DEREGLRILE NOCICEPIEI

DEFINIIE
" Durerea este o experien senzorial i emoional dezagreabil, provocat de o leziune tisular veritabil sau potenial, sau de ali stimuli care sunt receptai similar de ctre organism.,,
Conforn Societii internaionale pentru studiul durerii

Durerea reprezint o form particular a

sensibilitii, determinat de factorii algogeni i reprezint un complex psihofiziologic manifestat prin:
1.

2. 3.

Reflexe locomotorii necondiionate de aprare; Modificarea funciilor organelor interne; Comportament psiho-emoional neadecvat.

SEMNIFICAIA BIOLOGIC
Pozitiv:
1. Protecia organismului prin iniierea reaciilor de evitare a agresiunii cauzale. 2. Imobilizarea segmenului lezat.

Negativ:
3. Suprasolicitarea neuro-endocrinometabolic, care genereaz tulburri umorale i leziuni tisulare.

n prima instan durerea reprezint un apel imperativ pentru protecie, n cea de-a doua poate compromite starea de sntate transformndu-se n suferin.

I.
1.

Conform semnificaiei biologice distingem:

Clasificarea durerii

Durere fiziologic senzaie de scurt durat ca rspuns la stimuli de o intensitate suficient pentru a pune n pericol integritatea tisular.

2. Durere patologic senzaie indus de stimuli, care dezvolt inflamaie i leziuni ale sistemului de recepie, propagare i prelucrare a informaiei dolorigene (sistem nociceptiv).

II.Conform caracterului de percepie i transmitere a stimulilor algogeni

1.

Durere rapid (primar,epicritic) are ca

prototip senzaia de neptur.

Caracteristicile:
-

Bine localizat; Imediat resimit; Nu depete durata aplicrii stimulului; Produce reflexe de aprare; Se formeaz la nivel de tegumente.

2. Durerea lent (continu, protopatic)

asociat cu leziune tisular, are caracteristicile:
-

Este atroce, conduce la suferin prelungit; Este anticipat de durerea primar (apare la 0,1 0,2 sec.) Specific tuturor esuturilor; Depete durata aplicrii stimulului algogen.

III. Conform criteriului etiopatogenetic

1.

2.

3.
4.

Durere prin hipoxie-anoxie, apare la excitarea de ctre metabolii a nociceptorilor regiunii ischemiate; Durere prin contracii exagerate a musculaturii netede (colici); Durere n inflamaii tisulare; Durerea indus de substane chimice toxice (formaldehid, compui de mercur, plumb etc)

Du re re no ci cep ti v

5. Durere neuropatic
apare la leziunea cilor senzitive centrale sau periferice. Caracteristici: Apare spontan, sub form de paroxisme; Se suprapune pe durerile cu caracter continuu; Nu se determin focarul lezional n esuturile periferice. Apare imediat consecutiv cauzei sau tardiv (saptmni, luni).

IV.Conform sistemului de aferene, eferene i integrare a nocicepiei

1. Durere visceral - are origine n organele intraperitoneale; - este difuz, cu prag nalt; - exteriorizat prin dereglri vegetative pronunate 2. Durere somatic strict localizat, mediat de aferene somatice i neuronii spinali segmentari. 3. Durere referit este heteroto pic n raport cu sediul leziunii algogene (zonele Zaharin - Heid)

Fazele durerii
1.

2.

3.

Imediat durerea nu reuete s se formeze, dar ncepe lupta activ cu sursa durerii. Acut durerea apare ca senzaie, care informeaz organismul despre necesitatea crerii condiiilor pentru nlturarea consecinelor leziunii. Cronic are loc restructurarea mecanismelor periferice i centrale de modulare a recepiei nocigene, asociate cu modificri emoional-comportamentale.

Durerea, conceput ca o funcie integrativ a organismului include urmtoarele componente: 1. Contiina; 2. Emoiile; 3. Memoria; 4. Motivarea; 5. Senzaia.

Modelul multifactorial al durerii este reprezentat de:

1. 2.

3.

4.

