-
nului). Activează fibrinoliza. Reduc activitatea plachetară.
Administrarea de lungă durată a estrogenilor reduce producerea endotelinei 1, a reni-
nei, a enzimei de conversie a angiotensinei și a receptorilor AT1 ai angiotensinei II.
Efecte sistemice
Pe peretele vascular, estrogenii favorizează proliferarea celulelor endoteliale și o inhi-
bă pe cea a celulelor musculare netede. Estrogenii au acțiuni rapide, negenomice, vasodila-
tatoare prin creșterea oxidului nitric (NO) și a prostaciclinei.
Pe oase, estrogenii favorizează acţiunea osteoformatoare a osteoblaştilor şi reduc ac-
ţiunea osteoresorbtivă a osteoclaştilor. Cresc biosinteza markerilor osteoblaştilor (colagen
tip I, osteocalcină, osteopontină). Inhibă apoptoza osteoblaştilor. Estrogenii accelerează
creșterea în lungime, dar totodată favorizează închiderea epifizelor.
Prin efectele lor estrogenii se utilizează ca anticoncepţionale (vezi Anticoncepţionale,
pag. 282), în terapia hormonală în climacteriu (vezi capitolul Terapia hormonală în cli-
macteriu) şi în insuficienţa dezvoltării ovariene.
Insuficienţa ovariană caracterizată prin lipsa de dezvoltare a ovarelor, fără apariţia
pubertăţii apare în sindromul Turner. Terapia cu estrogeni în aceste cazuri produce efecte
similare celor din pubertate. La acest tratament se pot asocia androgeni şi/sau hormoni de
creştere. Estrogenii şi androgenii favorizează dezvoltarea osoasă, dar accelerează fuziunea
epifizelor. Introducerea prematură a acestor hormoni în copilărie limitează creşterea (sta-
tura).

Hormonii
Căi de administrare
•• transdermic
•• vaginal
•• intramuscular
•• (oral – derivați sintetici)
Efecte adverse (vezi Anticoncepţionale, pag. 282 şi terapia hormonală în climacte-
riu)
Dependente de:
•• doză
•• durata de administrare
•• asociere
Importante sunt:
•• risc cancerigen (endometru)
•• risc boli cardiovasculare
•• risc tromboembolic
•• risc metabolic
•• efecte pe sistemul nervos central
•• modificări endocrine
3.5.2 Modulatori ai receptorilor hormonilor estrogeni
A. Antagonişti ai estrogenilor
1. Clomifenă
Este un compus nesteroidian, derivat de trifeniletilenă. Clomifena se leagă de ambii
receptori estrogeni. Are doi izomeri: enclomifena (trans) are activitate antagonică pură, pe
când zuclomifena (cis) este un agonist estrogenic slab. Produce eliberarea de gonadotro-
fine, mai ales FSH, recrutând foliculii şi apoi inducând ovulaţia. Se întrebuinţează pe cale
orală în sterilitatea anovulatorie şi în programele de fertilizare in vitro. Este de asemenea,
utilă pentru evaluarea funcţiei de reproducere la bărbat.
2. Fulvestrant
Are structură steroidică. Are afinitate remarcabilă pentru receptorii estrogenici (RE).
Creşte degradarea rapidă a izoformei alfa a RE, dar protejează izoforma beta. Reprimă
transactivarea prin RE. Se administrează în terapia hormonală antineoplazică, fiind activ
în cancerele de sân extinse local şi metastatice şi în formele devenite rezistente la tamoxife-
nă. Se injectează i.m., lent, 250 mg, o dată pe lună.
B. Modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM)
Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici (selective estrogen receptor modula-
tors-SERM) reprezintă o clasă de liganzi ai RE cu acţiuni fiziologice variate în funcţie de
specie şi de ţesutul pe care acţionează, de la efecte de tip agonist/antagonist parţial, la efecte
antagonice depline şi uneori efecte de tip agonist. Un design dirijat al medicamentelor din
această clasă ar putea selecta ţintele terapeutice dorite şi ar reduce efectele adverse. Este uti-
lă disocierea efectelor pe ţesutul osos şi sistemul nervos de cele pe uter şi glanda mamară.
1. Tamoxifena

Hormonii
Tamoxifena are activitate de tip agonist/antagonist pe receptorii pentru estrogeni. Este

indicată în tratamentul neoplasmelor de sân estrogen-dependente. Are efecte antagonice
estrogenice pe sân, dar are activitate de tip agonist pe mucoasa uterină, pe oase şi parţial
pe metabolismul lipidic. În acest fel, tamoxifena are acţiune antineoplazică în cancerele de
sân, cu atît mai exprimată cu cât numărul receptorilor pentru estrogeni este mai mare în
ţesutul mamar. Prelungeşte semnificativ supravieţuirea, reduce recurenţa şi previne dez-
voltarea contralaterală a cancerului de sân. Reduce riscul fracturilor. A fost indicată şi în
sterilitatea anovulatorie. Prin efectele de tip agonist creşte însă semnificativ riscul cance-
rului de endometru şi al trombozelor venoase profunde. Alte efecte adverse includ greţuri,
vărsături, anorexie, hipercalcemie, cataractă. Se administrează pe cale orală 20-40 mg/zi
(4-24 mg/m2 suprafață corporală), fracţionat.
2. Toremifena
Spectrul de activitate este similar cu al tamoxifenei. Se administrează în cancerul de
sân metastatic dependent hormonal la femei în menopauză.
3. Raloxifena (Keoxifena)
Având efecte de tip agonist estrogenic pe ţesutul osos, raloxifena este curent folosită
pentru prevenirea osteoporozei în menopauză. Şi-a dovedit eficacitatea în prevenirea frac-
turilor vertebrale. Activitatea antiestrogenică poate fi utilă pentru prevenirea cancerului de
sân, raloxifena reducînd probabilitatea de apariţie a acestei forme de cancer. Nu are efecte
agoniste pe uter, riscul cancerului endometrial este redus. Produce ca efecte adverse tulbu-
rări vasomotorii şi creşte incidenţa trombemboliilor.
4. Bazedoxifena se foloseşte ca şi raloxifena pentru prevenirea fracturilor la feme-
ie, în menopauză.
5. Lasofoxifena
Lasofoxifena este considerată ca şi bazedoxifena modulator estrogenic din generaţia
a treia. Are o bună biodisponibilitate după administrarea orală. Reduce riscul fracturilor
vertebrale şi extravertebrale. Eficace în prevenirea şi tratamentul cancerului mamar. Ame-
liorează tulburările distrofice ale mucoasei vaginale. Scade uşor riscul ischemic cardiac.
Are însă efecte estrogenice pe uter şi creşte frecvenţa trombemboliilor.
6. Ospemifena
Ospemifena este metabolit al toremifenei. Se găseşte în studii clinice de faza III pentru
tratamentul dispareuniei (ameliorează distrofia mucoasei vaginale). Are cu mare probabi-
litate efecte bune în osteoporoză.
7. Ormeloxifena (centchroman)s
Ormeloxifena are ca SERM particularităţi de acţiune, fiind utilizată în unele ţări (In-
dia) ca anticoncepţional. A fost eficace şi pentru oprirea hemoragiilor uterine disfuncţio-
nale.
3.5.3 Inhibitori ai biosintezei estrogenilor

A. Inhibitori de aromatază
Aromataza este un complex enzimatic prezent în celulele ţesuturilor endocrine şi ne-
endocrine care transformă androgenii în estrogeni. La femeile la vârsta activă de reprodu-

Hormonii
cere, aromataza are activitatea cea mai pronunţată în celulele granuloase ale ovarului. La
menopauză principalul loc de producţie a estrogenilor este în ţesutul adipos. Deşi nivelul
celular al aromatazei în fiecare adipocit este foarte redus, masa ţesutului adipos asigură
o activitate enzimatică suficientă pentru realizarea unor concentraţii relevante de estro-
geni. La nivel periferic, aromataza transformă androstendiona provenită din suprarenală
în estronă. Aceasta din urmă este convertită extraovarian la estradiol. Estrogenii produşi
periferic, extraovarian acţionează mai ales paracrin în intimitatea celulelor ţintă.
Inhibitorii aromatazei blochează activitatea enzimei din ţesuturile endocrine şi ne-
endocrine. După mecanismul de acţiune se disting două tipuri de inhibitori. Tipul 1 este
reprezentat de compuşi cu structură steroidică. Cei mai mulţi dintre ei sunt analogi de
androstendionă, care se leagă pe molecula de aromatază în acelaşi loc ca şi androstendiona.
Aceştia se transformă în reactivi intermediari legaţi ireversibil şi cu efect suicid. Tipul 2 de
inhibitori ai aromatazei este reprezentat de substanţe nesteroidice care se leagă reversibil
de hemul enzimatic.
Tip I. compuşi steroidieni ireversibili: Formestan, Exemestan
Tip II. compuşi nesteroidici reversibili: Aminoglutetimida, Rogletimida, Fadrozol,
Anastrozol, Letrozol,Vorozol
Inhibitorii enzimatici se clasifică de asemenea în generaţii, acceptate fiind trei aseme-
nea grupe cu componenţă heterogenă de inhibitori de tip 1 şi tip 2.
Inhibitorii aromatazei blocheză activitatea enzimei global, atât în ţesuturile endocrine
cât şi în alte ţesuturi precum şi local în tumorile estrogen-dependente. Ca şi clasă de me-
dicamente au efecte favorabile în tratamentul tumorilor umane estrogen-dependente care
exprimă sau supraexprimă receptori pentru estrogeni dar şi receptori pentru progestero-
nă, receptori HER1 sau HER2/neu (epidermal growth factor receptors). Pot fi asociaţi în
tratamentul antineoplazic cu modulatori ai receptorilor hormonilor estrogeni. Inhibitorii
aromatazei scad semnificativ nivelul circulant şi local al estrogenilor explicându-se astfel şi
unele semne de deficit estrogenic, cum ar fi bufeurile, prin vasodilataţie. De asemenea sunt
contraindicaţi în anumite discipline sportive.
Aminoglutetimida este un derivat de glutarimidă, utilizată iniţial ca anticonvulsi-
vant. De asemenea, a fost folosită pe scară largă în tratamentul cancerului de sân inoperabil
sau cu metastaze. Utilizarea în acest scop a intrat în declin din cauza efectelor relativ slabe
inhibitoare enzimatice şi a numeroaselor efecte adverse.
Aminoglutetimida este un inhibitor de aromatază din generaţia I cu mecanism de
acţiune de tip 2 reversibil. Inhibiţia este nespecifică, medicamentul blocând şi alte sisteme
enzimatice cum ar fi CYP11A1 responsabil pentru biosinteza precursorilor tuturor hormo-
nilor steroizi precum şi CYP11B1. Aceste efecte fac utilă aminoglutetimida, pe lângă neo-
plasmul de sân şi în tratamentul altor boli în care sunt implicaţi hormonii steroizi cum ar fi
sindromul Cushing prin tumori ale corticosuprarenalei sau prin tumori ectopice producă-
toare de ACTH. De asemenea a fost folosită şi în cancerul de prostată. Aminoglutetimida
în tratament singular sau în asociere cu tamoxifena se indică în cancerul de endometru
refractar la medroxiprogesteronă.
Doza uzuală de amionoglutetimidă este de 250 mg la 6 h. Iniţial se administrează 250
mg/zi cu creşterea posologiei până la obţinerea efectelor biochimice dorite. Nu se depăşesc
dozele de 2g/zi.

Hormonii
Dintre efectele adverse insuficienţa suprarenală francă poate apărea relativ frecvent
şi necesită tratament substitutiv cu glucocorticoizi şi uneori şi mineralocorticoizi. Amino-
glutetimida accelerează inactivarea dexametazonei. Aminoglutetimida are şi efecte anti-
tiroidiene prin acţiune pe TSH. Efectele adverse digestive ca şi cele neurologice sunt relativ
obişnuite. Tranzitoriu pot apărea erupţii cutanate maculopapulare.
Rogletimida este un analog de glutarimidă (piridoglutetimida) din generaţia a doua
a inhibitorilor de aromatază.
Letrozol este un inhibitor de aromatază de tip II din generaţia 3.
Farmacocinetică
Se absoarbe rapid şi complet prin mucoasa tractului digestiv. Biodisponibilitatea este
excelentă, de 99,99%. Se metabolizează lent prin sistemele microzomiale CYP2A6 şi CY-
P3A4, cu formarea de metaboliţi inactivi.
Letrozol se administrează pe cale orală, doza fiind de 2,5 mg/zi, în tratamentul neo-
plasmului de sân cu metastaze sau cu invadare locală pronunţată, la femeile după menopa-
uză. Ca terapie neoadjuvantă este util preoperator, în formele localizate de cancer de sân,
cu receptori hormonali pozitivi pentru a permite o intervenţie chirurgicală conservatoare.
Letrozol reduce atât nivelele circulante ale estrogenilor cât şi markerii celulari ai proliferării
neoplazice.
Formal este contraindicat la femei în perioada de reproducere fiind observate anoma-
lii congenitale la copiii mamelor tratate pentru sterilitate.
Efecte adverse
Acestea sunt similare celorlalte preparate nesteroidice din generaţia 3: bufeuri, gre-
ţuri, mialgii, artralgii. Urmărirea densitometrică osoasă după administrarea de lungă dura-
tă de letrozol a evidenţiat mai multe cazuri de osteoporoză comparativ cu placebo.
Anastrozol
Anastrozol este un triazol selectiv pe CYP19. După administrare orală absorbţia este
rapidă şi completă.
3.5.4 Progesterona și progestativele de sinteză

Progesterona este hormonul natural cu rol primordial în menţinerea sarcinii. Proges-
terona este factor determinant al ovulaţiei; transformă endometrul din starea proliferativă
în stare secretorie şi împreună cu estradiolul menţine integritatea endometrului. În evolu-
ţia ulterioară a sarcinii, progesterona menţine uterul în repaus prin inhibiţia contractilităţii
uterine.
Biosinteza progesteronei
Progesterona este produsă în ovare, placentă şi suprarenale la femeie, iar la bărbat în
suprarenale. În ţesuturile mamiferelor, progesterona este sintetizată din colesterolul circu-
lant şi tisular. Colesterolul este transformat în pregnenolonă, precursorul imediat al pro-
gesteronei. Biosinteza în corpul luteal este controlată prin interacţiunea dintre FSH (hor-
monul foliculinostimulator) şi LH (hormonul luteinizat). LH injectat produce o creştere

Hormonii
rapidă a biosintezei progesteronei şi eliberarea ei în circulaţie. În placentă, biosinteza pro-

gesteronei începe din a doua lună de gestaţie.
Transportul progesteronei în sânge
Progesterona se leagă cu afinitate de proteinele plasmatice, în primul rând de albu-
mine.
Farmacocinetica
Absorbţia progesteronei exogene la om este rapidă, indiferent de calea de administra-
re. Hormonul este complet metabolizat după un singur pasaj prin mucoasa intestinală şi
prin ficat. În acest fel, dozele mici administrate pe cale orală sunt ineficace. Administrarea
a 25 mg progesteronă în soluţie uleioasă pe cale i.m. sau a 100 mg intra vaginal sau intrarec-
tal, realizează concentraţii similare celor observate în cursul fazei luteale. La om, metabo-
lismul progesteronei constă în numeroase modificări prin reacţii de hidroxilare, reducere,
şi conjugare. Metabolismul hepatic realizează la om biotransformarea a 2/3 din progeste-
rona endogenă. Principalul metabolit hepatic este pregnandiolul. Metaboliţii hepatici sunt
conjugaţi cu acid glucuronic şi excretaţi pe cale urinară. În cursul ciclului menstrual se
observă o corelaţie semnificativă între concentraţiile serice ale progesteronei şi eliminarea
urinară a pregnandiolului. În investigaţiile clinice eliminarea urinară de pregnandiol este
frecvent considerată indice al secreţiei de progesteronă. Cu toate acestea, cele mai multe la-
boratoare clinice au abandonat măsurarea pregnandiolului urinar, în favoarea determinării
mult mai precise a progesteronei pe cale radioimunologică (RIA).
Receptorii pentru progesteronă
Receptorii pentru progesteronă (PR) sunt prezenţi ca două izoforme exprimate de o
singură genă, ca rezultat al inițierii alternative a transcrierii prin cei doi codoni AUG.
Cele 2 izoforme ale receptorului pentru progesteronă sunt distincte funcţional. Ast-
fel PR-B este un activator potent al transcripţiei unei largi varietăţi de gene pe o varietate
largă de celule, pe când PR-A este inactiv. Mai mult, atunci când PR-A şi PR-B sunt co-
exprimaţi în culturi celulare, PR-A poate reprima activitatea PR-B, ca şi activitatea altor
receptori nucleari. Cele două izoforme răspund de asemenea, diferit la antagoniştii proges-
teronei.
Pe lângă efectele PR mediate genomic, progesterona stimulează răspunsuri celulare
independente de reglarea transcripţiei. Astfel, progesterona are efecte rapide non-genomi-
ce, cum ar fi modularea excitabilităţii neuronale şi prevenirea travaliului prematur.
Progesterona are afinitate și pentru receptorii mineralocorticoizilor, androgenilor
(agonist/antagonist parțial) și în măsură mai redusă pe receptorii pentru glucocorticoizi.
Efectele progesteronei
Progesterona pregăteşte mucoasa uterină pentru sarcină:
•• inhibă motilitatea uterină
•• creşte vâscozitatea mucusului cervical
•• are efect antibacterian în lumenul uterin
•• antagonizează efectul proliferativ al estrogenilor pe endometru
În schimb, ca şi estrogenii, progesterona favorizează creşterea leiomioamelor uterine.
Pe glanda mamară progesterona:

Hormonii
•• determină dezvoltarea alveolară a glandei mamare

•• inhibă prolactina
•• suprimă lactaţia
•• este posibil un efect de stimulare a proliferării celulare (risc neoplazic crescut)
Are efect imunomodulator. Creşte temperatura corporală. Creşte sensibilitatea cen-
trului respirator la dioxidul de carbon. Deprimă sistemul nervos central.
Este agonist parțial pe receptorii pentru androgeni și agonist/antagonist parţial pe
receptorii pentru mineralocorticoizi.
Pe metabolismul glucidic creşte nivelul insulinei, bazal şi după ingestia de carbohi-
draţi. Progesterona are efecte minime pe metabolismul glucidic; progestativele mai potente
(norgestrel) scad toleranţa la glucoză.
Pe metabolismul lipidic progesterona
•• creşte activitatea lipoproteinlipazei,
•• creşte nivelul seric al LDL
•• Scade nesemnificativ nivelul HDL
Indicaţiile progesteronei
Prin suprimarea funcţiei ovariene pe termen lung, progesterona este folosită ca şi:
−− anticoncepţional (vezi Anticoncepţionale, pag. 282)
−− în dismenoree, menoragii, metroragii, endometrioză, hiperplazie glandulo-chis-
tică, mastite
−− antineoplazic în cancerul endometrial
Se utilizează şi în:
−− tulburări de ciclu menstrual
−− reglarea ciclului menstrual
−− sindrom premenstrual
−− avort habitual sau iminent
−− naştere prematură
−− pregătire pentru fertilizare in vitro
−− climacteriu
De asemenea, progesterona poate fi utilizată în scop diagnostic
Efecte adverse
−− virilizarea fătului (feminin), după administrarea în sarcină
−− suprimarea de lungă durată a funcţiei ovariene
Contraindicaţii
−− în sarcină, dozele mari sunt abortive şi pot produce virilizarea fătului (feminin)
(vezi mai sus)
−− hipofoliculinemii
−− hiperluteinism
Căi de administrare
−− parenteral – i.m.
−− oral (micronizat)
−− nazal

Hormonii
−− transcutan
−− intravaginal
−− intrauterin
3.5.5 Modulatori selectivi ai receptorilor progesteronei

Unii liganzi ai receptorilor pentru progesteronă (PR) au efecte complexe în funcţie
de specie, ţesut, testul de evaluare folosit. Astfel mifepristona, lilopristona şi onapristona se
manifestă în cele mai multe situaţii ca antagonişti puri ai progesteronei, în schimb asoprisnil
are efecte de tip agonist/antagonist. Modulatorii selectivi ai receptorilor pentru progestero-
nă (selective progesterone receptors modulators – SPRM) sunt definiţi conceptual ca liganzi
ai PR cu calităţi de tip agonist sau antagonist, exercitate în context dependent de mediul
celular şi tisular în care acţionează. Efectele lor diferenţiate pot fi utile în terapia endocrină
şi în cea antineoplazică. Astfel un SPRM ideal ar avea efecte antiproliferative similare cu ale
progesteronei pe mucoasa uterină, dar activitate antiproliferativă pe glanda mamară şi efect
suprimant pe dezvoltarea leiomioamelor uterine, favorizată de progesteronă. SPRM actual-
mente utilizaţi au efecte pe endometru contradictorii, interpretabile, dar considerate de cei
mai mulţi cunoscători ai acestui domeniu, riscante, cu potenţial neoplazic.
A. SPRM cu structură steroidică
1. Mifepristona (RU 38486, RU 486)
Mifepristona a fost sintetizată în 1981 şi utilizată pentru prima oară în 1982 pentru în-
treruperea sarcinii. Mifepristona este antagonist competitiv, reversibil al receptorilor pro-
gesteronei, al receptorilor de tip II pentru glucocorticoizi şi în oarecare măsură antagonist
al receptorilor pentru androgeni. Pe unele teste are efecte de tip agonist progesteronic.
Farmacocinetică
Mifepristona administrată pe cale orală are biodisponibilitatea 70%. În plasmă se leagă
de alfa 1 glicoproteina acidă. Este metabolizată prin CYP3A4, prin demetilare şi hidroxila-
re. Metaboliţii rezultaţi au afinitate redusă pe receptorii progesteronei (10-20%). Mifepris-
tona şi metaboliţii rezultaţi prezintă circuit enterohepatic. Eliminarea este preponderent
prin fecale. Mifepristona traversează placenta (raport materno-fetal 9:1). T1/2 20-40 ore.
Mifepristona se utilizează în doze unice sau în tratamente de foarte scurtă durată
pentru întreruperea medicală a sarcinii, pentru evacuarea fătului mort intrauterin, pentru
declanşarea travaliului şi ca anticoncepţional de urgenţă. Pentru întreruperea medicală a
sarcinii se administrează per os 600 mg doză unică, urmată la 48 ore de una dintre prosta-
glandinele consacrate pentru efectele uterine (vezi mai jos Medabon®). Pentru fătul mort
intrauterin tratamentul se extinde pe durata a două zile.
Mifepristona are efecte contraceptive evidente. Nu se foloseşte în acest scop, în primul
rând din cauza percepţiei nefavorabile ca urmare a utilizării medicamentului pentru între-
ruperea sarcinii şi ca abortiv.
Mifepristona în tratament cronic ca SPRM se utilizează în tratamentul leiomioamelor
(fibroame) uterine, a endometriozei, precum şi ca antineoplazic pentru tumorile care ex-
primă PR (meningiom, cancer de sân, cancer de prostată). În meningiom, la unii pacienţi,
s-a utilizat pe perioade de timp de peste zece ani.

