Sunteți pe pagina 1din 134

GLOMERULOPATIILE

Clasificarea bolilor renale


Nefropatii
glomerulare

1.Nefropatii
glomerulare

Nefropatii vasculare

2.Nefropatii tubulointerstiiale

Nefropatii tubulare

Nefropatii interstiiale

3.Nefropatii vasculare
Nefropatii tubulare

Corpuscul renal =
Glomerul (ghem capilar) + Capsula Bowman
Capsula Bowman

Arteriola aferent
Ultrafiltrat
(urina primitiv)

Ghem capilar
Arteriola eferent

glo
e
r
a
r
t
fil

r
a
l
ru
e
m

de
a
ran
Glomerul
b
m
e
M

(ghem capilar)
3

Foi parietal
Capsula Bowman
Foi vsisceral

Mezangiu

Spaiu urinar

s
An

Ansa capilar
a
p
ca
ila
r

Corpusculul renal
Celule
a)
Rezidente
Endoteliale
Mezangiale
Epiteliale:
viscerale
(podocite)
parietale

b)
Celule migrate
esut de susinere

Corpuscul renal (MO) =


a.Membrane bazale

b.Matrice extracelular glomerul (ghem vascular)+


capsul Bowman

Ansa capilar glomerular (ME)

Ansa capilar glomerular (ME)

Leziuni elementare
1. Proliferri celulare =
creterea numrului de celule rezidente
sau
infiltrat inflamator
localizate:
a) Intracapilar (endocapilar) celule endoteliale
sau mezangiale, leucocite
b) Extracapilar celulele epiteliale parietale ale
capsulei Bowman (formare semilune)

2. Leziuni ale membranei bazale


glomerulare
)
)
)
)

ngrori, neoformare, dedublare


Subieri
Clivri (despicare) longitudinale
Rupturi

Leziuni elementare
3. Depozite:
Tip:
Localizare

Versant extern

(extra/epi-membranar,
subepitelial)

Granulare
Mezangiu
Liniare

Versant intern

(endomembranar,
subendotelial)

Organizate/Amorfe

Leziuni elementare
4. Hialinoza = acumulare de material
eozinofil, sticlos
5. Scleroza = apariia de material
omogen, non-fibrilar, asemntor
chimic i ultrastructural MBG sau
matricei mezangiale
6. Fibroza = depunere de colagen tip I, II
7. Necroza capilarului glomerular
10

Extinderea procesului
a) GN difuze/focale

b) GN globale/segmentare

tot ghemul capilar afectat

>50% glomeruli

<50% glomeruli

11
poriuni capilare glomerulare

Definiia glomerulopatiilor
Afeciuni ale corpusculului renal (ale
glomerulului)
Etiologie de multe ori necunoscut
Vorbim de boli,
Produse prin mecanisme:
numai n msura
imunitare
non-imunitare
n care exist etiologie
biochimice
i patogenie precis definite
hemodinamice
Caracterizate

histopatologic prin leziuni mai ales glomerulare:


proliferri celule rezidente, leziuni ale MBG, depozite de
substane, hialino-scleroz etc
clinic prin: proteinurie asociat sau nu cu hematurie,
edeme, HTA i IR (sindrom nefritic acut, sindrom
nefrotic, sindrom nefritic cronic)

Evoluie variabil, frecvent progresiv spre IRC


12

Nomenclatur
Glomerulite afeciuni cu leziuni inflamatorii,
proliferative, exclusiv ale glomerulului
Glomerulo-nefrite afeciuni cu leziuni
inflamatorii, proliferative, ale glomerulului i ale
altor structuri renale
Nefropatii glomerulare afeciuni cu leziuni
non-inflamatorii, non-proliferative, ale
glomerulului i ale altor structuri renale
Glomerulopatii afeciuni cu leziuni renale,
inflamatorii proliferative - sau nu, predominant
sau iniial glomerulare
13

Nomenclatur
1. Criteriu etiologic

GN primitive (idiopatice) agent etiologic necunoscut


GN secundare agent etiologic identificat

2. Criteriu anatomic

GN primitiv renale: leziuni localizate iniial n rinichi


(suferinele sistemice sunt consecine directe ale leziunii
glomerulare)
GN secundar renale: leziunile renale sunt
parte/consecin a unei suferine sistemice

3. Criteriu evolutiv

GN acute zile, sptmni , luni


GN subacute sptmni, luni
GN cronice luni, ani

14

Clasificare clinic

15

Incidena GN (ANZ DATA)


Nefropatia

Afeciuni relativ rare


Australia
Incidena GN - 126 pmp
(0,01%)
Incidena GN n TSFR - 15
pmp (0,001%)

Romnia (prin extrapolare)


Incidena GN ~ 2.250
bolnavi noi/an (0,01%)
Incidena GN n TSFR ~ 900
bolnavi noi/an (0,004%)

PBR
per milion loc ani
(%)

NIgA

42,87 (34,1%)

GSFS

21,27 (16,9%)

NG lupic

17,40 (13,9%)

Vasculite

15,60 (12,3%)

GEM

13,27 (10,6%)

NGLM

5,59 (4,0%)

N trombotice

3,18 (2,5%)

GNMP

2,74 (2,2%)

GN post-inf.

2,41 (1,9%)

Goodpasture

0,99 (0,8%)

Total

125,76 (100%)

16
Briganti EM et al, Nephrol Dial Transplant. 2001 Jul;16(7):1364-7

Principalele forme de GN
a)
b)
c)

GN cu SINDROM NEFRITIC ACUT


GN cu SINDROM NEFROTIC
GN cu SINDROM NEFRITIC CRONIC
17

Sindromul nefritic acut


GN proliferative endocapilare
GN proliferative extracapilare
18

Tip subendotelial
Mecanism

Activare n capilar:

complement,
coagulare/fibrinoliz, kinine

proteaze,

Consecine

a)Histo-patologice
Reacie inflamatorie sever
Proliferare i exudaie intense
b)Clinice
Sindrom nefritic
Reducerea FG
Circumstane clinice GN post-infecioase
Ac anti-MBG
LED (III, IV)

