FARMACOLOGIA CLINICA

CURS INTRODUCTIV
C

Introducere
Farmacologia clinica – toate aspectele legate de studiul
medicamentelor la om
Specialitate distincta – apare in contextul exploziei
informationale si a aparitiei de noi medicamente asociate
noilor nevoi medicale ale pacientului
disciplina situata in prima linie in descoperirea,
dezvoltarea, reglementarea si utilizarea eficienta si
sigura a medicatiei necesare pt preventia si tratamentul
bolilor.
Prescrierea medicamentelor

• Rol central in orice sistem de ingrijiri medicale

• Medicamentele sunt principala unealta de
modificare a cursului suferintei pacientului si de
promovare a starii de sanatate
• 10% din cheltuielile in sistemul de sanatate
• Sursa majora de reactii adverse si erori medicale,
precum si de litigii
 Medicamentele sunt importante
pentru majoritatea medicilor
• Principala interventie utilizata pentru a
influenta starea pacientilor (in bine sau in
rau!)
• Cea mai probabila cale de generare a
evenimentelor adverse
• Cea mai comuna cale de a epuiza e
resursel
• Prescrierea medicamentelor - prima
“specialitate” la inceput de cariera
Farmacologia clinica si terapeutica

Componenta esentiala in orice curriculum

“undergraduate”
Farmacologia clinica si terapeutica
– o provocare -
• Cunostintele – arie larga
• Numar mare de medicamente
• Schimbari rapide
• Noi medicamente, noi utilizari
• Dificultate in dobandirea de experienta
a prescrierii
• Siguranta pacientului
• Integreaza cunostinte, competente si
judecata
- Lat. Recipe
-Mitologie Egipt: Ochiul lui Horus –
simbol al vindecarii si al protectiei in
Egiptul Antic
Provocarile prescrierii
Obiectiv: optimizarea terapiei
farmacologice
Farmacologia clinică - rol important în noua eră a
medicinii translaționale şi personalizate,
Numărul medicamentelor introduse creşte rapid
Adoptarea unor terapii personalizate pentru pacienți,
cu maximizarea şanselor de vindecare şi minimizarea
efectelor adverse.
Premisele aparitiei disciplinei
Cazul Neisser – a determinat aparitia primelor
reglementari asupra cercetarii clinice in
Europa,

Prusia
1900 (injectarea de ser de la pacienti cu sifilis la
pacienti cu alte afectiuni (prostituate) in incercarea de a
dezvolta un vaccin, fara consimtamant)

Aparitia FDA in 1906

Premisele aparitiei disciplinei

1937 Sulfanilamida elixir (inf streptococice)

continea etilenglicol – 107 decese 1937 –

impunerea aprobarii FDA pt orice medicament

nou

Razboiul mondial II – experimentele naziste si

japoneze aparitia Codului de la Nurenberg adoptat de
Natiunile Unite in 1948
Principiile de baza:
Obtinerea consimtamantului
informat , voluntar
Experimente pe animale obligatorii
inaintea testarii pe om
Investigatorii – obligatoriu
personal medical
Tragedia talidomidei – 1959
Declaratia de la Helsinki 1964 –
baza pentru regulile de GCP de
astazi
Conferinta Internationala de
Armonizare (ICH)
Introducerea unui medicament nou
Idee sau ipoteza
Design si sinteza unei noi
substante
Studii pe animale
Studii pe om – studii
clinice
Obtinerea autorizatiei de
punere pe piata
Studii postmarketing –
siguranta si compararea cu
alte medicamente
 Medicament “nou”
substanţă ce nu a existat sau nu a fost folosită,
sintetizată pe cale industrială sau extrasă dintr-un
drog vegetal
un derivat al unui alt medicament existent, cu
îmbunătăţiri (uneori minore) în farmacocinetică
sau profilul reacţiilor adverse
 de ex. numeroase beta-blocante dupa
propranolol
 Medicament “nou”

o substanta activa care e obtinuta pe o alta cale

decât cea folosita initial
 un derivat nou al unei substante deja folosite
asocierea unor substante active existente într-o
noua forma (ex. Distonocalm®)
 Medicament “nou”