Hormonii
Prin acţiunea antagonică pe receptorii de tip II ai glucocorticoizilor, mifepristona s-a

dovedit utilă în tratamentul bolii Cushing (vezi antiglucocorticoizi).
Efecte adverse, Contraindicaţii
Dozele unice de mifepristonă sunt bine suportate şi de obicei se administrează îm-
preună cu prostaglandinele, ceea ce face dificilă separarea cauzală a efectelor adverse. Rar,
după utilizarea ca abortiv şi pentru întreruperea sarcinii, mifepristona poate determina
sângerări uterine şi infecţii genitale (chiar şoc septic cu Clostridium sordelii).
În administrare cronică, mifepristona are, în general, tolerabilitate bună. Prin efecte
complexe pe PR pot apărea: bufeuri de căldură, ginecomastie, proliferarea endometrului
(dezechilibru progesteronă-estrogeni), tensiune la nivelul sânilor, diminuarea libidoului,
alopecie parţială, greţuri, vărsături. Au fost observate de asemenea, edeme, erupţii cuta-
nate, depresie, dureri abdominale. Consecinţă a blocării receptorilor glucocorticoizilor se
observă oboseală, apatie, mai rar semne de insuficienţă suprarenală acută, hipotiroidism.
Rar, mifepristona a determinat în primele 24 de luni de utilizare creşteri uşoare ale
bilirubinei, ale creatininei şi ureei serice.
2. Lilopristona şi 3. Onapristona au ambele structură şi farmacocinetică similare
mifepristonei. Onapristona se comportă ca antagonist pur pe PR. A fost retrasă din cauza
efectelor adverse hepatice.
4. Ulipristal (acetat) este un alt SPRM, aprobat ca şi anticoncepţional de urgenţă (vezi
anticoncepţionale) şi în tratamentul preoperator al leiomioamelor uterine cu simptoma-
tologie severă, la femei la vârsta activă de reproducere. În tratamentul fibroizilor uterini,
ulipristal acetat se administrează oral 5 mg, o singură doză pe zi, începând cu prima săp-
tămână a ciclului menstrual. Procedura actuală limitează durata tratamentului la trei luni.
Ulipristal reduce sângerările uterine, având aceleaşi performanţe ca şi leuprolida, analogul
de gonadoliberină luat ca şi comparator.
Ulipristal se administrează oral, indiferent de orarul meselor. În sânge se leagă intens
(>98%) de proteinele plasmatice (albumine, alfa 1 glicoproteina acidă, lipoproteine). Este
metabolizat prin CYP3A4; metaboliţii parţial activi eliminându-se prin bilă şi apoi pe cale
digestivă. Trece în lapte. T1/2 terminal este în jur de 38 ore.
Principalele efecte adverse sunt amenoreea (de fapt dorită) şi îngroşarea endome-
trială. Au mai fost semnalate sângerări uterine, rar apariţia de chiste ovariene, tensiune
la nivelul sânilor, incontinenţă urinară, dureri abdominale, greţuri, tulburări dispeptice,
edeme, astenie, oboseală, dureri musculare şi articulare, erupţii cutanate, acnee, hiperhi-
droză, cefalee, vertij, anxietate. Creşte greutatea corporală, iar biochimic cresc colesterolul
şi trigliceridele.
Ulipristal se contraindică în sarcină şi alăptare, în metroragiile de altă natură decât
leiomioamele, în cancere mamare şi ale sferei genitale. Deşi realizează anovulaţia, ulipristal
poate antagoniza efectul contraceptiv al progestinelor, în utilizare concomitentă. Se reco-
mandă prudenţă la asocierea cu inhibitori ai CYP3A4. Se contraindică în hipersensibiliza-
rea la componentele preparatului.
5. Telapristona (Proellex, Progenta) se manifestă în cele mai multe teste ca antago-
nist al progesteronei. A fost inclus în studii clinice de evaluare a siguranţei şi eficacităţii la
femei cu leiomioame uterine la vârsta activă de reproducere. Structura chimică similară

Hormonii
cu a mifepristonei sugerează căi metabolice similare. Telapristona se metabolizează prin

CYP3A4 şi CYP3A5 la compuşi demetilaţi şi hidroxilaţi. Din cauza efectelor hepatotoxice,
studiile iniţiale au fost întrerupte, fiind reluate cu doze mai mici.
6. Asoprisnil (J867)
Asoprisnil şi derivaţii înrudiţi de 11 beta-benzaldoximă, diferă faţă de modulatorii
precedenţi prin acţiunea mult mai nuanţată, de tip agonist/antagonist pe PR. Asoprisnil
a fost evaluat clinic la paciente cu fibroizi uterini şi în endometrioză. Asoprisnil reduce
volumul leiomioamelor şi durata perioadelor de sângerare uterină. Testarea preclinică la
primatele ne-umane a arătat acţiunea antiproliferativă pe endometru. Examinarea pieselor
uterine umane, după tratamentul cu asoprisnil, obţinute după intervenţia chirurgicală a
evidenţiat aspecte morfologice deosebite de cele de la maimuţe. Glandele uterine au slabă
activitate secretorie, indice mitotic redus, modificări variabile ale stromei, dar se observă o
îngroşare evidentă a peretelui arteriolelor spiralate din mucoasa uterină. Aspectul histolo-
gic particular a fost numit “efect secretor nefiziologic” sau ”efect endometric de tip SPRM”.
Fenomenul este preocupant în ceea ce priveşte riscul neoplazic şi s-a ridicat problema în-
treruperii testării clinice a asoprisnilului. Markerii neoplazici din mucoasa uterină expusă
la asoprisnil au fost însă absenţi.
B. SPRM nesteroidieni
Tanaproget (TNPR) are o afinitate excelentă pe PR şi totodată o selectivitate remar-
cabilă. Pe un model experimental de endometrioză, tanaproget produce regresia modifi-
cărilor caracteristice. Tanaproget este primul dintre SPRM nesteroidieni testaţi în studii
clinice pentru efectul contraceptiv. Pe un grup de 46 femei, tanaproget a avut un profil de
siguranţă satisfăcător şi efecte selective pe uter dependente de doză. Doze de 0,3 mg au
fost suficiente pentru blocarea ovulaţiei, iar scăderea vâscozităţii mucusului cervical este
evidentă la 0,03 mg. Efectele adverse au fost minime: dureri abdominale, sângerări intra-
menstruale, cefalee.
Substituirea tanaproget cu grupări fluroalchilice, marcate radioactiv (18F) a generat
compuşi cu afinitate deosebită pentru PR din celulele neoplazice mamare, utilizabili ca
probe în tomografia cu emisie de pozitroni (PET), în cancerele mamare pozitive pentru PR.
3.5.6 Anticoncepţionale
Anticoncepţionalele sau contraceptivele sunt medicamente eficace în prevenirea sar-
cinii. Anticoncepţionalele sunt printre cele mai utilizate produse medicamentoase în lume,
cu un impact global enorm asupra societăţii. Anticoncepționalele au făcut posibilă pentru
prima oară în istorie planificarea familială, prin prevenirea sarcinii în condiţii convenabile,
sigure pentru sănătate și financiar accesibile.
Actualmente sunt disponibile numeroase preparate cu componente diferite variind
de asemenea, prin posologie şi reacții adverse. Pe lângă efectele anticoncepţionale, aceste
preparate medicamentoase aduc substanţiale beneficii asupra stării de sănătate a femeilor
care le utilizează.
Preparatele medicamentoase utilizate ca şi anticoncepţionale au similitudini şi dife-
renţe cu cele folosite în terapia hormonală a menopauzei. Efectele adverse observate în cele
două situaţii clinice menţionate nu pot fi suprapuse total. Anticoncepţionalele orale sunt

Hormonii
extrem de eficace în ceea ce priveşte efectul lor de bază şi la cele mai multe femei, incidenţa
efectelor adverse este redusă.
După implozia majoră a anticoncepţionalelor din anii ’80, a devenit evident că aceste
produse medicamentoase aduc substanţiale beneficii în domeniul sănătăţii publice.
Totodată trebuie menţionată varietatea formulării preparatelor anticoncepţionale.
Acestea se prezintă sub formă de comprimate, preparate transdermice, soluţii injectabile
depot cu efect contraceptiv 1-3 luni, implanturi subcutane, inele vaginale, dispozitive in-
trauterine.
3.5.6.1 Combinaţii anticoncepţionale

Cele mai utilizate contraceptive se administrează pe cale orală şi conţin atât estrogeni
cât şi progestine. Eficacitatea teoretică generală este apreciată la 99,9 %.
Dintre estrogeni se utilizează mai frecvent etinilestradiol şi mestranol.
Progestinele sunt reprezentate în primul rând de levonorgestrel şi o serie de 19-nor
estrani şi gonani, fiecare cu diverse grade de manifestare a unor efecte androgene, estroge-
ne şi antiestrogene, responsabile pentru efectele colaterale. Desogestrel şi norgestimat, dar
şi gestodena sunt cele mai recente preparate şi au activitate androgenică mai redusă ca şi
compuşii 19-nor estrani.
Asocierile actuale de anticoncepţionale orale sunt combinaţii monofazice, bifazice şi
trifazice conţinând doze active pentru 21 de zile în ambalaje potrivite.
Combinaţiile monofazice au cantităţi fixe de estrogeni în fiecare comprimat şi se iau
zilnic timp de 21 de zile (comprimatele active), după care urmează o perioadă liberă de 7
zile (comprimatele inerte). Virtual, fiecare ambalaj are 28 de comprimate, cele pentru ulti-
mele zile fiind inerte.
Preparatele bifazice şi trifazice au 2 respectiv 3 tipuri de comprimate cu cantităţi va-
riabile ale componentelor ce se iau diferenţiat în cele 21 de zile. În acest fel se reduce doza
totală de steroizi sexuali administraţi şi se aproximează raportul estrogeni/progestine cât
mai apropiat faţă de un ciclu menstrual obişnuit. Cu aceste tipuri de preparate sângerarea
menstruală apare predictibil în perioada liberă de 7 zile.
O altă modalitate aprobată în 2003 de către FDA constă în administrarea unei com-
binaţii de etinilestradiol şi norgestrel (Seasonale®) continuu timp de 84 de zile, urmată de
o perioadă liberă de 7 zile. În acest mod ciclurile menstruale apar la fiecare 13 săptămâni.
Alte opţiuni ale asocierilor sunt cele dintre estradiol cipionat şi medroxiprogeste-
ronă (Lunelle®), etinilestradiol şi norelgestromină, metabolitul activ al norgestimat (Or-
tho-Evra® sub formă de plasture), sau etinilestradiol cu etonogestrel, metabolitul activ al
desogestrel (Nuvaring® – inel flexibil vaginal) utilizat pe durata a 3 săptămâni şi retras din
vagin în ultimele 7 zile pentru favorizarea sângerării menstruale.
Conţinutul în estrogeni al preparatelor curente de anticoncepţionale este între 20-50 μg
etinilestradiol, majoritatea având 30-35 μg. Preparatele moderne cu mai puţin de 35 μg sau
cu doze şi mai mici se utilizează astăzi preferenţial.
Mecanismul de acţiune al combinaţiilor anticoncepţionale
Aceste asocieri previn ovulaţia. După administrarea lor, măsurarea LH şi FSH plas-
matice arată nivele foarte reduse. Eliberarea masivă de LH la mijlocul ciclului este absen-

Hormonii
tă, biosinteza de steroizi endogeni redusă, astfel că ovulaţia nu mai apare. Fiecare dintre
componentele hormonale produce aceste efecte, dar combinaţia lor acţionează sinergic
prin scăderea gonadotropinelor plasmatice şi inhibiţia mai eficientă a ovulaţiei. Probabil
că la blocarea ovulaţiei contribuie mecanisme multiple întrucât estrogenii şi progestinele
au variate efecte pe axa hipotalamo-hipofizo-ovariană în ciclul menstrual, iar eficacitatea
anticoncepţionalelor este extraordinară.
Eliberarea pulsatilă a gonadoliberinelor (GnRH) este esenţială pentru ovulaţie. Efec-
tul major al progesteronei constă în diminuarea frecvenţei descărcărilor pulsatile de GnRH.
În hipofiză ambele componente ale anticoncepţionalelor reduc răspunsul la GnRH.
Estrogenii suprimă eliberarea FSH în faza foliculară astfel că la femeile sub acest tratament
foliculul ovarian nu se dezvoltă. Progestinele inhibă importanta eliberare de LH prin estro-
geni la mijlocul ciclului menstrual. La impresionanta eficacitate a contraceptivelor contri-
buie şi alte efecte, relativ minore ale estrogenilor şi progestinelor.
Steroizii sexuali modifică tranzitul tubar pentru spermă, ovul şi ou. În cervixul uterin
progesterona produce un mucus vâscos care reduce penetrarea spermei. Totodată endome-
trul devine inospitalier pentru implantaţie.
Este greu de stabilit contribuţia cantitativă a tuturor acestor acţiuni la realizarea efec-
tului anticoncepţional; elementul major fiind totuşi blocarea ovulaţiei.
3.5.6.2 Efecte adverse

Efectele adverse au fost raportate la scurt timp după introducerea anticoncepţionale-
lor în terapie. Complexitatea analizei efectelor adverse ale anticoncepţionalelor este dată,
evident, de asocierea progestine-estrogeni, componente hormonale cu acţiuni frecvent di-
ferite, opuse. Multe dintre aceste efecte adverse sunt dependente de doză, ceea ce a dus la
elaborarea preparatelor curente cu doze mici şi, evident, la diminuarea incidenţei efectelor
adverse.
Se disting câteva categorii majore de efecte adverse. Pe sistemul cardiovascular anti-
concepţionalele produc hipertensiune arterială, manifestări tipice cardiopatiei ischemice,
până la infarct miocardic acut, accidente vasculare cerebrale mai ales ischemice dar şi he-
moragice. Relativ frecvente sunt trombozele venoase şi tromboembolismul.
Riscul neoplazic apare la nivelul colului uterin, al sânului şi al ficatului. Efectele endo-
crine şi cele metabolice completează lista efectelor adverse ale anticoncepţionalelor.
Totuşi în consens, la ora actuală preparatele anticoncepţionale cu doze mici sunt con-
siderate ca aducând riscuri minime stării de sănătate la femeile care le utilizează. Aceasta
bineînţeles în absenţa unor factori predispozanţi pentru efectele adverse menţionate.
Poate fi adăugat în contextul aprecierii globale şi aportul benefic al acestor anticon-
cepţionale asupra stării de sănătate la femei.
Riscul neoplazic
Acest risc prezintă similitudini şi diferenţe între administrarea anticoncepţionalelor
şi terapia hormonală în menopauză. Ar fi posibil ca efectul de stimulare a creşterii celulare
prin hormonii sexuali estrogeni şi progestativi să crească incidenţa unor forme de cancer
pe ţesuturile ţintă endocrine. Aceste supoziţii au fost întărite la sfârşitul anilor ’60 de obser-
vaţii asupra modificărilor endometrului după anticoncepţionale secvenţiale, acestea fiind

Hormonii
retrase ulterior. Cu toate acestea, astăzi este clar că nu există o asociere înalt semnificativă
între utilizarea anticoncepţionalelor şi diversele forme de cancer. În plus există şi o diferen-
ţiere a riscului în funcţie de tipul de neoplazie.
a. Cancerul de sân
Existenţa unui număr foarte mare de studii clinice permite o apreciere globală asupra
riscului acestui tip de cancer. La femeile în perioada activă de reproducere riscul relativ al
cancerului de sân este de 1,1-1,2 şi poate fi considerat redus. Alte variabile influenţează mai
mult apariţia acestui tip de cancer. Această uşoară creştere a incidenţei după anticoncepţi-
onale nu este afectată substanţial de durata utilizării, de posologie, de tipul componentelor,
de vârsta la care au fost prima dată utilizate anticoncepţionalele şi de numărul de sarcini.
La 10 ani după întreruperea administrării anticoncepţionalelor nu există diferenţe
semnificative ale incidenţei cancerului de sân la femeile care au utilizat aceste preparate
şi cele care nu le-au folosit niciodată. Deci nu există diferenţe semnificative ale riscului
cumulativ la cele 2 categorii populaţionale. O afirmaţie relativ confuză priveşte localizarea
favorabilă (fără metastaze) a cancerului de sân la femeile care au utilizat anticoncepţionale.
Pe de altă parte la nivelul sânului anticoncepţionalele reduc incidenţa bolii fibrochis-
tice benigne a sânului.
b. Cancerul endometrial
Se constată o scădere a incidenţei cancerului de endometru şi a celui ovarian la 6 luni
după utilizarea anticoncepţionalelor, iar după 2 ani de întrebuinţare incidenţa este redusă
cu până la 50%. Acest efect protector se menţine chiar la 15 ani după întreruperea adminis-
trării anticoncepţionalelor orale. Explicaţia probabilă ar fi includerea progestinelor în regi-
mul de administrare pe întreaga durată a celor 21 de zile. În acest sens se poate menţiona
reducerea incidenţei cancerului endometrial şi după preparatele cu eliberare prelungită de
medroxiprogesteronă acetat.
De menţionat, în contrast, efectul opus al estrogenilor (efect proliferativ pe endome-
tru) şi chiar al asocierilor de estrogeni cu progestine asupra incidenţei cancerului de en-
dometru la femeile în menopauză supuse terapiei hormonale de substituţie în menopauză.
c. Cancerul ovarian
Aşa cum s-a menţionat mai sus, anticoncepţionalele scad incidenţa cancerului ovari-
an, probabil prin diminuarea stimulării ovariene prin gonadotropine. Anticoncepţionalele
scad de asemenea incidenţa chistelor ovariene.
d. Cancerul de col uterin
Utilizarea combinaţiilor hormonale de anticoncepţionale ar dubla riscul cancerelor
cervicale uterine, dar numai la femeile cu peste 5 ani de utilizare a anticoncepţionalelor şi
la femeile cu infecţie persistenţă cu papilloma virus.
e. Neoplazii hepatice
Anticoncepţionalele cresc incidenţa adenoamelor hepatice şi a carcinomului hepa-
tocelular. Estimările recente arată o dublare a riscului de cancer hepatic după 4-8 ani de
utilizare a anticoncepţionalelor.
f. Cancerul colorectal
Incidenţa acestei forme de cancer este redusă după anticoncepţionalele orale.
Riscuri cardiovasculare

Hormonii
Preparatele iniţiale combinate conţinând doze mari determinau hipertensiune arte-

rială la 4-5% din femeile normotensive şi creşterea valorilor tensionale la 10-15% dintre
femeile cu hipertensiune arterială preexistentă. După folosirea preparatelor anticoncepţi-
onale cu doze mici, incidenţa modificărilor hipertensive este mult mai mică, fiind de fapt
nesemnificativ crescută faţă de placebo. Reexaminarea riscului pentru infarctul miocardic
şi accidentele vasculare cerebrale după preparatele anticoncepţionale cu doze mici arată
o creştere nesemnificativă a incidenţei acestora dacă sunt absenţi factorii de risc: fumat,
hipertensiune arterială, diabet zaharat.
Riscul relativ de tromboembolism venos creşte cu până la 28% prin utilizarea anti-
concepţionalelor. Creşterea absolută estimată rămâne însă foarte mică, deoarece incidenţa
acestei manifestări patologice la femeile fără alţi factori predispozanţi este mică (chiar re-
dusă la jumătate faţă de riscul tromboembolismului venos în sarcină). Riscul de trombo-
embolism creşte însă semnificativ la femeile cu factori predispozanţi la tromboze şi trom-
boembolism şi în primul rând la femeile fumătoare. Efectul pe hemostază este determinat
de modificări disjuncte pe factorii coagulării şi pe fibrinoliză. Estrogenii cresc dependent
de doză biosinteza factorilor coagulării în ficat. În schimb activează fibrinoliza, astfel că
efectele pe hemostază se compensează. În schimb la femeile fumătoare fibrinoliza nu este
activată producându-se un dezechilibru în favoarea hipercoagulării. Riscul cardiovascular
nu persistă după întreruperea anticoncepţionalelor. În analiza acestui risc intră şi modifi-
cările profilului lipoproteinelor, a colesterolului total şi a trigliceridelor după întrebuinţarea
anticoncepţionalelor.
Efecte adverse metabolice
a. Metabolism glucidic
Preparatele iniţiale cu doze mari, probabil prin 19-nor progestine au produs o scă-
dere a toleranţei la glucide. Astfel a crescut glicemia bazală, insulinemia şi s-a modificat
răspunsul la glucoză. Asocierile moderne cu doze mici au efecte atenuate pe metabolismul
glucidic, iar la unele preparate s-a observat chiar o ameliorare a sensibilităţii la insulină.
b. Metabolism lipidic
Spre deosebire de profilul favorabil produs de estrogeni, progestinele în doze mari, în
preparatele de primă generaţie au crescut LDL şi au scăzut HDL. Nici preparatele actuale
nu produc modificări favorabile ale profilului lipidic.
Prin secreţia biliară crescută a colesterolului determinată de estrogeni, este favorizată
apariţia litiazei biliare. Menţionând din nou dependenţa de doze, acest efect este slab şi
limitat la durata utilizării, fiind astfel mai pronunţat la utilizarea pe termen lung.
Efecte hormonale
Asocierile de steroizi, probabil prin estrogeni cresc biosinteza hepatică a numeroase
proteine printre care globulinele serice care leagă hormoni (sexuali, glucocorticoizi, tiroi-
dieni). Mecanismele fiziologice ajustează prin feed-back biosinteza hormonală, menţinând
valorile hormonilor plasmatici liberi în limitele homeostaziei. Modificările menţionate
afectează interpretarea testelor funcţionale endocrine, care măsoară nivelul total al hor-
monilor plasmatici. De asemenea necesită ajustarea dozelor la pacienţii sub tratament de
substituţie cu hormoni tiroidieni.

Hormonii
Alte efecte adverse

La unele femei sângerările uterine pot apărea chiar în perioada de 21 de zile când se
administrează comprimatele active.
Pe de altă parte, la unele femei, rar, nu apare sângerarea menstruală în perioada liberă
de 7 zile ceea ce poate produce confuzia cu o posibilă sarcină. Uneori se observă acnee şi
hirsutism mediate prin componenta androgenică a 19-nor progestinelor. Anticoncepţio-
nalele moderne de generaţia a III-a nu au aceste efecte, iar unele dintre ele pot chiar fi utile
în acnee.
Se mai observă greţuri şi uneori edeme. La unele femei se observă cefalee uşoară şi la
un număr şi mai redus contraceptivele orale pot declanşa migrenă severă.
3.5.6.3 Contraindicaţiile anticoncepţionalelor orale

Anticoncepţionalele sunt considerate sigure la femeile sănătoase. Pot contribui la
creşterea incidenţei şi a gravităţii unor boli dacă există şi alţi factori de risc.
Contraindicaţii absolute
A. Boli ale hemostazei şi boli cardiovasculare.
Riscul crescut al bolilor cardiovasculare este întâlnit la femeile peste 35 de ani şi la
fumătoarele cu peste 15 ţigări/zi.
1. tromboflebite şi boli tromboembolice
2. accidente cerebrale vasculare
3. cardiopatie ischemică, inclusiv infarct miocardic acut
B. Hiperlipemie congenitală
C. Neoplazii suspectate sau confirmate
1. cancer de sân
2. cancere ale aparatului genital
−− cancer de endometru
−− cancer de col uterin
3. alte neoplazii hormonodependente
4. tumori hepatice confirmate
D. Sângerări vaginale anormale, etiologic nediagnosticate
E. Alterarea funcţiei hepatice
F. Sarcină suspectată sau confirmată
Contraindicaţii relative
Se apreciază individual
−− icter obstructiv
−− litiază biliară
−− cefalee şi migrenă
−− diabet zaharat, inclusiv cel apărut în cursul unei sarcini anterioare
−− fibrom uterin

Hormonii
−− anterior intervenţiilor chirurgicale se recomandă întreruperea administrării timp

de câteva săptămâni sau chiar o lună pentru a reduce riscul complicaţiilor trom-
boembolice
−− imobilizări prelungite
3.5.7 Tratamentul hormonal în post-menopauză

Odată cu declinul funcţiei ovariene în menopauză, apar o serie de dereglări fiziolo-
gice, creşte riscul producerii unor boli sistemice şi al apariţiei unor cancere. Manifestările
vasomotorii, modificările distrofice urogenitale şi osteoporoza sunt printre cele mai frec-
vente apanaje ale acestei perioade. Toate aceste alterări ale statusului de sănătate au influ-
enţă asupra calităţii vieţii.
Hormoni utilizaţi. În mod obişnuit se indică asocieri de estrogeni şi progestine.
Estrogenii substituie deficitul apărut în menopauză şi totodată ar putea diminua unele
efecte adverse ale progestinelor. Progestinele au şi ele rol substitutiv şi ar putea proteja
endometrul în ceea ce priveşte dezvoltarea neoplazică. Dintre estrogeni se utilizează estra-
diolul şi estrogenii conjugaţi (CEE). Dintre progestine mai frecvent întâlnite sunt acetatul
de medroxiprogesteronă (MPA), noretindrona, norgestimat, levonorgestrel, noretisterona
şi progesterona.
Calităţile particulare ale tibolonei (modulator steroid cu efecte multiple, dependente
de ţesut- estrogenice, progestative şi androgenice) au impus acest preparat în numeroase
ţări, ca terapie hormonală unică în menopauză. Tibolona reduce simptomatologia vasomo-
torie şi are efecte benefice asupra osteoporozei. Tratamentul de durată cu tibolonă creşte
însă incidenţa accidentelor vasculare cerebrale şi recurenţa neoplazică la femeile cu cancer
mamar în antecedente.
I. Căi de administrare
Asocierile estrogenilor cu progestative se administrează oral sau transdermic. Admi-
nistrarea orală expune ficatul la concentraţii mari de estrogeni, având un efect favorabil
asupra profilului biochimic lipidic, dar crește concentraţia biliară a colesterolului. Admi-
nistrarea transdermică realizează concentraţii mai mici în ficat, dar are efecte mai reduse
pe metabolismul lipidic. Ambele căi de administrare influențează simptomele vasomotorii,
demineralizarea osoasă şi distrofia mucoaselor genitale. Mai rar, terapia hormonală se poa-
te aplica topic, intravaginal sau intrauterin şi, mult mai rar, pe cale intranazală.
II. Regimuri de administrare
Există două modalităţi principale de administrare a terapiei hormonale de substituție
în menopauză.
A. Regimuri continue
Administrarea zilnică a combinaţiilor de estrogeni şi progestine, în climax, nu produ-
ce eliminarea în mod regulat a mucoasei uterine. Cu toate acestea, mai ales în primul an de
utilizare, pot apărea sângerări vaginale spontane, intermitente.
B. Regimuri ciclice
În cea mai obişnuită modalitate se administrează estrogeni timp de 25 de zile, iar în
ultimele 14 zile ale unei perioade similare ciclului menstrual se adăugă o progestină. Ur-
mează o perioadă liberă de 4-5 zile.