19

Sindromul nefritic acut


Factori de mediu sau genetici
Mecanisme (auto)imune
Leziuni glomerulare proliferative
difuze
Anomalii urinare
Proteinurie variabil,
dar deobicei <3.5g/zi)
Hematurie
microscopic
(eventual i
macroscopic) cu
hematii dismorfe
Cilindri hematici

Scdere acut
a RFG

Semne generale ale


inflamaiei
(febr, astenie, VSH,
DeclinPCR
funcional
renal acut
etc)
(zile, spt)
Creterea sCr (ureei serice)

Oligurie
HTA sistolo-diastolic moderat
Edeme

Sindrom nefritic acut


Complex de manifestri clinico-biologice,
caracterizat prin:

Debut acut (zile, sptmni)


Edeme
HTA moderat, sistolo-diastolic
Oligurie
Hematurie macroscopic/microscopic cu hematii dismorfe
Cilindri hematici, granuloi
Leucociturie, ntotdeauna inferioar hematuriei
Proteinurie variabil, neselectiv, deobicei <3,5g/24h
IR -/+
avnd ca substrat leziuni proliferative glomerulare 21

Sedimentul urinar nefritic

Eritrocite dismorfe

Cilindri hematici

Lb greac - Acantha = spin


22

Nu

Complement
seric
sczut

Complement
seric
normal

Oligurie
Urini cu aspect modificat
Edeme
HTA

Test cu bandeleta
indicatoare
Hematii >2++
Proteine >1+
Examen sediment urinar
Hematii dismorfe
Cilindri hematici
Creatinin seric (repet
dup 14 zile)
Istoric de boal renal?

GN post-infecioase
Post-streptococic
(altele)
unt ventriculo-atrial
infectat
Abcese viscerale
Sindrom hemolitic uremic
Purpura Henoch-Schonlein
Atero-embolism
Vasculite ANCA+
Ac anti-MBG

Da

GN din boli autoimune


LES
Crioglobulinemii
GN primitive
GN membranoproliferativ
23

GN cu depozite de IgA
Nefropatia membranoas

Sindrom nefritic acut


20%
GN proliferative
Endocapilare
Extracapilare

Sindrom
nefrotic
50%

Sindrom
nefritic
cronic
25-40%

24

Sindromul nefritic acut


GN proliferative endocapilare
GN proliferative extracapilare
25

Glomerulonefrita difuz acut

26

O boal rar.
n curs de dezvoltare

Dezvoltate

Copii

24,3 cazuri/100.000 persoane-ani

4 cazuri/100.000 persoane-ani

Aduli

2 cazuri /100.000 persoane-ani

0,3 cazuri/100.000 persoane-ani

Kanjanabuch, T. et al. Nat. Rev. Nephrol. 5, 259269 (2009)

27

Infecii asociate cu GN postinfecioase


Sindroame infecioase

Infecii virale

Infecii faringiene i cutanate (Str. spp)


Endocardit bacterian (Staph. aureus, Str. spp)
Pneumonii (Str. pneumoniae, Mycoplasma pn)
Meningit (Neisseria meningitidis, Mycoplasma)
Abcese (dentare, viscerale profunde), osteomielit
(Staph. aureus, E. Coli, Pseudomonas, Proteus,
Klebsiella)
Nefrita de unt (Staph. spp, Str. spp,
Propionibacterium)
Proteze vasculare infectate (Staph. aureus)

Boli infecioase bacteriene specifice

Febra tifoid (Salmonella typhi)


Lepr (Mycobacterium leprae)
Pest (Yersinia pestis)
Bruceloz (Brucella spp)
Leptospiroz (Leptospira spp)
Febra Q (Coxiella Burnettii)

Virsurile hepatitei A, B, C
Herpes virusuri (CMV, Ebstein-Barr, varicelaZoster)
Parvovirus B19
Coxsackievirus
Virusuri ale febrelor eruptive (rujeol, parotidit)

Infestri parazitare

Malaria
Schistosomiaza
Toxoplasmoza
Filariaza#

Infecii fungice
Candida albicans
Histoplama capsulatum
Coccidioides immitis

Kanjanabuch, T. et al. Nat. Rev. Nephrol. 5, 259269 (2009)

28

Etiologie - factori favorizani


Vrst
Inciden bimodal
15-25 ani
Peste 60 ani

Sex
M=2F

Clim
rece, umed (toamna, iarna)

Diet
denutriie, carene vitamine

Factori genetici
mai frecvent la cei HLA DR4, DR38, DR37
nu exist agregare familial

29

Infecie

Infecie

AG
Interval liber
AB
Complexe AB-AG (circulante)
Depunere subendotelial

Activare intra-capilar
Coagulare
Complement Plasmin

Leziuni ale MBG


Depozite subepiteliale (humps)

Complexe imune circulante


Factor reumatoid, Crioglobuline

Complement (C3, C4)


ASLO
Anti-DNA-aza B AB

Inflamaie

Glomerulonefrit proliferativ endocapilar

SINDROM NEFRITIC

Histopatologie (MO)

MO
PROLIFERARE DIFUZ
ENDOCAPLIAR

cel mezangiale, endoteliale


+
infiltrat inflamator (PMN,
Mo)

reducerea lumenului capilar

31

Histopatologie (MO)

MO
PROLIFERARE DIFUZ
ENDOCAPLIAR

cel mezangiale, endoteliale


+
infiltrat inflamator (PMN,
Mo)

reducerea lumenului capilar

32

Histopatologie (MO)

MO
PROLIFERARE DIFUZ
ENDOCAPLIAR

cel mezangiale, endoteliale


+
infiltrat inflamator (PMN,
Mo)

reducerea lumenului capilar

33

Histopatologie (IF)

Depozite Ig (Ig G) i complement,


34
n ghirlande

Histopatologie (ME)

Depozite dense pe
versantul extern
(humps, chapeau
rouge)

35

Simptomatologie

A) Infecia cauzal
Cel mai frecvent: Angin streptococic
Rar: Infecii streptococice cutanate
(erizipel, ectim, sicozis infectat)
36