Nocicepia impulsaii venite de la nociceptori; Durerea integrarea semnalelor nociceptive la nivelul maduvei spinale; Suferina senzaie neplcut generat n SNC i modulat prin emoii de tip depresie, stres, furie etc; Comportamentul individual dureros reprezint rspunsul motor motivat de toate componentele sus-numite.

Nocicepia.Cile extra i intranevraxiale ale durerii

Nocicepia este realizat de nociceptori. Nociceptorii (receptorii noxici), reprezint terminaiuni nervoase dendritice ale neuronilor senzitivi primari. Acetia sunt rspndii n tot organismul, cu excepia esutului hepatic, renal, osos i cortical cerebral.

Nociceptorii codific prezena, intensitatea, durata i localizarea stimulilor nocivi, transformnd orice tip de energie n impuls electric.
Exist un paralelism ntre descrcarea electric a nociceptorilor i aprecierea subiectiv a intensitii durerii, determinat de pragul de durere.

Nocicepia
Recepie Conducere Integrare

Proprietile nociceptorului
1. 2. 3.

Excitabilitate Sensibilizare, Lipsa adaptrii.

Clasificarea receptorilor noxici

1.

Nociceptori mecanici monomodali excitai doar de stimuli mecanici. Snt legai de fibrele mielinice tip A-delta.

2. Nociceptorii termici i mecanici bimodali excitai de stimuli mecanici i termici. Snt legai de fibrele mielinice A-delta i C amielinice.
3. Nociceptori polimodali excitai de stimuli mecanici,termici,chimici. Snt legai doar de fibrele C.

Structurile nervoase centrale de integrare a informaiilor nociceptive

1. Formaia reticular - sediul reaciilor de orientare cu rol integrativ. Realizeaz o stimulare tonic i fazic a proieciei hipotalamice,moduleaz gradul de stare de veghe. 2. Sistemul talamo-hipotalamic sediul reaciilor de stres, reaciilor reflexe somatice i viscerale ca rspuns la durere.

3. Riencefalul-deine rol complex modulator, supresor asupra ateniei, dispoziiei i motivaiei; 4. Cortexul cerebral - regleaz activitatea subcortical legat de durere indiferent de percepia durerii. 5. Neocortexul prefrontal personalizeaz durerea i determin atitudinea afectiv, individual, genernd reacii de adaptare spaio-temporal.

Pragul de durere este cea mai mic intensitate a stimulului capabil s provoace senzaia de durere. Variaiile individuale ale lui reprezint criterii de apreciere a comportamentului dureros i snt influenate de starea afectiv-emoional a individului. Impulsurile nociceptive (durerea) se propag prin caile extra- i intranevraxiale (reprezentate prin fibrele A-delta mielinice i C-amielinice).

Arcul reflex al durerii

Durerea este un proces reflector, i este reprezentat prin arcul reflex al durerii.
Componentele arcului reflex: 1. Aparatul receptor; 2. Cile conductoare ale durerii; 3. Structurile creerului i maduvei spinale; 4. Mediatorii, care asigur transmiterea impulsurilor algogene.

Arcul reflex al durerii

Arcul reflex al durerii este format din 3 neuroni. Primul neuron localizat la nivelul ganglionului spinal, ataat rdcinii posterioare a mduvei spinrii. Al doilea neuron-este localizat n substana gelatinoas (SG) din cornul posterior al mduvei spinrii. Al treilea neuron - este localizat n nucleii ventrocaudali talamici.

III

II

Axonii neuronilor senzitivi se grupeaz n fibre nervoase aferente de diferite tipuri. Conducerea afernelor nervoase algice se efectueaz prin fibrele mielinice A - delta i C - amielinice.

In cornul posterior medular neuronii implicai n sensibilitatea dureroas se gsesc la nivelul lamelor 1 (Waldayer), 2 i 3 ( substana gelatinoas Rolando), i 5.

Neuronii din coarnele posterioare, prin multiplele lor conexiuni realizeaz primele etape ale procesrii semnalului algogen. Aceste conexiuni se realizeaz cu neuroni intercalari (de la acelai nivel sau pe vertical) responsabili de modularea activitii motoare n periferie, precum i cu neuronii vegetativi din coarnele laterale care realizea z reflexe simpatice influenate de durere.