Hormonii
III. Tratamentul modificărilor patologice apărute în menopauză

1. Simptome vasomotorii
Bufeurile de căldură, transpiraţiile şi alte dereglări vasomotorii sunt disconfortante
pentru cele mai multe femei. Pentru ameliorarea calităţii vieţii, tratamentul este imperativ.
Estrogenii au eficacitate remarcabilă şi se asociază frecvent cu medroxiprogesteronă. Tul-
burările vasomotorii apărute după climax diminuă cu timpul. Durata administrării este
subiect de discuţie, din cauza riscului cancerigen.
2. Modificări distrofice urogenitale
Acestea au loc la nivelul epiteliului vaginal şi al vezicii urinare. Apar totodată dereglări
funcţionale ale micţiunii şi se produc infecţii urinare recurente. Administrarea terapiei
hormonale combinate, pe cale sistemică a generat numeroase controverse, legate de eficaci-
tate şi de riscul neoplazic. Administrarea topică a unor comprimate, creme şi inele vaginale
întruneşte acordul celor mai mulţi terapeuţi prin eficienţa crescută şi riscurile mai reduse.
3. Osteoporoza
Reducerea densităţii minerale osoase este evidentă la femeile în menopauză şi se ac-
centuează în timp. Consecinţă a demineralizării osoase, creşte riscul de fracturi, mai ales
prin tasare la nivel vertebral şi după traumatisme minore la nivelul şoldului şi a articulaţiei
radiocarpiene. Prin incidenţa şi gravitatea crescute, prin complicaţiile frecvente, uneori cu
invaliditate permanentă şi chiar prin mortalitate, aceste fracturi prezintă o serioasă proble-
mă de sănătate publică. Estrogenii acţionează antiresorbtiv pe matricea osoasă. Sunt mai
eficace în prevenirea decât în restaurarea masei osului. În acelaşi context, eficacitatea este
maximă prin administrarea cât mai devreme în menopauză şi pe durate lungi, continue.
Din cauza riscurilor cardiovasculare și cancerigene, monoterapia cu estrogeni, deşi înalt
eficace, este inacceptabilă în tratament continuu pentru prevenirea osteoporozei în meno-
pauză. Abordarea acestui dificil aspect terapeutic se face diferențiat. Unii terapeuţi reco-
mandă o terapie preventivă iniţială cu estrogeni, eventual asociaţi cu progestine. Această
modalitate reduce totodată simptomele vasomotorii şi modificările distrofice genitale. În
continuare se recomandă preventiv alte medicamente pentru reducerea riscului osteopo-
rozei, cum ar fi bifosfonaţii. Evident, monoterapia cu estrogeni poate fi recomandată la
femeile cu histerectomie, fără risc neoplazic uterin.
IV. Riscuri asociate terapiei hormonale în menopauză
A. Accidente vasculare cerebrale
Odată cu vârsta, riscul accidentelor vasculare cerebrale creşte la femeile tratate hor-
monal în menopauză. Riscurile sunt similare pentru terapia estrogenică simplă şi pentru
asocierile estrogeni-progestative.
B. Cardiopatia ischemică
După menopauză, independent de terapiile de substituţie, riscul bolii coronariene
acute creşte exponenţial cu vârsta. Menopauza chirurgicală se asociază cu risc dublu de
boală coronariană, comparativ cu menopauza naturală. Nu se recomandă de rutină în me-
nopauză terapia hormonală preventivă primară sau secundară a cardiopatiei ischemice.
Creşterea riscului coronarian ca urmare a aceastei terapii este mai mare la vârstele înaintate
şi în prevenirea secundară a manifestărilor acute coronariene.
C. Tromboembolismul venos

Hormonii
Studii clinice randomizate au arătat o creştere evidentă, de 2-3 ori a riscului de boală
tromboembolică venoasă la femeile tratate hormonal în menopauză. Accentuează acest
risc fumatul şi imobilizarea la pat, inclusiv în condiţiile spitalizării pentru intervenţii chi-
rurgicale majore. De asemenea factorii genetici pot creşte predispoziţia spre tulburările de
hemostază. Factorul V Leyden creşte de 6,7 ori riscul tromboembolic. În aceste condiţii se
recomandă întreruperea tratamentului hormonal la femeile în menopauză în cursul peri-
oadelor de imobilizare prelungită. Se recomandă totodată tratament preventiv cu aspirină
sau statine.
D. Riscul neoplazic în terapia hormonală în menopauză
1. Cancer de endometru
Datele epidemiologice au arătat o creştere semnificativă a incidenţei hiperplaziei mu-
coasei uterine şi a cancerului de endometru la femeile supuse unui regim hormonal în
menopauză. Este inacceptabil din acest motiv, tratamentul de lungă durată cu estrogeni în
menopauză. Pentru a reduce riscul cancerigen se asociază întotdeauna o progestină. Riscul
neoplazic endometrial ar putea fi redus şi prin administrarea topică pe cale intravaginală
sau intrauterină a estrogenilor asociaţi cu progestine. Dar această modalitate de adminis-
trare este disconfortantă pentru cele mai multe femei.
2. Cancerul ovarian
Unele studii au pus în evidenţă o uşoară creştere a riscului de cancer ovarian la femeile
sub tratament hormonal în menopauză. Alte studii aduc date neconcludente în acest sens.
3. Cancerul de sân
Au fost efectuate şi analizate numeroase studii clinice legate de incidenţa cancerului
de sân la femeile tratate hormonal în menopauză. Deşi datele rezultate sunt contradictorii
se desprinde ideea unei creşteri a incidenţei acestei neoplazii sub tratamentul menţionat.
Riscul major îl prezintă progestinele sau mai degrabă asocierea estrogeni-progestative.
Asocierea estrogeni-progestative creşte semnificativ riscul recurenţelor la femeile cu can-
cer de sân în antecedente. Pe lângă creşterea statistic semnificativă a cancerului de sân
invaziv după asocierea estrogenilor şi a progestinelor, s-a mai remarcat şi augmentarea
densităţii mamografice şi o posibilă întârziere a diagnosticului în aceste condiții.
4. Cancerul colorectal
Terapia hormonală în menopauză reduce incidenţa cancerului de colon.
3.5.8 Androgeni
Sinteza testosteronei
La om testosterona este principalul hormon androgen. La bărbat este produsă în celu-
lele Leydig din testicul. La femeie androgenii sunt sintetizați în corpus luteum ca precursori
metabolici ai estrogenilor. La ambele sexe, androgenii sunt produși în zona reticulată din
corticosuprarenală.
Secreţia şi transportul testosteronei
Secreţia de testosteronă este mai mare la bărbaţi decât la femei în toate etapele vieţii.
In utero fătul de sex masculin începe să secrete testosteronă începând din săptămâna 8. Se-

Hormonii
creţia este stimulată de gonadotropina corionică placentară. În această etapă sub influenţa
androgenilor are loc diferenţierea organelor sexuale interne. La începutul celui de-al doilea
trimestru valorile serice la făt sunt apropiate de cele de la pubertate, aproape 250 ng/dl.
LH este stimulul esenţial al secreţiei de testosteronă la bărbaţi şi acest efect este pro-
babil potenţat de FSH. Secreţia LH hipofizară este reglată prin eliberarea pulsatilă de go-
nadoliberină (GnRH). Testosterona inhibă direct prin feedback negativ secreţia de LH.
Secreţia pulsatilă de LH cu cicluri de aproximativ 2 ore generată de eliberarea caracteristică
a gonadoliberinei, este totuşi mai mare dimineaţa. Un aspect interesant este acela că admi-
nistrarea discontinuă, pulsatilă de GNRH stimulează secreţia de LH şi de testosteronă. În
acest fel şi secreţia de testosteronă este pulsatilă şi diurnă cu concentraţii serice maxime în
jurul orei 8 dimineaţa şi cu concentraţii minime în jurul orei 20. La vârstnici concentraţiile
matinale sunt mai reduse. Administrarea continuă de GnRH blochează însă LH şi secreţia
de testosteronă.
La femeie testosterona este secretată de corpus luteum sub influenţa LH hipofizară. La
femeie în condiţii obişnuite feedback-ul negativ cu inhibiţia secreţiei LH se realizează prin
estradiol şi progesteronă şi nu prin testosteronă.
Transportul testosteronei
Globulina de legare a hormonilor sexuali (sex hormone-binding globulin; SHBG) lea-
gă cu afinitate crescută aproximativ 40% din testosterona plasmatică. Testosterona legată
este evident inactivă. Albumina leagă, cu afinitate redusă, cea mai mare parte a testostero-
nei rămase. Rămâne liberă în sânge o proporţie de numai 2% din testosteronă.
Metabolismul testosteronei
Hormonii steroizi au căi de conversie metabolică comune. Testosterona este biotrans-
formată la alţi 2 steroizi activi, dihidrotestosterona determinantă pentru efectele de tip an-
drogen şi estradiol la femeie. Unele efecte biologice ale testosteronei sunt determinate de ea
însăşi, altele de cei doi steroizi subsecvenţi.
Dihidrotestosterona, este produsă prin acţiunea unei enzime numită 5 alfa reductază.
Dihidrotestosterona are afinitate mai crescută pentru receptorul androgenic, comparativ
cu testosterona. Pe ţesuturile care exprimă enzima, efectele androgene sunt mult mai evi-
dente. Au fost descrise 2 forme de 5-alfa reductază. Tipul I se găseşte preponderent în
tegumentele extragenitale, în ficat şi în oase. Tipul II se găseşte în primul rând în ţesuturile
genitale şi urinare la bărbat şi în tegumentele din regiunea genitală la bărbat şi femeie.
Conversia testosteronei la estradiol se face prin complexul enzimatic al aromatazei
(CYP 19).
Testosterona este metabolizată în ficat la compuşi inactivi: androsteronă şi etiocola-
nolonă. Dihidrotestosterona se trasnformă, de asemenea, în compuşi inactivi: androstero-
na, androstandiona şi androstandiol.
Receptorul pentru androgeni (RA)
RA face parte din superfamilia receptorilor nucleari. Complexul ligand-receptor for-
mat în citoplasmă este translocat în nucleu şi stimulează expresia genelor dependente de
androgeni. Efectele specifice pe diverse ţesuturi implică antrenarea unor cofactori ai tran-
scrierii cu rol coactivator sau corepresor. Mutaţiile moleculei receptorului pentru andro-

Hormonii
geni determină o patologie din ce în ce mai bine cunoscută. Menţionăm boala Kennedy sau
atrofia musculară bulbară şi medulară cu progresie spre invaliditate şi cu uşoară rezistenţă
androgenică însoţită şi de ginecomastie, în care relația cu receptorii androgenilor este ob-
scură.
Alte mutaţii sunt implicate în dezvoltarea cancerului de prostată precum şi în evoluţia
acestuia spre independenţă androgenică.
Insensibilitatea totală a RA la testosteronă este prezentă la bărbat în sindromul testi-
culului feminizant. Se produce o conversie exagerată a androgenilor prin aromatază, spre
hormonii estrogeni, cu feminizare.
Testosterona produce efecte biologice prin 3 modalităţi. Acţionează ea însăşi pe re-
ceptorii pentru androgeni, se transformă în dihidrotestosteronă, derivat cu afinitate mult
mai mare pentru receptori sau este convertită la estradiol, care acţionează pe receptorii săi
specifici.
Efectele virilizante și anabolizante caracterizează acești doi reprezentanți ai hormo-
nilor androgeni. Testosterona acţionează direct pe receptorii pentru androgeni în cursul
vieţii intrauterine şi stimulează diferenţierea canalului Wolff în organele genitale interne
masculine: epididim, vas deferent şi vezicule seminale. Tot prin acţiune directă, testostero-
na creşte masa musculaturii scheletice şi forţa musculară în timpul pubertăţii.
Dihidrotestosterona determină diferenţierea organelor genitale masculine externe,
penis, scrot şi prostată. Tot prin dihidrotestosteronă se realizează maturarea în timpul pu-
bertăţii, iar la adult se poate produce modificarea celulelor prostatice în sensul hipertrofiei
şi neoplaziei. Dihidrotestosterona acţionează prin favorizarea dezvoltării foliculilor piloşi
în timpul pubertăţii.
Consecinţă a metabolizării la estrogeni, testosterona creşte densitatea minerală osoa-
să şi determină închiderea epifizelor. Întrucât testosterona este activă pe ţesutul osos şi
în deficienţa de aromatază, este probabil că testosterona acţionează şi direct pe receptori
androgeni din ţesutul osos. Tot prin intermediul estrogenilor s-ar produce creşterea libido-
ului.
Efectele androgenilor în diverse etape ale ontogenezei
În viaţa intrauterină androgenii sunt produşi în testiculele fetale sub acţiunea gonado-
tropinei corionice. Secreţia de testosteronă începe în a 8-a săptămână a gestaţiei. Are loc
diferenţierea organelor masculine interne şi externe. După prima lună de viaţă, şi în copi-
lărie, secreţia de testosteronă la băieţi este foarte redusă.
La pubertate creşte secreţia de gonadoliberină (GnRH) din hipotalamus care acţio-
nează pe hipofiză şi creşte secreţia de LH şi FSH. Are loc o stimulare a dezvoltării testi-
culelor cu creşterea dimensiunilor lor. Testosterona este produsă în celulele Leydig. FSH
acţionează pe celulele Sertoli care stimulează dezvoltarea tubilor seminiferi şi pregăteşte
producţia de spermă matură. Secreţia crescută de testosteronă, ajunsă în circulaţie, stimu-
lează simultan numeroase ţesuturi cu dezvoltarea progresivă a caracterelor sexuale secun-
dare masculine. Penisul creşte în dimensiuni, pielea scrotului devine rugoasă, este stimu-
lată secreţia prostatică. Pe tegumente, testosterona produce îngroşarea acestora şi creşterea
secreţiei de sebum care face pielea mai onctuoasă şi facilitează apariţia acneei.

Hormonii
Pilozitatea se dezvoltă iniţial în regiunea pubiană şi axială, apoi pe membrele inferi-

oare, pe torace şi în final pe alte regiuni corporale şi pe faţă. Progresiv creşte masa şi forţa
musculară, în special în jurul articulaţiei umărului, iar ţesutul adipos diminuă. Pe oase se
observă o creştere liniară care pe parcurs încetineşte odată cu maturarea epifizară şi închi-
derea zonei de creştere. Totodată oasele devin mai groase. Efectul pe musculatură şi oase
determină o pronunţată creştere a greutăţii corporale.
Hormonii androgeni stimulează eritropoieza, probabil prin activarea secreţiei de eri-
tropoietină. Cresc hematocritul şi concentraţia de hemoglobină mai mult la bărbat, decât
la femeie.
Prin creşterea în dimensiuni a corzilor vocale şi a laringelui vocea are o tonalitate joa-
să, totodată este stimulat libidoul. Alte modificări determinate de androgeni la pubertate au
loc pe SNC. Bărbaţii dezvoltă un comportament mult mai agresiv, mai ales în sfera sexuală.
Bărbații tind să aibă o mai bună orientare spaţială decât femeile.
La adult testosterona menţine modificările fenotipice şi biochimice produse la puber-
tate. Poate apărea o pierdere treptată a pilozităţii până la alopecie în regiunea temporală şi
la nivelul vertexului. Progresiv se produce o hiperplazie benignă a prostatei de intensităţi
variabile. Efectul este mediat de dihidrotestosterona produsă sub acţiunea 5 alfa reductazei
de tip II din celulele prostatice.
Deşi nu există o evidenţă directă a influenţei androgenilor asupra cancerului de pros-
tată, cele mai multe cancere la acest nivel sunt dependente de androgeni. Este relevant
faptul că tratamentul cancerului de prostată cu metastaze include grupele de medicamente
care antagonizează sau scad testosterona în organism.
La vârstnici, producţia şi concentraţiile de testosteronă şi a globulinelor serice care
leagă hormonii sexuali se reduc treptat. Toate acestea contribuie la scăderea libidoului, a
masei musculare şi a densităţii minerale osoase.
Preparate cu androgeni
Testosterona administrată pe cale orală se absoarbe rapid, dar este inactivată hepatic.
În hipogonadism calea orală nu poate realiza concentraţii plasmatice suficiente de testoste-
ronă. Din acest motiv testosterona se administrează pe alte căi.
Esterificarea 17 alfa OH dă naştere unor compuşi mult mai lipofili decât testostero-
na. Aceşti esteri administraţi i.m. în soluţii uleioase, hidrolizează şi realizează concentraţii
serice semnificative de testosteronă. În primele zile concentraţiile serice pot fi mai mari
decât cele normale, iar la sfârşitul celor 2 săptămâni mai reduse. Pentru a diminua aceste
fluctuaţii s-a recurs la creşterea dozei de testosteronă administrată odată. Amintim dintre
aceşti esteri: propionat, fenilpropionat, enantat, cipionat şi undecanoat. Acesta din urmă,
tot în soluţie uleioasă, dar cu administrare orală poate fi absorbit din tractul digestiv prin
vasele limfatice, evitând primul pasaj hepatic.
A fost realizat un preparat de testosteronă ce se administrează pe cale bucală, sub-
lingual (Striant®). Concentraţiile serice produse prin această modalitate se încadrează în
nivelele normale, eficace la bărbaţii hipogonadici.
Evitarea inactivării prin prim pasaj se poate realiza cu preparate cu administrare cu-
tanată. Aceste sisteme transdermice (Androderm®) asigură concentraţii mai stabile decât
injecţiile cu esteri de testosteronă. Există şi geluri cutanate cu testosteronă (Androgel®, Tes-
tim®).

Hormonii
Alți androgeni virilizanți și anabolizanți

Metiltestosterona este mai puțin activă ca testosterona. Metabolizarea hepatică este
mai lentă decât a testosteronei. Se administrează pe cale orală sau sublingual în hipogona-
dism. S-a folosit ca adjuvant și în neoplasme mamare. Poate produce icter colestatic.
Mesterolona și fluoximesterona sunt mai active ca și testosterona. Nu se transformă
în organism în estrogeni. Principala utilizare este în hipogonadismul masculin.
Androgeni alchilaţi (steroizi anabolizanţi)
Includerea unui grup alchil în poziţia 17 alfa a testosteronei întârzie metabolizarea
hepatică. În consecinţă aceşti derivaţi pot fi administraţi pe cale orală. Ei au activitate an-
drogenică mai redusă decât testosterona nativă. Se consideră, însă că au efecte anabolice
mai pronunţate. Diferenţierea efectelor anabolice de cele pe organele sexuale, se face expe-
rimental comparând masa muşchiului ridicător anal cu cea a prostatei ventrale la şobolan.
Steroizii anabolizanţi nu au demonstrat convingător efecte diferenţiate la om. Cu toate
acestea, anabolizantele cunosc o popularitate notabilă printre sportivi care-i utilizează în
dopare pentru creşterea performanţelor atletice.
Un androgen alchilat interesant este 7 alfa metil, 19-nortestosterona care nu se trans-
formă în dihidrotestosteronă.
Preparate cu steroizi anabolizanţi
Metandienona (Naposim® ), compr. 5 mg.
3.5.8.1 Androgeni. Utilizări terapeutice

1. Hipogonadism masculin
2. Senescenţă vasculară
3. Hipogonadism feminin
4. Ameliorarea performanţei atletice
5. Contracepţia masculină
6. Stările catabolice şi de epuizare
7. Angioedem
8. Discrazii sanguine.
1. Hipogonadismul masculin este indicaţia bine stabilită pentru administrarea an-
drogenilor. Monitorizarea efectelor benefice şi ale celor adverse se face diferenţiat la ado-
lescenţi, la adulţi şi la vârstnici.
Monitorizarea efectelor adverse
Preparatele de testosteronă administrate transdermic sau i.m. sub formă de esteri,
sub monitorizarea concentraţiilor plasmatice, nu produc reacţii adverse majore, întrucât
nivelele lor sunt similare celor obişnuite, fiziologice. Eventuala apariţie a unor efecte ad-
verse este asemănătoare cu modificările produse de testosteronă la pubertate cu posibilă
reapariţie a acneei, cu ginecomastie şi agresivitate crescută. Testosterona în doze terape-
utice nu modifică valorile colesterolului seric, HDL şi ale apolipoproteinelor. Androgenii
alchilaţi, mai ales în doze excesive scad HDL, dar restabilirea concentraţiilor fiziologice de
testosteronă poate produce efecte nedorite în prezenţa unor boli concomitente. Stimularea
eritropoiezei poate creşte peste valorile normale hematocritul la subiecţii cu predispoziţie

Hormonii
la eritrocitoză şi la cei cu boli pulmonare cronice. Retenţia hidrosalină, minimă la subiectul

normal, exacerbează simptomatologia în insuficienţa cardiacă. La doze mari sau excesive,
testosterona produce aceste efecte şi la subiecţi sănătoşi. Administrată la adult sau la vârst-
nic timp îndelungat, testosterona poate favoriza la cei peste 40 de ani apariţia bolilor tes-
tosteron-dependente, cum ar fi hiperplazia benignă de prostată şi neoplasmul de prostată.
Derivaţii 17-alfa alchilaţi ai testosteronei au efecte adverse chiar când dozele folosite
produc concentraţii echivalente cu cele fiziologice de testosteronă. Aceste efecte adverse
apar la un interval variabil după debutul tratamentului, uneori după ani de zile. Ţinta to-
xicităţii lor este ficatul, cu colestază, chisturi cu conţinut sanguin, peliosis hepatis şi, rar,
cancer hepatic. Relaţia androgenilor cu cancerul hepatic nu este riguros stabilită, dar re-
gresia neoplaziei observată uneori după oprirea tratamentului cu 17-alfa alchil androgeni
sugerează o relaţie cauzală.
2. Senescenţa masculină
La bărbaţii la care nivelele serice de testosteronă sunt sub limita normală, fără alte mo-
tive decât vârsta, administrarea testosteronei creşte densitatea masei osoase, creşte compo-
nenta musculară şi reduce ţesutul adipos. Nu este clar însă dacă acest tratament predispune
la apariţia hiperplaziei benigne de prostată şi a cancerului de prostată.
3. Creşterea performanţelor sportive
4. Stări catabolice şi boli cu reducerea masei musculare
Testosterona, pe baza efectelor anabolice a fost utilizată în diverse boli consumpti-
ve, fără a avea însă efecte semnificative. În sindromul de imunodeficienţă dobândită se
observă, mai ales în urma tratamentului specific antiviral, hipogonadism, cu concentraţii
plasmatice scăzute de testosteronă. În această situaţie substituţia cu testosteronă amelio-
rează forţa musculară şi creşte şi masa musculară. Din cauza efectelor adverse, androgenii
anabolizanţi sunt mai puţin întrebuinţaţi.
5. Contracepţia masculină.
6. Edemul angioneurotic
Boala este cauzată de deficitul ereditar al inhibitorului C1-esterazei sau de inhibiţia
acestuia prin dezvoltarea unor anticorpi specifici. Stanozolol şi danazol, 2 compuşi 17‑alfa
alchilaţi stimulează sinteza hepatică a inhibitorului C1 esterazei. Tratamentul cu aceşti
compuşi previne atacurile de angioedem. Din păcate, la femei şi mai ales la copii, tratamen-
tul cronic este însoţit de efectele adverse specifice androgenilor. Se recurge însă la aceşti
androgeni în episoadele acute.
7. Discrazii sanguine
Androgenii au fost mult timp folosiţi pentru stimularea eritropoiezei în diverse tipuri
de anemii. Introducerea eritropoietinei în terapie a scos practic androgenii din acest areal
terapeutic. Ocazional, în anemii hemolitice şi în purpura trombocitopenică idiopatică, re-
fractare la terapia obişnuită, danazol, derivat androgenic se foloseşte ca medicament adju-
vant.
3.5.9 Antiandrogeni
A. Inhibitori ai biosintezei de testosteronă

Hormonii
B. Inhibitori ai secreţiei de testosteronă

C. Antagonişti ai receptorilor pentru androgeni
D. Inhibitori de 5 alfa reductază
A) Inhibitori ai biosintezei de testosteronă
•• derivaţi de imidazol (ketoconazol)
•• abiraterona
Abiraterona este inhibitor selectiv al 17-alfa hidroxilazei, enzimă din grupul CYP
(CYP17), implicată în biosinteza hormonilor androgeni. Se indică pe cale orală (1g/zi) în
tratamentul cancerului de prostată metastatic. Blochează totodată și producerea corticoste-
roizilor, cu eliberare de ACTH și stimularea producției de mineralocorticoizi, pe calea me-
tabolică rămasă neblocată. Din acest motiv se asociază cu prednisonă sau dexametazonă.
Zytiga®, compr. 250 mg
B) Inhibitori ai secreţiei de testosteronă
•• agonişti şi antagonişti ai GnRH ( vezi gonadoliberine)
C) Antagonişti ai receptorilor pentru androgeni
•• antagonişti cu structură steroidică
•• antagonişti cu structură nesteroidă
a. Steroizi
1. Ciproterona acetat. Are activitate progestinică şi slabe efecte antiandrogenice prin
legarea pe receptorul pentru androgeni. Ciproterona este folosită pentru tratamentul hir-
sutismului, uneori în asociere cu estrogeni sau cu anticoncepţionale orale. Se utilizează tot
în asociere în tratamentul acneei.
Unele țări au adoptat o legislaţie severă pentru pedofilie și alte abuzuri sexuale, folo-
sind sterilizarea chimică (farmacologică) a indivizilor condamnaţi pentru aceste infracţi-
uni cu antagoniști ai androgenilor (ciproterona).
Ciproterona acetat (Androcur®) compr. 50 mg
2. Spinorolactona. Este un diuretic cunoscut, inhibitor al aldosteronei. Are şi efecte
inhibitoare reduse pe sinteza testosteronei şi pe receptorii acesteia. Efect moderat în hirsu-
tism. Numeroase efecte adverse.
b. Compuşi nesteroidici
Antagoniştii receptorilor pentru androgeni au efect limitat în cancerul de prostată,
deoarece stimulează secreţia de LH şi cresc concentraţia serică de testosteronă. De aceea în
cancerul de prostată cu metastaze se utilizează în asociere cu un analog de gonadoliberină
(GnRH). Antagoniştii androgenilor blochează în această situaţie acţiunea androgenilor din
suprarenală, a căror producţie nu este influenţată de GnRH.
Flutamida, bicalutamida, nilutamida și enzalutamida au eficacitate apropiată şi simi-
lară cu orhiectomia în ceea ce priveşte supravieţuirea, la pacienţi cu cancer de prostată.
Nilutamida (Nilandron®) are numeroase efecte adverse.
Flutamida este hepatotoxică. Uneori se indică şi în tratamentul hirsutismului,
impunându-se prudenţă din cauza riscului hepatic.

Hormonii
Bicalutamida înlocuieşte treptat flutamida în tratamentul cancerului de pros-

tată cu metastaze. Toxicitatea hepatică este mai redusă. De asemenea, poate fi administrată
în doză zilnică unică, pe când flutamida se ia în 3 prize.
Enzalutamida are afinitate mult mai exprimată decât precedentele antagoniste
androgene pentru RA. Are T1/2 deosebit de lung (8-9 zile). Se indică în tratamentul cance-
rului de prostată metastatic rezistent la castrare, 160 mg/zi.
Apalutamida (ARN-509) este un analog al enzalutamidei, cu penetrare limitată
prin bariera hemato-encefalică și cu efecte adverse pe sistemul nervos (convulsii) mai re-
duse.
Galeterona (TOK-001) are atât efecte blocante pe RA, cât și activitate inhibito-
rie pe biosinteza androgenilor (inhibitor CYP17A1).
Celulele canceroase din prostată dezvoltă frecvent rezistență și la antagoniștii RA.
Mecanismele de dezvoltare a rezistenței sunt multiple: amplificare genică, mutații puncti-
forme și splicing alternativ al RA și biosinteza directă a androgenilor în prostată, în celulele
neoplazice.
Unele variante mutante ale RA conferă unora dintre antagoniștii androgenilor, calități
de agonist deplin pe acești receptori și stimularea creșterii tumorale. În această situație, în
mod aparent paradoxal, întreruperea tratamentul cu acel antagonist al RA este urmată de
regresie tumorală și scăderea valorilor PSA (prostatic specific antigen), marker-ul celulelor
neoplazice (antiandrogen withdrawal syndrome).
D. Inhibitori de 5 alfa reductază
Finasterida este un antagonist al enzimei de tip II, iar dutasterida antagonist de tip
I şi II. Ambele medicamente blochează conversia testosteronei la dihidrotestosteronă, mai
ales în organele genitale externe, iar la bărbaţi şi în prostată.
Se utilizează în tratamentul hiperplaziei benigne de prostată, în doze zilnice, unice de
5 mg. Inhibitorii 5 alfa reductazei, scad volumul prostatei, cresc fluxul urinar şi reduc con-
centraţiile serice şi prostatice de dihidrotestosteronă. Scad şi valorile antigenului specific
prostatic (PSA), marker al neoplaziei. Înainte de începerea tratamentului cu finasteridă se
determină valorile PSA.
Finasterida probabil prin inhibiţia 5 alfa reductazei de tip I este eficace în tratamentul
alopeciei de tip masculin. Pe de altă parte, finasterida este tot atât de eficace ca şi flutamida
şi combinaţia de estrogeni şi ciproteronă în abordarea cosmetică a hirsutismului. Impoten-
ţa poate apărea rar, ca efect advers al acestei clase de medicamente.
Mesaje cheie
▶▶ Estrona, estriolul și estrona sunt estrogenii naturali.
▶▶ Estrogenii sunt produşi prin aromatizarea ciclului A al testosteronei sau androsten-
dionei, sub acțiunea aromatazei.
▶▶ Estrogenii au efecte în special asupra aparatului genital, la nivel metabolic, la nivel
vascular și osos.
▶▶ Dintre modulatorii receptorilor hormonilor estrogeni fac parte antagoniștii estro-
genilor și modulatorii selectivi ai receptorilor estrogeni (SERM).

