Nefrotoxicitatea medicamentelor

Nefrotoxicitatea este una din

cele mai comune afectiuni
renale care apare atunci cand
corpul este expus la anumite
medicamente sau substante
toxice care provoaca
insuficienta renala.
 Incidenta
Incidenţa nefrotoxicităţii produse de medicamente este
determinată de creşterea numărului de preparate utilizate,
inclusiv a celor eliberate fără prescripţie medicală (lista
OTC). În circa 14-26% dintre cazuri, insuficienţa renală
acută (IRA) este cauzată de administrarea
medicamentelor, care creşte până la 50 ‑66% la pacienţii
cu afecţiuni cardiovasculare, diabet zaharat şi politerapie
sau polipragmazie.
Afectarea numeroaselor tipuri de celule ale nefronului poate induce leziuni renale şi
insuficienţă renală.
 Cauzele insuficienţei renale pot fi intrinseci sau extrinseci.

Cauzele extrinseci includ maladii cardiovasculare, obezitate, diabet zaharat, sepsis,

insuficienţă pulmonară şi hepatică.
Cauzele intrinseci includ glomerulonefrita, boala polichistică renală, fibroza renală,
calculii renali şi ischemia rinichilor.
Numeroase medicamente, poluanţi de mediu şi substanţe naturale pot produce leziuni
toxice ale rinichilor. Acestea pot determina leziuni renale acute şi boală renală cronică,
în funcţie de deficienţa funcţională şi de durata în care funcţia renală este diminuată. S-
a constatat că există mai multe verigi patogenetice comune între nefrotoxicitatea
medicamentoasă şi patologia renală. Important este că ambele sunt cauzate de
modificări în structura nefronului şi includ leziuni ale glomerulelor, tubulilor,
interstiţiului şi vaselor intrarenale. Structurile respective asigură procesele de filtrare şi
epurare a deşeurilor din sânge, menţinerea echilibrului hidroelectrolitic şi a pH-ului
sângelui, controlul hormonal al producţiei eritrocitelor, reglarea tensiunii arteriale şi a
homeostaziei organismului.
 Mecanismele care mediază moartea celulelor renale induse de
substanţele nefrotoxice şi cele implicate în patologiile renale sunt în
mare parte similare. Astfel, insuficienţa renală acută (IRA) indusă
de preparatul antitumoral cisplatină şi cea indusă de ischemie
implică mecanisme similare, precum depleţia adenozin trifosfatului
(ATP), stresul oxidativ, moartea celulelor tubului proximal,
afectarea membranei bazale şi polarizarea celulelor.
Nefrotoxicitatea indusă de substanţele de contrast se caracterizează
prin stres oxidativ, pierderea ATP şi moartea celulelor tubului
proximal, manifestări depistate şi în nefropatia diabetică.
Furosemidul, D-penicilamina şi preparatele aurului produc
proteinurie, fibroză glomerulară şi fibroză interstiţială, leziuni
renale similare cu cele cauzate de hipertensiunea arterială şi
hiperglicemie.
 Mecanismele nefrotoxicităţii
 Numeroase studii s-au concentrat asupra mecanismelor biochimice şi moleculare ale nefrotoxicităţii, care induc moartea
celulară prin apoptoză, autofagie şi necroză. Apoptoza şi autofagia celulelor renale prin căi intrinseci şi extrinseci pot fi induse
de preparate antitumorale, antibiotice, ciuperci, mucegai, metale (mercur etc.) şi oxidanţi. O gamă variată de compuşi induc
necroză la nivelul rinichilor, dar şi apoptoză sau autofagie. Mecanismul exact depinde de tipul de celule implicat, de doză şi
de durata expunerii, dar şi de factorii dependenţi de pacient (sex, vârstă, maladii concomitente etc.). Concomitent, acţiunea
nefrotoxică se poate reflecta asupra mai multor tipuri de celule şi se poate dezvolta pe fundalul hipertensiunii arteriale, al
obezităţii, al maladiilor hepatice, pulmonare, cardiace sau al abuzului de substanţe chimice (alcoolul, fumul de ţigară,
drogurile etc.).