Cile sensibilitaii dureroase : 1. Tractul neo-spinotalamic( calea oligosinaptic) -format din fibrele A-delta (rapide), care conduc durerea primar, bine localizat pn la nivel talamic, unde face sinaps cu cel de-al treilea neuron. Trece prin cordonul lateral din partea opus a mduvei.

2. Tractul paleo-spinotalamic format din fibrele C - amielinice (lente), care conduc durerea tardiv. Spre deosebire de cel neospinotalamic nu este localizat topografic i nu este proiectat somatotropic n cortex, ceea ce explic caracterul difuz al durerii transmise prin el.

Prin fibrele tractului neospinotalamic impulsele se propag spre talamusul ventrobazal i regiunea somatosenzitiv a scoarei. Prin fibrele tractului paleospinotalamic impulsele se propag spre formaia reticular, talamusul medial, formaiunea limbic i zona motorie a scoarei.

Axonul neuronului III face sinapsa cu neuronii corticali ai ariei girusului postcentral i al lobului prefrontal, care este punctul final al transmisiei nocicepiei, unde are loc decodificarea informaiei nocigene.

Neuronii girusului postcentral realizeaz localizarea i intensitatea (pragul durerii). Neuronii lobului prefrontal realizeaz percepia durerii.

Mediatorii durerii
1. 2.

3.
4. 5.

6.

Substana P; Glutamat; Aspsrtat; Colechininogen (peptid lincat de gena colecistochininei); Peptidul intestinal vasoactiv; Angiotensina.

Durerea acut (fiziologic)

Durerea acut (fiziologic) este rezultanta
activrii sestemului somatosenzitiv la aciunea excitanilor de orice natur. Drept neurotransmittor de baz al sinapselor interneuronale la nivelul coarnelor dorsale spinale este considerat acidul glutamic (glutamat).

Membrana postsinaptic a neuronilor senzitivi a coarnelor posterioare conine 2 tipuri de

receptori glutamici
AMPA i NMDA n percepia durerii acute AMPA snt implicai preponderent receptorii AMPA (ac.alfaamino 3 hidroxi-5 metil izoxazol 4 propionic)
Glutamat NMDA

n durerea fiziologic interaciunea glutamatului cu receptorii AMPA induce depolarizarea membranelor postsinaptice a neuronilor coarnelor posterioare ale MS, ca urmare a creterii pragului de excitaie ce determin apariia unui potenial de aciune.

Patogenia durerii acute (fiziologice)

Teoriile vechi ale durerii (sec. XIX): 1. Teoria specificitii lui Frei durerea apare n rezultatul excitrii receptorilor specifici (nociceptorilor) de ctre un stimul puterea caruia este mai mare ca pragul de durere i este perceput ca senzaie specific. 2. Teoria intensivitaii lui Goldeider formarea durerii are loc la excitarea excesiv a receptorilor i a cilor nervoase prin aferenele ce vin de la analizatorii senzaiilor de baz (vedere,auz,miros,sim,gust).

Teorii actuale ale durerii acute (sec.XX-XXI)

Teoria controlului portal al lui R.Melzac i P.Wall Esena teoriei: substana gelatinoas (S.G) al cornului posterior (lamina II,III) asigur controlul impulselor aferente spre maduva spinal (M.S) i vine n rol de poart, unde se face selecia impulsurilor ce vor trece spre SNC.

Schema mecanismului de control portal

Control central Sistemul controlului portal A

Intrare
C

SG

Sistem de aciune

A - fibre de diametrul mare; C-fibre de diametru mic SG - substana gelatinoas;T - neuroni(transmisivi)

Actualmente se consider c

nchiderea porilor
n calea aferenelor terminale are loc datorit formrii de enkefaline, care blocheaz elibe rarea principalului mediator al durerii subsana P.

Se consider ca deschiderea porilor este legat de formarea substanei P cu trecerea impul selor algice spre creer pentru formarea senzaiei de durere. SNC influeneaz asupra controlului portal prin intermediul eferenelor - reticulare, - corticispinale, - piramidale.