o forma farmaceutica noua a unei substante

active (ex. metronidazol sub forma piv)
 largirea domeniului de utilizare a unor
substante
substanţe medicamentoase deja consacrate,
studiate pentru reconsiderarea sau aprofundarea
mecanismului de acţiune
Medicament nou
Costuri mari – 500 mil $
Proces de durata – 15 ani
Studiile – pot esua chiar
si in ultima etapa
Dosarele de studiu – enorme, contin chiar si un
milion de pagini
 Pharmaceutical Product
Development
11-15 Ani > $800.000.000
Exploratory
Discovery Full Development
Development
Phase I Phase II Phase III

0 5 10 15

4 - 6 years 7 - 9 years 1 - 2 years

Data Protection

NB: Patent life 20 years – legal protection from

someone copying novel chemical / products

Idea Drug
11 - 15 Years
10,000 5-1
Intrebari la care trebuie sa raspunda producatorii:
Calitate – care sunt alternativele existente?
Eficacitate – este noul medicament mai bun?
Siguranta – este un medicament cu mai putine r.adv,
pretul crescut merita diferenta?
Studii riguroase la animalele de laborator si la om
Evaluare preclinica si clinica si urmarirea eficacitatii
si securitatii medicamentelor
Reguli de buna practica – caracter obligatoriu,
standarde nationale si internationale
Medicamentul – un domeniu
hiperreglementat
La nivel naţional
legi
hotărâri de guvern
ordine de
ministru ghiduri

La nivel
internaţional
organizaţii internaţionale regionale
organizaţii internaţionale globale
Organizaţii internaţionale globale
ICH (International Conference of Harmonization)
UE
USA
Japonia

ICDRA (International Conference of Drug Regulatory

Authorities)
toate ţările membre OMS
 •Fabricarea
– good manufacturing
practice (GMP)

•Controlul de
laborator
– good laboratory
practice (GLP)

•Evaluarea clinica– good

clinical practice (GCP)
Good Clinical Practices
(GCP)
Cel mai important şi complet set de reguli în studiile
clinice
GCP este adoptat de ICH
Ca memberu al ICH, UE a adoptat GCP-ul ICH ca GCP
al UE
România a adoptat GCP-ul UE ca GCP al României.
Agentia Nationala a Medicamentului
(ANM)

Institutie publica – politica statului in domeniul

calitatii medicamentelor si a altor produse de
uz uman

FDA (Food & Drug Administration) – USA

EMEA (European Medicines Agency) - UE

Reguli de Buna practica
clinica - GCP
reprezinta standard international de calitate
privind pregatirea si concretizarea studiilor clinice
etic, stiintific
design-ul, desfasurarea si raportarea studiilor ce
implica participarea subiectilor umani
Reguli de Buna practica clinica - GCP
Principiile de baza