 Nefrotoxicitatea indusă de medicamente poate fi dependentă de doză (reacţii de tip A) sau independentă de doză (reacţii de tip
B).
Toxicitatea dependentă de doză este previzibilă, determinată de efectele farmacologice ale preparatului şi de gradul de expunere
în timp la medicamente şi parametrii farmacocinetici/toxicodinamici, precum concentraţia maximă (Cmax), aria de sub curba
concentraţiei (ASC), perioada de înjumătăţire (T0,5) şi capacitatea de cumulare. Nefrotoxicitatea medicamentelor dependentă
de doză poate fi atenuată prin reducerea dozei sau suspendarea/ajustarea terapiei.
Toxicitatea independentă de doză este reprezentată de reacţiile idiosincrazice care apar în orice moment în timpul terapiei şi
sunt variabile de la pacient la pacient. În cazul IRA induse de medicamente nefrotoxice, expunerea la medicament ar trebui să
preceadă modificările funcţiei renale, alterarea nivelului creatininei şi/sau volumul de urină cu cel puţin 24 de ore, pentru a fi
considerate responsabile de afectarea renală.
 Există diferite mecanisme de nefrotoxicitate, inclusiv alterarea hemodinamicii intraglomerulare renale, toxicitate tubulară
renală, inflamaţie (glomerulonefrită şi nefrită interstiţială), leziuni glomerulare, nefropatie cauzată de cristale, sindrom
nefrotic şi microangiopatie trombotică.
Alterarea hemodinamicii intraglomerulare renale
Insuficienţa renală mediată de dereglările hemodinamice survine când
sunt afectate mecanismele de menţinere a presiunii intraglomerulare:
diminuarea fluxului renal, vasoconstricţia arteriolelor aferente sau
vasodilataţia arteriolelor eferente glomerulare. Autoreglarea presiunii
intraglomerulare este esenţială pentru menţinerea ratei filtrării
glomerulare (RFG) şi a producţiei de urină determinate de prostaglandine
(vasodilataţia arteriolei aferente) şi angiotensina II (vasoconstricţia
arteriolelor eferente). Prin urmare, AINS (diclofenac etc.), blocantele
receptorilor angiotensinici (valsartan) şi inhibitorii enzimei de conversie
a angiotensinei (captopril etc.) pot determina deteriorarea severă a
presiunii intraglomerulare şi reducerea RFG. Ciclosporina şi tacrolimus
provoacă vasoconstricţia dependentă de doză a arteriolelor aferente.
Citotoxicitatea tubulară renală
Tubii proximali renali joacă un rol major în eliminarea deşeurilor din
organism, inclusiv a medicamentelor şi a metaboliţilor acestora.
Mecanismele de secreţie activă şi reabsorbţie împreună cu capacitatea
de biotransformare fac ca celulele tubulare proximale să fie sensibile
la toxicitatea indusă de medicamente şi la leziunile renale acute
ulterioare. De asemenea, epiteliul tubului proximal exprimă o gamă
largă de transportori funcţionali şi enzime metabolice care acţionează
în concordanţă cu eliminarea renală a medicamentului. Transportorii
renali de medicamente sunt foarte condensaţi, contribuind la
sensibilitatea relativ ridicată a tubilor renali proximali la agenţii toxici,
cum ar fi medicamentele antiretrovirale şi cisplatina.
Glomerulonefrita şi nefrita interstiţială
Afectarea renală în glomerulonefrită se datorează reacţiilor
inflamatorii, infiltrării proteinelor şi proceselor imune celulare. Acest
mecanism poate fi cauzat de preparatele aurului, interferoni, AINS,
litiu, hidralazină, ampicilină, rifampicină, foscarnet şi pamidronat.
