Anemia Fanconi

Cibotari Elisaveta, grupa M1329

Conducător științific
Chișinău, 2015
Informație generală despre boală
Anemia Fanconi este cel mai frecvent raportate al sindroamului
rar de insuficienta a maduvei osoase mostenite (IBMFSs), cu
aproximativ 2000 de cazuri raportate in literatura medicala. În
1927, Guido Fanconi a raportat pentru prima oara 3 frati cu
macrocitoza, pancitopenie si anomalii fizice.
Anemia Fanconi este o boala cu transmitere autosomal recesiva
in 99%, insa sunt cazuri si de transmitere x-linkata receiva.

Anemia Fanconi apare la 1 din 160.000 de persoane din întreaga

lume. Această condiție este mai frecventă în rândul persoanelor
de origine evreiasca Ashkenazi, populația romă din Spania, și
negru sud-africani.
Varsta medie de diagnostic este la baieti 6,5 ani, la fete – 8 ani.
Varsta medie de deces este de 30 de ani.
Gene

 Fiecare pacient cu anemie Fanconi este homozigot sau

heterozigot cu mutații în 1 din cele 15 gene cunoscute a
fi responsabile pentru anemie Fanconi.
 Aceste gene sunt: FANCA, B, C, D1/BRCA2, D2, E, F,
G/XRCC9, I, J/BRIP1, L, M, N/PALB2,
O/RAD51C and P/SLX4.
 80- 90% din cazurile de anemie Fanconi sunt datorate
mutatii intr-una din cele trei gene, FANCA, FANCC și
FANCG.
Gena FANCA

 Locatia citogenetica: 16q24.3, care este partea lunga a

bratului (q) Cromosomului 16 in pozitia24.3

 Expresia specifica de tesut: celulele maduvei spinarii.

Funcția normală a genei
 La nivel molecular: codifica proteina FANCA
 La nivel celular / tisular:
Proteina FANCA dintr-un grup de proteine cunoscut sub numele de
complexul de bază FA. Complexul de bază FA este compus din opt
proteine FA (inclusiv FANCA) și două proteine numite Fanconi
asociate proteine anemie (FAAPs). Acest complex activeaza doua
proteine, numite FANCD2 și FANCI, prin atașarea unei singure
molecule numita ubiquitin la fiecare dintre ele (un proces numit
monoubiquitination). Activarea acestor două proteine, care se
leaga împreună pentru a forma complexul de proteine ID, care
atrage proteine repartoare de ADN la zona de daune, astfel încât
eroarea poate fi corectată și replicarea ADN-ului poate continua.
 La nivel de organism: schimbari la nivelul celulelor maduvei osoase
cu pancitopenie, sau se poate asocial cu stari canceroase cum ar fi
leucemia mieloida acuta.
Patogen eza

 Mutatii in genele responsible pentru manifestarea AF,

duc la depefect de proteine responsabile indirect
pentru reparatia AND. Proteinele FANCA(-B, -C, -E, -F, -
G, -L, -M) se unesc intr-un complex. Complexul este
activat de defectele AND-ului produse de agentii
mitomicina C si si de speciile reactive de oxigen (ROS).
Dupa asamblare FANCL se comporta ca o ubiquitin-
ligaza, care actioneaza asupra FANCD2, aceasta
interactioneaza cu genele BRCA1 si BRCA2. O mutatie la
nivelul proteinelor implicate in AF din acest complex
altereaza repararea AND-ului. Meduva osoase este
extreme de susceptibila la acest defect.
Simptoamele bolii