Hormonii
▶▶ Inhibitori ai biosintezei estrogenilor sunt inhibitorii de aromatază (Aminogluteti-

mida, Rogletimida, Letrozol).
▶▶ Progesterona este hormonul natural cu rol important în menținerea sarcinii, în pro-
cesul de ovulație și în menținerea integrității endometrului.
▶▶ Principalele efecte ale progesteronei sunt la nivelul mucoasei uterine, glandei ma-
mare, metabolismului glucidic și lipidic.
▶▶ Modulatori selectivi ai receptorilor progesteronei (SPRM) sunt SPRM cu structură
steroidică (Mifepristona, Lilopristona, Onapristona, Ulipristal, etc) și SPRM neste-
roidieni (Tanaproget).
▶▶ Anticoncepţionalele sau contraceptivele sunt medicamente eficace în prevenirea
sarcinii.
▶▶ Cele mai utilizate contraceptive sunt cele combinate, care conţin atât estrogeni cât
şi progestine.
▶▶ În anticoncepționalele combinate, cei mai utilizați estrogeni sunt etinilestradiolul şi
mestranolul, iar cele mai utilizate progestine levonorgestrel, desogestrel şi norges-
timat.
▶▶ Combinațiile anticoncepționale previn ovulaţia. După administrarea lor, măsurarea
LH şi FSH plasmatice arată nivele foarte reduse.
▶▶ Principalele efecte adverse ale contraceptivelor sunt reprezentate de efectele cardio-
vasculare, riscul neoplazic, efectele endocrine și cele metabolice.
▶▶ Estrogenii și progestinele sunt utilizați și în tratamentul hormonal în post-meno-
pauză.
▶▶ Tratamentul hormonal în menopauză vizează simptomele vasomotorii, modificări-
le distrofice urogenitale și osteoporoza.
▶▶ Terapia hormonală în menopauză se asociază cu risc crescut de accident vascular
cerebral, cardiopatie ischemică, tromboembolism venos, dar și cu risc neoplazic.
▶▶ Testosterona este principalul hormon androgen.
▶▶ LH este stimulul esenţial al secreţiei de testosteronă la bărbaţi.
▶▶ La femei, testosterona este secretată de corpus luteum sub influenţa LH hipofizară.
▶▶ Testosterona este metabolizată la dihidrotestosteronă și estradiol.
▶▶ Efectele testosteronei sunt consecința: acțiunii directe pe receptorii pentru andro-
geni, acțiunii dihidrotestosteronei, derivat cu afinitate mult mai mare pentru recep-
tori sau acțiunii estradiolului, care acţionează pe receptorii săi specifici.
▶▶ Antiandrogeni sunt inhibitorii biosintezei de testosteronă (Abiraterona), inhibitorii
secreţiei de testosteronă, antagonişti ai receptorilor pentru androgeni (Ciproterona
acetat, Spironolactona, Enzalutamida, Bicalutamida, etc), inhibitori de 5 alfa reduc-
tază (Finansterida).
4. Hormoni tiroidieni

1) definească rolul hormonilor tiroidieni în reglarea funcțiilor organismului

Hormonii
2) enumere principalele etape de sinteză și modalitatea de distribuire în organism a hormoni-

lor tiroidieni
3) descrie structura receptorilor și principalele efecte ale hormonilor tiroidieni și ale medica-
mentelor care inhibă funcția tiroidiană
4) enumere principalele indicații clinice ale hormonilor tiroidieni și ale medicamentelor care
inhibă funcția tiroidiană
5) enumere efectele adverse și contraindicațiile hormonilor tiroidieni și ale medicamentelor
care inhibă funcția tiroidiană
Hormonii tiroidieni sunt derivaţi iodaţi de aminoacizi. Sunt compuşi de tironină re-
prezentaţi de tiroxină (T4, tetraiodotironină) şi triiodotironină (T3). Activitatea hormo-
nilor tiroidieni depinde de substituenţii din poziţiile 3,5, 3’,5’ şi de conformaţia globală a
moleculei.
4.1 Biosinteza hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni sunt sintetizaţi şi stocaţi ca reziduuri ale aminoacizilor tiroglobu-
linei, glicoproteină ce constituie cea mai mare parte a coloidului folicular tiroidian.
Etapele importante în biosinteza, stocarea, eliberarea şi interconversia hormonilor
tiroidieni sunt următoarele:
1. captarea iodului ionic (I–) în tiroidă
2. oxidarea iodului şi iodarea reziduurilor tirozil pe molecula de tiroglobulină
3. cuplarea reziduurilor de iodotirozină prin legătură eterică, cu producerea iodo-
tironinelor
4. resorbţia coloidului tiroglobulinic din lumen în celulă
5. proteoliza tiroglobulinei şi eliberarea T4 şi T3 în sânge
6. reciclarea I în celula tiroidiană prin deiodarea mono- şi diiodotirozinelor şi reu-
tilizarea I–
7. conversia T4 la T3 în ţesuturile periferice şi în tiroidă.
1. Captarea iodului
Iodul din dietă ajunge în circulaţie sub formă de iodură. Concentraţiile normale în
plasmă sunt foarte mici: 0,2-0,4 μg/dl (15-30 nM). Raportul concentraţiilor dintre iodul
tiroidian şi cel plasmatic este în mod obişnuit 20-50, dar poate să depăşească chiar 100,
atunci când tiroida este stimulată. Iodul este transferat împreună cu sodiul în celula tiroidi-
ană prin transport activ de către o proteină membranară numită NIS (sodium-iodide-sym-
porter, simporterul sodiu-iod). Tirotropina (TSH – thyroid-stimulating hormone, hormon
tirostimulant), hormon hipofizar, stimulează NIS, transportor controlat şi prin mecanism
autoreglator. Concentraţiile reduse de iod tiroidian cresc captarea iodului. Dimpotrivă
concentraţii crescute de iod scad expresia NIS. Transportul iodului în tiroidă este inhibat
de tiocianaţi şi percloraţi.
2. Oxidarea iodului şi iodarea tirozinei
Oxidarea iodurii la forma activă este realizată de tiroidperoxidază, o enzimă legată de
membrană, concentrată în apropierea suprafeţei apicale a celulelor tiroidiene. TSH poate
stimula oxidarea iodurii. Transportul iodului din celula foliculară în coloid se face prin

Hormonii
pendrină, proteină prezentă şi în urechea internă şi corticala renală. Mutații ale proteinei,
cu pierderea funcției s-au observat în sindromul Pendred (care a dat de fapt numele prote-
inei), caracterizat prin hipoacuzie, de obicei severă și gușă (cu hipotiroidism).
3. Formarea T4 şi T3 din iodotirozine
T4 se formează prin cuplarea a 2 reziduuri de diiodotirozil, iar T3 din monoiodotiro-
zil şi diiodotirozil. Aceste reacţii oxidative sunt catalizate aparent de peroxidaza menţiona-
tă anterior. Rata sintezei depinde de concentraţia TSH şi de disponibilitatea iodurii.
4., 5., 6.
Întrucât T4 şi T3 sunt produse ca şi componente ale tiroglobulinei, proteoliza aces-
teia este o parte importantă în biosinteza hormonilor tiroidieni. Acest proces începe cu
endocitarea coloidului din lumenul folicular prin suprafaţa apicală a celulei cu participarea
receptorului pentru tiroglobulină numit megalină. Tiroglobulina are 5.500 reziduuri de
aminoacizi şi intracelular este scindată complet în aminoacizii constituenţi. Relativa ine-
ficienţă a biosintezei hormonilor tiroidieni rezultă din faptul că numai 2-5 reziduuri din
miile de aminoacizi componenți ai tiroglobulinei sunt reprezentate de tirozină. Degradarea
tiroglobulinei este stimulată de TSH. Hormonii astfel procesaţi trec în sânge, prin mem-
brana bazală. Mono- şi diiodotirozinele necuplate sunt deiodate, astfel că în mod obişnuit
tot iodul este reutilizat.
7. Conversia tiroxinei (T4) la triiodotironină (T3) în ţesuturile periferice.
Producţia zilnică normală de T4 este între 70-90 μg, iar cea de T3 între 15-30 μg. T3
este produsă în tiroidă, dar este generată şi prin monodeiodarea periferică a T4. Până la
80% a T3 circulante se formează pe această cale. Conversia majoră a T4 la T3 are loc în
ficat. Atunci când se administrează T4 la hipotiroidieni în doze care normalizează con-
centraţiile plasmatice de T4, are loc şi normalizarea T3. Cele mai multe ţesuturi utilizează
T3 provenită din circulaţia sanguină. Creierul şi hipofiza sunt excepţii, deoarece T3 este
produsă local. Concentraţiile plasmatice normale de T4 sunt între 4,5-11 μg/1dl, iar cele de
T3 între 60-180 ng (nanograme)/1dl (de 100 de ori mai mici).
Transportul plasmatic al hormonilor tiroidieni
În plasmă iodul se găseşte 5% ca iodură şi 95% ca iod organic. Cea mai mare parte a
iodului organic (90-95%) este sub formă de tiroxină (T4), iar 5% ca T3.
Transportorul major al hormonilor tiroidieni este TBG (thyroxine-binding globulin).
TBG este o glicoproteină acidă care leagă T4 cu foarte mare afinitate. T3 are afinitate mai
redusă pentru TBG. Tiroxina se leagă şi de albumină, atunci când transportorii specifici
sunt saturaţi.
Concentraţiile hormonilor tiroidieni liberi reprezintă 0,03% pentru T4 şi 0,3% pentru
T3 din totalul hormonilor tiroidieni plasmatici. Legarea de proteinele plasmatice protejea-
ză hormonii de inactivare prin metabolism şi excreţie şi prelungesc T1/2
În reglarea funcţiei tiroidiene este importantă fracţia liberă, întrucât numai aceasta
este metabolic activă. TBG creşte sub acţiunea estrogenilor şi a modulatorilor selectivi ai
receptorilor pentru estrogeni, a metadonei, heroinei, clofibratului şi 5-fluorouracil. Legarea
hormonilor tiroidieni de proteinele plasmatice creşte şi în unele boli hepatice, porfirie şi
SIDA. Bolile acute şi cronice scad legarea, iar dintre medicamente, acest efect îl au gluco-
corticoizii, androgenii, salicilaţii, acidul mefenamic, fenitoina, carbamazepina, furosemida

Hormonii
şi L-asparaginaza. Întrucât hipofiza intervine eficient în reglarea nivelelor circulante ale

hormonilor tiroidieni, aceste interacţiuni produc de obicei modificări minime ale fracţiu-
nii libere a hormonilor tiroidieni.
Inactivare şi excreţie
T3 are T1/2 aproximativ 1 zi. T4 este eliminată lent din organism cu T1/2 de 6-8 zile.
T1/2 al T4 este scurtat în hipertiroidism la 3-4 zile şi prelungit în hipotiroidism la 9-10
zile. Clearance-ul T4 este prelungit în sarcină prin legarea crescută de TBG, sub acţiunea
estrogenilor.
Ficatul este locul major de degradare neiodativă a hormonilor tiroidieni. T4 şi T3
formează conjugaţi glucuronici şi sulfataţi şi sunt excretaţi în bilă. O fracţie a conjugaţilor
este hidrolizată în intestin şi reabsorbită. Ruta majoră de metabolizare a T4 este deiodarea
la T3 sau rT3 (retroT3).
Controlul biosintezei şi secreţiei hormonilor tiroidieni
Controlul biosintezei şi secreţiei hormonilor tiroidieni este integrat în axa hipota-
lamo-hipofizo-tiroidiană. Tiroliberina (TRH) hipotalamică stimulează celulele tirotrofe
hipofizare cu eliberarea de hormon tirostimulant (TSH). Secreţia de TSH poate fi inhibată
de somatostatină, doze mari de glucocorticoizi şi dopamină. TSH stimulează biosinteza şi
eliberarea hormonilor tiroidieni. Hormonii tiroidieni circulanţi (T3 şi T4) prin feed-back
intervin inhibitor asupra TSH şi TRH.
Iodul controlează procesele de biosinteză a hormonilor tiroidieni. La concentraţii
mici stimulează, iar la concentraţii mari blochează biosinteza hormonală (vezi efectul Wol-
ff-Chaikoff).
Farmacocinetica hormonilor tiroidieni
Administrată pe cale orală, levotiroxina (T4) se absoarbe variabil şi incomplet din
intestinul subţire (50-80%). Administrarea între mese ar realiza o absorbţie mai bună. In-
terferează cu absorbţia levotiroxinei: colestiramina, sucralfatul, preparatele de fier, prepa-
ratele de calciu, hidroxidul de aluminiu şi unele produse de soia. Metabolizarea hepatică şi
excreţia biliară sunt crescute de inductorii enzimatici din clasa antiepilepticelor (fenitoină,
carbamazepină) şi de rifampicină. În toate aceste situaţii se ajustează dozele de levotiroxină.
Preparatele de tiroidă pulbere, T3 şi T4 nu prezintă diferenţe calitative. T3 are însă
acţiuni mai rapide şi mai intense. Astfel, după administrarea experimentală s.c. a unei doze
mari de T3, răspunsul metabolic la pacienţi hipotiroidieni este evident în 4-6 ore. Pielea
devine mai caldă, creşte temperatura corporală, cresc valorile frecvenţei cardiace, iar rata
metabolică se ameliorează cu 40% în 24 ore. Răspunsul maxim apare mai repede de 2 zile şi
persistă până la 8 zile, perioadă mai îndelungată decât T1/2 plasmatic al T3.
La aceeaşi doză de T4, efectele sunt mai reduse, dar devin comparabile la doze de 4 ori
mai mari decât ale T3. Efectul maxim se observă după aproximativ 9 zile şi scade la jumă-
tate după 11-15 zile. Pentru ambii hormoni, efectele clinice persistă în timp mai mult decât
sugerează T1/2 plasmatic al T3 (1 zi) şi T4 (7 zile).
Transferul hormonilor tiroidieni prin membrana celulară
Hormonii celulari sunt molecule zwitterionice (cu sarcini electrice pozitive și negati-
ve). Este importantă translocarea intracelulară a triiodotironinei (T3), ligandul fiziologic

Hormonii
al receptorilor pentru hormonii tiroidieni. Transferul membranar al hormonilor tiroidieni

se face prin transport activ prin molecule adecvate, reprezentate prin transportori pen-
tru substanțe monocarboxilice (MCT), polipeptide pentru transportul anionilor organici
(OATP), transportori pentru L-aminoacizi (LAT1 și LAT2) și alte grupe de proteine trans-
portoare membranare.
Un rol important în transfer îl are MCT8, exprimată în numeroase țesuturi, dar cu
implicații majore în traversarea barierei hematoencefalice a hormonilor tiroidieni. Mutații
ale moleculei la om, cu pierderea funcției determină sindromul Allan-Herndon-Dudley,
manifest prin retardare psihomotorie severă și prin nivele plasmatice crescute ale T3.
4.2 Receptorii hormonilor tiroidieni

Receptorii hormonilor tiroidieni acţionează ca factori de transcriere. Receptorii hor-
monilor tiroidieni (TR) sunt localizaţi la nivel nuclear. Receptorii hormonilor tiroidieni,
codificaţi de două gene distincte, TRα şi TRβ au fiecare două izoforme. Ligandul TR este
T3 (T4 nu are în condiții normale rol în transcriere). Activarea transcrierii are loc prin ata-
şarea ligandului (T3) şi formarea de homodimeri sau heterodimeri cu receptorul X pentru
retinoizi (retinoid X receptor-RXR). Dimerii se leagă pe elemente de recunoaştere ale TR
din molecula de ADN, localizate pe promoterul genei specifice.
Hormonii tiroidieni au ca ţinte farmacologice complementare receptori membranari
şi mitocondriali, pecum și ținte moleculare localizate în citoplasmă, microtubuli și alte
organite celulare.
4.3 Efectele hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni influenţează creşterea şi dezvoltarea şi intervin în reglarea con-
sumului de energie. Creierul este organul pe care se exercită de la început efectele asupra
dezvoltării. Hormonii tiroidieni reglează expresia a numeroase gene exprimate specific în
neuroni, cum ar fi proteina bazică a mielinei. Influenţează migrarea neuronală, proiecţia
axonală, sinaptogeneza şi mielinizarea. Hormonii tiroidieni au efecte majore și în dezvol-
tarea altor organe și țesuturi.
Pe miocard, T3 creşte expresia genei lanţurilor grele alfa ale miozinei sarcomerice şi
reduce expresia genei lanţurilor beta. Hormonii tiroidieni reglează pozitiv Ca2+-ATP-aza
reticulului sarcoplasmic cardiac. Prin aceasta influenţează contractilitatea cardiacă. Modi-
ficări ale funcţiei contractile se observă atât în hipertiroidism (evidenţiate prin ecocardio-
grafia de stres), cât şi în hipotiroidism (disfuncţie diastolică ameliorată de tiroxină).
Aparatul cardiovascular participă major în stările disfuncţionale tiroidiene. Efectele
cardiovasculare ale hormonilor tiroidieni sunt directe şi indirecte. Hormonii tiroidieni pot
avea efecte directe nongenomice pe aparatul cardiovascular. Astfel T3 este relaxant pe mus-
culatura netedă vasculară.
Tabelul 20 - Modificări patologice în hipo- și hipertiroidism

Hipertiroidism Hipotiroidism

Hormonii
Tahicardie Bradicardie
Debit bătaie crescut
Indice cardiac crescut Indice cardiac scăzut
Hipertrofie cardiacă Exudat pericardic
Presiunea pulsului crescută Presiunea pulsului scăzută
Creşterea tensiunii arteriale
Rezistenţă periferică scăzută Rezistenţă periferică crescută
Efecte calorigene
La animalele homeoterme hormonii tiroidieni cresc consumul de oxigen. Efectul are
loc asupra cordului, muşchiului striat, ficatului şi rinichiului. Mecanismul calorigen este
necunoscut. Hormonii tiroidieni induc expresia a numeroase enzime ale lipogenezei, cum
ar fi enzima malică şi sintaza acizilor graşi. T3 stimulează lipoliza. Hormonii tiroidieni re-
glează printr-un program integrat consumul energetic, menţinând şi susţinând necesităţile
metabolice printr-o setare precisă. La pacienţi hipotiroidieni, chiar modificări minime ale
dozei de L-tiroxină modifică semnificativ această setare pentru consumul de energie în
repaus.
Efecte metabolice
Hormonii tiroidieni stimulează conversia colesterolului la acizi biliari. Cresc expresia
receptorilor LDL în ficat şi legarea LDL pe receptori. Cresc efectul lipolitic al altor hormoni
(catecolamine) pe adipocite. Cresc indirect cAMP celular prin reducerea activităţii fos-
fodiesterazei microzomale. Menţin cuplarea receptorilor beta adrenergici cu subunitatea
catalitică a adenililciclazei. Favorizează rezistenţa la insulină, fenomen evident în tirotoxi-
coză.
4.4 Utilizări terapeutice ale hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni se administrează în hipotiroidism, inclusiv în cretinism. Hor-
monii tiroidieni se indică de asemenea, în boala nodulară tiroidiană şi cancerul tiroidian
(postoperator, acţionând prin supresia TSH).
Levotiroxina (T4) este preparatul preferat, având acţiune de lungă durată, cu admi-
nistrare la intervale mai rare, potenţă suficientă şi preţ convenabil. Liotironina (T3), în ad-
ministrare cronică are dezavantajul administrării la intervale mai scurte de timp, a creşterii
tranzitorii peste valorile normale a T3 seric şi un preţ mai ridicat. T3 se utilizează când se
doreşte un efect mai rapid, în coma mixedematoasă şi în pregătirea pacienţilor cu cancer
tiroidian pentru tratament cu 131I.
Obiectivul tratamentului în hipotiroidism constă în ameliorarea clinică şi obţinerea
de concentraţii TSH în limite normale.
În cretinism se recomandă normalizarea rapidă a T4 seric la copilul hipotiroidian
congenital.
În coma mixedematoasă administrarea hormonilor tiroidieni este de cele mai mul-
te ori precedată de injectarea i.v. de glucocorticosteroizi. Levotiroxina se injectează i.v.
200‑300 μg ca doză de încărcare şi se repetă 100 μg peste 24 ore.

Hormonii
Tratamentul hipotiroidismului în sarcină

Hipotiroidismul manifest în sarcină afectează dezvoltarea fătului și ulterior a copilu-
lui. Modificări psihice şi somatice la copil se observă şi în forma subclinică de hipotiroi-
dism din sarcină. Din acest motiv în orice sarcină se fac testele tiroidiene. Hipotiroidismul
poate fi evident la paciente cu boală tiroidiană autoimună preexistentă ca şi la persoane
din regiuni cu iod endemic scăzut. Valorile TSH se determină în primul trimestru la toate
pacientele cu hipotiroidism preexistent şi la cele cu risc crescut de a dezvolta hipotiroidism.
Levotiroxina se administrează în doze care menţin TSH în limite normale. Orice ajus-
tare a dozei va fi reevaluată la intervale de 4-6 săptămâni. Dozele de levotiroxină în sarcină
necesită uneori ajustare prin creştere, deoarece TBG circulantă indusă de estrogeni leagă
o cantitate mai mare de hormoni tiroidieni. De asemenea există şi transfer transplacentar.
Hormonii tiroidieni se administrează şi în boala nodulară tiroidiană. Aceasta este
cea mai comună endocrinopatie cu o prevalenţă clinică de 4-7%.
La pacienţii cu cancer tiroidian, hormonii tiroidieni se administrează după trata-
mentul chirurgical, pe termen lung, cu sau fără administrarea 131I. Hormonii tiroidieni
reduc secreţia tirotropinei (TSH), care poate stimula proliferarea celulelor neoplazice rezi-
duale (vezi Tirotropina (TSH, tirostimulina, tirotrofina), pag. 239)
Reprezentanţi şi preparate farmaceutice: Levotiroxină (L-T4), Combinaţii T3 şi T4,
Combinaţii T4 cu ioduri
4.5 Antitiroidiene
Antitiroidienele sunt medicamente utilizate în tratamentul diverselor forme de hiper-
tiroidism.
Preparatele de litiu pot avea nete efecte antitiroidiene. Unele medicamente au efec-
te secundare hipotiroidiene (derivați de iod, polifenoli, sulfamide). Numeroase substanțe
chimice provenite din industrie și agricultură afectează defavorabil funcția tiroidiană (“dis-
ruptori” tiroidieni).
În practica medicală se întrebuinţează ca antitiroidiene derivaţi de tioamidă (tiouree).
Preparate de tiouree (tioamide): propiltiouracil, metimazol și carbimazol.
Tioamidele inhibă incorporarea iodului în reziduurile tirozil ale tiroglobulinei şi inhi-
bă cuplarea acestor reziduuri, pentru a forma iodotironina.
Efectele clinice devin evidente odată cu scăderea concentraţiei plasmatice a hormo-
nilor tiroidieni. Pe lângă aceste efecte, propiltiouracilul inhibă parţial deiodarea periferică
a T4 la T3. Metimazolul are activitate redusă de conversie a T4 la T3. În acest context, în
stările severe de hipertiroidism, când limitarea formării T3 este benefică, se preferă propil-
tiouracil.
Antitiroidienele reduc de asemenea, imunoglobulinele cu activitate de stimulare a
tiroidei, prezente în boala Graves. Acest efect ar fi consecinţa ameliorării hipertiroidismu-
lui ca atare şi influenţarea favorabilă a statusului imun. Antitiroidienele sunt ineficace în
guşa toxică nodulară.
Alegerea terapiei antitiroidiene

Hormonii
Tratamentul în hipertiroidism se face cu antitiroidiene, iod radioactiv sau tiroidecto-

mie subtotală. Nu există consens în alegerea modalităţii de tratament. Terapia cu antitiroi-
diene, pe durată lungă, produce de obicei remisiunea la cei cu guşe mici şi forme uşoare de
hipertiroidism. În cazul guşilor mari şi a bolii severe se optează pentru terapia definitivă,
chirurgicală sau prin iod radioactiv. La vârstnici, se recomandă depletarea glandei tiroide
de hormonii preformaţi, prin administrarea antitiroidienelor anterior tratamentului cu iod
radioactiv. Prin aceasta se previne exacerbarea severă a hipertiroidismului în cursul dez-
voltării tiroiditei de iradiere.
Tiroidectomia subtotală se indică la hipertiroidieni tineri, cu guşe mari, la copii şi la
gravide alergice la antitiroidiene, în semestrul doi al sarcinii şi la pacienţi care preferă in-
tervenţia chirurgicală tratamentului cu antitiroidiene. O problemă terapeutică dificilă este
oftalmopatia tiroidiană. Deşi nu există un consens în aprecieri, se pare că iodul radioactiv
agravează această complicaţie.
Tratamentul cu antitiroidiene în hipertiroidism
Antitiroidienele se utilizează în hipertiroidism în următoarele situaţii:
a. tratament definitiv pentru controlul bolii, anticipând remisia bolii Graves
b. în asociere cu 131I pentru a grăbi recuperarea, în aşteptarea efectului iradierii
c. controlul hipertiroidismului pentru pregătirea intervenţiei chirurgicale
d. în tireotoxicoza din sarcină şi în criza tirotoxică
Răspunsul clinic la antitiroidiene depinde de doză, de mărimea guşii şi concentraţia
serică a T3, înainte de tratament. Aceste repere depind de asemenea, de cantitatea de hor-
mon stocată, de T1/2 a hormonului la periferie şi de gradul de blocaj al biosintezei hormo-
nilor tiroidieni. Starea tirotoxică se ameliorează de obicei în 3-6 săptămâni de la iniţierea
tratamentului, iar eutiroidismul se obţine după 12 săptămâni.
După această perioadă se reduc dozele, dar nu se întrerupe terapia. Răspunsuri întâr-
ziate apar în guşele mari şi în administrarea iodului anterior antitiroidienelor. La doze mari
şi uneori la dozele uzuale, pot apărea, după anumite perioade de timp, semne de hipotiroi-
dism. În acest caz se reduc dozele şi dacă este cazul se face tratament cu hormoni tiroidieni.
După tratamentul iniţial se fac teste tiroidiene (indicele tiroxinei serice libere, concentraţia
totală T3), la fiecare 2-4 luni. Odată ce s-a ajuns la eutiroidism, pacientul este supravegheat
şi controlat la 4-6 luni. Se apreciază reducerea volumului glandei. O creştere a dimensiu-
nilor sugerează un probabil hipotiroidism, situaţie în care se reduc dozele de antitiroidian
şi se adaugă levotiroxina. Asocierea antitiroidienelor cu hormoni tiroidieni de la începutul
tratamentului, contrar unor păreri, nu aduce nici un beneficiu.
Tratamentul cu antitiroidiene se face până la apariţia remisiei. Studii mai vechi au
arătat că aproximativ 50% din pacienţii hipertiroidieni rămân în remisie după 1 an de tra-
tament, pe perioade lungi, practic nedefinite. Din păcate, nu se poate prezice efectul trata-
mentului la începutul acestuia.
Influenţă defavorabilă au: evoluţia lungă a bolii, glande tiroidiene mari şi eşecul te-
rapeutic anterior. Se va ţine seama de asemenea, că hipotiroidismul este, la urma urmei,
una din modalităţile de evoluţie naturală a bolii Graves. Persistenţa guşii, în tratamentul cu
antitiroidiene arată insucces terapeutic dacă cumva pacientul nu a devenit hipotiroidian.

