LEUCEMII

DEFINITIE

Grup heterogen de boli neoplazice care afectează

celulele stem hematopoietice şi celulele direcţionate
spre o anumită serie celulară , cu oprirea într-un stadiu
precoce al diferenţierii şi proliferare clonală de celule
imature (blaşti) în MO si teritoriile extramedulare
(sânge şi alte ţesuturi).
 CLASIFICARE

• Leucemii acute

• Leucemii cronice

•Leucemii mieloide

•Leucemii limfoide
 ETIOLOGIE

1)Ereditatea:
incidenta familiala crescuta
incidenta bolii crescuta la gemenii univitelini
incidenta crescuta in aneuploidii
Down,Klinefelter,Patau
imunodeficientele cong.(s. Wiscott-Aldrich)
boli cu fragilitate cromozomiala
Fanconi,Bloom,ataxia-teleagiectazia
Kostmann
 ETIOLOGIE
2)Dobanditi
fizici-radiatiile ionizante şi electromagnetice
Japonia-incidenta maxima la 5-7 ani
radiatiile terapeutice cresc aditional AA
chimici –benzen,fumat
-pesticide,ierbicide,vopsea
-coloranti,petrol,oxid de etilen
medicamente
 ETIOLOGIE

Medicamente
Anticanceroasele-cauza principala a LAM
AA-4-6 ani de la tratament
aberatii cromozomiale 5,7
Inhibitori de topoizomeraza II
1-3 ani de la tratament
11q 23
Cloramfenicol,fenilbutazona
Clorochina,methoxipsoralen
 PATOGENIE

Defectul genetic suprima capacitatea de

diferentiere cu pastrarea capacitatii de proliferare .
FC(proprii,din micromediu)
clona leucemica
avantaj de crestere
insuficienta medulara
 CLONA LEUCEMICA

•AVANTAJ DE CRESTERE

•INSUFICIENTA MEDULARA
 CLASIFICARE

Criterii:
LAL
•morfologice
LAM
•citochimice
BIFENOTIPICA
•imunologice
INFIDELITATE DE LINIE
•citogenetice
•biologie moleculara
•clinice
 CLASIFICARE FAB A LAM

3% M0 = citologie neindentificabila
20% M1 = mieloblastica fara diferentiere
30% M2 = mieloblastica cu diferentiere, corpi Auer
t(8;21)
30% M3 = promielocitara t(15;17)
20% M4 = mielomonoblastica(comp. monocitara >
20%, 20% blasti si promielocite)
10-15% M5 = monoblastica (comp. monocitara >80%)
M6 = eritroleucemia acuta (di Gugliemo)
eritroblasti>50%
M7 = megacarioblastica
 CLASIFICARE OMS A LAM

LAM cu anomalii • LAM cu t(8;21) LAM cu EO si inv 16 sau t(16;16)

citogenetice • LAM cu t(15;17) LAM cu anomalii 11q 23

LAM cu displazie • LAM dupa SMD sau SMD -SMP

multiliniara • LAM cu displazie>50% celulele a mai mult de 2 linii

LAM in legatura cu • LAM dupa agenti alchilanti-radioterapie

tratamente LAM sau SMD • LAM dupa inhibitori de topoizomeraza II

LAM M0-M7, LA bazofile,Mielofibroza

LAM neclasificate altfel
acuta, Sarcomul mieloid
CLASIFICARE FAB A LAL

Criterii morfologice:

L1-microlimfoblastica(copii)

L2-macrolimfoblastica

L3-celule Burkitt-like
 CLASIFICARE IMUNOFENOTIPICA

Are semnificatie diagnostica si prognostica

LAM 0 -CD13,CD43
LAM 7- CD 41/CD 61
Pre-B- CD10,CD19, CD 20
Protimocit-CD2,CD 7,CD38, CD71
Timocit _CD1,CD2,CD 4,CD7, CD8, CD 38
 CLASIFICAREA CROMOZOMIALA

Cel mai important element prognostic

1) t(15;17) (q22;q12)-M3
 CLASIFICAREA MOLECULARA

t(15;17) -Pml/Rar(fuziumea Rar cr 17-Pml cr 15)

Pml-Rar alfa-proteina de fuziune care suprima
transcriptia genelor si blocheaza diferentierea
celulelor-ATRA elibereaza blocul
TABLOU CLINIC