Simptomatologie
B) Interval liber (10-14 zile)
C) Sindrom nefritic acut
1. Edem (2/3 din cazuri)
2. Sindrom urinar

oligurie
urini tulburi brun-roietice (spltur/bulion carne, Coca cola)
densitate (osmolaritate) urinar crescut
proteinurie 1-3g/24 ore (50%<0,5g/zi; 20% de domeniu
nefrotic)
reducerea eliminrilor urinare de Na, compui azotai
hematurie iniial macroscopic, ulterior microscopic cu
hematii dismorfe
leucociturie inferioar hematuriei
37
cilindri hematici, granuloi

Simptomatologie
3. Insuficien renal
4. Sindromul cardio-vascular
HTA (70-80%) - moderat, sistolo-diastolic
(hipervolemic)
Edem pulmonar acut (5%)
Eclampsie nefrogen Volhard (convulsii, com)

5. Sindromul infecios (subfebr, astenie etc)

38

Date paraclinice
1. Profil imunologic

Marker-i ai infeciei cauzale:


ASLO n dinamic 75%
Anti DN-aza B 90%
Anti hialuronidaz (infecii cutanate)

Hipocomplementemie
Crioglobulinemie
CIC prezente

tranzitorii (8 sptmni)

2. Dimensiuni renale normale/crescute


(Rx renal simpl, Eco)
3. PBR - de obicei, nu este necesar
39

Diagnostic diferenial
1. Glomerul[onefr]ita acut focal i segmentar
exclusiv modificri ale examenului de urin

2. Glomerulonefrite cronice (n puseu acut)


lipsete intervalul liber angin - debut
densitatea urinar poate fi sczut
dimensiunile rinichilor pot fi reduse

3. Glomerulonefrite subacute
tablou clinic dominat de IR
evoluie subacut (sptmni)
PBR necesar pentru difereniere
40

Evoluie. Complicaii
Evoluie
1. Vindecare 50-70% (6-12 luni - 3ani)
diureza crete dup 7 zile, ClCr revine dup 3-6 spt
hematuria dispare n 3-6 luni
proteinuria persist >6 luni

2. Deces 0,5-2% (EPA, AVC, IRA)


3. Cronicizare 10-20% la copii; 60% la vrstnici
Complicaii (5% la copil; 40% la vrstnici)
. IRA
. Insuficien cardiac (EPA)
. Eclampsie nefrogen
. Infecii
41

Tratament profilactic
a) al bolii - tratament corect al infeciilor
streptococice (PENICILIN G)
b) al complicaiilor - tratamentul precoce i corect
al GNDA

42

Tratament curativ
Regim igieno-dietetic:
repaus la pat pn la dispariia edemelor, HTA,
hematuriei
diet: lichide n raport cu diureza, hipo-sodat,
normocaloric, hipoproteic (0,6g/kg)

Antiinfecios:
Pencilina G 400.000UI im la 6 ore, 14 zile
Bezantinpenicilin 1.400.000UI la 14 zile, 1-2 ani
Eritromicin 2g/zi
Alte antibiotice, n funcie de etiologie
43

Tratament
Tratamentul patogenic (corticoizi,
imunosupresoare) - nu are utilitate demonstrat
Tratamentul complicaiilor

HTA
diet hiposodat
EPA
diuretice
Eclampsia antihipertensive
IRA - hemodializ

44

Sindromul nefritic acut


GN proliferative endocapilare
GN proliferative extracapilare
45

Glomerulonefrite
subacute
Glomerulonefrite cu formare de
semilune
Glomerulonefrite (proliferative)
extracapilare
Glomerulonefrite rapid progresive
Glomerulonefrite maligne
46

Caracteristici generale
1) GN cu proliferare intens extracapilar
Formarea de semilune n >60% din glomeruli
2) Sindrom nefritic - particulariti
Edeme absente/moderate
HTA rar
IR (scdere a FG cu >50%) n sptmni-luni (<3 luni)

3) Netratate, evolueaz invariabil ctre uremie i


deces n 6 luni-2 ani
47

Histopatologie renal
(MO)

Formarea de semilune n
spaiul urinar (ntre foia
visceral i cea epitelial a

48

10%
Ac anti-MBG
(depozite liniare)

Sindrom
nefritic acut

30%
ANCA
(pauciimune)

60%
Complexe imune
(depozite granulare)

Necroza capilarului glomerular


HematurieSnge n spaiul Bowman
Chemoatracie Activare
Proliferare
Mo, PMN
T (CD4)
Celule epiteliale Podocite

Rapid
Semilune celulare
(spt/luni)
Semilune fibro-celulare
aFG
Resorbie
Semilune fibroase (cicatriciale)

Etiologie

a) Depozite liniare
b) Pauciimune
(prin anticorpi anti-MBG)
(ANCA pozitive)
Cu hemoragie pulmonar Poliangeit
Cu localizare exclusiv renal sistemic sau
localizat renal
Granulomatoz
asociat
poliangeitei
Granulomatoz
alergic asociat cu
poliangeit

c) Depozite granulare
(prin complexe
imune)
Infecii (EBS, unt
infectat, abcese
viscerale)
Crioglobulinemii
(VHC)
Colagenoze (LES)
Suprapuse unei
50 GP
primitive (NIgA,

Ac anti-MGB
(Ac Goodpasture)

Depozite liniare

Debut

Acut
Oligurie + H-rie
macroscopic +
edeme
Sindrom pseudogripal (febr,
curbatur, cefalee
artralgii,
odinofagie)

Ac anticitoplasm a
neutrofilelor
(ANCA)

Complexe imune
(diferite GN)

Depozite absente/puine Depozite granulare


(Pauciimune)
~ Purpurei
reumatoide
Purpur
Poliartrit
Dureri
abdominale,
melen
Alte simptome

n doi pai
Iniial, P-urie, Hurie (GP
prexistent)
Apoi, hematurie, IR
rapid progresiv
51

Stare

Exclusiv sdr.
nefritic
Afectare CRS
Afectare
pulmonar
Purpur
Artralgii/artrit/m
ialgii
Afectare tract
digestiv
Polineuropatie
Afectare SNC
Manifestri
sistemice

Depozite
liniare
(Ac anti-MBG)

Pauciimune
(ANCA pozitive)

Depozite granulare
(complexe imune)

++

+
++

++
++

++
++

52

Laborator

VSH
PCR

Depozite
Pauciimune
Depozite granulare
liniare
(ANCA pozitive)
(complexe imune)
(Ac anti-MBG)
BIOPSIA RENAL ESTE OBLIGATORIE PENTRU DIAGNOSTIC!