Răspunsul alergic la medicamente poate provoca nefrită interstiţială
ca în cazul alopurinolului, rifampicinei, sulfamidelor, lansoprazolului
şi chinolonelor. Unele medicamente, precum ciclosporina, plante
medicinale chinezeşti şi AINS, pot provoca nefrită interstiţială cronică.
Antibioticele b-lactamice, vancomicina, AINS şi inhibitorii
calcineurinei pot dezvolta nefrite interstiţiale acute alergice, mediate
de reacţii inflamatorii la nivelul tubilor renali şi interstiţiului.
 Necroza tubulară acută
Se caracterizează prin lezarea celulelor tubulare ca
urmare a efectelor ischemice, datorate expunerii la
aminoglicozide şi amfotericină B. Celulele tubulare au
cea mai mare expunere la toxinele circulante, deoarece
concentrează şi reabsorb filtratul glomerular. Necroza
tubulară este mediată de alterarea funcţiei mitocondriilor,
de stresul oxidativ sau de formarea de radicali liberi.
Necroza papilară este asociată cu utilizarea analgezicelor
neopioide: acetaminofen şi AINS.
 Nefropatia obstructivă prin cristalurie
Unele medicamente şi metaboliţii acestora pot produce cristale
insolubile în urină şi precipitate în tubii renali distali, care
provoacă reacţie interstiţială şi obstrucţie. Cele mai frecvente
medicamente care generează cristale sunt sulfamidele,
ampicilina, aciclovirul, ciprofloxacina, triamterenul şi
metotrexatul. Majoritatea dintre acestea sunt precipitate în
principal în urina acidă, cu dezvoltarea nefropatiei, iar
tratamentul cu antitumorale cauzează liza tumorii, cu
producerea semnificativă a acidului uric şi a calciului, care
induce formarea cristalelor şi insuficienţă renală acută.
 Microangiopatia trombotică
Microangiopatia indusă de medicamente se datorează
unei reacţii imune, care duce la purpura trombocitopenică
trombotică şi la activarea trombocitelor, care produc
citotoxicitate endotelială. Prin acest mecanism pot
acţiona ticlopidina, ciclosporina şi chinina.
 Rabdomioliza
Statinele,alcoolul, heroina, ketamina, metamfetamina,
metadona, benzodiazepinele, haloperidolul, amitriptilina,
difenhidramina şi cocaina pot produce efect
rabdomiolitic prin leziuni ale muşchilor scheletici, din
cauza efectului toxic direct asupra miocitelor, cu liza
miocitelor şi a mioglobinei intracelulare şi a
creatininkinazei. Mioglobina duce la leziuni renale din
cauza toxicităţii directe şi a obstrucţiilor tubulare.
 Sindromul nefrotic
Medicamentele sunt o cauză frecventă a IRA la copiii cu
sindrom nefrotic (SN). S-a estimat că, la mai mult de
jumătate dintre copiii spitalizaţi, SN a fost cauzat de
utilizarea unui preparat nefrotoxic, iar la 20% – de cel puţin
două medicamente nefrotoxice. Preparatele medicamentoase
responsabile de SN pot fi inhibitorii enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA), inhibitorii calcineurinei şi
antibioticele nefrotoxice. Incidenţa creşte la asocierea de
medicamente nefrotoxice, la majorarea duratei şi intensităţii
expunerii, cu un risc mai mare pentru IRA.
 Biomarkerii nefrotoxicităţii
Markerii tradiţionali ai
nefrotoxicităţii şi ai disfuncţiei renale
sunt rata filtrării glomerulare, ureea
sau azotul ureei, creatinina serică şi
volumul urinei, care sunt specifice,
dar cu sensibilitate redusă în
detectarea leziunilor renale în stadii
incipiente. Astfel, determinarea
precoce a leziunii renale necesită noi
biomarkeri, mai sensibili şi extrem de
specifici, care oferă o perspectivă
pentru identificarea localizării
afectării renale.