Schema patogenetic a durerii acute

Stimul dureros

Excitarea nociceptorilor

Sinteza substanei P

Transmiterea excitaiei
Tr. Neospino talamic Tr. Paleospinotalamic

Excitarea SG Activarea reg. somatosenzitive a scoarei Activarea talamusului, s.limbic, scoara

Excitarea fibrelor A-d i C Durere epicritica Durere protopatic

SISTEMUL ANTINOCICEPTIV

Reglarea aferentaiei nociceptive include 4 niveluri

1. Nivelul integral reprezentat de opiaceele endogene (endorfine, enkefaline); 2. Modulator reprezentat de sistemul dopaminergic,serotoninnergic, noradrenalinergic, histaminergic. 3. Reglator reprezentat de liberine i statine: 4. Efector reprezentat de tropine adenohipofizare.

Sistemul antinociceptiv (S.A)

Sistemul endogen de modulare i control al durerii este localizat n:
1. 2. 3.

Mduva spinrii, Trunchiul cerebral; Scoara cerebral.

n norm S.A este activ continuu, meninnd pragul de sensibilitate a durerii. Scderea activitii S.A induce hiperalgezie; Creterea activitii S.A induce durere.

S.A opiat

S.A neopiat

Sistemul nociceptiv opiat

Este plasat n neuronii specializai ai SNC i celulele cromafine a stratului medular al suprarenalelor,dar i n corpii carotidieni i ganglionii paraaortali.

Sistemul nociceptiv opiat

n neuroni peptidele opioide se acumuleaz n microvezicule i in componena lor se transport n butonii terminali spre sinapse. Recaptarea peptidelor opioide din sinaps nu are loc.

Sistemul opiat Sistemul opiat central Sistemul opiat periferic

I subsistem II-subsistm - Metenkefalina - beta-Endorfina - Leienkefalina - Norendorfina - Endorfinele - Dinorfina alfa,beta,gama

peptidele proenkefalinmimetice

Sistemul opiat central Subsistemul I- localizat mduva spinrii i mezencefal. Cuprinde peptidele opioide cu lan scurt:
-

Metenkefaline; Leienkefaline.

Subsistem I
Neuroni ce conin enkefaline

Subsistemul II este concentrat n zona hipotalamo hipofizar i n regiunea pontin anterioar. Cuprinde peptidele cu lan lung: -beta-endorfine. Acioneaz asupra nocicepiei, s.cardio - vascular, s.respirator, s.endocrin, s.neuroimun, s.sexual, termoreglrii, cogniiei, agresiei. Beta-endorfina stimuleaza eliberarea pancreatica de Subsistem II insulina si glucagon si Neuroni ce modifica cinetica glucozei conin endorfine prin mecanism central.

Opioidele periferice se sintetizeaz i acumuleaz n celulele cromafine al stratului medular al suprarenalelor i se elibereaz mpreun cu mediatorii adrenergici la activarea puternic a sistemului simpato-adrenal. Particip la inducia analgeziei n oc traumatic i alte leziuni acute ale organismului.

Sistemul opiat periferic

n norm eliberarea de peptide opioide asigur caracterul tonic al sistemelor noradren-,colindopamin-,serotoninergice.

S.O
n patologie tonusul dispare i eliberarea peptidelor opioide poart un caracter exploziv, ce poate induce dereglarea activitii SNC.

Opioidele endogene sunt secretate de celule localizate in : sistemul nervos central, hipotalamus, lobul intermediar al hipofizei, maduva spinarii, neuronii vegetati simpatici medulara suprarenala.

Receptorii opioizi
Opioidele endogene actioneaza la nivelul efectorilor prin intermediul unor receptori specifici:
-

Miu se cupleaz cu opioizii morfinomimetici; Sigma cu analogii fenciclidinei; Kapa cu analgeticele nonopioide; Delta cu peptidele opioide.

Receptorii opioizi snt neomogeni dup localizare i proprieti.

Receptorii miu
Localizai n SG a mduvei spinale,nucleii trunchiului cerebral, hipotalamus, zona somatosenzitiv a scoarei cerebrale. Pentru receptorii miu au afinitate toate peptidele morfinomimetice.