Ac anti-MBG
ANCA
Complement
Crioglobuline
Factor
reumatoid
Ac anti-DNA dc
Ac anti VHC

N
-

+
N
-

+/+/53

+/+/-

Sindromul Goodpasture
Sindrom Goodpasture =
Alveolit hemoragic + GN cu semilune
Hemoptizii (anemie)
Sindrom nefritic
Diagnostic diferenial
Boal Goodpasture (AC anti-MBG)
Vasculite sistemice ANCA(+):
Granulomatoz asociat poliangeitei
Poliangeit microscopic

Vasculite prin CxI


LED
Crioglobulinemie

Infecii - Legionella, Leptospira


Ernst Goodpasture
Tromboz ven renal + TEP Anatomo-patolog american
Insuficien cardiac decompensat
54
+ TEP

Evoluie
Depozite liniare
(anticorpi antiMBG)
Funcia renal

Dializ (la 1 an)


Recidive
Mortalitate (la
1 an)

Degradare rapid,
sever, rar
reversibil
66%
Rare
33%

Pauciimune
(ANCA pozitive)

Depozite
granulare
(prin complexe
imune)
Degradare subacut, Degradare subacut,
sever, posibil
uneori sever,
reversibil
posibil reversibil
20%
<10%
Frecvente
Frecvente
25%
10%
55

Tratament

Plasmaferez

Imunosupresi
e
a) inducie
b) meninere

Depozite liniare
(anticorpi antiMBG)

Pauciimune
(ANCA pozitive)

Depozite
granulare
(prin CxI imune)

++

+/-

+/-

Metilprednisolon 0.5-1g/zi, 3 zile


Ciclofosfamid iv (puls) 0.5-1g/mp la 2-4 sptmni
(Rituximab)
Pred 1mg/kg zi,
Pred 1mg/kgc, 6 luni,
Variabil, n
6 luni
apoi 7.5mg/zi 2 ani
funcie de
CFX 2-3mg/kg pe CFX 2-3mg/kgc zi, 6
substrat
zi,
luni, apoi AZA 13 luni
2mg/kg, 2 ani
56
(Rituximab)

Principalele forme de glomerulopatii


a)

GN cu SINDROM NEFRITIC ACUT

b)

GN cu SINDROM NEFROTIC

c)

GN cu ANOMALII URINARE

57

Bariera de filtrare
glomerular

1) Endoteliul (lamina fenestrata)


2) Membrana bazal glomerular:
Lamina rara intern
Lamina densa
Lamina rara extern

3) Epiteliul
Filtrul epitelial diafragma dintre fante (slit pore

58

59

1) Podocalixina (PC) contribuie la fixarea glicocalixului


(sialoproteine electronegative)
2) Zonula adherens modificat: ax central format din Pcadherin, acoperit de nephrin. Compelxul este
stabilizat de Podocyn (Pod), de cateninele i de
proteina Z (component al zonulei occludens), prin care se
60
leag de elemente ale citoscheletului: F-actin,
actinin.

Restricii de filtrare
glomerular
1) Restricie de mas (sub 150kD)
MBG
Filtru epitelial (diafragma de filtrare)

2) Restricie de configuraie molecular

MBG

3) Restricie de sarcin (70150k)


Endoteliu
MBG (glicoproteine
polianionice)

61

Relaia albuminurie evenimente CV- mortalitate

2x

2x

2x
Median UACR 3,9 mg/g
7,5 mg/g

Arnlv J, Evans JC, Meigs JB, Wang TJ, Fox CS, Levy D, Benjamin EJ, D'Agostino RB, Vasan RS:
Low-grade albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertensive and nondiabetic individuals: the Framingham Heart Study.
Circulation. 2005 112(7):969-75.

62

Sindrom nefrotic
Complex de manifestri clinico-biologice
aprut n boli renale sau extrarenale,
caracterizat prin:
proteinurie >3,5g/24h (2,5mg/min sau
>3 g proteine/g creatinin urinar)
+
consecine ale acesteia:

hiposerinemie
edeme
hiperlipemie, hiperlipurie
hipercoagulabilitate
infecii

avnd ca substrat tulburri ale permeabilitii


membranei bazale glomerulare
63

Pierdere urinar
crescut

Manifestrile
sindromului nefrotic
Creterea reactiv
a sintezei hepatice
de proteine

64

Edem
Pierdere urinar crescut de:
Albumin
Alte fracii proteice
Imunoglobuline
Factori ai complementului (Factor B)
Factori anti-coagulani (ATIII, Prot C, Prot S)
Factori fibrinolitici (plaminogen, TPA)
Enzime (LCAT)
Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxin etc.)

Creterea sintezei hepatice de proteine:


Reactani de faz acut (PCR)
Factori procoagulani (fibrinogen, FV, FIII)

65

MSURI
TERAPEUTICE/MIJLOACE
Reducerea aportului de sodiu
sub 50mmol/zi (3g sare de
buctrie)
Creterea excreiei renale a
sodiului
- Diuretice de ans
Furosemid (80-120240mg/zi n 2-3 prize,
administrat IV n
sindroamele nefrotice
severe)
- Anti-aldosteronice
Spironolacton 25-50mg de
4 ori/zi
(contraindicat dac eRFG
<30mL/min)
- Diuretice tiazidice
Hidroclorotiazid (50mg/zi
n 2 prize) sau
Indapamid (3mg/zi n 2
prize)
Refacerea volemiei
Albumin 20g/zi IV

66

INDICAII
Edeme
Edeme +
hipervolemie

Edeme +
hipervolemie,
rezistente la
aso-cierea
diuretice de
ans cu antialdosteronice
Edeme +
hipovolemie

Edem
Pierdere urinar crescut de:
Albumin
Alte fracii proteice
Imunoglobuline
Factori ai complementului (Factor B)
Factori anti-coagulani (ATIII, Prot C, Prot S)
Factori fibrinolitici (plaminogen, TPA)
Enzime (LCAT)
Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxin etc.)

