Anemiile

megaloblastice
 Definitie
Grup de tulburari ale hematopoiezei caracterizate
de maturatie nucleara deficienta ca urmare a
afectarii sintezei de ADN
Cauza deficit de biocatalizatori :
vit B12 ( Cobalamina)
acid folic
Manifestare megaloblasti in MO, macro-
ovalocite in SP
Afectarea si a altor tesuturi epiteliu digestiv,
respitator, genitourinar
 Clasificarea anemiilor
INDICI ERITROCITARI, FSP

VEM = 80-100 fl VEM < 80 fl

Anemie normocitara Anemie microcitara

VEM > 100 fl

Anemie macrociatara
 Anemii macrocitare

Megaloblastice Non- megaloblastice

(mai frecvente)

Carentiale Noncarentiale
Anemii hemolitice
Anemii posthemoragice
Deficite ereditare Insuf hepatica
vit B12
Tulb. dob. ale CSH Hipotiroidism
AF (SMD, ELA) Alcoolism
 Acid folic
Aport zilnic - dieta 600-1000 g
Alimente principale Legume verzi, fructe, ficat , oua
Prelucrare termica Labil termic
Necesar minim/zi 100-200 g
Rezerve in organism 10-12 mg (suficient ~4 luni)
Absorbtie Duoden + jejeun; conversie in FH4

Circulatie enteroheaptica 90 g
Transport plasmatic Legat de albumina
Forma majore fiziol intracel Derivati poliGlu redusi TH4-Glu(n)

Forma terapeutica Ac folic (pteroilglutamic)

Nivel seric 6-20 ng/ml
 Figure 34-04
Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.
 Acid folic
Forma activa = acidul tetrahidrofolic TH4
forma redusa a AF
TH4 coenzima in reactii care implica transferul
unor grupari cu un singur atom de carbon (C1):
metil, formil, metilen, metenil, formimino
TH4 coenzima a timidilat sintetazei in reactia
de sinteza a deoxi- timidin monofosfatului
(dTMP) prin metilarea deoxi- uridin
monofodfatului = etapa obligatorie in sinteza
ADN
 Vit B12 (Cobalamina)
Aport zilnic din dieta 7-30 g
Alimente Produse animale
Prelucrare termica Efect mic
Necesar minim/zi 1-2 g
Rezerve in organism 2-3 mg (suficient pt 2-4 ani)
Absorbtie Ileon; factor intrinsec
Circulatie enterohepatica 5-10
Transport plasmatic Transcobalamine (TC I, II, III)
Forme fiziol intracel Metil-, deoxiadenosil- Cbl
Forma terapeutica Hidroxi-Cbl
Nivel seric 200-900 pg/ml
-CH = cian Cbl
-OH= hidroxi Cbl
-CH3=metil Cbl

Figure 34-01

Copyright 2005 Elsevier Inc. (USA) All rights reserved.

 Vit B12 (Cbl)
4 forme naturale

2 forme vitaminice 2 forme coenzimatice

CN- cobalamina Ado- cobalamina

OH - cobalamina Me- cobalamina

 dUMP dTMP ADN

FH4
Homocisteina

Metiltransferaza -CH3
N5- CH3.FH4
Metil-cobalamina
Metionina
 Deficit biocatalizatori

dUMP dTMP ADN

CAPCANA
METILFOLATILOR

FH4
Homocisteina

Metiltransferaza
N5- CH3.FH4
Metil-cobalamina
Metionina
Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice

-oxidarea acizilor grasi

propionat Acetil-CoA

Metilmalonil CoA Ciclul

Krebs
MeMalonil mutaza
Ado-Cbl

Succinil CoA
 Deficit B 12 baza tulburarilor neurologice

-oxidarea acizilor grasi

propionat Acetil-CoA

inhiba
mielinizarea Metilmalonil CoA

MeMalonil mutaza ac metil malonic

Ado-Cbl

Succinil CoA
urina
 Vit B12 2 fm coenzimatice
Metil Cbl + Adenosil Cbl
deficitul de vit. B 12 sinteza de ADN, cu efect asupra
tesuturilor cu turnover accelerat: tes. hematopoietic, epit.
G-I, respirator
Mecanism: capcana folatilor- sintezei de metionina din
homocisteina prin lipsa Metil-Cbl (coenzima Metil-
transferazei), duce la acumularea N5metil FH4 (donatorul
grupului metil) sintezei FH4 din N5metil FH4
sintezei dTMP si a sintezei de ADN
deficitul Adenosil-Cbl acumularea de acid propionic,
prin lipsa conversiei sale in succinil CoA, pe calea ac metil-
malonic sinteza deficitara de mielina demielinizarea
SNC + cordoane post ale maduvei spinarii
 Etiopatogenie deficit B12
1. Deficit de aport
2. Lipsa factor intrinsec
3. FI anormal functional
4. Competitie biologica
5. Malabsorbtie selectiva B12
6. Malabsorbtie medicam.
7. B. cronica de pancreas
8. Sdr Zollinger-Ellison
9. Hemodializa
10. B care afecteaza ileonul
(absorbtie )
Vegetarieni
a) Anemie pernicioasa (cong, dob)
b) Gastrectomie
c) Ingestie materiale caustice
a) Prolif. bacteriana(diverticuli, fistule,
anastomoze, aclorhidrie)
b) Parazitoze (botriocefaloza)
Sdr Imerslund
a) Rezectii ileale/ by-pass
b) Infiltrare inflamatorie/tumorala
 Etiopatogenie deficit AF (consum)
1. Deficit de aport
2. Cereri crescute a) Alcoolism + ciroza
b) Sarcina
c) Copilarie
d) Boli asoc. cu prolif. celulara rapida
3. Malabsorbtie congenitala de foltai
4. Deficit de folati indus medicamentos (methotrexate)
5. Rezectie intestinala extensiva, rezectie de jejun

Etiopatogenie deficit vit B12 + AF

1. sprue tropical
2. enteropatie glutemica
 Etiopatogenie anemii megaloblastice
noncarentiale
Tulburari mostenite in sinteza ADN
acidurie orotica
s Lesch Nyhan
anemia megaloblastica care raspunde la tiamina
deficitul enzimelor necesare metabolismului AF
deficit/defect TC II
homocistinuria si aciduria metilmalonica
Tulburari induse de medicamente/toxine
antagonisti ai AF (MTX)
analogi purinici (6MP), pirimidinici (Ara-C)
agenti alkilanti
antivirale (zidovudin)
trimetroprim
contraceptive orale
anticonvulsivante
NO
arsenic
 Anemia megaloblastica
Etiologii multiple

Mecanism biochimic unic ( incetinirea sintezei ADN)

Aspect morfologic comun (gigantism celular)

Diagnostic in 2 etape:

Diagnostic anemie Diagnostic

megaloblastica etiopatogenic

Terapie specifica
 Tablou clinic
Debut insidios semne de anemie lent progresiva

Sdr. anemic Astenie,

Paloare
Subicter
Sufluri cardiace, s cardio-vasc
splenomegalie
Sdr. digestiv Inapetenta
Limba depapilata, lucioasa (glosita Hunter)
Greata, varsaturi
Diaree, scadere ponderala

Sdr. neurologic Inconstant, asociat/nu cu anemia

Parestezii siemtrice la mb inf
(doar in deficitul de Pierderea sensibilitatii profunde
vit. B12) Ataxie
Alterarea ROT
NB: partial ireversibil Psihoza
 Tablou sangvin
Anemie ( Nr, Hb, Ht) hiporegenerativa = Ret
Eritrocite
Macroovalocite macrocitoza precede anemia
* VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. usoare/medii; > 110-130
A. severe)
* In A.M. + deficit de Fe, Talasemii,ACS VEM mascat
* HEM (33-38 pg) continut Hb ~ marimea celulei/CHEM=N
Anizocitoza RDW
Poikilocitoza fragmente de Er, picaturi
Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii bazofile
Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP
Leucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei
Leucocite
Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi)
* semn precoce si fidel de hematopoieza megaloblastica
Formula leucocitara deviere la stanga
Tromboctopenie ( adesea < 100.000/mm3)
Trombocite
Gigante cu granulomer sarac
 VEM crescut examinare obligatorie a FSP si MO

Megaloblastoza

Efectul incetinirii sintezei ADN Sinteza normala de ARN

in unitatea de timp

Maturatie normala a citoplasmei

Cresterea continutului de ADN (incarcare cu Hb)
prin arest in faza S

Marirea nucleului

Retardarea maturatiei nucleare

Asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic

 Aspectul MO
Hipecelularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E = 1( N= 2/1 4/1)
Aspect de hematopoieza megaloblastica
Megaloblasti mai mari decat Ebl
Eritropoieza - cresterea ariei nucleare si a citoplasmei
- retea cromatiniana fina (aspect perlat)
- asincronism N-C (evid pt Meglbl oxifil)
- distrusi in MO = eritropoieza ineficienta
Gigantocite : Mt mai mari decat cele normale
Granulocitopoieza - nc mare in potcoava sau panglica
- apar inaintea Mglbl
Nr Mgk normal/ scazut (in anemiile severe)
Trombocitopoieza - nuclei cu lobi numerosi, distincti sau
izolati(celule in explozie)
- cromatina fina, perlata

eritropoieza ineficienta + hemoliza periferica anemie

 Explorari paraclinice
Pt toate cazurile : LDH si Blr. ind.