 Biomarkerii nefrotoxicităţii
Proteinele urinare pot fi considerate potenţiali markeri ai afectării renale acute şi cronice, induse de
medicamente nefrotoxice. În mod normal, glomerulele împiedică transportul şi migrarea proteinelor cu greutate
moleculară mare din sânge în lumenul nefronului, dar în condiţii patologice, din cauza disfuncţiei nefronilor,
proteinele cu greutate moleculară mare pot fi detectate în urină. Proteinele cu o greutate moleculară mare, cum
ar fi albumina, transferina şi imunoglobulina G, sunt proteine ​​mai sensibile în depistarea timpurie a disfuncţiei
filtrării glomerulare, a leziunilor structurilor glomerulare. În mod normal, proteinele cu greutate moleculară mică
sunt reabsorbite la nivelul tubilor proximali renali, dar creşterea excesivă a concentraţiei acestora duce la
suprasolicitarea nefronilor, cu depăşirea ulterioară a capacităţii de reabsorbţie a tubilor renali proximali. Prin
urmare, deteriorarea tubilor renali proximali duce la o prezenţă a proteinelor cu greutate moleculară mică din
cauza afectării capacităţii de reabsorbţie.
Proteinele cu greutate moleculară mică, cum ar fi a1-microglobulina, b2-microglobulina, cistatina C (Cys C),
proteina de legare a retinolului şi molecula-1 de afectare a rinichilor (KIM-1), sunt înregistrate ca fiind
principalele proteine ​​care reflectă baza leziunii glomerulare renale şi/sau tubulare în timpul nefrotoxicităţii.
Agenţii nefrotoxici, cisplatina, AINS şi aminoglicozidele determină creşterea expresiei KIM ‑1, din cauza
leziunii ischemice. Astfel, nivelul seric al KIM-1 este corelat cu răspunsul imun al afectării tubilor proximali în
timpul nefrotoxicităţii. În plus, ARNm al KIM-1 este exprimat în mod semnificativ în rinichiul lezat, care este
expus şi apoi eliberat în lumen şi, în cele din urmă, este excretat în urină. Mai mult, KIM-1 este detectat în
sânge, deoarece este stabil şi poate fi identificat direct.
 Biomarkerii nefrotoxicităţii
Lipocalina neutrofilă asociată cu gelatinaza (NGAL), proteină ataşată de granulocite, se corelează
cu nefrotoxicitatea, deoarece este responsabilă de inflamaţie în cazul ischemiei renale şi al
leziunilor renale acute. Diferite citokine, cum ar fi interleukina-18 (IL-18), interferonul şi factorii
de stimulare colonială joacă un rol important şi integral în afectarea şi recuperarea tubulară renală,
astfel încât sunt considerate ca biomarkeri ai leziunilor renale în cazul nefrotoxicităţii induse de
medicamente.
Toţi aceşti biomarkeri pot fi detectaţi atât în ​urină, cât şi în sânge, pentru estimarea nefrotoxicităţii
induse de medicamente. Din acest motiv, măsurarea proteinelor din urină este considerată un test
de bază pentru estimarea nefrotoxicităţii şi a afectării renale. Astfel, IL-18 a fost descrisă iniţial ca
factor inductor al interferonului gamma, care este activat de caspaza-1 în timpul apoptozei. IL-18
acţionează asupra receptorilor specifici care se găsesc pe mastocite, celulele dendritice, limfocitele
T şi bazofile şi este implicată în patogeneza obezităţii şi a bolilor inflamatorii intestinale şi renale
cronice. Nivelul seric crescut al IL-18 este asociat cu atrofie tubulară renală şi fibroză interstiţială
şi se corelează cu leziunile renale acute şi cu nefrotoxicitatea indusă de medicamente, dar poate
acţiona şi ca factor de protecţie, care împiedică evoluţia ulterioară a acestei boli.
 Biomarkerii nefrotoxicităţii
Cistatina C a fost determinată ca urmă de proteină în urină şi lichidul cefalorahidian la pacienţii cu insuficienţă
renală. Cistatina C împreună cu ureea şi creatinina sunt utilizate pentru evaluarea funcţiei renale şi a RFG.