Creterea sintezei hepatice de proteine:


Reactani de faz acut (PCR)
Factori procoagulani (fibrinogen, FV, FIII)

ATIII antitrombina III


TPA activator tisular al
plasminogenului

Tromboze
Embolii
67

Risc mare de tromboze/embolii (de 8 ori


mai mare dct n populaia general)
Proteinurie >8-10g/24 ore
Albuminemie <2.5g/dL

Tratament
Profilactic
Anticoagulante orale

Curativ
HGMM
Anticoagulante orale
68

Edem
Pierdere urinar crescut de:
Albumin
Alte fracii proteice
Imunoglobuline
Factori ai complementului (Factor B)
Factori anti-coagulani (ATIII, Prot C, Prot S)
Factori fibrinolitici (plaminogen, TPA)
Enzime (LCAT)
Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxin etc.)

Creterea sintezei hepatice de proteine:


Reactani de faz acut (PCR)
Factori procoagulani (fibrinogen, FV, FIII)

Hiperlipoproteinemie

Tromboze
Embolii
69

Hipercolesterolemie ( LDL, VLDL, HDL)


Deficit dobndit al receptorului LDL
activitii HMG-CoA reductazei
Pierdere urinar a LCAT

Hipertrigliceridemie
Inhibiia lipoprotein-lipazei endoteliale indus de
AGPTL-4 sintetizat de esuturile periferice ca
rspuns la creterea raportului acizi grai
liberi/albumin

Profil aterogen
Tratament
Diet hipolipidic
Statine/fibrai

HMG-CoA hidroxi metil glutaril


coenzima A
LCAT lecitin colesterol acil transferaz
AGPTL4 angiopoeitin like 4
70

Infecii

Edem
Pierdere urinar crescut de:
Albumin
Alte fracii proteice
Imunoglobuline
Factori ai complementului (Factor B)
Factori anti-coagulani (ATIII, Prot C, Prot S)
Factori fibrinolitici (plaminogen, TPA)
Enzime (LCAT)
Proteine transportoare (fier, vit D, tiroxin etc.)

Creterea sintezei hepatice de proteine:


Reactani de faz acut (PCR)
Factori procoagulani (fibrinogen, FV, FIII)

Hiperlipoproteinemie

Tromboze
Embolii
71

Proteinuria nefrotic
Proteinurie
Proteinurie >3,5g/24h (>3g proteine/g creatinin
urinar)
Fr consecine (hiposerinemie, hiperlipemie
etc.)

Substrat
Hiperfiltrare hiperperfuzie asociate leziunii
glomerulare
Paraproteinurie

Tipuri de injurie glomerular

Tip subepitelial
Mecanism
Activare complement n spaiul urinar,
ale membranei de filtrare coagulare/fibrinoliz, kinine

leziuni

Consecine
a)Histo-patologice
b)Clinice

Circumstane clinice

Leziuni glomerulare non-inflamatorii


Sindrom nefrotic
GEM

GNMP
LED (IV)
73

Sindrom nefritic acut


20%

Sindrom nefrotic 40%


Leziuni glomerulare minime (5-20%)
Nefropatia membranoas (10-23%)
Glomeruloscleroza focal i
segmentar (12-15%)
Glomerulonefrita membranoproliferativ (5-12%)

Sindrom nefritic
cronic
25-40%

Nefropatie diabetic
Amiloidoz renal

74

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime


Nefroza lipoidic

5-20% din SN ale adultului


75

Patogenie
Primitiv 80%
Disfuncie limfocite T mediator solubil
leziune subletal a podocitelor
dezorganizarea citoscheletului podocitar
sindrom nefrotic

Secundar
Medicamente (AINS, bifosfonai, interferon,
peniciline, derivai 5-amino salicilic)
Limfoame maligne
Reacii alergice (venin albine, polen
76 etc)

Histopatologie

Glomeruli optic normali (MO)


Absena depozitelor i tergerea difuz a proceselor
pediculate i absena depozitelor (IF, ME)
77

Simptomatologie
Sindrom nefrotic intens
Rapid instalat la copil
Lent instalat la aduli
Frecvent anasarc

Sediment urinar
Hematurie microscopic (15-20%)
Cilindri hialini
Corpi grsoi

PA normal/sczut
Funcia renal deobicei normal la debut, dar 20%
pot avea declin acut al funciei renale

78

Evoluie
40% remisiuni spontane
Rspunsul la corticoterapie variaz cu vrsta:
70% sub 40 ani rspund la corticoterapie cu durat
de 8 sptmni
30% peste 40 ani rspund la corticoterapie cu
durat de 8 sptmni, dar proporia crete la 90%
dac durata tratamentulkui crete la 24 sptmni

Recderi frecvente 70%

79

Tratament
Tratamentul iniial
Prednison

Iniial 1mg/kg zi (maxim 80mg/zi) zilnic sau 2mg/kg


zi la dou zile (maxim 120mg/zi) pn la remisiune
sau 6-16 sptmni (n funcie de toleran)
Reducere lent (5-10mg/sptmn) dup remisiune
(perioad total de expunere la corticoizi de 24
sptmni)

80-90%

Recidive, non-responsivitate
Ciclofosfamid
Ciclosporin*
Tacrolimus*
Micofenolat mofetil
Rituximab

2-2,5mg/kg, PO, 8 sptmni


3-5mg/kg zi, PO, 1-2 ani
0,05-0,1mg/kg zi, PO, 1-2 ani
500-1000mg/zi PO 1-2 ani
375gm/m2 IV pe sptmn (2-4 prize)
1000mg IV dou prize, ziua 1 i 15

75%
75%
?
60-80%
?