protejarea pacientului/voluntarului, conform

principiilor din Declaratia de la Helsinki
asigurarea corectitudinii si reproductibilitatii
datelor obtinute în studiu
- precizeaza detalii privind grupurile de
pacienti, metodele de colectare a datelor,
analiza statistica
Buna practica clinica - GCP
Reglementari standard privind pregatirea si
concretizarea studiilor clinice
stabilite la nivel national sau european
Organizarea si efectuarea studiului clinic
Sponsor – institutia care isi asuma
responsabilitatea initierii, conducerii si finantarii
studiului
Monitor – persoana desemnata de sponsor
pentru controlul bunei desfasurari a studiului
Investigatorul – realizarea practica a studiului
Investigator principal si investigator coordonator
Buna practica clinica - GCP
Organizarea si efectuarea studiului clinic
Sponsor
CRO (Contract Research Organization) – organizatie
profilata pe cercetare careia sponsorul ii poate transfera
unele sau toate îndatoririle legate de studiu
Monitor – verifica daca sunt respectate regulile de Good
Clinical Practice, drepturile pacientilor si daca datele sunt
corecte si complete.
Investigatorul
Conditii etice
Consimtamant informat, scris al participantilor
Organizarea si desfasurarea studiilor clinice – aprobata
de comisia de etica
Comisie Nationala si Comisii institutionale
Investigatorul are obligatia sa solicite aprobarea comisiei
nationale - studii efectuate inainte de autorizarea
de
punere pe piata a medicamentelor sau pentru modificari
de doza, cale de administrare, indicatii
institutionale – studii dupa avizare
Codul de la Nurenberg – consimtamant si lipsa
de nocivitate
Declaratia de la Helsinki – prevederi cu caracter etic
CONSIMŢĂMÂNTUL INFORMAT
Pacientii - informaţi în mod adecvat asupra:
obiectivelor
metodelor
finanţării
conflictelor
de
interese
eventuale
apartenenţei investigatorului la una sau mai multe
instituţii
beneficiilor aşteptate şi riscurilor potenţiale
CONSIMŢĂMÂNTUL PACIENTULUI
Exprimat în cunoştinţă de cauză
Decizie scrisă, datată şi semnată de pacient
Luată de bună voie
Necesită - primirea tuturor informaţiilor despre: natura,
semnificaţia, consecinţele şi riscurile posibile, privind
participarea la un studiu clinic
Persoana trebuie sa fie capabilă să îşi dea
consimţământul
Dacă nu este în măsură să o facă – reprezentantul
legal
DISCUŢIA ŞI FORMULARUL SCRIS
Obligatoriu cuprind explicarea:
studiul constituie o
cercetare obiectivul
studiului tratamentul
administrat
procedurile care trebuie respectate inclusiv cele
invazive
DISCUŢIA ŞI FORMULARUL SCRIS
responsabilităţile subiectului
aspectele experimentale ale studiului
riscurile previzibile pentru subiecţi, inclusiv pt embrion,
nou-născut
beneficiile prevăzute (atenţionat subiectul dacă nu sunt
beneficii)
alternativele de proceduri care pot fi folosite de către
subiecţi
CONFIDENŢIALITATE
A INFORMAŢIILOR

Persoanele incluse în studiile clinice - garanţii

asigurate împotriva tuturor riscurilor de divulgare
o oricăror informaţii care le privesc.

Studiile clinice - să asigure confidenţialitatea

informaţiilor privind datele clinice ale bolnavilor.
Criteriile dupa care evaluam un
medicament
1. Eficacitatea
2. Toxicitatea (r. adv.)
3. Adecvarea
4. Usurinta in utilizare
5. Experienta
6. Calitatea vietii
7. Costul
Metode de sinteza a medicamentelor

1. Modelarea moleculei
utilizarea metodelor grafice tridimensionale computerizate
adaugarea sau eliminarea unor proprietati ale
medicamentului (modificarea Fc, cresterea potentei,
modificarea interactiunilor)
modificarea structurii chimice a unui medicament existen
(ex. dezvoltarea diureticelor tiazidice din inhibitorii
anhidrazei carbonice)

crearea unor compusi cu inalta selectivitate pentru tinta

terapeutica
Metode de sinteza a medicamentelor

1. Modelarea moleculei
utilizarea metodelor grafice tridimensionale computerizate

design-ul medicamentos raţional (rational drug design)

- crearea unor compusi cu inalta selectivitate pentru tinta

(de ex. ACEI pentru tratamentul HTA, SSRI – depresie)
Metode de sinteza a medicamente
2. Combinatii chimice
Combinarea unor structuri chimice diferite
(aminoacizi, nucleotide, etc) – crearea unei arhive de
posibile combinatii
Screening initial folosind un dispozitiv tip robot –
raspuns pozitiv
Compusul - testat ulterior prin teste traditionale
Manipularea compusului in vederea cresterii
eficientei, potentei si sigurantei
High throughput screening (HTS) Compusi candidati
sunt investigati ca
posibili modulatori,
atc sau compusi
activi asupra unor
anumite cai
biomoleculare