Deficit B12 Deficit AF

1. Dozare serica B12 (N=200-900pg/ml) 1. Dozare serica AF (N=5-20ng/ml)
< 150 pg/ml carenta < 3 ng/ml carenta AF
< 100 pg/ml manif neuro 2. Dozare folati eritrocitari
2. Dozare transportori plamatici - N = 160-640 ng/ml
3. Dozare acid metilmalonic (ser, urina) < 100 ng/ml carenta
in urina < 9 mg/24 ore 3. Clearence AF
4. Homocisteina totala plasmatica 4. Excretia AF
5. Test Schilling (B12 marcata cu 57Co sau 5. Dozarea FIGLU
58Co) N>10%
6. Explorare tub digestiv 6. Test terapeutic
- endoscopie gastrica + biopsie
mucoasa (! gastrita atrofica)
- studiul secretiei Ga
- !!! adenocarcinom
7. Det anticorpi anti FI si anti celula
parietala gastrica
8. Test terapeutic
1. IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI SP + MO
2. CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE
Cauze rare
SMD
CARENTA BIOCATALIZATORI Medicamente
95% din A. megaloblastice Aciduria orotica
Sdr. Lesh-Nyhan

Cbl-mia (200-900pg/ml) B12 > AF Folatemia 6-20ng/ml

3. ELUCIDAREA ABSORBTIE CONSUM

BAZEI
FIZIOPATOLOGICE Cauze gastrice Sarcina
Explorare tub dig - a. pernicioasa Hemoliza cronica
Test Schilling - rezectii Neoplasme
- neo gastric Hemodializa
Cauze intestinale Medicamente (MTX)
- ileite, rezectii,
- malabsorbtie

4. PROBLEME SPECIALE * Bolnav pretratat

* Asocierea cu carenta de Fe
 Tratamentul anemiei megaloblastice

Deficit B12 Deficit AF

Compus Hidroxicobalamina Acid folic
Calea Injectii i.m/p.o.* p.o.

Doza 1000 g 5 mg
Initial 1000 g 7 zile Zilnic 3-4 luni
2 /sapt Hb=N
Intretinere 100 g/luna sau ~ afectiune toata viata (10
1000 / 3 luni zile/luna) in
- AH cronice
- SMD, MMM
- Dializa
Profilaxie Gastrectomie totala Sarcina
Rezectie ileala AH cronice (cong, dob)
SMD
Dializa
Nutritie parenterala
 Dinamica raspunsului terapeutic
(atesta diagnosticul corect)

Ameliorare clinica rapida

Disparitia megaloblastozei medulare in 48 ore
In sange
Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 5-12 zile
(criza reticulocitara)
Leu & Tr: dupa 7-12 zile

brusca a Fe seric dupa 2-3 zile

(carenta pre-existenta de Fe Nu se produce criza reticulocitara)
 Anemie megaloblastica + carenta de Fe

Frecventa in : - sarcina
- alcoolism
- malabsorbtie
- 1/3 anemii pernicioase
Efectele suprapuse a celor 2 carente
Catalizatori Fe

Megaloblasti Ebl feriprivi
Macrocite normocrome Microcite hipocrome

Sumarea Megaloblasti intermediari +

efectelor Dismorfism eritrocitar
 Anemia pernicioasa/Biermer
Cea mai frecventa a. megaloblastica de la noi
Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului intinsec determinata
de gastrita atrofica

A. Biermer: boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ

-90% cazuri Ac. Anti-celula parietala gastrica prezenti in ser (impotriva

autoantigene = subunitatile si ale pompei de protoni H+/K+ ATP-aza)
tulburari imune de tip celular infiltratie limfoplasmociatara atrofie gastrica
-60% Ac. Anti-FI in ser si 76% in sucul gastric
- asocierea cu alte boli autoimune
- raspuns la CS
- asocieri patologice : vitiligo
afectari tirodiene (mixedem, tiroidita Hashimoto)
hipoparatiroidism
hipogammaglobulinemie
adenocarcinom gastric