Cistatina C este o proteină cu greutate moleculară mică, excretată prin filtrare glomerulară, iar creşterea
nivelului acesteia este legată de reducerea RFG şi a filtrării glomerulare. S-a demonstrat că nivelul seric al
cistatinei C serveşte ca un prognostic al stadiului şi evoluţiei bolilor renale. Nivelul cistatinei C este crescut, de
asemenea, la fumători, în cancer, în maladiile neurologice şi în ateroscleroză.
Vitronectina (VTN), glicoproteină sintetizată de hepatocite, circulă în plasmă şi este asociată cu activarea
cascadei complementului (C5b-9) şi cu depozitarea glomerulară a complexelor imune în patogeneza bolii renale
şi în leziuni interstiţiale. Nivelurile serice ale VTN sunt corelate cu fibroza în maladiile renale. Mai mult decât
atât, VTN se leagă şi prelungeşte timpul de înjumătăţire al inhibitorului activatorului plasminogenului 1, care
duce la creşterea producerii de plasmină, având un efect protector glomerular în timpul leziunilor renale acute.
Integrina (ITN) este un receptor transmembranar care asigură adeziunea extracelulară a matricei şi constă din
subunităţi a şi b. ITN reglează funcţiile celulare critice şi homeostazia în timpul leziunilor glomerulare prin efect
antifibrotic, ceea ce duce la o protecţie glomerulară semnificativă. Pe de altă parte, ITN a2b1 poate duce la
leziuni glomerulare prin creşterea sintezei de colagen. Inhibitorii ITN a2b1 pot avea o valoare mare în reducerea
afectării renale. În plus, inhibitorii ITN a2b1 atenuează nefrotoxicitatea indusă de ciclosporină, prin inhibarea
producţiei mezangiale de colagen.
Biomarkerii în leziunile acute şi localizarea lor
Prin urmare, biomarkerii noi
pot ajuta la estimarea
leziunilor renale oferind o
imagine importantă despre
evoluţia bolii şi rezultatele
clinice
Biomarkerii pentru depistarea nefrotoxicităţii şi
medicamentele implicate
Monitorizarea parametrilor
respectivi va permite o depistare
precoce a nefrotoxicităţii
medicamentelor, cu ajustarea
ulterioară a tacticii de tratament.
În acest tabel sunt reflectate
perturbările la nivelul diferitelor
segmente ale nefronului, cu
elucidarea preparatelor implicate
şi parametrii care necesită a fi
utilizaţi pentru depistarea
nefrotoxicităţii.
Diagrama nefronului renal care indică agentul toxic, zona
leziunii şi originea biomarkerului
Sunt ilustrate procesele patologice, biomarkerii
caracteristici şi preparatele nefrotoxice
responsabile de acestea.
A) Filtrarea pasivă este primul proces care poate fi
realizat de glomerulă în cazul în care modificările
hemodinamice şi/sau microangiopatia trombotică,
induse de medicamente nefrotoxice, determină
dezvoltarea insuficienţei renale acute.
B) Tubul proximal este ţinta primară a toxicelor,
cu dezvoltarea insuficienţei renale acute care duce
la pierderea integrităţii şi cumularea biomarkerilor
în urină.
C) Ansa Henle, tubul distal şi tubul colector pot fi
compromise în insuficienţa renală acută, cu
dezvoltarea nefritei interstiţiale şi cumularea
biomarkerilor în urină.
 Concluzii
Nefrotoxicitatea medicamentelor necesită o abordare
complexă şi minuţioasă, pentru prevenirea leziunilor
renale, diferenţierea dintre acţiunea lezantă a preparatelor
şi afecţiunea renală propriu-zisă, alături de selectarea
biomarkerilor adecvaţi specifici şi timpurii. Elucidarea
acestor compartimente va permite o abordare adecvată şi
raţională a tratamentului şi o monitorizare precoce pentru
rezolvarea problemelor nefrotoxicităţii în stadiul
proceselor reversibile.