Receptorii delta
Localizai n structurile limbice, hipotalamus. Asigur amplificarea activitii simpatice i a reflexelor nociceptive vasomotorii asupra SNC, prin excitarea lor. Metenkefalina si leu-enkefalina se leaga de receptorii delta.

Receptorii kapa
Localizai n S.G, substana cenuie periapeductal, hipotalamus scoara cerebral. Dinorfina se leaga de receptorii kapa.

Receptorii sigma
Localizai n substana gelatinoas trunchiul cerebral hipotalamus, scoara cerebral, substana cenuie periapeductal, talamusul medial, .

Sistemul nonopioid
Sistemele nonopioine 1. Neuronal - serotonin, - dopamin, - colin, - noradrenergic 2.Hormonal - vazopresina, - somatostatina

Sistem nonopioid adrenergic Noradrenalina inhib transmiterea impulsurilor nociceptive la nivel segmentar i la nivel de trunchi, datorit
interaciunii ei cu alfa-adrenoreceptorii membranei postsinaptice. La activarea structurilor adrenergice centrale se formeaz analgezia.

Mecanism nonopioid serotoninergic

Neuronii serotonin-ergici se atest n medula oblongat i punte, axonii lor se termin n SG. Serotonina aprofundeaz analgezia opioid, iar
scderea nivelului ei determin diminuarea efectului analgezic al morfinei. Excesul de serotonin, n talamusul medial, inhib zonele ce reacioneaz la durere la nivelul n. raphe magnum - zona principal de interferen cu eferenele analgezice, ce au drept

neuromediator - serotonina. Beta-endorfina produce hipotensiune mediat prin

ci serotonin-ergice.

Mecanism nonopioid colinergic

Substanele colinergice excit hipocampul.
Administrarea de morfin mpreun cu preparate colinergice, sporesc brusc analgezia.

Activarea mediaiei colinergice scade reacia motorie la durere, dar amplific intensitatea manifestrilor emoionale.
La blocarea M i N-colino-receptorilor n primele 72 ore postoperatoriu, scade reacia de orientare la durere a pacienilor.

Mecanism nonopioid GABA-ergic

Activitatea nociceptiv este nsoit de creerea nivelului GABA i inhibiia inactivrii lui fermentative n structurile creerului anterior. Administrarea perparatelor GABA-ergice pozitive (depakina) n comun cu preparatele opioide declaneaz o analgezie puternic.

Modularea nocicepiei i a durerii prin intermediul sistemelor descendente inhibitorii non-opioide se realizeaz prin componentele: 1. Experiena personal a durerii (condiionat de motivaie). 2. Componenta afectiv,cognitiv,emoional. 3. Personalitatea, mediul social, sugestia. Ex: anxietatea reduce tolerana la durere,iar atenia, orientarea selectiv cresc tolerana la durere.

Durerea cronic
Teoria formarii durerii cronice durerea cronic apare ca urmare a atenurii mecanismelor inhibitorii (antinociceptive) la nivelul coarnelor dorsale ale M.S i talamusului.
n creier se formeaz un

generator de excitaie patologic (din cauza

insuficienei mecanismelor inhibitorii).

Patogenia durerii cronice (patologice)

Mecanismele durerii cronice includ componentele: 1. Sensitizarea aferenelor primare periferice (a nociceptorilor). 2. Inflamaia neurogen. 3. Sensitizarea central: - Funcionarea anormal a unor circuitre nervoase (formarea sistemelor patologice algice); - Apariia modificrilor permanente ale structurilor nervoase (demielinizarea fibrelor nervoase).

Durerea cronic se formeaz ca urmare a aferentaiei algice excesive spre SNC cu activarea brusc al sistemului hipotalamohipofizar, sistemului simpato-adrenal, sistemului limbic i inhibiia sistemului antinociceptiv. Orice atingere sau presiune uoar poate fi perceput ca durere.