 Aproximativ 90 la suta din persoanele cu anemie

Fanconi au o afectare a funcției măduvei osoase, care
duce la o scădere a producției tuturor celulelor
sanguine (anemie aplastică). persoanelor afectate acuza
oboseală extremă, datorită numărului redus de globule
roșii din sânge (anemie), infecții frecvente din cauza
numărului scăzut de globule albe din sânge
(neutropenie), și probleme de coagulare din cauza
numărului scăzut de trombocite (trombocitopenie). La
persoanele cu anemie Fanconi se poate dezvolta, de
asemenea, sindromul mielodisplazic, o afectiune in care
celulele sanguine imature nu reusesc sa se dezvolte in
mod normal.
 Mai mult de jumatate din persoanele cu anemie Fanconi
au anomalii fizice. Aceste anomalii pot implica colorarea
pielii neregulată, cum ar fi pielea neobișnuit de culoare
deschisă (hipopigmentare) sau pete, care sunt patch-uri
plate pe piele, care sunt mai întunecate decât zona
înconjurătoare cafe-au-lait.
Alte simptome posibile
ale anemiei includ
degetele Fanconi și alte
probleme ale
scheletului, inclusiv
statura scurt; rinichi
malformat sau absente
și alte defecte ale
tractului urinar;
Anomaliile
gastrointestinale;
defecte cardiace;
anomalii oculare, cum ar
fi ochii mici sau în formă
anormal; și urechi
malformate și pierderea
auzului. Persoanele cu
această boală pot avea
organe genitale
anormale sau
malformații ale
sistemului reproductiv.
 Ca rezultat, masculii cele mai afectate si aproximativ
jumatate din femeile afectate nu pot avea copii
biologici (sunt infertile). semne și simptome
suplimentare pot include anomalii ale creierului si
maduvei spinarii (sistemul nervos central), inclusiv
lichidul a crescut în centrul creierului (hidrocefalia) sau
o dimensiune cap neobisnuit de mici (microcefalie) .
Diagnosticul bolii
 Testul clasic pentru diagnosticarea anemiei Fanconi
consta in evaluarea hipersensibilitatii ADN-ului la agenti
de crosslinkare precum diepoxibutanul (DEB) si
mitomicin C (MMC).

Expunerea celulelor pacientilor cu anemie Fanconi la

acesti agenti determina numeroase anomalii
cromozomale, in special fragmentari cromozomale si
dispunerea radiala a acestora. Testul DEB, de inducere a
leziunilor cromozomale, este larg folosit pentru
diagnosticul anemiei Fanconi. Se realizeaza numararea
celulelor cu aberatii cromozomale.

Testul poate sa aiba rezultate fals pozitive, intrucat

fragmentarea cromozomilor este intalnita si in alte
afectiuni genetice precum sindromul Robert sau
sindromul Nijmegen.
Genetica bolii

 Tipul de moștenire: autosomal recesiv

 Genotipul persoanelor afectate: aa
 Riscul de recurență: 25%
 Alte fenomene genetice
 Expresivitate: variabila
 Penetranță completa
 Pleiotropie secundara
Tratament

 In anemia Fanconi se administreaza androgeni si factori

de crestere hematopoietici pentru a trata sindromul
de insuficienta al maduvei osoase.
 Transfuzii de sange
 Transplantul de celule stem este tratamentul de
electie pentru insuficienta de maduva osoasa din
anemia Fanconi. Chimioterapia si radioterapia folosite
in cadrul transplantului pot fi extrem de toxice.
Tranplantul ideal este cel realizat de la o persoana
inrudita, avand evolutia cea mai favorabila si este de
preferat sa se realizeze inainte de instalarea
sindromului mielodisplazic sau a leucemiei.
Terapia genica

 Este necesara subtiparea pacientilor cu anemie Fanconi, in

scopul identificarii genei mutante si se genereaza vectori
retrovirali sau lentivirali care transporta tipul salbatic de
ADNc la celulele complementare. Totusi metoda a
intampinat numeroase impedimente: pacientii cu anemie
Fanconi au insuficiente celule pentru realizarea
transductiei ex vivo. Maduva acestor pacienti ar trebui
recoltata si depozitata timpuriu. S-au dezvoltat noi metode
pentru multiplicarea celulelor maduvei osoase ex vivo. Pe
de alta parte, este necesara eficientizarea transductiei
virale.
Terapia genica mentine un risc in dezvoltarea leucemiei din
cauza plasarii vectorului terapeutic in apropierea unei
protooncogene care ar putea induce expansiunea unei
clone maligne. Se urmareste imbunatatirea terapiei genice
prin producerea unor vectori retrovirali si lentivirali self
inactivati.
Bibliografie / webografie

 http://emedicine.medscape.com/article/960401-
overview#a6
 https://ghr.nlm.nih.gov/condition/fanconi-
anemia#statistics
 http://www.romedic.ro/anemia-fanconi