Hormonii
Semne favorabile ale tratamentului cu antitiroidiene sunt: reducerea dimensiunilor

glandei, ameliorarea sau dispariţia simptomatologiei la doze mici de menţinere, scăderea
imunoglobulinelor stimulatoare tiroidiene, supresia captării 131I la administrarea T3 şi T4 şi
răspuns normal al TSH la administrarea TRH (tiroliberina), fenomen predictor al remisiei.
Tratamentul cu antitiroidiene în sarcină
Tirotoxicoza apare la aproximativ 0,2% din sarcini, cel mai adesea ca boală Graves.
Antitiroidienele constituie terapia de alegere, 131I fiind contraindicat. Antitiroidienle pre-
zintă siguranţă în administrare în sarcină.
Efecte adverse
Incidenţa efectelor adverse la antitiroidiene este relativ redusă. Agranulocitoza este
reacţia adversă cea mai severă, Agranulocitoza poate apărea în primele săptămâni sau după
perioade lungi de tratament. Pacienţii sesizează ca semn de debut, sensibilitate faringiană şi
febră. De obicei agranulocitoza este reversibilă la întreruperea antitiroidienelor, iar recupe-
rarea poate fi accelerată prin rhGCSF (factor de stimulare a granulocitelor, recombinant).
Cea mai frecventă reacţie adversă la antitiroidiene constă în erupţii cutanate. Aceastea
pot fi urticariene, papulare, uneori purpurice. De cele mai multe ori cedează spontan, fără
întreruperea terapiei. Uneori necesită antihistaminice H1, corticosteroizi, sau schimbarea
antitiroidianului. De remarcat că nu există sensibilizare încrucişată între propiltiouracil şi
metimazol.
În cursul terapiei cu antitiroidiene se observă de asemenea, febră, efecte toxice he-
patice şi renale. Testele hepatice pot fi alterate la doze mari de propiltiouracil. Vasculita
apare rar, dar observaţii recente evidenţiază anticorpi ANCA (antineutrophilic cytoplas-
mic antibodies) la aproximativ 50% din pacienţii trataţi cu propiltiouracil. Apariţia acestor
anticorpi este însă rară la metimazol.
Preparate de tiouree (tioamide)
1. Propiltiouracil.
2. Metimazol.
3. Carbimazol
4.6 Iodul şi funcţia tiroidiană
Relaţia iodului cu glanda tiroidă

Pentru desfășurarea în condiții normale a funcţiei tiroidiene este necesară o cantitate
suficientă de iod pentru sinteza hormonilor tiroidieni. În carenţa de iod, TSH se secretă în
exces, tiroida devine hiperplastică şi se hipertrofiază. Prin creştere în volum şi stimulare,
tiroida poate extrage cantităţile reziduale de iod din sânge producând un gradient ce poate
fi până la de 10 ori mai mare decât normal. În insuficienţele tiroidiene uşoară şi medie,
tiroida produce astfel cantităţi suficiente de hormoni, preferenţial T3. În insuficienţa severă
la nou născut şi copil apare cretinismul, iar la adult hipotiroidismul. Iodul insuficient în
alimentaţie produce guşa simplă sau netoxică. În vegetale, carne (inclusiv de pasăre) iodul
se găseşte în cantităţi minime; lactatele şi peştele sunt relativ bogate în iod. Apa de băut are
cantităţi neglijabile de iod. Mai rar, după doze mari de iod pot apărea fenomene de hiper-
tiroidism.
Hormonii
La doze mari, iodul blochează acut, aparent neaşteptat, funcţia tiroidiană. În con-
centraţii crescute iodul produce pe tiroidă efectul Wolff-Chaikoff, caracterizat prin inhi-
biţia acută a biosintezei iodotirozinelor şi iodotironinelor. Sunt influenţate toate etapele
importante ale biosintezei şi eliberării hormonilor tiroidieni. Efectul de inhibiţie a bio-
sintezei este tranzitoriu, după care se observă reluarea proceselor normale de biosinteză
hormonală. Mecanismul Wolff-Chaikoff nu este elucidat.
Utilizarea iodurilor în hipotiroidism
Iodul s-a administrat empiric în tratamentul guşii prin deficit de iod, de mai bine de
150 de ani. În multe ţări ale lumii s-a adoptat profilaxia cu iod în zonele guşogene, endemic
deficitare în iod. Metoda practică de suplimentare cu iod pentru siguranţa populaţională
este adăugarea iodurii sau iodatului la sarea de masă. În unele ţări suplimentarea este obli-
gatorie şi este legiferată. Concentraţiile uzuale sunt de 100 micrograme iod/1 gram sare.
Alte modalităţi de suplimentare a iodului ar fi uleiul iodat administrat oral sau parenteral,
rezerve de apă iodată, iodarea alimentaţiei animale, sisteme de irigare iodate.
Utilizarea iodurilor în hipertiroidism
Iodul se administrează în tratamentul hipertiroidismului pentru efectele sale inhi-
bitorii acute. Înainte de apariţia medicamentelor antitiroidiene a fost singurul remediu
disponibil pentru controlul hipertiroidismului. Utilizarea sa în acest context este aparent
paradoxală. În tirotoxicoza severă efectul este rapid şi eficace.
În hipertiroidism iodurile se utilizează în pregătirea preoperatorie pentru tiroidecto-
mie şi împreună cu antitiroidiene şi beta blocante (propranolol) în tratamentul crizei tiro-
toxice. În hipertiroidism efectul iodurilor este remarcabil şi rapid fiind evident după 24 de
ore. Rata metabolică scade la valori comparabile cu cele produse de tiroidectomie. Aceasta
arată că eliberarea hormonilor tiroidieni în circulaţie este rapid blocată. De asemenea, este
redusă biosinteza hormonilor tiroidieni. Pe ţesutul tiroidian, iodurile reduc vascularizaţia
glandulară, consistenţa tiroidei creşte, celulele scad în dimensiuni. Coloidul se reacumu-
lează în foliculi şi creşte cantitatea de iod legat. Efectul maxim este atins după 10-15 zile
de terapie continuă, când semnele de hipertiroidism se ameliorează evident. Din păcate
terapia cu iod în hipertiroidism nu controlează complet manifestările bolii, iar efectul be-
nefic dispare după un timp, când se constată o revenire a hipertiroidismului la intensitatea
iniţială sau chiar mai severă.
Pregătirea preoperatorie cu iod în hipertiroidism
Iodul reduce dimensiunile tiroidei şi vascularizaţia glandulară; tiroida devine mai
fermă. Există variante terapeutice în utilizarea iodului pentru acest procedeu. Uneori se
administrează singur. Mai frecvent se obţine controlul hipertiroidismului cu antitiroidiene,
iar cu 7-10 zile înainte de intervenţie se administrează iodurile. Începerea tratamentului
cu ioduri are efecte variabile. Uneori iodurile produc acumularea hormonilor în tiroidă,
ceea ce prelungeşte durata tratamentului cu antitiroidiene pentru obţinerea controlului hi-
pertiroidismului. O explicaţie ar fi prevenirea prin ioduri a inactivării peroxidazei de către
antitiroidiene.
Protecţia prin ioduri faţă de expunerea radioactivă

Hormonii
Iodurile au fost întrebuinţate preventiv la copii şi adulţi după expunerea la izotopi

radioactivi (iod, dar şi alte elemente chimice prezumptiv captate în tiroidă) în cursul ac-
cidentelor nucleare. Iodurile administrate pe cale orală, în doze de 30-100 mg scad mar-
cat captarea tiroidiană a izotopilor radioactivi ai iodului. Efectul este mai pronunţat dacă
iodurile se administrează anterior sau la scurt timp după expunerea la iradiere. Pe scară
largă, procedeul a fost folosit în multe ţări, imediat după accidentul nuclear din 1986 de la
Cernobîl.
Efecte adverse ale preparatelor de iod
Unii subiecți prezintă sensibilitate excesivă la preparatele de iod anorganice și organi-
ce. Reacțiile anafilactoide sau de tip boala serului la compușii de contrast iodat sunt relativ
frecvente. De asemenea, pot apărea reacții adverse cutanate, mai mult sau mai puțin severe.
Administrate cronic, preparatele de iod realizează un complex simptomatic caracteristic,
definit ca iodism. Se manifestă prin iritarea mucoaselor respiratorii, bucale, oculare, cu
hipersecreție. Cutanat, leziunile apar în regiunile “seboreice“ și sunt asemănătoare cu cele
produse de alți compuși halogenați (bromuri). Unele se manifestă extrem de sever și pot fi
fatale. De obicei cedează la întreruprea administrării compușilor de iod.
Utilizarea iodului în scop diagnostic
Iodul obișnuit este un constituent al substanțelor de contrast folosite în procedele
radiologice simple și în tomografia computerizată cu substanțe de contrast. 131I se folosește
(sub formă de iodură de sodiu sau potasiu) pentru testarea funcției tiroidiene. De aseme-
nea, 131I marchează molecule utilizate în alte procedee imagistice.
Iodul radioactiv
Dintre numeroşii izotopi radioactivi ai iodului în practica medicală prezintă interes
131
I şi 125I. 131I emite radiaţii β şi γ. 131I se foloseşte în scop diagnostic pentru determinarea
capacităţii tiroidiene de captare a iodului şi pentru scanare tiroidiană radioactivă. T1/2 re-
lativ scurt, de 8 zile, este convenabil pentru scop diagnostic. Pentru efectele citotoxice, 131I
se folosește în cancerele tiroidiene şi în hipertiroidism.
125
I se indică, în aplicare locală, în tratamentul unor neoplasme, cum ar fi cancerul de
prostată. 131I şi mai puţin 125I sunt încorporaţi în ADN şi exercită efecte citotoxice localizate.
Mesaje cheie
▶▶ Hormonii tiroidieni sunt reprezentați de tiroxină (T4, tetraiodotironină) şi triiodo-
tironină (T3). Aceștia sunt derivaţi iodaţi de aminoacizi.
▶▶ Hormonii tiroidieni sunt sintetizați de glanda tiroidă. Pentru desfășurarea în con-
diții normale a funcţiei tiroidiene este necesară o cantitate suficientă de iod pentru
sinteza hormonilor tiroidieni.
▶▶ Sinteza și eliberarea hormonilor tiroidieni se desfășoară în mai multe etape: capta-
rea și oxidarea iodului, iodarea reziduurilor tirozil pe molecula de tiroglobulină și
formarea hormonilor tiroidieni.
▶▶ Conversia T4 la T3 se poate realiza și în ţesuturile periferice nu doar în tiroidă.
▶▶ Sinteza, stocarea și eliberarea hormonilor tiroidieni se află sub controlul TRH, TSH
și depinde de asemenea de nivelul circulant al T3 și T4 și de iod.

Hormonii
▶▶ Hormonii tiroidieni acționează pe receptori specifici localizați la nivel nuclear.

▶▶ Hormonii tiroidieni influenţează creşterea şi dezvoltarea şi intervin în reglarea con-
sumului de energie.
▶▶ Hormonii tiroidieni sunt indicați ca și terapie de substituție în tratamentul hipo-
tiroidismului, inclusiv în forma congenitală.
▶▶ Tratamentul în hipertiroidism se face cu antitiroidiene, iod radioactiv sau tiroidec-
tomie subtotală
▶▶ Antitiroidienele derivaţi de tioamidă (tiouree) sunt medicamente utilizate în trata-
mentul diverselor forme de hipertiroidism.
▶▶ Antitiroidienele inhibă incorporarea iodului în reziduurile tirozil ale tiroglobulinei
și formarea iodotironinei.
▶▶ Răspunsul clinic la antitiroidiene depinde de doza indicată, de mărimea guşii şi de
concentraţia serică a T3, înainte de tratament.
▶▶ Tratamentul cu antitiroidiene se face până la apariţia remisiei.
▶▶ Agranulocitoza este reacţia adversă cea mai severă indusă de antitiroidiene. Cea mai
frecventă reacţie adversă la antitiroidiene constă în erupţii cutanate.
▶▶ La doze mari, iodul blochează acut, aparent neaşteptat, funcţia tiroidiană. Iodul se ad-
ministrează în tratamentul hipertiroidismului pentru efectele sale inhibitorii acute.
▶▶ Iodul se mai indică pentru pregătirea preoperatorie în hipertiroidism, pentru pro-
tecție în caz de expunere la radiații și în scop diagnostic.
▶▶ Preparatele de iod pot induce reacții cutanate, reacții anafilactoide sau manifestări
de toxicitate cronică numite iodism.
▶▶ Iodul radioactiv se indică în cancerele tiroidiene şi în hipertiroidism.
5. Hormonii pancreatici

După parcurgerea acestui capitol studenții vor fi capabili să:
1) descrie mecanismul de acțiune al hormonilor pancreatici
2) descrie mecanismul de acțiune al medicamentelor antihiperglicemiante non-insulinice
3) enumere principalele indicații ale antihiperglicemiantelor și selecția acestora în funcție de
caracteristicile clinice ale pacientului cu diabet zaharat
4) enumere efectele adverse și contraindicațiile antihiperglicemiantelor non-insulinice și ale
insulinei
5) cunoască principii generale de prescriere ale farmacoterapiei în diabetul zaharat
5.1 Insulina
Insulina este sintetizată in celulele β pancreatice ca moleculă precursoare, preproin-
sulina. Inlăturarea secvenţei semnal generează proinsulina, moleculă alcătuită dintr-un
singur lanţ polipeptidic. Proinsulina este clivată prin endopeptidaze, rezultând insulina
matură, compusă din 2 lanţuri polipeptidice, A și B, legate prin punţi disulfurice și peptida
conectoare.

Hormonii
5.1.1 Biosinteza și eliberarea insulinei

Producţia de insulină la o persoană normală slabă este între 0,2-0,5 u.i./kg/zi (18-40
u.i./zi). Jumătate din aceasta este secretată în stare bazală şi jumătate după mese. Secreţia
bazală este de 0,5-1 u.i./oră. La obezii fără diabet zaharat și la subiecţii insulino-rezistenţi,
secreţia de insulină poate fi până la de 4 ori mai mare. Insulina este secretată în circulaţia
portă şi aproximativ 50% este degradată în ficat înainte de a ajunge în circulaţia sistemică.
Insulina asigură concentraţii stabile ale glucozei plasmatice in perioadele de post și în
cursul alimentării. Reglarea secreţiei de insulină este sub controlul nutrienţilor, al hormo-
nilor gastrointestinali și al sistemului nervos, prin neurotransmiţători.
Glucoza este cel mai important factor in stimularea secreţiei de insulină. Totodată,
glucoza are rol permisiv asupra acţiunii altor efectori ai acestei secreţii. Urmare a pătrun-
derii intracelulare, glucoza stimulează sinteza ATP. În continuare ATP blochează canalele
K+- ATP-dependente. Se deschid canalele Ca2+-voltaj dependente. Creșterea Ca2+ intrace-
lular mobilizează insulina din depozitele granulare.
Aminoacizii, acizii graşi şi corpii cetonici stimulează de asemenea, eliberarea insuli-
nei. Dintre hormoni activează secreţia de insulină: glucagon, GLP1 (glucagon-like peptide
1), GIP (gastrointestinal inhibitory peptide), GRP (gastrin-releasing peptide), gastrina, se-
cretina, colecistokinina, VIP (vasoactive intestinal peptide). Stimularea vagală prin recep-
tori muscarinici şi stimularea simpatică prin receptori β2 eliberează insulină, pe când ac-
tivarea receptorilor adrenergici α2 inhibă secreţia insulinei. Somatostatina inhibă secreţia
insulinei.
5.1.2 Receptorul pentru insulină

Receptorii pentru insulină sunt localizaţi pe membrana celulară a tuturor ţesuturilor
de mamifere, în primul rând în ţesuturile ţintă: ficat, muşchi striat şi adipocite. Numărul
receptorilor variază de la 40/celulă în eritrocit la 300.000/celulă în ţesutul adipos şi în ficat.
Receptorul pentru insulină (RI) face parte din familia receptorilor cu activitate de tip
tirozin-kinază, fiind îndeaproape înrudit cu receptorul pentru factorul de creştere similar
insulinei de tip 1 (IGF-1). Insulina şi IGF-1 se leagă de ambele tipuri de receptori, fiecare
cu afinitate mai redusă, pentru receptorul nespecific. Mai mult, RI şi receptorul IGF-1, pot
forma heterodimeri.
Receptorul pentru insulină (RI) este codificat de o genă constituită din 22 exoni, loca-
lizată pe cromozomul 19. Polipeptida transcrisă, preproreceptorul, pierde prin clivaj pepti-
da semnal cu 30 aminoacizi. Sub această formă proreceptorul este procesat prin plicatura-
re, glicozilare şi dimerizare. În aparatul Golgi, fiecare din cele 2 componente ale dimerului
este scindată în două subunităţi: α şi β. Receptorul membranar apare astfel ca heterotetra-
mer constituit din două subunităţi α identice şi două subunităţi β identice, legate între ele
prin punţi disulfurice (β-α-α-β). Subunitatea α este integral extracelulară şi are 719 sau
731 aminoacizi, datorită splicing-ului alternativ. Conţine domeniul de legare a insulinei.
Subunitatea β are un domeniu transmembranar (TM) şi 3 domenii intracitoplasmatice cu
activităţi distincte în procesul de semnalizare, prin prezenţa unor reziduuri de tirozină (Y)
implicate în fosforilare.

Hormonii
Legarea insulinei de receptor iniţiază o secvenţă complexă de procese exprimate în

esenţă prin reacţii de autofosforilare pe subunitatea β şi internalizarea receptorului. Do-
meniile autofosforilate ale subunităţii β, facilitează fosforilarea substratelor receptorului
pentru insulină (IRS 1-4), cu recrutarea în cascadă şi activarea altor proteine cu activitate
enzimatică. Dintre acestea, IP3 kinaza şi MAP kinazele (kinaze activate de mitogeni), me-
diază cele mai multe din efectele celulare ale insulinei.
Domeniul juxtamembranar (JM) se autofosforilează pe reziduuri distincte de tirozină
(Y965, Y972). Sub această formă, JM se cuplează prin tirozina 972 cu domeniul de legare al
fosfotirozinei (PTB) de pe substratul receptorului insulinei de tip 1 (IRS-1) şi cu alţi inter-
mediari ai mecanismului activat de autofosforilare (Shc şi STAT5B), facilitând fosforilarea
moleculelor de tirozină de pe aceste substrate. Pe IRS-1 se adaptează şi este activată IP3
kinaza. Domeniul TK, subiacent JM conţine cea mai importantă activitate de tip tirozin
kinază, contribuind la fosforilarea altor substrate ale insulinei. (IRS-2, MAP kinaze).
5.1.3 Efectele insulinei

Insulina este principalul hormon anabolic. Insulina inițiază căile de captare intrace-
lulară a nutrienților: glucoză, aminoacizi și acizi grași. Insulina asigură de asemenea, con-
versia acestora în macromolecule de stocare: glicogen, proteine și lipide. Totodată, insulina
reduce procesele catabolice de degradare a stocurilor acestor compuși.
Pot fi distinse trei categorii de efecte celulare ale insulinei prin receptorul pentru in-
sulină:
•• activarea transportului membranar al ionilor şi glucozei, precum şi activarea prin
fosforilare a unor enzime, cu latenţă de secunde sau minute
•• influenţarea transcrierii genice a unor enzime implicate în metabolismul interme-
diar, precum şi a translaţiei mARN, produse după câteva ore
•• proliferarea şi diferenţierea celulară, observabile după câteva zile
Aceste diferenţe temporale au la bază căi de semnalizare distincte.
Insulina poate acţiona şi asupra mitocondriilor.
1. Efectele insulinei asupra homeostaziei glucozei.
Cel mai important efect al insulinei constă în reglarea homeostaziei glucozei. Hipo-
glicemia este efectul pregnant al insulinei ca urmare a influenţării unor procese distincte:
•• captarea glucozei
•• gluconeogeneza (biosinteza glucozei din surse extraglucidice)
•• glicogenoliza (scindarea glicogenului cu eliberarea glucozei)
•• glicoliza (metabolizarea glucozei)
•• glicogeneza (biosinteza glicogenului)
Insulina creşte glicoliza şi glicogeneza în ficat şi muşchi şi diminuă gluconeogene-
za şi glicogenoliza hepatică.
Insulina stimulează captarea intracelulară a glucozei în ficat, în muşchi şi ţesut adipos.
Glucoza străbate membrana celulară prin difuziune facilitată prin transportori specifici
(GLUT), cu mai multe izoforme. Dintre acestea, GLUT4 are sensibilitatea cea mai exprima-
tă la insulină, sub acţiunea căreia este translocat din veziculele intracelulare pe membrana

Hormonii
citoplasmatică. Difuziunea facilitată a glucozei are loc în condiţiile existenţei unui gradient
de concentraţie. Acesta este stabilit prin fosforilarea intracelulară a glucozei.
Reacţia de fosforilare, cu formarea de glucozo-6-fosfat (G-6-P) este catalizată de
hexokinaze. G-6-P este un substrat deosebit de important în căile metabolice ale glucozei.
Izomerizează în G-1-P și este inclusă în glicogen sub acțiunea glicogen sintazei, enzimă
activată de insulină. G-6-P urmează de asemenea, calea glicolitică, cu producerea de ATP.
Pe calea pentozo-fosfat, G-6-P furnizează NADPH.
2. Efectele insulinei pe metabolismul proteic
Insulina creşte biosinteza proteinelor în muşchiul striat. Efectul apare ca urmare a
disponibilizării aminoacizilor prin inhibarea gluconeogenezei în ficat. Stimulează captarea
și utilizarea celulară a aminoacizilor, inhibă degradarea proteinelor. Facilitează transloca-
rea proteinelor între compartimentele celulare. Insulina stimulează sinteza ribozomală in
celulele musculare.
În aceste condiţii, insulina reduce nivelul circulant al aminoacizilor. Alanina in condi-
ții obişnuite rămâne crescută prin transaminarea piruvatului la alanină.
3. Efectele insulinei asupra metabolismului lipidic.
Insulina blochează hidroliza trigliceridelor prin inhibiţia lipazei hormonal sensibilă
din adipocite. Prin acest efect contracarează acţiunile catecolaminelor şi glucagonului, ale
hormonului de creştere și ale cortizolului. Efectul apare la concentraţii mai mici decât cele
necesare stimulării captării glucozei.
În acest fel, insulina reduce concentraţia glicerolului, care este substrat pentru glu-
coneogeneză și reduce concentraţia acizilor graşi liberi care sunt substrat pentru corpii
cetonici.
În schimb, insulina activează lipoproteinlipaza din endoteliul capilar. Prin aceasta hi-
drolizează trigliceridele din VLDL și chilomicroni. Rezultă IDL care sunt convertite in ficat
la LDL.
4. Efectele insulinei pe transportul ionic.
Insulina stimuleaza transferul intracelular al potasiului. Intervine de asemenea, în
transportul calciului și nucleosidelor.
5. Modificarea metabolismului intermediar în diabet
a. Metabolismul glucidic. În diabetul zaharat nivelele de glucagon sunt crescute. Glu-
cagonul are efecte opuse insulinei stimulând glicogenoliza și gluconeogeneza. Are efecte
limitate asupra utilizării periferice a glucozei. Astfel in diabetul cu deficit de insulină sau
rezistenţă la insulină și hiperglucagonemie, crește producția hepatică de glucoză, scade uti-
lizarea periferică a acesteia și scade conversia glucozei la glicogen în ficat.
Efectele toxice ale hiperglicemiei. Hiperglicemia favorizează formarea și acumularea
produşilor de glicozilare (advanced glicosilation end products- “AGE”), cum ar fi hemo-
globina A1c, prin glicozilarea valinei amino terminale. T1/2 al HbA1c este egal cu viaţa eri-
trocitului. Prin HbA1c este evaluată amploarea stării hiperglicemice pe o perioadă de 4-12
săptămâni. Formarea AGE este direct responsabilă de expansiunea matricei extracelulare și
complicaţiile vasculare ale diabetului. Legarea AGE de macrofage stimulează eliberarea de

Hormonii
citokine. Toţi aceşti factori contribuie la dezvoltarea macroangiopatiei şi microangiopatiei

diabetice.
În hiperglicemie glucoza intracelulară este redusă la sorbitol prin aldozo-reductază.
Sorbitolul se acumulează în peretele arterial, în cristalin şi în celulele Schwann din nervi.
Prin efectul osmotic sorbitolul intervine în patogenia angiopatiei, a cataractei şi a neuropa-
tiei diabetice. Glicemia crescută intră în competiţie cu mioinozitolul şi scade concentraţia
celulară a acestuia cu predispoziţie pentru neuropatie.
Hiperglicemia stimulează biosinteza diacilglicerolului, cu stimularea persistentă a
protein-kinazei C (PKC).
b. Metabolismul lipidic în diabet. În mod obişnuit ficatul produce corpi cetonici
prin oxidarea acizilor graşi la acetil CoA, care apoi este convertit la acetoacetatat și beta-
hidroxibutirat. Etapa iniţială a cetogenezei este transportul acizilor graşi în mitocondrii.
Aceasta implică interconversia CoA și a esterilor acizilor graşi cu carnitina prin acil carni-
tintransferază. Activitatea acestei enzime este inhibată de malonil CoA intramitocondrial,
produs al biosintezei acizilor graşi. Insulina inhibă lipoliza, stimulează biosinteza acizilor
graşi şi creşte concentraţia malonil CoA. Scade concentraţia hepatică de carnitină. Toţi
aceşti factori influenţaţi de insulină reduc producţia de corpi cetonici.
Glucagonul are efecte opuse. Astfel în diabet, mai ales în cel de tip I, este favorizată
producerea de corpi cetonici cu cetoză şi acidoză.
c. Metabolismul proteic în diabet. Dintre aminoacizi, alanina și glutamina sunt pre-
cursori majori ai gluconeogenezei. În diabet este o conversie crescută a alaninei la glucoză.
Totodată creşte producția de uree și amoniu. Pe lângă aceasta, creşte nivelul circulant
al aminoacizilor cu catenă ramificată.
5.1.4 Criterii de clasificare a preparatelor de insulină