80

Nefropatia extramembranoas
Glomerulonefrita extramembranoas - GEM
Glomerulonefrita epimembranoas
Glomerulonefrita membranoas

20% din SN ale adultului


81

Etiologie
GEM idiopatic 75% (>70% Ac anti PL2R)
GEM secundar 25%

Infecii (Hep B, Hep C, lues, malarie, schistosomiaz)


Tumori maligne solide (plmn, stomac) (10%)
Boli sistemice (LED, PR, SD, DM, sarcoidoz)
Medicamente (captopril, AINS, Au, D-penicilamin)
TR (de novo/recurent)

82

Patogenie
Boal autoimun prin complexe imune subepiteliale
a) Formate in situ:
Ac circulant Ag nativ glomerular (GEM idiopatice)
- Ac anti-receptor al fosfolipazei A2 (PLA2R)
Ac circulant Ag cationic extrinsec plantat n glomerul
(GEM secundare: LED, tumori, infecii VHB)

b) Formate n circulaie i depuse glomerular


(GEM secundare: VHB, malarie, neoplazii)

83

84

Histopatologie (MO)

ngroare a MBG + expansiune matrice


mezangial

85

Histopatologie (MO)

ngroarea MBG + formarea de spiculi


86

Histopatologie (IF)

Depozite granulare de IgG de-a lungul


capilarelor

87

Histopatologie (ME)

A. Depozite dense
1. pe versantul extern al
MBG
2. formarea de spiculi
3. nglobarea

B. tergerea
proceselor
pediculate
88

Simptomatologie
Sindrom nefrotic
30% asimptomatici
proteinurie neselectiv - 80%

Sediment urinar
Hematurie microscopic (20-55%)
Cilindri hialini
Corpi grsoi

HTA - rar la debut (10-20%)


IR - rar la debut (10%)
89

Complicaii
A. Tomboza de ven renal (5-35%)
B. Arterioscleroza accelerat risc CV sporit
C. Deteriorare brusc a funciei renale:
1) IRA
a) funcional, pre-renal, prin hipovolemie indus
b) organic (Necroz tubular ischemic), prin hipovolemie
prelungit + edem interstiial

3) Tromboz de ven renal


4) NTI medicamentoas (diuretice, antibiotice)
5) Supraadugarea GNRP

90

Evoluie
1) 1/3 Remisiuni spontane
copil >50%
adult
total
parial

25%
25-30%

2) 1/3 Remisiuni i recderi


3) 1/3 Evoluie spre IRC
debut la 2 ani de la Dg
uremie 10-20 ani de la Dg
91

Grupe prognostice

(Cattran et al)

1. Risc sczut
Funcie renal normal 6/12 luni
Proteinurie <4g/24h

2. Risc mediu
Funcie renal normal 6/12 luni
Proteinurie persistent 4-8g/24h

3. Risc mare
Funcie renal anormal
i/sau
Proteinurie >8g/24h

6/12 luni

92

Diagnostic
Msuri generale (6 luni)
- Stil via (fumat, sare,
proteine)
- Lipide serice Statine
- Acid uric Allopurinol
- Anticoagulante
- Evit nefrotoxice (AINS)
PA&Proteinurie&Edeme
- IECA, Sartani Diuretice
Risc de progresie (Purie; CrS)
Risc mic - moderat
CrS <1,5mg/dL
Proteinurie <8g/zi i n scdere

Risc moderat - mare


CrS >1,5mg/dL sau n cretere
Proteinurie >8g/zi sau n cretere

Msuri generale
Urmrire la 3
luni
(PA, CrS, P-uria)

1) Schema Ponticelli
1g MP 3 d, Pred 0.4mg/zi, 27 zile, lunile 1, 3, 5
Ciclophosfamid 2mg/kg zi, 30 zile, lunile 2, 4, 6
2) CsA (Tacrolimus, MMF) + Pred
3) Rituximab
Urmrire lunar (PA, CrS, P-uria)

Glomeruloscleroza focal i segmentar

15-20-30% din SN adultului


7-15% din SN copilului

94

Etiologie
Sindrom nefrotic
GSFS idiopatice (primare)
GSFS genetice (nefrin, podocin, MYH9, actinin)
GSFS secundare
Infecii (HIV)
Medicamente (pamindroat, heroin, interferon)

Proteinurie nefrotic
GSFS adaptative
Reducerea numrului de nefroni, indiferent de cauz
Obezitate

95

Patogenie
IDIOPATICE
Factor seric neidentificat
Cardiotropin-like citokine
Receptor solubil urokinaz

Leziunea podocitului

SECUNDARE
Factori genetici
-Podocin (NPHS2)
-Nefrin (NPHS1)
- actinin (ACTN4)
-MYH9

Creterea permeabilitii
filtrului glomerular

ntindere
Hiperfiltrare (DZ)

Acumulare proteine
(serine, Ig, Complement)

Inflamaie
Alte GN
Vasculite
Medicamente
Pamindroat
Heroin
Interferon

Depozite subendoteliale de
hialin
96

1) Podocalixina (PC) contribuie la fixarea glicocalixului


(sialoproteine electronegative)
2) Zonula adherens modificat: ax central format din Pcadherin, acoperit de nephrin. Compelxul este
stabilizat de Podocyn (Pod), de cateninele i de
proteina Z (component al zonulei occludens), prin care se
97
leag de elemente ale citoscheletului: F-actin,-actinin.
3) Legarea la MBz prin 31 integrine

Histopatologie (MO)

Scleroz segmentar capilar


neproliferativ
Depozite hialine subendoteliale
Cretere matrice mezangial
Aderene capilar-capsul

98

Histopatologie (MO)

Scleroz capilar
neproliferativ
Depozite hialine
subendoteliale
Cretere matrice
mezangial

99

Histopatologie (IF)

Depunere segmentar de Ac
anti-C3

100

Simptomatologie

Copil Adult
Sex masculin
Proteinurie

nefrotic
subnefrotic

HTA

Hematurie (H dismorfe)
IR (CrS >1.3mg/dL)

PBR non-concluziv iniial


Evoluie frecvent spre:

54%

62%

88%
12%
26%
50%
19%

76%
33%
43%
40%
34%

Corticorezisten
IRC
101

Factori de prognostic negativ


1. Intensitatea proteinuriei
Sindrom nefrotic 45% supravieuire la 10 ani
Proteinurie subnefrotic 90% supravieuire la 10 ani

2. Creatininemia >2mg/dL la momentul diagnosticului


3. Fibroza interstiial (>20%)
4. Tip lesions"/forme colabante
5. Rspunsul la tratamentul cu corticoizi
Progresie spre IR
Perioad urmrire
Remisie Remisie Fr
(ani)
complet parial rspuns
Aduli
5,5 1,7%
13%54%
Copii 7,0 14%0% 37%
Total 6% 11%46%
Rspuns la tratament funcie renal stabil
Lips rspuns 30-60% IRC terminal

102

Sindrome nefrotic/
Proteinurie nefrotic
Diagnostic
GSFS
idiopatic
Proteinurie
Sindrom
nefrotic
nefrotic

GSFS
genetic

Inhibitori RAA

Inhibitori RAA
16 spt

CsA?