•SINDROM ANEMIC

•SINDROM HEMORAGIPAR

•SINDROM INFECTIOS

•SIMPTOME NESPECIFICE
Sindrom anemic
astenie
paloare
palpitatii

Sindrom hemoragipar

cutanat(petesii ,echimoze)
mucos(epistaxis,gingivoragii)
hemoragii (cerebrale,retiniene)
 TABLOU PARACLINIC

SANGE PERIFERIC
anemie-poate fi severa,normocroma,normocitara
trombocitopenie-100 000(25%<25 000)
NL variabil(40%<5000,20%>100 000)=15 000
L si T cu anomalii morfologice si functionale
“hiatus”leucemic
prezenta de blasti
celule mature
!!blastii pot lipsi (forme aleucemice)
 DIAGNOSTIC PARACLINIC
Limfoblast Mieloblast
Dimens.
Morfologic Citochimic

Nucleoli 1-2 2- 5
Citoplasma redusa moderata
Corpi Auer absenti +/-(M2,M3 )

col. Sudan - +
peroxidaze - +
esteraze - +
 DIAGNOSTIC POZITIV

• Trei mari sindroame clinice

• Prezenta blastilor >/=20% in MO si/sau

sangele periferic
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

• Reactia leucemoida
• LA aleucemica-SMD
• Anemia aplastica
• LGC
• Mononucleoza infectioasa
• Metastazele medulare(rabdomiosarcom,sarcom
Ewing,cancer bropnhopulmonar cu celule mici)
EVOLUTIE,PROGNOSTIC,COMPLICATII

• Boli incurabile curabile

• Cele mai bune rezultate la copil(LAL)

• Rezultate bune si la adult dupa transplant

 TRATAMENT

Obiective-obtinerea RC

Mijloace-complex

Polichimioterapie
Iradierea
Transplantul de M.O.
Tratament adjuvant
(antibiotic,substitutiv,simptomatic)
 TRATAMENT ADJUVANT

Hemoragiile severe-MT(20 000/mmc)

CID -doze mici de heparina:50 u/kg la 6 h
-MT,plasma,crioprecipitat(T>50 000;F>100mg)
-profilactic H la pacientii cu CID fara sangerare
Febra si granulocitopenie
Insuficienta renala,hipervascozitate
ME pentru Hb>80g/L(filtrat,iradiat,neg CMV)
Cateter multilumen AD prin tunel cutana
 CRITERII DE REMISIUNE COMPLETA

Sange periferic normal(N>1500;T>100.000)

Absenta altor determinari
<5% blasti in maduva,celularitate>20%,C.Auer -

12 citoreductie 6
10 celule tumorale <10 cel.
tumorale
(b.manifesta clinic) (boala reziduala)
BOALA MINIMA REZIDUALA

RT-PCR-anomalii moleculare

FISH-aberatii citogenetice
FISH
 TRANSPLANT MEDULAR

Allotransplant(singenic)
Autotransplant
Grefa cu celule stem periferice
TMO CHI
R1 30-60% 20-70%
LAL
R2 30-60% 10%

R1 40-60% 10-50%
LAM
R2 30% 10%
LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

• Def.-boala clonala caracterizata prin

proliferarea de limfocite cu aspect morfologic
matur, incompetente imunologic, cu evolutie
relativ lunga.

• Epidemiologie
-cea mai frecventa forma de leucemie(30%)
-incidenta 30/100 000
-M:F=2:1,varsta>60 ani
 LEUCEMIA LIMFATICA CRONICA

• 95% de linie B, 5% de linie T, marker CD5

ETIOPATOGENIE-necunoscuta
• Stimuli antigenici cronici
• Radiatiile ionizante
• Agentii alchilanti
• Substante chimice industriale
• Descendentii de gradul I al pac cu LLC 3-5X
• Virusuri limfotrope HTLV1
 Tablou clinic

• Debut:descoperire intamplatoare
oboseala,astenie,fatigabilitate
infectii frecvente
adenopatie
hepatomegalie,splenomegalie
HAI,PTI
aplazie pe seria rosie
 Tablou clinic