La ora actuală se folosește insulina umană produsă prin două metodologii:
•• semisintetic, prin conversia enzimatică a insulinei porcine
•• inginerie genetică (biosinteză) prin tehnologie de recombinare a ADN
1. Condiţionarea preparatelor de insulină
Concentraţiile şi dozele de insulină se exprimă în unităţi. Această tradiţie se menţine
de când preparatele de hormon erau impure şi era necesară standardizarea lor prin testare
biologică. 1 u.i. este cantitatea de insulină necesară pentru a reduce concentraţia glucozei
sanguine la iepure în stare de post la 45 mg/1 dl (2,5 mM). Preparatele omogene de insulină
umană conţin între 25 şi 30 u.i./1 mg. Soluțiile de insulină se păstrează la temperaturi între
2-8°C. Nu se refrigerează.
Actualmente majoritatea preparatelor comerciale de insulină sunt furnizate în recipi-
ente multidoză, cu concentraţia de 100 u.i./1 ml.
Aceste soluţii conţin aproximativ 3,6 mg insulină/1 ml (0,6 mM). Există şi recipiente
cu soluţii mult mai concentrate (500 u.i./1 ml). Preparatele vechi aveau un conţinut de 40
u.i./1 ml (uneori 80 u.i./1ml) și mai sunt eventual folosite în medicina veterinară.
2. Gradul de puritate al insulinelor

Hormonii
Preparatele „standard” conţin mai puţin de 20 ppm (părţi pe milion) proinsulină, iar
cele purificate mai puţin de 1 ppm proinsulină. Ameliorarea purificării preparatelor de
insulină a dus la reducerea frecvenţei de apariţie a multor efecte adverse: alergice, lipodis-
trofice, rezistenţă imunologică. Astăzi preparatele de insulină au pH neutru (cu excepţia
glargin insulinei).
3. Analogi de insulină umană produşi prin recombinare genică (genetică)
Aceşti analogi au proprietăţi farmacocinetice diferite faţă de insulina nativă. În pre-
paratele farmaceutice obişnuite insulina se găseşte sub formă de hexameri, ceea ce necesită
un timp de disociere pentru realizarea absorbţiei pe cale s.c. Substituţia reziduurilor de
aminoacizi la interfaţa monomer-monomer permite formarea monomerilor cu activitate
biologică integrală.
Au acţiune rapidă şi durată scurtă: lispro insulina, aspart insulina şi glulisin insuli-
na. Glargin insulina şi detemir insulina au durată lungă de acţiune. Degludec insulina are
durată foarte lungă de acțiune.
Lispro insulina. Aminoacizii din poziţiile B28 şi B29 au fost înlocuiţi cu lizină şi pro-
lină. Lispro insulina are acţiune rapidă şi se administrează imediat înaintea meselor (5-15
minute) spre deosebire de insulina solubilă administrată cu 20-40 minute înaintea meselor.
Lispro insulina realizează un control bun al glicemiei, cu episoade hipoglicemice mai rare.
Pe termen lung incidenţa efectelor adverse este similară cu a insulinei umane neutre. În
câteva situaţii lispro insulina a fost eficace la pacienţi cu rezistenţă la insulina obişnuită.
Aspart insulina este o altă insulină rapidă, având substituită prolina din poziţia B28
cu acid aspartic. Se utilizează de asemenea, înainte de mese. Similar lispro insulinei eveni-
mentele hipoglicemice sunt mai reduse. Compararea lispro insulinei şi a aspart insulinei
cu insulina obişnuită a arătat o eficacitate uşor crescută a acestor analogi recombinanţi, în
ceea ce priveşte valorile HbA1c la pacienţii adulţi cu diabet de tip I. În diabetul de tip II
efectele sunt similare.
Glulisin insulina este un alt analog cu asparagina din poziţia B3 înlocuită cu lisină,
iar lisina din B29 substituită cu acid glutamic. Are durată scurtă şi efect rapid.
Tabelul 21 - Insuline umane recombinate modificate
DCI adaptat în Modificări în catenele insulinei Denumiri

DCI
limba română Substituţie Extensie Eliminare comerciale
30Bα-L-argi-
Insulinum
Argin-insulină nin-30Bβ-L-ar-
arginum
ginina
Insulinum 28B-acid Insuline
Aspart-insulină
aspartum aspartic Novorapid ®
des-1B-L-fe-
Insulinum
Defalan-insulină nilalanin-in-
defalanum
sulina
Insulinum -tetradecanoil -des-30 B Insuline
Detemir-insulină
detemirum alanina Levemir®, NN304

Hormonii
-30Bα-L-argi- Insuline
Insulinum A
Glargin-insulină 21 -glicin- nin-30Bβ-L-ar- Lantus®,
glarginum
ginina HOE 901
[3B-L-lisin,
Insulinum Insuline
Glulisin-insulină 29B-L-acid
glulisinum Apidra®
glutamic]
28B-L –lisin
Insulinum Insuline
Lispro-insulină - 29B-L-pro-
lisprum Humalog®
lina
Tot pe cale recombinată au fost obţinuţi analogi cu durată lungă de acţiune: glargin
insulina şi detemir insulina.
Glargin insulina se prezintă ca soluţie cu pH 4. Se injectează s.c. şi prin neutralizare
tisulară se formează microprecipitate care eliberează lent glargin insulina, timp de 24 de
ore cu concentraţii plasmatice constante. Se administrează o dată pe zi. Controlul glicemiei
este mai bun, comparativ cu al isofan insulinei umane, iar hipoglicemia apare mai rar.
Detemir insulina are şi ea unele avantaje faţă de isofan insulină. Aminoacidul ter-
minal B30 a fost înlocuit printr-o catenă de acid gras cu 14 carboni. Acest analog se leagă
reversibil de albumină, se absoarbe lent şi are un efect metabolic intens şi prelungit până
la 24 de ore. Controlul glicemiei este similar cu cel al isofan insulinei cu o variabilitate
interindividuală mai redusă, cu incidenţă mică a hipoglicemiei şi a câştigului în greutate.
4. Tipuri de preparate de insulină (clasificare după latenţă şi durată)
După durata acţiunii lor, preparatele de insulină sunt: rapide, intermediare şi lente
(tardive). Instalarea efectului și durata acțiunii depind evident, la insulinele recombinate
de structura polipeptidelor. Aceste calități pot fi influențate de asemenea prin combinarea
insulinelor cu unele proteine și prin modificarea concentrației de zinc. Prin aceste mijloace
poate fi prelungit efectul insulinelor obișnuite și a celor recombinate cu acțiune de durată
scurtă (aspart insulină).
Tabelul 22 - Clasificarea insulinelor după tipul de acțiune

Zinc Tam- Acţiune (ore)
Acţiune Tip Aspect Proteina
mg/100 U pon Debut Vârf Durată
Regulată
Clar - 0,01-0,04 - 0,3-1 2-4 5-8
Rapidă cristalină
Semilentă Suspensie - 0,2-0,25 Acetat 0,5-1 2-8 12-16
NPH (isofan) Suspensie Protamină 0,016–0,04 Fosfat 1-2 6-14 18-28
Intermediar
Lentă Suspensie - 0,2-0,25 Acetat 1-2,5 6-14 18-28
Ultralentă Suspensie - 0,2-0,25 Acetat 4-8 14-24 20-36
Tardivă Protamina Zn 24-36
Suspensie Protamină 0,2-0,25 Fosfat 4-6 14-24
(PZI) (72)

Hormonii
Insulinele cu durată scurtă de acţiune sunt insuline solubile. Efectul apare după 30-60
minute, este maxim la 2-4 ore şi durează 5-8 ore. Insulinele Lispro şi Aspart au debut mai
rapid şi durată mai scurtă, decât insulina solubilă. Sunt denumite și insuline rapide.
Insulinele cu durată de acţiune intermediară includ insulinele bifazice, isofaninsuli-
nele şi suspensiile amorfe de zinc-insulină. Acestea au debutul efectului la 1-2 ore, activita-
tea maximă la 4 (6)-12 ore şi durata acţiunii până la 24-48 ore. Amestecurile comerciale de
insuline solubile şi isofaninsuline pot fi incluse în această categorie intermediară. Ameste-
curile suspensiilor de zinc-insuline sunt considerate fie ca intermediare, fie de lungă dura-
tă. Efectul este evident la 2-3 ore, activitatea maximă la 6-15 ore şi au o durată de acţiune
de până la 30 ore.
Insulinele cu durată lungă de acţiune sunt reprezentate de suspensiile de zinc-insulină
cristalină şi de insulinele zinc-protamină. Acţionează începând de la 4 ore, efectul de vârf
este la 10 (14)-20 (24) de ore şi durează până la 36 de ore. Analogii recombinaţi recenţi de
insulină, glargin şi detemir insulina sunt incluşi în această clasă.
5.1.5 Administrarea insulinei în diabetul zaharat

Insulina constituie tratamentul de bază al diabetului zaharat de tip I (insulino-de-
pendent), al diabetului de tip II controlat nesatisfăcător prin regim alimentar şi prin anti-
diabetice orale, al diabetului postpancreatectomie şi al diabetului gestaţional. Obiectivele
tratamentului au în vedere prelungirea vieţii bolnavului, evitarea complicaţiilor diabetu-
lui zaharat, ameliorarea calităţii vieţii, controlul simptomatologiei, corectarea alterărilor
biochimice. În tratamentul complex al diabetului zaharat se respectă regimul dietetic, se
controlează efortul fizic şi se tratează comorbidităţile şi complicaţiile bolii curente.
În urgenţele diabetice, în acidocetoza şi hiperglicemia hiperosmolară, insulina se ad-
ministrează pe cale i.v., în regim de urgenţă.
Alegerea tipului de insulină, a dozei şi a frecvenţei de administrare se face conform
particularităţilor pacientului. Indiferent de formulare, în toate cazurile noi de diabet se
foloseşte insulină umană.
1. Necesarul zilnic de insulină.
Pe populaţii de pacienţi diabetici, doza de insulină este de obicei 0,6-0,7 u.i./kg/zi cu
limite între 0,2-1 u.i./kg/zi. Pacienţii obezi necesită mai mult, în general 2 u.i./kg/zi. Cei
care necesită mai puţin de 0,5 u.i./kg/zi pot avea încă o anumită producţie de hormon en-
dogen sau pot fi mai sensibili la acţiunea hormonului din cauza unei bune condiţii fizice.
2. Calea de administrare
Tratamentul de lungă durată cu insulină la pacienţii diabetici se face pe cale s.c. Ad-
ministrarea s.c. are ca urmare o variabilitate mai redusă a efectelor insulinei. Administrarea
i.m., deşi este mai fiziologică realizează concentraţii plasmatice mult mai eratice. După ad-
ministrare i.m. efectul tuturor insulinelor este mai rapid, iar durata de acţiune mai scurtă.
Efortul fizic produce variaţii considerabile ale absorbţiei insulinei, pe cale i.m.
Pentru reducerea efectelor adverse, injectarea insulinei s.c. se face prin rotarea locului
de injectare. Este recomandabil ca acest procedeu să fie totuşi limitat la o regiune anatomi-

Hormonii
că, cu injectare la acelaşi timp al zilei, deoarece există variaţii mari ale glicemiei în funcţie
de regiunea topografică utilizată.
Injectoarele cu jet eliberează insulina la presiune înaltă şi aceasta străbate tegumen-
tele până în ţesutul celular subcutanat fără utilizarea acului. Dispersarea soluţiei produce
o absorbţie mai rapidă a insulinelor cu durată de acţiune scurtă şi intermediară şi totodată
reduce durata de acţiune. În această modalitate pot apărea dureri uşoare, senzaţia de arsură
şi hemoragii. Deşi disponibile de mult timp, beneficiile şi riscurile acestor preparate nu
sunt pe deplin stabilite. Un studiu clinic pe un grup restrâns de femei cu diabet gestaţional
sugerează un control mai bun al glicemiei postprandiale şi o apariţie mai redusă a anticor-
pilor la insulină.
Pe cale i.v. pot fi injectate numai insulinele solubile. Se utilizează această cale în ce-
toacidoza diabetică, în cursul intervenţiilor chirurgicale şi a travaliului la gestantele diabe-
tice. Terapia cu insulină pe cale i.v. intermitentă, pulsatilă poate fi asociată cu regimul con-
venţional s.c. pentru limitarea variaţiilor tensiunii arteriale (hipertensiune şi hipotensiune
ortostatică).
Administrarea continuă a insulinei se poate face pe toate aceste căi; s.c., i.v. şi mai
rar i.m.
3. Regimuri de administrare
Insulina se administrează frecvent ca o singură doză de insulină intermediară, singură
sau în combinaţie cu insulină obişnuită (regular). Aceasta realizează foarte rar euglicemie
adevărată. De menţionat că hiperglicemia este factorul determinant al complicaţiilor de
lungă durată ale diabeticului. Regimurile mai complexe, cu combinaţii de insuline interme-
diare şi de lungă durată realizează mai bine acest obiectiv.
a) Cel mai frecvent utilizat regim este înainte de micul dejun şi înainte de cină, cu
mixturi de insulină regular şi intermediară.
b) Când doza de insulină intermediară nu este suficientă pentru controlul hiperglice-
miei nocturne, doza de insulină intermediară de după amiază se administrează la culcare.
c) Alt regim constă într-o doză de insulină ultralentă înainte de micul dejun împreună
cu insulina regular şi insulină regular la prânz şi cină.
5.1.6 Efectele adverse ale insulinei

Cel mai frecvent efect advers este hipoglicemia. Viteza de apariţie şi durata hipogli-
cemiei depind de tipul de insulină şi de calea se administrare utilizată. De obicei, hipogli-
cemia apare după doze excesive de insulină, omiterea unei mese sau efort fizic exagerat.
Unii pacienţi prezintă simptomatologie mai puţin exprimată, în special vârstnicii, cei cu un
control bun al diabetului şi cei cu evoluţie de lungă durată a diabetului. Hipoglicemia poate
apărea uneori la schimbarea unei forme de insulină (în special bovină) cu insulină umană.
Simptomele hipoglicemiei se datoresc activităţii simpatice crescute, cu paloare, tran-
spiraţii, palpitaţii, anxietate, tremor şi senzaţia de foame. Mai pot apărea parestezii bucale
şi ale degetelor, cefalee, tulburări de vedere, vorbire incoerentă, comportament bizar, stare
mentală deteriorată, simptome produse de suferinţa cerebrală, inclusiv edem cerebral. Ne-
tratată, hipoglicemia duce la convulsii şi comă. Este importantă diferenţierea comei hipo-
glicemice de cea hiperglicemică.

Hormonii
Tratamentul hipoglicemiei constă în administrarea de glucide absorbabile. În mod

obişnuit bolnavii diabetici au la îndemână băuturi bazate pe glucoză, ce sunt ingerate la
nevoie. La pacienţii confuzi sau inconştienţi se administrează de urgenţă, i.v. soluţii de
glucoză. Efectul este cu atât mai exprimat cu cât soluţia este mai concentrată şi, evident cu
cât administrarea este mai promptă. Se administrează în bolus 50 ml soluţie glucoză 20%
sau 25-50 ml soluţie 50%. La concentraţii mari soluţiile sunt vâscoase şi irită vena. Se pot
injecta i.v. soluţii diluate în volum mai mare, 250 ml soluţie 10% sau 500 ml soluţie 5%. La
copii sunt suficiente volume de 5-10 ml/kg soluţie 10%. Injectarea în bolus se repetă, în
funcţie de necesităţile bolnavului; de obicei se instituie tratament perfuzabil, pentru hipo-
glicemia persistentă.
Dacă injectarea în bolus iv. a soluţiilor concentrate nu are efect, sau dacă este inabor-
dabilă calea i.v., se injectează s.c. sau i.m. glucagon, 1 mg la adult şi la copilul peste 25 kg
şi 0,5 mg la copilul sub 25 kg. Administrarea glucagonului ar fi de primă alegere în hipo-
glicemiile după insulină, deşi în practica medicală se preferă soluţiile glucozate. Efectul
glucagonului depinde de rezervele hepatice de glicogen. Glucagonul este scump şi este mai
puţin disponibil ca şi preparatele de glucoză.
După revenire, este frecvent necesară administrarea de relativ lungă durată a glucide-
lor pe cale orală, mai ales pentru insulinele cu durată lungă de acţiune. În hipoglicemiile
produse prin supradozarea insulinei, dozele de glucoză şi durata administrării lor sunt mai
mari. În acest caz se impune şi corectarea hipopotasemiei. În cazuri extreme, după doze
masive, se recurge la excizia chirurgicală a ţesutului cutanat la locul injectării insulinei.
Administrată s.c., insulina poate produce lipoatrofie sau lipohipertrofie. Lipoa-
trofia apare mai rar cu insulinele purificate decât cu cele tradiţionale. Apare mai frecvent la
femei. Injectarea de soluţii de insulină la temperatură joasă predispune la apariţia distrofiei
lipidice. Lipoatrofia poate fi reversibilă şi apoi evitată prin introducerea unei insuline ani-
male mai pure sau a unei insuline umane injectate în/sau în jurul ariei atrofiate.
Lipohipertrofia se observă de cele mai multe ori prin injectarea repetată în acelaşi
loc şi poate fi prevenită prin schimbarea locului de injectare. Se observă mai frecvent la
bărbaţi. De reţinut că insulina are caracteristici de absorbţie diferite în funcţie de aria ana-
tomică utilizată.
Rar, la începutul tratamentului au fost observate edeme acute (generalizate), probabil
prin retenţie de sodiu. Cedează spontan sau la reducerea dozei şi administrare de diuretice.
Administrarea de lungă durată a insulinei determină creştere în greutate. Dintre pa-
cienţii care au fost supuşi terapiei intensive cu insulină în diabetul de tip I, câştigul cel mai
important în greutate s-a observat la cei cu concentraţii mari de trigliceride, de LDL şi cu
nivele serice reduse ale HDL. Aceste modificări sunt similare cu cele din rezistenţa la insu-
lină şi indică un posibil risc de macroangiopatie diabetică. Pacienţii cu diabet de tip II tra-
taţi cu insulină devin mai frecvent hiperponderali, decât cei cu alte terapii, dar nu dezvoltă
atât de frecvent efecte adverse cardiovasculare.
Ocazional insulina produce reacţii de hipersensibilitate locală sau sistemică. Reac-
ţiile locale sunt reprezentate de eritem şi prurit la locul injectării şi de obicei dispar în
utilizare continuă. Reacţiile generalizate de hipersensibilitate sunt însoţite de urticarie,
angioedem şi foarte rar de reacţii anafilactice. Dacă terapia cu insulină este esenţială, se
face hiposensibilizare. Reacţiile de hipersensibilitate apar mai rar cu insulinele purificate,

Hormonii
decât cu cele convenţionale, mai rar cu insulină porcină decât cu cea bovină. Reacţiile de
hipersensibilizare la insulina umană sunt izolate, deşi au fost menţionate asemenea reacţii
la pacienţi trecuţi de la insulină animală la insulină umană. Numeroşi pacienţi trataţi cu
insulină, animală sau umană, dezvoltă anticorpi la aceasta, dar semnificaţia clinică nu este
pe deplin clară.
5.1.7 Interacţiuni medicamentoase

Necesarul de insulină creşte după administrarea următoarelor medicamente: corticos-
teroizi, hormoni tiroidieni, hormon somatotrop, blocanţi ai canalelor lente de calciu, acti-
vatori ai canalelor K+- ATP-dependente (diazoxid), agonişti adrenergici α2, săruri de litiu,
diuretice tiazidice şi diuretice de ansă, clorpromazină, clordiazepoxid, interferon alfa 2a.
Somatostatina inhibă eliberarea de insulină, iar analogul său, octreotida, în măsură
mai redusă. Somatostatina are însă efecte inhibitoare mult mai intense pe eliberarea de
glucagon.
Efectele insulinei sunt potenţate de alcoolul etilic, salicilaţi (aspirina), disopiramida,
fenfluramina, guanetidina, unii IMAO, amitriptilina, unele tetracicline.
Medicamentele β-blocante au puncte de atac multiple asupra reglării mecanismelor
insulinice. Prin blocarea receptorilor adrenergici β2, pot reduce eliberarea insulinei, efect
nerelevant pe plan clinic. Blochează efectele catecolaminelor pe gluconeogeneză şi glico-
genoliză, producând hipoglicemie şi potenţând efectul hipoglicemic al insulinei. Totodată
maschează simptomatologia hipoglicemică de natură simpatică, astfel că asocierea beta
blocantelor cu insulina este deosebit de riscantă şi impune precauţii deosebite și urmărirea
atentă a pacientului.
5.2 Glucagon
Glucagonul este un hormon polipeptidic cu 29 aminoacizi, produs în celulele α pan-
creatice. Preproglucagonul precursor conţine în secvenţă, alţi hormoni intestinali, proce-
saţi diferenţiat, cu specificitate tisulară. Glucagonul circulant are T1/2 de 3-6 minute, cu
valori mai mari în diabetul zaharat. T1/2 la administrare i.v., i.m. şi intranazal sunt de 6,6
min, 28,6 min, respectiv 13,8 min. Glucagonul este inactivat extensiv în plasmă, ficat, ri-
nichi și alte ţesuturi.
I. Reglarea secreţiei şi eliberării
Cei mai mulţi aminoacizi alimentari stimulează eliberarea de glucagon, dar şi de in-
sulină. Hipoglicemia stimulează secreţia de glucagon.
Glucoza este inhibitorul cel mai puternic al eliberării glucagonului, mai ales pe cale
orală, dar în diabetul zaharat de tip I, netratat sau decompensat, glucoza este ineficace.
Acizii graşi liberi, corpii cetonici şi somatostatina sunt inhibitori eficienţi ai eliberării glu-
cagonului.
II. Efectele glucagonului
Pe metabolismul intermediar, glucagonul intervine în procesele metabolice prin mo-
bilizarea resurselor celulare. Glucagonul creşte glicemia, prin stimularea glicogenolizei şi a

Hormonii
gluconeogenezei hepatice. Creşte disponibilul de acizi graşi liberi prin stimularea lipolizei.
De asemenea stimulează cetogeneza. În diabetul zaharat de tip I necontrolat concentraţiile
plasmatice de glucagon sunt crescute, ceea ce creşte și mai mult glicemia.
Glucagonul stimulează forţa de contracţie a cordului și creşte frecvenţa cardiacă, in-
dependent de mecanismele adrenergice. Pe musculatura gastro-intestinală are efect rela-
xant. Eliberează insulina, catecolaminele din suprarenală, hormon somatotrop.

Principala indicaţie terapeutică a glucagonului o constituie tratamentul hipoglicemi-
ei severe insulinice. Glucagonul se indică la pacienţii hipoglicemici cu stare generală alte-
rată, eventual în comă, care nu pot ingera soluţii de glucide, iar accesul i.v. este problematic.
Glucagonul se administrează s.c., i.m., sau i.v., 1 mg la adult şi la copiii peste 25 kg şi 0,5
mg la cei sub 25 kg. Dacă răspunsul terapeutic nu apare în 10 minute, se insistă asupra ad-
ministrării i.v. de glucoză concentrată, chiar dacă doza de glucagon poate fi repetată. După
revenirea din comă, soluţiile glucozate se administrează oral pentru refacerea rezervelor
hepatice de glicogen şi prevenirea hipoglicemiei secundare.
Glucagonul a fost administrat profilactic, în doze mici, la copiii diabetici cu risc cres-
cut de producere a hipoglicemiei, ca urmare a unor boli gastro-intestinale sau prin redu-
cerea aportului de carbohidraţi. Hipoglicemia la nou născut se tratează cu glucoză i.v., iar
glucagonul se administrează numai la cei cu hipoglicemie hiperinsulinemică persistentă şi
puţin influenţată de glucoză. Glucagonul este mai puţin eficace în hipoglicemiile acute de
altă cauză decât supradozarea insulinei. Glucagonul nu corectează hipoglicemia etanolică,
fiind inhibat de etanol. Deşi glucagonul este considerat ca tratament de elecţie în hipogli-
cemii, mai ales în cele hiperinsulinemice, administrarea i.v. de soluţii glucozate rămâne pe
prim plan în aceste situaţii. Răspunsul la glucagon se produce relativ lent (10-20 minute),
este de scurtă durată (20-30 minute) şi este condiţionat de rezervele hepatice de glicogen.
Glucagonul poate interveni asupra unor funcţii ale organismului blocate farmacolo-
gic, acţionând ca antagonist fiziologic. Pe cale i.v. a fost administrat în tratamentul supra-
dozării cu antagonişti de calciu, cu predictibil efect pe cordul deprimat. Lipsind studiile
clinice concludente, această modalitate terapeutică nu este de primă alegere.
Supradozarea cu beta adrenolitice, însoţită de alterarea funcţiei cardiace, poate be-
neficia de tratamentul cu glucagon. Hormonul creşte cAMP intracelular, pe altă cale de
semnalizare decât receptorii beta adrenergici, exercitând efecte inotrop şi cronotrop po-
zitive. Se administrează în bolus i.v. 2-10 mg (0,05-0,15 mg/kg la copil), cu perfuzarea în
continuare 0,05 mg/kg/oră. Glucagonul nu este considerat util în tratamentul obişnuit al
insuficienţei cardiace.
Glucagonul poate controla evoluţia şi simptomatologia cardiovasculară, în şocul ana-
filactic, la pacienţi trataţi cu beta adrenolitice, la care adrenalina este de obicei ineficace.
Au fost raportate efecte excelente asupra hipotensiunii arteriale în reacţiile anafilactoide la
substanţe de contrast iodate.
Efectul relaxant pe musculatura netedă gastro-intestinală a sugerat utilizarea glucago-
nului pentru evacuarea corpilor străini sau a maselor alimentare compactate la nivelul
esofagului inferior. Din păcate rezultatele au fost defavorabile. De asemenea, glucagonul
are acţiune antispastică în diverticulitele acute şi în diskineziile biliare.