kinaze, proteaze,
fosfataze,
oxidoreductaze,
PDE, transferase -
tinte
Metode de sinteza a medicamentelor
3. Biotehnologia
Tinta medicamentelor – proteine (receptori, enzime)
Tehnica ADN recombinat – permite clonarea genelor
umane in celule microbiene, mucegaiuri, rezultand
proteine care nu au putut fi sintetizate artificial
Productia de hormoni, autacoizi, vaccinuri,
interferoni etc
Animale transgenice – studiul unor boli sau pentru
analiza unor noi substante terapeutice
Polymerase chain reaction (PCR) – alternativa in
vitro, metoda de amplificare genica
Metode de sinteza a medicamentelor
3. Biotehnologia
Tinta medicamentelor – proteine (receptori, enzime)
metode de biotehnologie prin folosirea genelor pentru a
produce peptide mari sau proteine
(de exemplu rt-PA – recombinant tissue plasminogen
activato folosit în tromboliza)
Metode de sinteza a medicamentelor

4. Sinteza de oligonucleotide
Tinta – situsuri in secventa ADN-ului, a genelor sau a
ARN –ului mesager
Inhiba sinteza unor proteine implicate in producerea
anumitor boli
Tratamentul cancerului, infectiilor virale
Nu afecteaza tesuturile sanatoase
Metode de sinteza a medicamentelor
5. Terapia genica
Strategie prin care se administreaza un acid nucleic din
secventa ADN pentru a modifica repertoriul genetic in
scop terapeutic
Fibroza chistica
Problema administrarii
Injectarea de
ADN pur
ADN incorporat in genomul unui transportor –
virus ADN incapsulat in lipozom
Metode de sinteza a medicamente
6. Imunofarmacologia
Aprofundarea bazelor moleculare ale raspunsului
imun Infectii, cancere, boli autoimune, transplant
Procesele imune – tinte pentru interventiile terapeutice

7.Tomografia de emisie pozitronica – permite evaluarea

farmacocinetica si farmacodinamica non-invaziva in
regiuni inaccesibile (SNC)
Metode de sinteza a medicamentelor

Descoperirea de noi molecule medicamentoase

- afacere cu beneficiu foarte mare

- riscuri mari
- necesita o abordare multidisciplinara (chimie, biologie,
farmacologie, stiinte clinice, toxicologie).
In spatele fiecarui medicament de succes
exista echipe de profesionisti
Evaluarea preclinica a medicamentelor
Teste calitative – decelarea actiunilor farmacodinamice de
interes
Screening simplu – 1-2 teste simple care permit
descoperirea substantelor cu o anumita
actiune
Screening orb – baterii de teste simple care permit
definirea rapida si economica a profilului
farmacologic general al substantelor
Screening programat – teste riguroase orientate spre
profilul farmacologic al substantei, poate include si
metode semi-cantitative
Evaluarea preclinica a medicamentelor
Teste cantitative
– determinarea intensitatii si potentei
Determina relatiile intre doza sau concentratia de
medicament si efectul farmacologic produs.

Teste de toxicitate
– stabilirea toxicitatii acute, subacute si cronice (risc
teratogen, mutagen, cancerigen)
Determinarea dozei letale
Evaluarea preclinica a medicamentelor
Cercetari farmacocinetice orientative – absorbtie,
distributie, metabolizare si eliminare

Documentatie toxicologica si farmacologica preclinica

– ANM
Studiile preclinice – stau la baza protocolului de
cercetare la om
Evaluarea clinica a medicamentelor

Observatii clinice ocazionale – rezultate variabile,

care cer confirmare
Evaluare stiintifica – prin studii clinice
Prospective – evaluarea eficacitatii si sigurantei unui
medicament pe baza unui protocol prestabilit
Retrospective – legatura intre un medicament si o
anumita reactie pe baza datelor consemnate in foi
de observatie
STUDII CLINICE
2 grupuri
Voluntari sanatosi – siguranta si farmacocinetica
unor medicamente
Pacienti voluntari

Studii
Experimentale – interventie
Observationale – studii epidemiologice
STUDII CLINICE
Desfasurare dupa un anumit protocol in 4 faze
Procesul – poate fi intrerupt la orice nivel din cauza
sigurantei reduse, a lipsei de eficacitate sau din
ratiuni comerciale
Tipuri de studii
Studii de farmacocinetica – studii de faza 1 si pentru
testarea unui produs similar de catre o alta companie
Studiu de bioechivalenta – intre produse alternative
Trialuri terapeutice – siguranta si eficacitatea
unui
medicament nou sau deja cunoscut, in anumite conditii
clinice
Studii pe grupuri populationale – varstnici, copii, gravide
Studii pentru combinatii fixe
Studii privind interactiuni medicamentoase
Evaluarea clinica a medicamentelor