P-uria P-uria
Prednison
16 spt

CorticoCorticoresponsiv rezistent
32 spt
Prednison CsA, Tcr, MMF

GSFS
GSFS secundar
adaptativ(medicamente, infecii

Inhibitori RAA

Trateaz
cauza

GN membrano-proliferativ
GN mezangio-capilar
GN mezangio-proliferativ
GN lobular
GN hipocomplementemic

Cea mai rar cauz a SN la adult (<7%)


104

Entitate
histopatologic
MO
Hipercelularitate
glomerular
Proliferare mezangial i
endocapilar
ngroarea peretelui
capilar
Interpoziie celular cu
formare de dublu contur al
MBG
Accentuarea lobulaiei
IF
()
Depozite granulare de Ig
Lanuri uoare
Fragmente ale


Mez
Mv

ME

PP

Transformare

Depozite subendoteliale
electronodens a MB
Interpoziie celular subendotelial tergerea
poceselor pediculate
Neoformare de membran bazal Microvili n
spaiul urinar

Ig
A.Depozite de Ig
predominante (C)
Mediat de Ig i complement
B.Depozite de C3
predominante (reacia n
IF a C3 este de 2 ori mai
intens dect a altor
reactani imuni)
Mediat de anomalii
ale complementului
C.Fr depozite de Ig i C
Independent de Ig i complement

Hou et al, Kidney Int (advance online publication, September

Complement

GNMP mediat de Ig i
complement
MO
GNMP
IFDepozite de Ig i de
complement
n peretele capilar i mezangiu
GNMP Ig (+) i C (+)
Complexe imune/imunoglobuline
circulate
Infecii
Boli autoimune
Lupus eritematos
Virale cronice (VHC,
Gamapatii
VHB)
sistemic
monoclonale
Poliartrit
Bacteriene cronice
GMSN
(endocardit,
reumatoid
Limfoame
Boal mixt a
infecii de unt,
LLC
abcese viscerale)
esutului
MM
Altele (fungice,
conjunctiv
Sindrom Sjgren
parazitare)
Sethi S, Fevenza FCl, N Engl J Med (2012) 366:1119-31.

GNMP mediat de anomalii ale


complementului
MO
GNMP
IF
Pozitiv
(depozite capilare i mezangiale
de Ig absente, complement
prezente)
GNMP Ig(-) i C (+)
ME GN C3

Boala DD

Anomalii ale cii alterne a


complementului
Anomalii genetice
Mutaii factori de reglare
Alele factori de
reglare/complement
Mutaii factori complement
Sethi S, Fevenza FCl, N Engl J Med (2012) 366:1119-31.

Anticorpi
Anti-convertaz
(C3Nef)
Anti factor H, I, B

GNMP independent de Ig i
complement
MO
GNMP
IF

Negativ
(depozite capilare i
mezangiale
de Ig i complement absente)
GNMP Ig(-) i C (-)

ME

Negativ
Asociat cu:
HUS, PTT
Sindrom anti-fosfolopide
Angiopatii trombotice
medicamentoase
Glomerulopatia de transplant
Nefrita de iradiere

Ferzenza, FCI, Sethi S, Galssock, RJ. NDT (2012) 27: 4288


Sethi S, Fevenza FCl, N Engl J Med (2012) 366:1119-31.

Simptomatologie

Sindrom nefrotic (50%)


Sindrom nefritic cronic (20-30%)
Sindrom nefrotic + Sindrom nefritic (20%)
Sindrom nefritic acut (10%)

HTA (33-50%)
IRC 50%
+
Hipocomplementemie persistent

Evoluie
IRC (10-15 ani)
50-60%
Funcie renal stabil
25-40%
Remisiuni spontane
10%
Episoade de sindrom nefritic acut

Factori de pronostic negativ


Proteinuria mare
Alterarea funciei renale la diagnostic
Episoade de sindrom nefritic acut
112

Tratament
1.

Tratamentul afeciunii de baz (dac exist)


Infecii (antibiotice, antivirale, antiparazitare)
Boli autoimune (corticoizi + imunosupresoare)
Gamapatie monoclonal (citostatice)

2.

Prin complexe imune


a) Proteinurie non-nefrotic Inhibitori RAA 6 luni
b) Proteinurie nefrotic
Prednison 2-2,5mg/kg (Mx 80mg) zile alterne 8-12 spt
Prednison 1mg/kg + MMF/CFX
c) Declin lent al funciei renale - Prednison 1mg/kg + MMF/CFX

d) Declin rapid al funciei renale vezi GN cu formare de semilune

3.

Anomali ale complementului


a) Deficit genetic factori inhibitori Plasm
b) Activatori ai cii alterne Plasmaferez
c) Glomerulonefrita C3 i C3Nef - Eculizumab

113

Sindrom nefritic acut


20%
GN proliferative
Endocapilare
Extracapilare

Sindrom
nefrotic
50%

Sindrom
nefritic
cronic
25-40%

114

1) Sindromul nefritic cronic


2) Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA
115

Tipuri de injurie glomerular


Leziuni structurale
ale MBG

Mecanism
Consecine

Defecte genetice ale MBG

a)Histo-patologice
Leziuni nonproliferative
b)Clinice
Hematurie, proteinurie
Circumstane Sindrom Alport
Tip mezangial
Boala MBG subiri
Mecanism
Activare complement n mezangiu

Consecine
a) Histo-patologice
b) Clinice

Circumstane clinice
GNMP
LED

Leziuni proliferative mezangiale


Hematurie, proteinurie
NG IgA
116

Sindrom nefritic cronic


Asociere de:
Semne urinare
Proteinurie <3.5g/24 ore (adic non-nefrotic)
Hematurie microscopic cu hematii dismorfe
Cilindrurie (cilindri granuloi nu hematici)