Hormonii
Utilizarea glucagonului în scop diagnostic se bazează tot pe relaxarea musculaturii

digestive. Glucagonul este folosit în explorarea imagistică a tractului digestiv. Actualmente,
testele funcţionale ale hipofizei (secreţia de somatotrop) şi ale medulosuprarenalei (elibe-
rarea de catecolamine în feocromocitom) prin glucagon sunt considerate inadecvate, chiar
riscante.
5.2.2 Efecte adverse și contraindicații

La doze mari, injectate i.v. pot apărea greţuri şi vărsături. Glucagonul poate accentua
hipoglicemia din insulinom (!). Poate produce hipopotasemie.
Contraindicaţii: Glucagonul se contraindică în feocromocitom, deoarece eliberează
catecolamine crescând intempestiv valorile tensionale. La copiii cu glicogenoză de tip I, cu
deficit de glucozo-6-fosfatază produce acidoză metabolică cu creşterea acidului lactic seric.
Poate agrava aparent paradoxal hipoglicemia din insulinom şi cea consecutivă supradozării
sulfamidelor antidiabetice, deoarece eliberează insulină.
5.3 Factorii de creștere similari insulinei (Insulin-like Growth Factors

– IGF)
IGF sunt un grup de hormoni polipeptidici înrudiţi cu insulina. Sunt sintetizați mai
ales în ficat, dar şi în rinichi, muşchiul striat şi alte ţesuturi.
IGF-1 (Factorul de creştere similar insulinei-1, somatomedina C, factor de sul-
fatare)
IGF-1 este mediatorul efectelor hormonului de creştere (GH) în organism. Secreţia sa
este reglată în principal de hormonul de creştere şi de insulină. În ţesuturi poate acţiona pa-
racrin. În sânge se leagă de cele 6 proteine specifice (IGF-binding proteins-IGF BP) (80% pe
IGF BP-3). Biosinteza unora dintre aceste proteine este de asemenea, sub controlul hormo-
nului de creştere.
IGF-1 este structural înrudit cu insulina şi are intense proprietăţi hipoglicemiante.
IGF-2 are de asemenea, structură similară cu insulina. Se pare că are un rol important în
creşterea fetală, dar funcţia sa exactă la adult nu este cunoscută. Nu este controlat de hor-
monul de creştere.
Somatomedinele sunt considerate medicamente de abuz în sport.
Farmacocinetică
IGF-1 a fost produs prin recombinare genică, cunoscut sub denumirea mecasermină
(Increlex®, Iplex®). Mecasermina după administrare s.c. la omul sănătos are o biodispo-
nibilitate de aproape 100%. La pacienţii cu deficit primar sever al acestei proteine, meca-
sermina are un clearance prelungit. Mecasermina se metabolizează în ficat şi rinichi şi are
T1/2 de aproximativ 6 ore la copii cu deficit de IGF-1. Prin combinare cu proteina de legare
3 a IGF (IGF BP-3), T1/2 se prelungeşte considerabil, la 13 ore pentru IGF-1 şi la 54 de ore
pentru IGF BP-3.
Mod de administrare

Hormonii
Mecasermina se injectează s.c. Administrarea i.v. în bolus poate produce efecte adver-
se importante şi se evită.
Mecasermina se foloseşte în tratamentul tulburărilor de creştere la copii cu deficit
primar sever de IGF-1 (sindrom Laron). De asemenea, se indică în tulburările de creştere
la copii cu anticorpi neutralizanţi faţă de GH.
Pacienţii cu diabet zaharat de tip I au nivele serice reduse de IGF-1, astfel că mecaser-
mina a fost încercată şi la aceşti bolnavi. Studii randomizate au arătat că mecasermina 40
μg/kg s.c., o dată sau de 2 ori/zi, ameliorează pe termen scurt controlul metabolic în terapia
cu insulină. La unii pacienţi se obţine reducerea dozelor de insulină. Rolul IGF-1 în evo-
luţia complicaţiilor diabetice este neclar şi există unele relatări asupra unui efect protectiv
al mecaserminei în retinopatia diabetică. După doze mari de mecasermină au fost însă
observate, edemaţierea discului optic şi agravarea retinopatiei, ceea ce infirmă supoziţia
efectului favorabil.
Mecasermina poate ameliora sensibilitatea la insulină şi poate reduce glicemia, insu-
linemia şi peptida C serică la pacienţii cu sindroame severe de rezistenţă la insulină şi în
diabetul zaharat de tip II.
Atât mecasermina cât şi mecasermina rinfabat au fost investigate în osteoporoză, ra-
portându-se efecte semnificative asupra densităţii osoase.
Rezultate moderate, ce aşteaptă a fi confirmate s-au observat după mecasermină în
scleroza laterală amiotrofică.
Efecte adverse
Unele dintre reacţiile adverse anticipate ar putea fi similare celor ale GH. Hipogli-
cemia este obişnuită, dar simptomatologia clinică poate fi evitată dacă se administrează
la 20 de minute după mese. După injectarea mecaserminei în bolus i.v. au fost observate
ameţeli, sincope, bradicardie, hipotensiune arterială, dispnee, stop cardiac, convulsii. De
asemenea, au fost raportate artralgii, parestezii sau paralizii ale nervilor periferici şi hipo-
fosfatemie. Injectarea i.v. lentă (mai puţin de 24 μg/kg/oră) evită aceste efecte. Actualmente
mecasermina se administrează pe cale subcutană. Mecasermina a fost incriminată ca factor
de risc crescut pentru retinopatia apărută la pacienţii diabetici.
Mecasermina rinfabat este o asociere între IGF-1 şi IGF BP-3 (proteina de legare 3 a
IGF), ambele obţinute pe cale recombinată.
5.4 Antidiabeticele non-insulinice

Cristian-Ioan Crăciun
Anca-Elena Crăciun
În anul 2015 trăiau în lume 415 milioane de persoane cu diabet, aproximativ 1 din 11
oameni de pe glob având această boală și se estimează că până în anul 2040, 1 din 10 adulți
va suferi de diabet (aproximativ 642 milioane de oameni). În România, rezultatele studiului
PREDATORR au indicat o prevalență a diabetului de 11,6%.
Majoritatea cazurilor (90-95%) sunt reprezentate de diabetul zaharat tip 2 (DZ 2).
Studiul UKPD (United Kingdom Prospective Diabetes Study) a adus primele dovezi științi-

Hormonii
fice care au demonstrat că tratamentul intensiv al persoanelor cu DZ 2 nou depistat reduce

semnificativ complicațiile microvasculare, aducând un beneficiu pe termen lung și asupra
complicațiilor macrovasculare. Conform ghidurilor asociațiilor științifice americane și eu-
ropene (American Diabetes Association, respectiv European Association for the Study of
Diabetes), obținerea controlului glicemic se monitorizează în general prin valoare HbA1c,
ținta terapeutică fiind pentru majoritatea pacienților cu DZ la o valoare mai mică de 7%.
Farmacoterapia non-insulinică a DZ 2 a cunoscut o amplă dezvoltare în ultimii ani,
fiind aprobate noi clase terapeutice, cu administrare injectabilă sau orală, astfel încât în
prezent putem utiliza în România 8 clase de medicamente antihiperglicemiante non-in-
sulinice. Ghidurile de specialitate recomandă managementul clinic inițial al pacientului
cu diabet prin optimizarea stilului de viață plus metformin încă de la diagnostic (dacă nu
există contraindicații pentru utilizarea lui), urmând ca în cazul neatingerii obiectivelor te-
rapeutice în timp util (în general 3 luni) să fie adăugată o a doua, respectiv o a treia clasă de
antidiabetice. Insulinoterapia poate fi introdusă în orice treaptă de tratament, în funcție de
cazul clinic. Optimizarea stilului de viață și insulinoterapia nu fac obiectul acestui material,
focusul fiind pe mijloacele farmacologice non-insulinice de tratament al DZ 2.
În prezent au primit aprobare de utilizare în țara noastră următoarele 8 clase terapeu-
tice non-insulinice pentru tratamentul DZ 2:
1) biguanide
2) sulfonilureice
3) analogi de meglitinide
4) thiazolidindione
5) inhibitori de alfa-glucozidază
6) inhibitori de dipeptidil-peptidaza 4 (DPP-4 inhibitori)
7) agoniști de receptori de glucagon-like peptid-1 (GLP-1)
8) inhibitori ai co-transportorului de sodiu-glucoză-2 (SGLT-2 inhibitori).
5.4.1 Biguanide
În prezent metforminul este singurul biguanid aflat în uz. Istoria lui începe încă din
Evul Mediu, când era utilizat extractul de Galega officinalis (liliac franțuzesc). Metforminul
a fost lansat pe piață cu indicație de utilizare la persoanele cu DZ 2 în 1957, iar după 60 de
ani de experiență clinică, este cel mai prescris antidiabetic oral.
Farmacocinetică
Din punct de vedere biochimic, metforminul este o bază hidrofilă care se prezintă sub
formă cationică la pH fiziologic, din acest motiv difuzia pasivă prin membranele celulare
este foarte limitată. Absorbția se realizează la nivelul intestinului subțire, fiind excretat ne-
modificat prin urină. Absorbția intestinală, preluarea hepatică și excreția renală sunt me-
diate prin transportorii cationilor organici (OCT). Variabilitatea de expresie a OCT explică
variabilitatea preluării hepatice și efectelor clinice ale metforminului. Biodisponibiltatea
este de 55±16%. Absorbția și biodisponibilitatea sunt identice la persoanele cu sau fără
DZ. Timpul de înjumătățire plasmatic este de 1,5-5 ore. Eliminarea se face la nivel renal,
la persoanele cu rată de filtrare glomerulară (RFG) normală nefiind acumulat după admi-

Hormonii
nistrarea unor doze multiple. La persoanele cu RFG sub 60 ml/min/1,73m2, administrarea

unei singure doze de 850 mg duce la o concentrație plasmatică maximă de 2,5 ori mai mare.
Administrarea postprandială a metforminului, frecvent aplicată în practica medicală pen-
tru a reduce efectele secundare digestive, produce o întârziere a absorbției cu 35-40 minute,
o diminuare a ariei de sub curbă cu 25% și o scădere a concentrației maxime de 40%. Deși
concentrația plasmatică de echilibru este atinsă după 24-48 ore de administrare a dozelor
uzuale (în general 2000 mg/zi), efectul de scădere a glicemiei apare după 1-2 săptămâni,
timp necesar pentru modificarea expresiei genelor enzimelor implicate în metabolismul
hepatic, muscular și adipocitar.
Mecanismul de acțiune constă în:
•• supresia producției hepatice de glucoză (gluconeogeneza) și creșterea utilizării
glucozei, prin facilitatea acțiunii insulinei în țesuturile periferice;
•• la nivelul mușchiului crește cu 20-30% captarea glucozei mediate de insulină și sti-
mulează formarea glicogenului;
•• la nivelul țesutului adipos inhibă lipoliza și promovează reesterificarea acizilor
grași liberi, reducând lipotoxicitatea și implicit insulinorezistența;
•• nu crește secreția de insulină, deci are un risc redus de hipoglicemie, dar potențează
la nivelul celulei beta insulare prima fază de secreție a insulinei indusă de glucoză;
•• crește utilizarea glucozei în intestin;
Efecte terapeutice
Având în vedere mecanismul de acțiune, metforminul ajută la scăderea glicemiei ba-
zale cu aproximativ 20% (prin scăderea producției hepatice) și a celei postprandiale (prin
creșterea utilizării glucozei în periferie), având per ansamblu un efect de reducere a HbA1c
cu 1-2%.
Alte beneficii:
•• efect neutru sau chiar ușor efect de scădere ponderală (2-3kg);
•• nu produce hipoglicemie (în monoterapie) și la persoanele fără diabet nu are efect
de scădere a glicemiei;
•• scădere ușoară a LDLcolesterol și a trigliceridelor, ușoară creștere a HDLcolesterol;
•• risc scăzut de cancer și scăderea mortalității prin cancer (hepatic, colorectal, pan-
creatic, esofagian, gastric, dar nu de sân).
Efecte secundare
−− În principal gastrointestinale: greață și vărsături, diaree, gust metalic. Acestea sunt
de obicei de intensitate redusă, tranzitorii, apar la inițierea tratamentului, putând
fi evitate prin titrarea progresivă a dozei, administrarea postprandială sau utiliza-
rea preparatelor cu eliberare prelungită. Conform datelor din studii, aproximativ
5% dintre pacienți opresc administrarea metforminului datorită efector adverse
gastrointestinale.
−− Deficit de vitamina B12, dar în rare cazuri atât de severă încât să ducă la anemie.
Totuși, se recomandă dozarea periodică a vitaminei B12 la pacienții tratați cu met-
formin.
−− În foarte puține cazuri, acidoză lactică, fiind raportată o frecvență de 3 la 100.000
pacienți-an, de obicei în cazuri cu boli renale severe, unde utilizarea metformi-

Hormonii
nului este oricum contraindicată. Majoritatea cazurilor de acidoză lactică apar în

contextul unor afecțiuni care produc creșterea plasmatică a lactatului, cum ar fi:
hipoxie, hipotensiune, boală hepatică decompensată sau alcoolism. În aceste ca-
zuri metforminul poate fi eliminat prin hemodializă.
Contraindicații
−− creșterea creatininei peste 1,5 mg/dl la bărbați și peste 1,4 mg/dl la femei. Studii
recente sugerează ca un parametru mai bun de evaluare al funcției renale ar fi rata
filtrării glomerulare (RFG), fără creștere semnificativă a riscului de acidoză lacti-
că la pacienți cu boală cronică de rinichi moderată sau ușoară (RFG peste 30-60
ml/min/1,73 m2);
−− peste 80 ani, dacă RFG nu este mai mare de 60 ml/min/1,73 m2;
−− boală hepatică – (creșterea TGO / TGP de peste 3 ori limita superioară a norma-
lului)
−− afecțiuni acute cu afectarea perfuziei (sepsis, infarct miocardic acut etc.)
−− acidoze metabolice cronice sau acute
−− administrare i.v. a substanțelor de contrast radiografice
−− deși există evidențe favorabile, deocamdată nu este permisă administrarea met-
forminului la gravide cu diabet.
Preparate și doze de administrare
Inițierea terapiei cu metformin se recomandă a fi făcută de la debutul DZ 2 (alături
de optimizarea stilului de viață), fiind prima treaptă de tratament. Pentru a evita apariția
efectelor adverse gastrointestinale, se recomandă inițierea cu o doză de 500-1000 mg/zi,
după cină, cu titrarea progresivă a dozei. Este în general indicată doză de 2000 mg/zi. Dacă
apar efecte secundare la creșterea dozei, se revine la doza anterioară bine tolerată. Creșterea
dozei la 2500-3000 mg/zi nu se însoțește de efecte terapeutice semnificative și poate crește
riscul de apariție a efectelor adverse, fiind mai rar indicată. Dacă nu sunt atinse obiectivele
glicemice în timp util (în general dacă în 3 luni HbA1c nu este în ținte), se poate asocia
metforminului orice altă clasă de antidiabetice, inclusiv insulina. Metforminul este menți-
nut în terapia persoanei cu DZ 2 și după inițierea insulinoterapiei, dacă nu sunt contrain-
dicații sau intoleranță.
Preparate cu metfomin
Glucophage (Merk Sante S.A.S.) 500, 850 și 1000 mg și forma retard GlucophageXR
de 500 mg; Siofor (Berlin Chemie AG) 500, 850 și 1000 mg; Meguan (Gedeon Richter) 500,
850 și 1000 mg; Metfogamma 500, 850 și 1000 mg (Worwag Pharma GmbH); Metformin
Arena (Arena Group) 500, 850 și 1000 mg.
Combinații fixe cu metformin
Glibomet (2,5 mg glibenclamid + 400 mg metformin), Glucovance (2,5 mg/5 mg
glibenclamid + 500 mg metformin); Janumet (50 mg sitagliptină + 1000 mg metformin);
Komboglyza (2,5 mg saxagliptină + 1000 mg metformin); Competact (15 mg pioglitazonă
+ 850 mg metformin).
5.4.2 Sulfonilureice

Hormonii
Efectul hipoglicemiant al sulfonilureicelor (SU) a fost observat pentru prima dată în

tratamentul febrei tifoide cu sulfonamide. Clasa terapeutică de antidiabetice orale a apărut
în anul 1954, fiind singurul medicament antiabetic aprobat în SUA până în 1995, când a
fost aprobat și metforminul. Prima generație de SU (tolbutamid și clorpropamid) aveau o
eficiență redusă și se administrau în doze crescute, având un risc mare de hipoglicemie.
A doua generație de SU, cu eficiență antihiperglicemiantă mai mare și profil de siguranță
mai bun, este reprezentată prin glibenclamid, gliclazid, glipizid, gliquidonă și glimepirid
(ultimul fiind considerat de unii autori ca fiind de generația a treia). Efectul hipoglicemiant
al clasei se realizează prin stimulare directă a secreției de insulină din celula beta pancre-
atică, dar într-o manieră independentă de nivelul plasmatic al glucozei, motiv pentru care
prezintă risc crescut de hipoglicemie. Datorită mecanismului de acțiune, pentru a avea
eficiență terapeutică, este necesară prezența unei rezerve suficiente de celulele beta insulare
care să fie stimulate.
•• La nivel pancreatic acționează asupra canalelor de potasiu ale celulei beta insulare.
Acest canal are 2 subunități proteice: KIR6.2 și SUR1. Prima reprezintă poarta de
închidere a canalului de potasiu, cu afinitate redusă pentru SU, cea de a doua fiind
receptorul specific pentru SU. Acțiunea SU asupra subunității SUR1 duce la închi-
derea canalului de potasiu dependente de ATP, depolarizarea membranei celulei
beta și deschiderea canalelor de calciu dependente de voltaj. Influxul intracelular
de calciu declanșează fosforilarea proteinelor implicate în exocitoza veziculelor de
insulină. În administrare acută, SU duce la eliberarea de insulină atât în absența
glucozei, cât și prin stimularea secreției mediată de glucoză. În administrare croni-
că s-a observat în timp o revenire a nivelului insulinemei la valorile anterioare ini-
țierii tratamentului, dar cu menținerea controlului glicemic, probabil prin crește-
rea eficienței secreției și utilizării insulinei.
•• Extrapancreatic, efectul SU este explicat prin existența canalelor de potasiu și la ni-
velul mușchiului cardiac (subunitatea SUR2), la nivelul mușchilor netezi (SUR2B)
și neuronal (SUR1). La nivelul acestor organe SU sunt implicate în reacția la ische-
mie, protecția împotriva crizelor epileptice, controlul tonusului musculaturii netede.
Farmacocinetică
SU sunt rapid și complet absorbite, cu diferențe de absorbție în funcție de preparat și
administrare pre sau postprandială. Se recomandă în general administrarea preprandială a
SU (cu 15 minute înainte de masă). După absorbție, SU sunt legate de proteine în proporție
de 90-99%, cele din generație mai nouă prin situsuri non-ionice, cu mai puține interacțiuni
medicamentoase. SU de generație nouă se elimină prin rinichi și ficat în diverse proporții
(glibenclamid 50% renal-50% biliar; gliclazid 75%R-25%B; glipizid 80%R-20%B; gliquido-
na 5%R-95%B, glimepirid 60%R-40%B).
Efecte terapeutice
SU scad în general glicemia bazală cu 50-70 mg/dl, glicemia postprandială cu 15-30
mg/dl și HbA1c cu 1,5-2%. Eficiența este mult redusă în hiperglicemii severe (peste 250-
300 mg/dl), datorită efectul glucotoxic asupra celulei beta, cu deficit de secreție a insulinei.
Creșterea dozelor de SU duce la desensibilizarea celulei beta, fără un răspuns terapeutic
semnificativ. Din acest motiv doza eficientă de SU este sub-maximală.

Hormonii
Efecte secundare
−− Creștere în greutate – 1-3 kg, prin mecanisme incomplet elucidate, dar pot fi im-
plicate: reducerea glicozuriei prin echilibrare metabolică, fiind astfel conservate
caloriile care erau pierdute prin urină (4 kcal/1 g glucoză), stimularea secreției
de insulină, care este un hormon anabolizant sau creșterea aportului caloric prin
”mâncat defensiv” pentru a preveni hipoglicemiile.
−− Hipoglicemiile – crește riscul episoadelor severe la vârstnici, malnutriție, alco-
olism, insuficiență hepatică, renală, hipofizară sau adrenală, administrarea altor
medicamente (cloramfenicol, ciprofloxacin, blocanți de receptori H2 – reducerea
metabolizării hepatice; aspirină, probenecid, alopurinol – reducerea excreției re-
nale; fibrați, aspirină – desfacerea legăturii SU-albumină; miconazol, fluconazol
– crește concentrația plasmatică). Tratamentul constă în administrarea de glucoză
(per os în cazuri ușoare/moderate sau soluții perfuzabile în episoade severe), glu-
cagonul fiind ineficient în aceste cazuri.
Contraindicații
−− sarcină și alăptare
−− boală cronică de rinichi – creatinina mai mare de 2 mg/dl și RFG sub 30 ml/
min/1,73 m2
−− afecțiuni hepatice severe
−− evenimente medicale sau chirurgicale majore
−− alergie la sulfamide
Preparate și mod de administrare
Glibenclamidum (Maninil, 1,75 mg, 3,5 mg și 5 mg)
Glipizidum (GlucotrolXL, 5 mg și 10 mg)
Gliquidonum (Glurenorm, 30 mg)
Gliclazidum (Esquel, 80 mg)
Gliclazidum MR (DiaprelMR, 60 mg)
Glimepiridum (Amaryl, 1 mg, 2 mg, 3 mg).
Combinații fixe
+ metformin – Glibomet (2,5 mg glibenclamid + 400 mg metformin), Gluco-
vance (2,5 mg sau 5 mg glibenclamid + 500 mg metformin)
În general se recomandă administrare preprandială, înainte de masă, cu mențiune ex-
presă să nu fie administrat în condițiile meselor (recoltare analize, investigații care necesită
status preprandial, post religios sever etc.) pentru a evita apariția hipoglicemiei. Nu se re-
comandă inițierea terapiei cu SU la glicemii peste 250-300 mg/dl, datorită eficienței reduse.
Inițierea terapiei se face cu doză mică, titrarea dozei se face la interval de 1-2 săptă-
mâni, cu prudență, pentru a evita hipoglicemiile. Doza de menținere recomandată este
în general 2/3 din doza maximă (datorită fenomenului de desensibilizare a celulei beta).
Dozele maxime sunt: glibenclamid – 20 mg/zi, glipizid – 40 mg/zi, gliclazid – 320 mg/zi,
gliclazid MR – 120 mg/zi, glimepirid – 6 mg/zi.

Hormonii
SU poate fi utilizată în monoterapie în cazul contraindicațiilor sau intoleranței la met-

formin, sau în asociere cu altă clasă terapeutică, cu excepția metiglinidelor. Se recomandă
prudență în asociere cu insulina, crescând riscul de hipoglicemie.
5.4.3 Analogi de meglitinide: secretagogi non-sulfonilureici

Analogii de metiglinide (glinidele) sunt o clasă de secretagoge, care datorită caracte-
risticilor farmacocinetice și farmacodinamice au fost separate de SU. Mecanismul de acțiu-
ne este identic cu al SU, motiv pentru care este contraindicată asocierea celor 2 clase.
În prezent clasa are 2 reprezentanți: repaglinida, derivat de acid benzoic și nateglinida,
derivat de fenilalanină.
Farmacocinetică și farmacodinamică
Glinidele sunt rapid și aproape complet absorbite, concentrația plasmatică maximă
fiind atinsă în mai puțin de 1 oră, fiind transportate legate de proteinele plasmatice. Sunt
metabolizate în principal la nivel hepatic, fiind eliminate în principal pe cale biliară (până
la 90%), iar 10% pe cale renală. Au un timp de înjumătățire scurt, de 1-2 ore.
După administrarea repaglinidei apare un pick de secreție de insulină la aproximativ
60 de minute de la administrare, dependent de doză, iar la nateglinidă acesta apare la 45 de
minute, dar cu durată mai scurtă de acțiune. Secreția de insulină stimulată de nateglinidă
este cu aproximativ 25% mai mică decât cea produsă de repaglinidă.
Efecte terapeutice
Glinidele reduc valoarea glicemiei bazale cu aproximativ 50 mg/dl și a celei post-
prandiale cu aproximativ 100 mg/dl, utilizarea a 3 doze pe zi realizând în studii o scădere a
HbA1c de 0,2-2% (în general se acceptă o eficiență terapeutică a acestei clase de reducere
a HbA1c cu 0,5-1,5%).
Efecte secundare
−− Creștere în greutate – cu 3,5% la nou-depistați, dar fără modificarea greutății la
cei anterior tratați.
−− Hipoglicemiile – risc asemănător cu al SU, dar permit o flexibilitate mai mare a
meselor prin timpul scurt de acțiune și hipoglicemiile severe sunt mai puțin gra-
ve, prin terminarea precoce a efectului, spre deosebire de SU.
−− Foarte rar, tulburări gastrointestinale: dureri abdominale, greață, vărsături, diaree,
constipație.
Contraindicații
−− afecțiuni hepatice severe
−− evenimente medicale sau chirurgicale majore
−− hipersensibilitate la glinide
−− administrarea concomitentă a repaglinidei cu gemfibrozil (mai puțin utilizat astăzi)
Repaglinida (NovoNorm, Reneos, Repaglinide Teva, 0,5 mg, 1 mg și 2 mg);
Nateglinida (Starlix, 60 mg și 120 mg).

Hormonii
Administrarea acestor medicamente se face conform regulei ”o masă, o tabletă, nici o

masă, nici o tabletă”. Se recomandă administrarea preprandială și se atrage atenția asupra
importanței alimentației după administrare, pentru a evita hipoglicemiile. Inițierea terapiei
se face cu doze mici și se titrează progresiv, până la maxim 4mg/doză și 16 mg/zi pentru
repaglinidă și 180 mg de 3 ori/zi pentru nateglinidă.
Glinida poate fi administrată în monoterapie (repaglinida), sau în combinație cu met-
formin (ambele), dar nu în asociere cu sulfonilureice. Se recomandă precauție în adminis-
trarea împreună cu insulina, datorită creșterii riscului de hipoglicemie.
5.4.4 Thiazolidindione
În prezent această clasă mai are un singur reprezentant, pioglitazona, după retragerea
de pe piață a rosiglitazonei în 2007.
Thiazolidindionele (TZD) cresc sensibilitatea la insulină prin legarea și activarea
PPAR (peroxizome proliferator-activated receptor), care reglează expresia genelor. Piogli-
tazona este agonist direct al factorului de transcripție nucleară PPARγ. Având în vedere
mecanismul de acțiune, este nevoie de timp până la instalarea efectului terapeutic.
•• Crește utilizarea și scade producția glucozei în mușchi, ficat și țesut adipos;
•• La nivelul țesutului adipos scade lipogeneza, scade eliberarea acizilor grași liberi,
crește adiponectina, induce adipogeneza și crește captarea periferică a glucozei;
•• Scade nivelul markerilor inflamatori – proteina C reactivă, TNFα, IL6, reduce ni-
velul citokinelor procoagulante (PAI-1)
Farmacocinetică
Administrarea se poate face pre sau postprandial deoarece alimentele nu modifică
semnificativ rata de absorbție. Concentrația maximă crește dependent de doză și timpul
de înjumătățire este de aproximativ 3 ore. Concentrația plasmatică constantă este atinsă la
pioglitazonă într-o săptămână. După absorbție se leagă de proteinele plasmatice, iar piogli-
tazona se elimină în proporție de 55% prin fecale și 45% prin urină.
Efecte terapeutice
Prin scăderea glicemiilor pre și postprandiale produce o scădere a HbA1c de 1,0‑1,6%,
cu risc scăzut de hipoglicemie, comparabil cu metformin. Studiile au demonstrat că dinco-
lo de controlul glicemic, TZD conservă funcția celulelor beta pe o perioadă mai lungă de
timp. Studii recente au demonstrat că administrarea TZD reduce acumularea intrahepatică
de lipide și are rol benefic la persoanele cu DZ 2 și steatoză hepatică. De asemenea, pron
creșterea sensibilității la insulină are rol terapeutic în tratamentul sindromului de ovare
polichistice, dar se recomandă precauție în utilizare, având efect teratogen.
Efecte secundare
−− Hepatotoxicitate – destul de rar întâlnită, din studii se estimează că apare la 0,25%
din cazuri. Se recomandă monitorizarea transaminazelor la fiecare 2 luni în pri-
mul an de tratament cu TZD.
−− Creșterea în greutate – plus ponderal de 2-3 kg pentru fiecare 1%HbA1c redusă
și redistribuirea țesutului adipos de la nivel visceral spre țesut adipos subcutanat.