Documentatie pentru ANM

Farmacologica
Farmacodinamica – relatii doza-efect, doza
eficace, conditii de administrare, mecanism de
actiune.
Farmacocinetica – studii pe voluntari sanatosi
si pacienti privind absorbtia, distributia,
biotransformarea si eliminarea
Interactiuni
Terapeutica – studii deschise/controlate privind
eficacitatea si reactiile adverse.
De la Laborator la Pacient: Drumul
Complex al Cercetării –
Dezvoltării Biofarmaceutice
Fazele evaluarii clinice
3 faze – durata 6-8-10? ani
Proceduri de urgenta – boli cu risc letal rapid, cancere
metastatice, etc
Faza 1 – farmacologie clinica
cercetare clinic-farmacologica confirmatoare, daca
cercetarile preclinice au adus dovezi suficiente în vederea
tolerabilitatii si eficacitatii unui nou produs
furnizeaza informatii
- de ordin farmacodinamic, toxicologic si
farmacocinetic
- date initiale asupra (eficacitatii) si sigurantei
medicamentului

În aceasta faza NU se vorbeste de efect terapeutic!

Faza 1 – farmacologie clinica
Obiectivele acestei faze sunt:
•determinarea dozei la care apar pentru prima data semne
de toxicitate
• determinarea sigurantei produsului (? afectarea functiei
hepatice, renale, cardiace, respiratorii, etc.) si a
tolerabilitatii (?efecte adverse neplacute)
• stabilirea principalilor parametri farmacocinetici
(absorbtie, distributie, metabolism, excretie)
•confirmarea efectelor farmacodinamice (ex efect
analgezic, antispastic, hipotensiv)
În aceasta faza NU se vorbeste de efect
Faza 1 – farmacologie clinica
farmacolog clinician – sub supraveghere stricta

nr. mic de persoane – 20-80, internate in 1-2 clinici

(voluntari sanatosi (cu unele exceptii!), de obicei
barbati 18-45 ani)
studii deschise sau controlate

se folosesc doze crescande, doze unice, doze

multiple
 Faza 2
Primele incercari terapeutice – faza terapeutica
exploratorie
Explorarea initiala a eficacitatii terapeutice pentru indicatia
data
Stabilirea dozei si a regimului terapeutic
50 - cateva sute de pacienti cu afectiunea potrivita pentru
efectul terapeutic al substantei cercetate
Studiu controlat
Farmacolog clinician si medici de specialitate
Atenta monitorizare a pacientilor
Faza 3
Evaluare terapeutica extensiva sau de confirmare
terapeutica
Pentru autorizarea medicamentului
Precizarea reactiilor adverse si stabilirea raportului risc –
beneficiu
Relatiile doza efect
300 - cateva mii de pacienti, internati sau in
ambulator Studii controlate si studii simple, ample
Specialisti clinicieni
 Faza 3
pot dura ani de zile, mai ales daca compusul testat are
scopul de a întârzia progresia unei afectiuni cronice
Se încheie primul prospect al medicamentului
La sfârsitul acestei faze, daca compania farmaceutica
reuseste sa demonstreze prin date preclinice si clinice
- ca medicamentul este eficient si sigur
-ca forma farmaceutica de prezentare corespunde
standardelor de calitate
forurile în drept elibereaza autorizatia de
comercializare
Studiu clinic controlat
Studiu prospectiv, randomizat
Se compara un grup experimental si un grup martor (trat
cu un medicament de referinta sau cu placebo)
Diferenta intre doua tratamente sau asociatia intre 2
variabile
Indici cuantificabili
Persoanele selectionate - criterii de includere si criterii de
excludere
Investigarea eficacitatii si sigurantei unui medicament
Colectiv – farmacolog clinician, clinician de
specialitate, statistician
 Studiu clinic controlat - protocol

document care cuprinde:

- obiectivul/obiectivele
- design-ul
- Metodologia
- metodele statistice
- organizarea unui studiu

Responsabilitatea pentru initierea si/sau finantarea studiulu

apartine sponsorului (persoana/ companie/ institutie)
Studiu clinic controlat – elemente de protocol
Tipul studiului – prospectiv, randomizat, comparatie cu un
placebo sau un medicament de referinta, deschis sau orb
(simplu sau dublu orb)
Selectionarea bolnavilor – criterii de includere si
excludere
Repartizarea – loturi comparative, perechi potrivite,
incrucisarea, studiu secvential
Indici folositi – subiectivi si obiectivi, masurare,
cuantificare
Modul de inregistrare si raportare a rezultatelor – fise tip de
raportare
Prelucrare statistica – semnificatie statistica
Studiu clinic controlat – elemente de protoco
Studiu deschis – bolnavii si medicul cunosc medicamentele
Studiu simplu orb – medicul cunoaste identitatea
medicamentului
Studiu dublu orb – nici bolnavii si nici medicul nu
cunoaste identitatea medicamentului care este administrat
de farmacolog
Distribuirea uniforma a pacientilor – prin randomizare
inainte de inceperea tratamentului prin tragere la
sorti
Studii controlate multicentrice
Studiu clinic de faza IV

Dupa autorizarea de punere pe piata

Se refera la indicatia aprobata
Urmareste eficacitatea, definirea dozelor, siguranta
tratamentului
Aprobarea comisiei de etica institutionala
Pentru studii multicentrice – aprobarea comisiei
nationale
Cercetare de tip epidemiologic
Dupa autorizarea medicamentelor
Descrierea populatiei care utilizeaza medicamentul,
modul in care este folosit, pentru studii de
farmacoeconomie
Studii tip cohorta – caracter prospectiv, numar mare
de persoane si durata lunga
Studii caz control – retrospective, transversale
sau studii de prevalenta, numar mic de persoane,
raspuns rapid la problema
Medici specialisti practicieni si un comitet
de coordonare
Metode farmacoepidemiologice pentru
studii postautorizare a medicamentelor

Registrele
Supravegherea activa
Studii observationale
Dilema medicului
practician..
Cum alegem un
medicament
dintre cele
multe
disponibile?
Utilizarea medicamentelor pe baza de
dovezi – utilizarea rationala
“Cel mai mare pacat impotriva mintii umane este sa
crezi fara dovezi” - Thomas Huxley – biolog englez
1825-1875
 Pasii esentiali pentru aplicarea in
practica a medicinii bazate pe dovezi
EBM (evidence- based medicine)
1. Formularea intrebarii clinice
2.Adunarea dovezilor relevante pentru raspunsul la
intrebarea respectiva
3. Evaluarea si sinteza dovezilor
4.Integrarea dovezilor cu experienta clinica proprie si
caracteristicile pacientului
Adunarea dovezilor relevante

Odata pusa intrebarea – in cautarea raspunsului – primii

pasi: adunarea dovezilor relevante, de calitate
Dovezi primare : studii individuale care aduc informatii
despre o anumita problema
Dovezi secundare: meta analize, recenzii
sistematizate, ghiduri terapeutice
Consultarea bazelor de date on-line
Medline
Embase
Current contents etc
 Evaluarea calitatii studiilor originale
Intrebari in evaluarea calitatii unui studiu terapeutic

1. Care au fost obiectivele studiului?

2. Care a fost design-ul studiului
3. Care au fost rezultatele urmarite si cum au fost masurate?
4. Ce interventii sau terapii au fost studiate?
5. Exista potentiali factori de confuzie?
6. Care au fost criteriile de selectare a populatie studiate?
7. Sunt rezultatele semnificative din punct de vedere clinic?
Ierarhizarea design-urilor studiilor clinice
puternic
Studii controlate randomizate
Studii controlate nerandomizate
Studii cohorta prospective
Studii cohorta retrospective
Studii caz – control
Studii de caz- (case series )

slab