• Examen obiectiv:
adenopatie
hepatomegalie,splenomegalie
manifestari hemoragipare cutaneo-muc
paloare
infiltrarea tegumentelor,ggl. salivare
infiltrarea tubului digestiv
 CLASIFICAREA RAI
O.Risc scazut Limfocitoza >15000 >10ani
Infiltrat medular > 40%
I.Risc intermediar Limfocitoza+ 7 ani
adenomegalie
II.Risc intermediar Stadiul 0-1 7 ani
splenomegalie+/-
hepatomegalie
III.Risc inalt Stadiul 0-2 1,5 ani
Anemie, Hb<11, Ht<33
IV.Risc inalt Stadiul 0-3 1,5 ani
Trombocitopenie <100 000
RADIOTERAPIA adenopatii compresive
organomegalii inmportante
IMUNOGLOBULINELE IV >500
o data pe luna de obicei in std.avansat
SPLENECTOMIE :AHAI,TI refractare
TRATAMENT ADJUVANT
hidratare,allopurinol
tratamentul infectiilor,anabolizante
TRANSPLANTUL DE MO allogenic la tineri
NEOPLAZII
MIELOPROLIFERATIVE
CRONICE
 DEFINITIE

Boli clonale ale celulei stem pluri-sau

multipotente
hematopoietice caracterizate prin proliferarea
uneia sau mai multor linii celulare mieloide.

NMPC = PV LGC TE MMM

• 2001 – OMS include in NMPC

leucemia cronica cu eozinofile
leucemia cronica cu neutrofile
Caracteristici comune:

- boli genetice
- proces de maturare si diferentiere cvasinormala
- la inceputul evolutiei proliferare multilineara si
metaplazie mieloida (ficat,splina).
- la sfarsitul evolutiei mielofibroza, evolutie spre LA
 LEUCEMIA GRANULOCITARA
CRONICA (LGC )
• Definitie
• Boala a celulei stem hematopoietice a seriei
granulocitare, caracterizata prin cresterea masei
granulocitare totale si a masei granulocitare
circulante.

• In 90% din cazuri anomalie citogenetica T 9/22

• implicata in etiopatogenia bolii.
 PATOGENIE

• ABL BCR
• 9q /22q
•
• TK(tirozinkinaza)

• gena hibrida BCR-ABL

Cr Ph+
•
• TK, proteine, enzime
Antiapoptotica, accelereaza diviziunea celulara, instabilitate genomica
(criza blastica)
 TABLOU CLINIC
• Simptome legate de splenomegalie
• Rar debut acut (infarct splenic,artrita
gutoasa)
• Simptomatologie boli asociate -UD

• Examen obiectiv:
• splenomegalie
• hepatomegalie moderata
• paloare
 TABLOU PARACLINIC

Sange periferic
• leucocitoza >50 000/mmc.
• deviere la stanga a formulei leucocitare(Mb)
• bazofilie, eozinofilie
• anemie moderata
• hematii “in lacrima”
• trombocitoza
• MO hiperplazica,raport G/E(granulo-eritrocitar)=10-30/1
• histiocite albastre “ca marea”
 TABLOU PARACLINIC

• FAL(indicele fosfataza alcalina leucocitara) = O

• Cr Ph + identificat prin teste citogenetice,
fluoresceina hibridizare in situ, PCR pentru gena
BCR-ABL
• Anomalii biochimice
hiperuricemie
nivel seric al vit.B12 crescut
 DIAGNOSTIC POZITIV

• Splenomegalie
• Leucocitoza
• Formula leucocitara deviata la stanga(mbl)

• FAL = O
• Anomalii genetice: Cr. Ph pozitiv
• BCR-ABL
 EVOLUTIE
• FAZA CRONICA( 2-10 ani)

• FAZA ACCELERATA

• FAZA ACUTA
 PUSEU BLASTIC

• Tablou clinic asemanator LA

• Paraclinic
anemie severa
trombocitopenie
blastoza periferica (leucostaza)
blastoza medulara (> 30 %LAM; >20 % LAL )
 TRATAMENT

• Inhibitori ai activitatii TK supravietuire 20-25 ani

- Generatia I: Imatinib mesilat (GLIVEC)
d
- Generatia IIa:
Dasatinib – prima linie de terapie
Nolitinib – prima linie de terapie din 2010
- Generatia III: ponatinib
Permit supravietuire aproape cu cea normala
Omacetaxine in formele rezistente la imatinib
Transplant de celule stem – la pacientii cu mutatie T315I,
ce sunt rezistenti la inhibit TK (threonina-izoleucina imatinib
heart pocket receptor)
 TRATAMENT LMC
RHC RCyC RMC
• L,T-N • Cr Ph1 - • BCR-
• absenta ABL-(cu 4
celulelor log)
imature
• S- • IRM(Cu 3
log)