Hormonii
−− Edemele periferice – 3-5% din cazuri, riscul fiind mai mare în cazul asocierii TZD
cu insulină (15%).
−− Creșterea riscului de fractură – prin reducerea ratei de formare a țesutului osos și
creșterea apoptozei osteoblastelor și osteocitelor.
−− Anemia – tratamentul cu TZD se asociază cu reducerea hemoglobinei cu 2-4%,
prin creșterea volumului circulant, dar și printr-un posibil mecanism direct.
Contraindicații
−− sensibilitatea la produs
−− boală hepatică severă (valori ale transaminazelor de 2,5-3 ori peste valorile nor-
male)
−− alcoolism cronic
−− insuficiență cardiacă congestivă clasele NYHA III și IV.
Pioglitazona (Actos, Glidipion, Pioglitazona Torrent, Pioglitazone Accord,
15, 30, 45 mg)
Competact (15mg pioglitazonă+850mg metformin)
Se recomandă administrarea în monoterapie la persoanele cu DZ 2 cu intoleranță la
metformin sau în dublă/triplă terapie orală sau în asociere cu insulina. Inițierea tratamen-
tului de face cu doze mici, cu monitorizare atentă datorită creșterii riscului de apariție și
agravare a insuficienței cardiace, mai ales la cei cu istoric de HTA, infarct miocardic, HVS,
valvulopatii semnificative, peste 70 ani, edeme preexistente, creștere în greutate, asocierea
cu insulină și boală cronică de rinichi.
5.4.5 Inhibitori de alfa-glucozidază

În prezent în România este disponibil un singur reprezentant, acarboza.
Prin legarea reversibilă de enzimele alfa glucozidazice (sucraza, maltaza, izomaltaza și
glucoamilaza) de la nivelul marginii în perie intestinale, acest medicament inhibă hidroliza
carbohidraților din tubul digestiv, reducând absorbția postprandială a acestora. Acarboza
are afinitate redusă (aproximativ 10%) față de lactază.
Farmacocinetică
După administrare se absoarbe un procent foarte mic din medicament (sub 5%), ac-
țiunea acestuia realizându-se intra intestinal. Cantitatea redusă de medicament absorbită
este complet excretată renal. La pacienții cu disfuncție renală poate să se realizeze acumu-
lare, de aceea se recomandă a nu fi utilizată la cei cu RFG sub 25 ml/min. Poate fi utilizat
fără ajustarea dozelor la cei cu afecțiuni hepatice și la vârstnici.
Efecte terapeutice
Prin scăderea absorbției glucidelor la mesele principale este controlat nivelul glicemi-
ei postprandiale (scădere cu 40-50mg/dl), cu efect modest asupra scăderii glicemiei bazale
(20-30 mg/dl). În studii acarboza realizează o reducere a HbA1c cu 0,5-1,0%.
Efecte secundare

Hormonii
−− Efecte secundare gastrointestinale apar la 2/3 dintre pacienți, dar sunt tranzitorii
și se produc datorită creșterii producerii de gaze prin fermentația carbohidraților
rămași în intestin de către flora intestinală. Acestea constă în: meteorism, flatulen-
ță, balonare, disconfort abdominal, diaree.
−− Deși nu se metabolizează hepatic, în studii s-a observat creșterea transaminazelor
la administrarea a 200-300 mg acarboză de 3 ori/zi, doză care nu se recomandă în
practica clinică curentă.
Contraindicații
−− hipersensibilitate la produs
−− cetoacidoza diabetică
−− afecțiuni gastrointestinale – boli inflamatorii, ulcerații intestinale, obstrucții par-
țiale, boli intestinale care se pot agrava în prezența producerii crescute de gaze în
lumenul intestinale
−− creatinina mai mare de 2 mg/dl
−− se recomandă precauție în asociere cu SU sau insulină, prin creșterea riscului de
hipoglicemie
Acarboza (Glucobay, 50 și 100 mg)
Se recomandă administrarea în monoterapie la pacienți cu DZ 2 cu intoleranță/con-
traindicații la metformin, putând fi asociat în terapie combinată cu orice altă clasă, înclusiv
cu insulina. Inițierea tratamentului se face cu doză mică, în primele zile doar la o masă,
apoi putând fi administrată în doză de 100 mg la fiecare masă principală (de 3 ori/zi). Se
administrează cu prima înghițitură de aliment, având efect doar în prezența carbohidrați-
lor alimentari.
5.4.6 Inhibitori de dipeptidil-peptidaza 4 (DPP-4 inhibitori)

Prin administrarea orală a glucozei se produce o stimulare a secreției hormonilor in-
cretinici (intestinal secretion of insulin) de la nivel intestinal, care potențează secreția post-
prandială de insulină, cu un control mai bun al glicemiilor postprandiale, dar într-o manieră
glucozo-dependentă și risc redus de hipoglicemie. Acești hormoni incretinici – dintre care
cel mai important este glucogon-like peptid -1 (GLP-1) – au o durată scurtă de acțiune (mai
puțin de 2 minute), fiind rapid neutralizați de enzima dipeptidil-peptidaza-4 (DPP-4).
Inhibitorii DPP-4 (gliptinele) blochează enzima care neutralizează hormonii increti-
nici, prelungind timpul de acțiune al acestora. Mecanismul de acțiune al incretinelor este
descris pe larg la agoniști de receptori de GLP-1. Sitagliptina, primul medicament din a-
ceastă clasă disponibil în România din 2007, este un inhibitor competitiv, reversibil și înalt
selectiv al DPP-4. Între timp au primit aprobare și vildagliptina, saxagliptina și linagliptina.
Farmacocinetică
În general absorbția nu este influențată de alimente. Sitagliptina atinge concentrația
maximă la 1-4 ore după administrare, cu un timp de înjumătățire de 12 ore, fiind astfel
suficientă administrarea o dată/zi. Vildagliptina atinge concentrația maximă la 1-2 ore de

Hormonii
la administrare și se recomandă a fi administrată de 2 ori/zi (are timp de înjumătățire de

aproximativ 10 ore). Saxaglptina Aproximativ 80% din sitagliptină se elimină nemodificată
prin urină, vildagliptina și saxagliptina se metabolizează hepatic pe citocromul P450 și se
excretă renal, iar linagliptina se elimină renal în proporție mai mică de 5%.
Efecte terapeutice
Efectul de reducere al HbA1c este cu atât mai mare, cu cât se pleacă de la valori mai
mari. Se estimează un efect de reducere a HbA1c 0,8-1,5%, fiind neutre pe greutate ameli-
orarea parametrilor lipidici.
Efecte secundare
−− grețuri
−− vărsături
−− cefalee
−− creșterea frecvenței episoadelor de infecții de căi aeriene superioare.
În studii pe maimuțe, vildagliptina a produs leziuni cutanate, incluzând pustule și
ulcerații. Înainte de inițierea tratamentului cu inhibitori de DPP-4 pacienții trebuie infor-
mați asupra riscului de apariție a pancreatitei acute.
Contraindicații
Nu se recomandă administrarea la valori crescute ale transaminazelor (peste 3 ori
limita superioară a valorilor normale) și insuficiență cardiacă severă. Este necesară reduce-
rea dozei de medicament la pacienții cu afectare renală, cu excepția linaglptinei.
Sitagliptina (Januvia, 100 mg)
Vidagliptina (Galvus, 50 mg)
Saxagliptina (Onglyza, 5 mg)
Linagliptina (Tradjenta, 5 mg)
Combinații fixe
Janumet (50 mg sitagliptină+1000mg metformin)
Eucreas (50 mg vildagliptină+850mg sau 1000mg merformin)
Komboglyza (2,5mg saxagliptină+850mg metformin)
Se poate administra în monoterapie sau asociere la alte antidiabetice, inclusiv insulina
(sitagliptină, vildagliptină).
5.4.7 Agonist de receptor glucagon-like peptid-1 (analogi GLP-1)

Exenatida este singurul produs disponibil în România din această clasă terapeutică
și este primul antidiabetic non-insulinic cu administrare injectabilă. Reprezintă versiunea
sintetică a analogului natural al GLP-1, exendin-4, descoperit în saliva reptilei Gila monster.

Hormonii
Glucagonlike-peptid-1 (GLP-1) este secretat de celulele enteroendocrine L din ileonul

distal și colon, dar declanșarea secreției se face prin stimuli alimentari ajunși în porțiunea
proximală a intestinului. GLP-1 acționează asupra secreției glucozo-dependente de insuli-
nă, inhibă secreția de glucagon și producția hepatică de glucoză, încetinesc golirea gastrică,
cresc senzația de sațietate și reduc apetitul, favorizează proliferarea, diferențierea și funcția
secretorie a celulelor beta insulare. Analogii de GLP-1 sunt rezistenți la acțiunea enzimei
care neutralizează incretinele endogene (DPP-4), având un timp de acțiune mai lung.
Farmacocinetică
Exenatida este disponibilă sub formă injectabilă, cu administrare subcutanată, cu ac-
țiune rapidă (Byetta) și cu eliberare prelungită (Bydureon). După administrarea subcuta-
nată a Byetta se atinge concentrația plasmatică în 2,1 ore, fiind metabolizată proteolitic și
eliminată renal, cu un timp de înjumătățire de 10 ore, indiferent de doză. Administrarea
subcutanată săptămânală a Bydureon ajunge la starea de echilibru după 6-7 săptămâni de
administrare regulată.
Efecte terapeutice
Efectul de reducere al HbA1c este cu atât mai mare, cu cât se pleacă de la un dezechi-
libru glicemic mai important. Se estimează o eficiență terapeutică de reducere a HbA1c de
0,8-2%. Având în vedere că majoritatea pacienților cu DZ 2 prezintă obezitate, scăderea
în greutate (produsă în parte și datorită efectelor adverse gastrointestinale) reprezintă un
mare beneficiu.
Efecte secundare
−− Efecte digestive – grețuri, vărsături, eructații, durere abdominală, senzația de sați-
etate precoce, inapetență, diaree, constipație. Acestea sunt mai frecvente la admi-
nistrarea Byetta.
−− Efecte locale – noduli la locul de injectare, mai ales în cazul administrării Bydu-
reon; echimoze.
−− avertizare asupra riscului de pancreatită acută
Contraindicații
−− cetoacidoză diabetică
−− istoric de cancer tiroidian medular
−− istoric de pancreatită acută
−− boală renală cu RFG sub 30 ml/min/1,72 m2
−− administrarea intramusculară sau intravenoasă a produsului.
Precauții în cazul asocierii cu insulina sau SU datorită creșterii riscului de hipogli-
cemie și în boli gastrointestinale severe, datorită efectelor secundare digestive.
Exenatida (Byetta 5 și 10 µg per doză, cu administrare de 2 ori/zi și Bydureon 2
mg per doză, cu administrare săptămânală)
Inițierea tratamentului se face cu doza mică, de 5 µg Byetta administrat înainte de mi-
cul dejun și cină, pentru a reduce riscul de apariție al efectelor secundare. După prima lună
de terapie, dacă toleranța este bună, se crește doza la 10 µg, cu 2 administrări/zi. Inițierea

Hormonii
tratamentului cu Bydureon se face cu doza de 2 mg, nefiind necesară administrarea dozei.

Se administrează o doză/săptămână, de preferință în aceeași zi a săptămânii. Doar Byetta
are aprobare de asociere cu insulina.
5.4.8 Inhibitori ai transportorului de sodiu-glucoză 2 (SGLT-2 inhibitori)

Inhibitorii de SGLT-2 (gliflozinele) sunt noua clasă din arsenalul terapeutic al DZ 2,
având primele rezultate de reducere a evenimentelor cardiovasculare la persoanele cu DZ
2 (studiul EMPA-REG – cu empagliflozin). Deocamdată este aprobat în România doar
dapagliflozinul (Forxiga).
Mecanismul de acțiune este dependent de funcția renală, la persoanele cu boală cro-
nică de rinichi stadiu avansat, eficiența fiind redusă. Mecanismul de acțiune constă în blo-
carea co-transportorului sodiu-glucoza-2 (SGLT-2) de la nivelul rinichiului, responsabil de
resorbția glucozei și a sodiului din tubul contort proximal. Glucoza va fi astfel eliminată
renal, alături de sodiu, având efecte terapeutice pe reducere a hiperglicemiilor într-o mani-
eră independentă de acțiunea insulinei, scădere în greutate (prin glicozurie se pierd calorii,
aproximativ 4 kcal/1 g glucoză excretată, fiind estimată o pierdere de 200-300 kcal/zi) și
reducere a tensiunii arteriale (prin creșterea excreției de sodiu).
Farmacocinetică
După administrarea orală preprandială a dapagliflozin este atinsă concentrația plas-
matică maximă (Cmax) în aproximativ 2 ore, cu scăderea Cmax cu 50% după administrarea
postprandială, dar fără afectarea ariei de sub curbă, astfel că medicamentul poate fi admi-
nistrat cu sau fără mâncare. Biodisponibilitatea dozei de 10 mg este de 78%. Dapagliflozi-
nul circulă în plasmă legat de proteine. Eliminarea medicamentului se face în proporție de
75% prin fecale și restul prin urină, mai puțin de 2% fiind excretat nemetabolizat. Timpul
de înjumătățire este de 12,9 ore.
Efecte terapeutice
Scăderea valorii HbA1c cu 0,5-1,0%, alături de scăderea tensiunii arteriale și a gre-
utății (datorită mecanismului de acțiune). La un subset de pacienți cu valori peste 10% a
HbA1c a fost observată în studii o scădere cu 1,9-2,5%.
Efecte secundare
−− infecții genitourinare bacteriene și micotice – prin mecanismul de acțiune apare
glicozurie, cu favorizarea proliferării bacteriene și fungice
−− deshidratare, poliurie, hipotensiune, creșterea LDL-colesterol
−− a fost semnalat riscul de apariție al cetoacidozei, prin mecanism insuficient elu-
cidat (mascarea deficitului de insulină prin reducerea glicemiilor prin mecanism
insulino-independent? inducerea directă a cetogenezei?)
−− hipoglicemii în cazul asocierii cu insulină sau SU
−− potențial risc de creștere a riscului de fracturi și a numărului de amputații ale
halucelui (observat în studiile cu canagliflozin)
Contraindicații

Hormonii
−− cetoacidoză diabetică
−− datorită faptului că eficiența este dependentă de funcția renală, nu se recomandă
utilizarea la pacienții cu RFG sub 60 ml/min/1,73 m2.
Dapagliflozin (Forxiga, 5 și 10 mg)
Poate fi utilizat în monoterapie sau un terapie asociată cu alte antidiabetice, inclusiv
insulină. Se administrează 10mg/zi, de obicei dimineață (cu sau fără mâncare) și se aver-
tizează pacientul asupra riscului de deshidratare/hipotensiune datorită mecanismului de
acțiune și asupra riscului de apariție a cetoacidozei.
Mesaje cheie
▶▶ Insulina este sintetizată in celulele β pancreatice, iar glucagonul este un hormon
produs în celulele α ale pancreasului.
▶▶ Glucagonul creşte glicemia, prin stimularea glicogenolizei şi a gluconeogenezei he-
patice, creşte disponibilul de acizi graşi liberi prin stimularea lipolizei.
▶▶ Glucagonul stimulează cetogeneza, iar în diabetul zaharat de tip I necontrolat con-
centraţiile plasmatice ale acestui hormon sunt crescute, ceea ce creşte și mai mult
glicemia.
▶▶ Principala indicaţie terapeutică a glucagonului o constituie tratamentul hipoglice-
miei severe insulinice.
▶▶ Producţia de insulină la o persoană normală slabă este între 0,2-0,5 u.i./kg/zi (18‑40
u.i./zi), jumătate fiind secretată în stare bazală şi jumătate după mese. La pacienți
obezi fără diabet zaharat și la cei cu insulino-rezistenţă, secreţia de insulină poate fi
până la de 4 ori mai mare.
▶▶ Insulina asigură concentraţii stabile ale glucozei plasmatice în perioadele de post
și în condiții postprandiale, glucoza fiind principalul factor de stimulare al secreți-
ei de insulină.
▶▶ Insulina este un hormon anabolic, cu rol în metabolismul glucidic, lipidic, proteic și
transportul ionic (stimulează transferul intracelular de potasiu).
▶▶ La ora actuală se folosește în farmacoterapia diabetului zaharat insulina umană ob-
ținută prin 2 metode: prin semisinteză, prin conversia enzimatică a insulinei por-
cine și prin inginerie genetică (biosinteză) prin tehnologie de recombinare a ADN.
▶▶ Administrarea insulinoterapiei asigură supraviețuirea la pacienții cu diabet zaharat
tip I și ameliorarea controlului metabolic la pacienții cu diabet zaharat tip II.
▶▶ Tratamentul de lungă durată cu insulină la pacienţii cu diabet se face pe cale s.c.,
dar în urgențele metabolice se poate administra și i.v. sau i.m. (preparate cu durată
scurtă de acțiune).
▶▶ Cel mai frecvent efect advers al administrării de insulină este hipoglicemia. Alte
efecte adverse ale insulinoterapiei sunt: lipoatrofie sau lipohipertrofie; creștere în
greutate, edeme acute, reacții de hipersensibilitate.
▶▶ Necesarul de insulină creşte după administrarea următoarelor medicamente: cor-
ticosteroizi, hormoni tiroidieni, hormon somatotrop, blocanţi ai canalelor lente de

Hormonii
calciu, activatori ai canalelor K+- ATP-dependente (diazoxid), agonişti adrenergici

α2, săruri de litiu, diuretice tiazidice şi diuretice de ansă, clorpromazină, clordia-
zepoxid, interferon alfa 2a.
▶▶ Antidiabeticele orale se clasifică în funcție de structura chimică și mecanismul de
acțiune și includ următoarele clase de medicamente: biguanide, sulfonilureice, ana-
logi de meglitinide, thiazolidindione, inhibitori de alfa-glucozidază, inhibitori de di-
peptidil-peptidaza 4 (DPP-4 inhibitori), agoniști de receptori de glucagon-like pep-
tid-1 (GLP-1) și inhibitori ai co-transportorului de sodiu-glucoză-2 (SGLT-2 inhi-
bitori).
▶▶ Antidiabeticele non-insulinice pot fi administrate oral sau injectabil (exenatida).
▶▶ Sulfonilureicele produc hipoglicemie și creștere ponderală.
▶▶ Noile clase de antidiabetice nu produc hipoglicemie, dar eficiența terapeutică este
dependentă de rezerva secretorie de insulină endogenă a pacietului, excepție fac
inhibitorii de SGLT-2.
▶▶ Inhibitorii de SGLT-2 acționează la nivelul rinichiului, printr-un mecanism inde-
pendent de secreția endogenă de insulină (blocând reabsorbția tubulară de sodiu și
glucoză), având și efect antihipertensiv și de scădere ponderală.
▶▶ Tratamentul cu antihiperglicemiante non-insulinice în diabetul zaharat tip 2 se face
în trepte. Tratamentul se începe cu metformin, iar dacă obiectivele terapeutice nu
sunt atinse se adaugă un nou medicament la fiecare 3 luni, din clase diferite; dacă
prin combinația a trei antidiabetice non-insulinice nu se obține controlul glicemic,
se recomandă menținerea metforminului și inițierea insulinoterapiei.
▶▶ Inițierea insulinoterapiei în diabetul zaharat tip 2 se poate face încă de la debutul
bolii, în funcție de profilul clinic al pacientului.
Bibliografie
1. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes-2017. Diabetes Care. 2017 Jan;
40(Suppl 1):S64-74.
2. Chamberlain JJ, Herman WH, Leal S, Rhinehart AS, Shubrook JH, Skolnik N et al. Pharmacologic Therapy
for Type 2 Diabetes: Synopsis of the 2017 American DiabetesAssociation Standards of Medical
Care in Diabetes. Ann Intern Med. 2017 Apr 18;166(8):572-578.
3. Fineman M, Flanagan S, Taylor K, Aisporna M, Shen LZ, Mace KF, Walsh B, Diamant M, Cirincione
B, Kothare P, Li WI, MacConell L. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of exenatide extended-re-
lease after single and multiple dosing.Clin Pharmacokinet. 2011 Jan;50(1):65-74.
4. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, Blonde L, Bloomgarden ZT et al. Consensus Statement By
The American Association Of Clinical Endocrinologists And American College Of Endocrinology
On The Comprehensive Type 2 Diabetes Management Algorithm-2017 Executive Summary. Endocr
Pract. 2017;23(2):207-238.
5. Gong L, Goswami S, Giacomini KM, Altman RB, Klein TE. Metformin pathways: pharmacokinetics
and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2012 Nov; 22(11): 820–827.
6. Hâncu N, Roman G, Vereșiu IA et al. Farmacoterapia diabetului zaharat. Editura Echinox, Cluj-Napoca,
2008.
7. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2009/2009100163316/anx_63316_ro.pdf
8. http://www.anm.ro/_/_PRO/PRO_8054_25.08.15.pdf
9. http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Product_Information/hu-
man/000807/WC500030594.pdf

Hormonii
10. http://www.ema.europa.eu/docs/ro_RO/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/hu-
man/002322/WC500136025.pdf
11. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/Metformin_and_
metformin-containing_medicines/human_referral_000397.jsp&mid=WC0b01ac05805c516f
12. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2011/20111124112130/anx_112130_ro.pdf
15. International Diabetes Federation Guideline Development Group. Global guideline for type 2 diabetes.
Diabetes Res Clin Pract. 2014 Apr;104(1):1-52.
16. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas 7th Edition (2015). https://www.idf.org/e-library/
epidemiology-research/diabetes-atlas
17. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M et al. Management of
Hyperglycemia in Type 2 Diabetes, 2015: A Patient-Centered Approach: Update to a Position Statement
of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes
Care Jan 2015, 38 (1) 140-149.
18. Migdal AL, Herzlinger S, Abrahamson MJ. Treating Type 2 Diabetes Mellitus. În Principles of Diabetes
Mellitus – Third Edition. Poretsky L (ed.). Editura Springer International Publishing AG Elveția, 2017.
pp 905-928.
19. Moța M, Popa SG, Mota E, Mitrea A, Catrinoiu D, Cheța DM, Guja C et al. Prevalence of diabetes mellitus
and prediabetes in the adult Romanian population: PREDATORR study. J Diabetes. 2016 May;8(3):336-44.
20. Nyenwe EA, Jerkins TW, Umpierrez GE, Kitabchi AE. Management of type 2 diabetes: evolving strate-
gies for the treatment of patients with type 2 diabetes. Metabolism. 2011 Jan;60(1):1-23.
21. Park SH, Nam JY, Han E, Lee Y, Lee BW, Kim BS et al. Efficacy of different dipeptidyl peptidase-4 (DPP-
4) inhibitors on metabolic parameters in patients with type 2 diabetes undergoing dialysis. Medicine
(Baltimore). 2016 Aug; 95(32): e4543.
22. Stratton IM, Adler AI, Neil HAW, Matthews DR, Manley SE, Cull CA et al. Association of glycaemia
with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective ob-
servational study. BMJ, 2000; 321(7258):405–412.


Farma Sem 1

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Farma Sem 1

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ŞI FARMACIE

Descrierea CIP a Bibliotecii Naţionale a României

Editura Medicală Universitară “Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, tel. +40264596089

II. FARMACOLOGIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV............................................ 83

III. MEDICAMENTE CU ACȚIUNE IMPORTANTĂ ASUPRA MUSCULATURII

IV. Aminoacizi, PEPTIDE ȘI PROTEINE ca neurotransmițători........... 208

ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE 1

la om sau la animal (Legea nr. 95/2006). Medicamentul, introdus în organism, nu creează

2 ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE

1. FARMACOCINETICA GENERALĂ

1.1 Trecerea (traversarea) medicamentelor prin membrane

ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE 3

1.1.1 Difuziunea pasivă

4 ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE

1.1.3 Transportul activ

ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE 5

1.1.4 Difuziunea facilitată

1.2 Absorbţia medicamentelor. Căile de administrare ale

6 ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE

ajunge nemodificată în circulaţia sistemică şi la locul de acţiune. Biodisponibilitatea este de

ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE 7

−− gradul de urgenţă – la bolnavii care necesită o intervenţie de urgenţă se utilizează

Parenteral: i.v., i.m., s.c.

Fig. 1 - Căile de administrare a medicamentelor

8 ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE

1.2.1 Administrarea medicamentelor pe cale enterală

ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE 9

1.2.1.2 Administarea medicamentelor pe cale sublinguală şi bucală

10 ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE

La administrarea sublinguală medicamentul este menţinut în cavitatea bucală sublin-

1.2.1.3 Administrarea rectală

Utilizarea căii rectale este recomandată:

1.2.2 Administrarea topică a medicamentelor

1.2.2.1 Calea inhalatorie

ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE 11

−− mărimea, densitatea și diametrul particulelor de aerosoli

1.2.2.2 Calea oculară

1.2.2.3 Calea nazală

1.2.2.4 Calea cutanată (percutană)

12 ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE

fiziologic o barieră pentru absorbţie. Pe această cale se administrează medicamente pentru

Adeziv cu medicament activ

Fig. 2 - Sistem terapeutic transdermic (TTS) de eliberare a medicamentului

1.2.2.5 Calea vaginală

1.2.3 Administrarea medicamentelor pe căi parenterale – injectabile

ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE 13

Administrarea i.v. asigură o biodisponibilitate de 100%, nu există proces de absorbție.

AVANTAJELE ADMINISTRĂRII PARENTERALE

1.2.3.1 Calea intravenoasă (i.v.)

14 ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE

AVANTAJELE ADMINISTRĂRII i.v.

DEZAVANTAJELE ADMINISTRĂRII i.v.

1.2.3.2 Calea intramusculară (i.m.)

ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE 15

1.2.3.3 Calea subcutanată (s.c.)

Forme farmaceutice speciale pentru administrarea medicamen­telor inj. s.c.

1.2.3.4 Calea intraarterială (i.a.)

1.2.3.5 Alte căi parenterale

16 ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE

(rahianestezie) sau uneori pentru administrarea de analgezice.

Tabelul 1 - Caracteristicile principalelor căi de administrare parenterală a medicamentelor.

Rapidă în cazul Permite administrarea Interzisă în timpul tratamentului

ANCA-DANA BUZOIANU - FARMACOLOGIE 17

Forme farmaceutice speciale pentru administrarea medicamentelor inj. s.c.