Sensitizarea periferic
apare ca urmare a leziunii esuturilor/nervilor (inflamaie) i eliberarea algogenilor: - Tisulari (histamina, serotonina, prostaciclina, leucotriene, citokine); - Plasmatic (bradikinina - secretat din endoteliul vascular). Se produce o activare spontan a nociceptorilor, scade pragul de excitaie i crete sensibilitatea lor la excitani subpragali.

Clinic sensitizarea periferic se exprim prin: - Hiperalgezie (sindrom algic pronunat la aciunea unui excitant de o intensitate minim).

- Alodinia -apariia senzaiei dureroase la aciunea excitanilor nedureroi (ex: tactili)

Inflamaia neurogen
Sensitizarea periferic nociceptiv duce la

hiperexcitarea neuronilor coarnelor dorsale cu

apariia n ei a sectoarelor de activitate anormal. Aceasta determin o secreie sporit a neuromediatorilor durerii: Substana P; Cocalcigenina neuropeptid, lincat de gena calcitoninei. Neuromediatorii amplific semnificativ influxul nociceptiv aferent.

Substana P, determin degranularea

mastocitelor, cu sporirea secreiei de serotonon i histamin; n asociere cu peptida cocalcigenina modific endoteliul vascular,cu eliberarea algogenilor plasmatici (chinine, NO). Aceasta determin instalarea unei

inflamaii neurogene.
Clinic: inflamaia neurogen st la baza apariiei i meninerii senzaiei dureroase n membranele sinoviale, ligamente i organele viscerale.

Sensitizarea central
La baza sensitizrii centrale st activarea excesiv a receptorilor NMDA. La o stimulare algic de lung durat, ce asigur persistena n fanta sinaptic a glutamatului NMDA are loc activarea receptorilor NMDA a membranelor postsinaptice (pe calea expulzrii Mg2+ , care blocheaz canalele de Na+ i Ca2+)

Sensitizarea central determin apariia focarelor de activitate electric anomal, ce posed proprieti de generare a unui flux spontan i continuu(de durat) de impulsuri ectopice (generator de excitaie patologic). Aceste sectoare prezint focare de demielinizare, regenerare sau degenerare a celulelor nervoase de la nivelul coarnelor dorsale a mduvei spinale sau structurilor nervoase centrale de percepie a senzaiei dureroase.

Efectele activrii receptorilor NMDA

1. Fenomenul wind up sumarea temporar a excitanilor, fapt ce asigur transmiterea semnalului dureros la un coninut minim de glutamat.
Tolerana opioid rezistena receptorilor opioizi la aciunea opioizilor endogeni i exogeni. Majorarea influxului ionilor de Na+ i Ca++ n terminaiunile aferente i corpul neuronal cu activarea enzinei NO-sintetaza i formarea NO, care inhib canalele de K+, determinnd ntrzierea secreiei de opioide endogene, stimulnd eliberarea substanei P.

2.

3.

Efectele sensitizrii centrale

Activarea NMDA

Influx Na+ Ca++

Activarea NK-1 recept

Activarea NOS Eliberarea Subst P

Sinteza NO

Stimulare regenerrii nervului

Secreia proteinei oncogene

Secreie tardiv a opiaceelor Inhibiie depolari zant

Transmiterea informaiei nocigene

Hiper activitate neuronal

C-fas

Degenerare Neuronal

Patogenia durerii cronice

Eliberarea algoge nilor tisulari/ plasmatici Sensitizarea periferic

Leziune neural/ tisular

Dezvoltarea inflamaiei neurogene Eliberarea Substanei P Influxului nociceptiv Sinteza de glutamat

Excitarea NMDA

Moartea neuronului

Sensitizare central
Dezintegrarea S.A

Durere cronic

Generatori de exctaie patologic

Formele durerii patologice (cronice)

1.Cauzalgia durere acut, insuportabil de tip arsur. 2. Hiperpatia durere persistent dup nlturarea stimulului algic. 3. Hiperalgezia durere intens determina de un stimul subpragal. 4. Alodinia durere aprut la aciunea excitanilor indolori. 5. Durerea referit - durere proiectat pe un teritoriu heterotopic n raport cu focarul leziunii (zonle Heid).

DUREREA ESTE OTRAVA FRUMUSEII

William Shakespeare