HTA (frecvent)
Alterare lent progresiv a funciei renale (nu
rapid ca n sindromul nefritic acut)
117

Fr leziuni
Proteinurie <1g/zi

sCr <1.5mg/dL
i stabil

Proteinurie >1g/zi

Hematurie
microscopic

Exclude o cauz
urologic

sCr >1.5mg/dL
i stabil

30%
Nefropatie IgA

Alte boli renale


47%
Nefropatie IgA
8%

28%
Sindr Alport/GMB subiri
Alte GP cronice
26%
26%GP
Alte
Nefropatie IgA
14%
24%
Alte boli renale

24%
Sindr Alport/MBG subiri
2%

118

Nefropatia cu depozite mez IgA


Boala Berger
Cea mai frecvent
glomerulonefrit primitiv
a adultului
Jean Berger (1930-2011)

119

Etiologie
Idiopatic (>80%)
Boal exclusiv renal
Purpura Henoch-Schnlein

Secundar
Boli hepatice consecutive afectrii cilor biliare
Boli gastro-intestinale: b celiac, b Crohn,
adenocarcinoame
Boli respiratorii: PIF, broniolit obstructiv,
adenocarcinoame
Boli cutanate: dermit herpetiform, mycosis
fungoides, lepr
Boli oculare: episclerit, uveit anterioar
Altele: SA, policondrit recidivant, S Sjgren etc
120

Histopatologie (MO)

Expansiune mezangial:
creterea matricei
proliferarea celular
121

Histopatologie (IF)

Depozite mezangiale de Ig A (IgG,


C3) cu aspect arborescent 122

Histopatologie (MO)

Depozite dense
paramezangiale

123

IgA monomer
n

IgA dimeric
Pies
joncional

Hinge
region

IgA dimeric secretorie

Pies secretorie

Ser

Secreii

124

Monomeric IgA
n

Molecula Ig A negalactozilat

Hinge
regio
n

Este mai puin rigid agregate IgA-IgA


Este mai anionic aderen crescut la
matricea mezangial
Are o structur molecular modificat
poate activa complementul (calea
lectinei sau a properdinei)
ader mai puin la celulele Kupffer
reducerea clearance-ului
poate iniia autoimunitate (formare de
Ac anti-IgA)

125

Patogenie
Defect de imunitate a mucoaselor (?)
Deficit migrare a LT (?)

Expunere la Ag ubicuitari din mediu


Stimulare LB (pl IgA1)
Defect de galactozidare a pl IgA1 n LB
(defect beta-1,3 galactoziltransferaz )

126

Sintez exagerat de Ig A1-GD n snge,


nu n secreii
Creterea IgA1-GD n circulaie

Auto-imunitate
AutoAc anti IgA1-GD (anti-glican, -peptid)
Complexe imune circulante
(IgG - IgA1-GC/IgA - IgA1-GD)

127

Deficit de clearance la nivelul celulelor Kupffer


Depunere IgA1-GD n mezangiu
(compexe imune, IgA1-GD agregate, afinitate pt
structuri mezangiale)
Activare/inducie C3, citokine, chemokine, FC
Inflamaie, proliferare, apoptoz, fibroz
128

Injurie mezangial
Hipertensiune capilar glomerular
Alterarea permeabilitii
Glomeruloscleroz
Injurie tubulo-interstiial

129

Simptomatologie
1.
2.
3.
4.
5.

Hematurie macroscopic recidivant sin-faringitic


Hematurie microscopic + P-urie subnefrotic (50%)
P-urie nefrotic, succednd episoadelor infecioase
respiratorii (10%)
Sindrom nefritic acut (10%)
Descoperire ntmpltoare (HTA, IR)

130

Simptomatologie
Caracteristicile hematuriei:
1) macroscopic n puseul acut i
microscopic ntre pusee;
2) recidivant (reapare dup fiecare puseu
de IACRS);
3) nu dispare niciodat (hematuria
microscopic persist ntre pusee);
4) este nsoit de proteinurie moderat.
131

Diagnostic
Pozitiv
tablou clinic edificator
PBR este indicat n caz de deteriorare a rapid a
funciei renale

Diferenial
hematurie macroscopic + istoric familial negativ NGIgA
hematurie microscopic persistent + istoric familial de
hematurie, dar nu i de IRC - Boala membranelor
bazale subiri
hematurie microscopic persistent + istoric familial de
IR/surditate - sindrom Alport
132

Evoluie

NG cu cea mai lent progresie spre IR


HTA 33%
IRC <25% dup 20 ani de la diagnostic
Episoade de degradare a funciei renale
Injurie acut a rinichiului prin hematurie intens
Suprapunere GNRP (formare semilune)
HTA malign (microangiopatie)

Factori prognostic negativ (dinamic n 6 luni)


Proteinuria
eFG
HTA

133

Diagnostic
Msuri generale (6 luni)

Risc sczut
PA normal
CrS <1,5mg/dL
Proteinuria <0,5-1g/zi
Scor histologic mic

Risc progresie
PA; P-urie; CrS

Msuri generale
- Stil de via (fumat,
sare, control al
greutii)
- Lipemie Statine
- Acid uric Allopurinol
Msuri generale
- Evit nefrotoxice
(AINS)
HTA & Proteinurie
Monitorizare la 1 an
- IECA, sartani
(10 ani)
Diuretice
PA, CrS, P-uria
- Ulei de pete
- Amigdalectomie
PA <130/80mmHg
PA <130/80mmHg
CrS >1,5-2,5mg/dL
(sau cretere lent
<30%)
P-uria >0,5-1g/zi
Msuri generale

Risc moderat-mare
PA
CrS >1,5mg/dL
Proteinuria >0,5-1g/zi
Scor histologic mare
Msuri generale
Monitorizare la 6
luni
PA, CrS, P-uria

CrS >1,5-2,5mg/dL
(sau cretere lent
<30%,
dar GFR >50-30mL/min)
P-uria >0,5-1g/zi sau n
cretere
Corticoterapie

PA <130/80mmHg
CrS >2,5-3mg/dL
(RFG <30mL/min)
Msuri
generale
Complicaiile