Hepatita cronică virală C

Introducere
• Hepatita C
• Boală infecțioasă provocată de VHC, afectează în principal ficatul  inflamație,
uneori asociată cu modificări structurale semnificative
• 3% din populația lumii este infectată cu VHC
• 170 milioane de persoane infectate cronic
• Risc de a dezvolta ciroza hepatică și / sau cancer hepatic
• Prevalența infecției cu VHC
• Egipt = 22% (una din cele mai crescute din lume)
• SUA = 1,8%
• Mortalitatea secundară infecției VHC > cea dată de HIV
• Infecția VHC  hepatită cronică  ciroză hepatică / carcinom hepatocelular (HCC)
Introducere
• Infecție acută /cronică = în general asimptomatică
• Infecția acută = de obicei ușoară  evoluează către Hep. Cr. (75%)
• ARN-VHC seric persistent  arată infecție cronică
• Enzimele hepatice (TGP, TGO) pot sa fie normale
• Lent progresivă
• Ciroza hepatică apare la 20-50%
• Morbiditate severă = 20-30% din cazuri (insuficiență hepatică, HCC)
Epidemiologie
• 170 de milioane de persoane sunt infectate cu VHC
• Prevalența Ac. VHC la donatorii de sânge
• 0.01-0.02% (Anglia, Nordul Europei)
• 1-1,5% (Sudul Europei)
• 1,8% (SUA)
• 6,5% (Africa ecuatorială)
• Maximă in Egipt (22%)
Etiologie
• VHC = virus ARN sferic, încapsulat, monocatenar
• Familiei Flaviviridae, genul Flavivirus
• Țintele obișnuite ale VHC = hepatocitele și, eventual, limfocitele B

Lf. B
H.

+
Etiologie
• Genomul HCV
• o regiune centrală ce codifică informația proteică
• o singură poliproteină de 3011 aminoacizi
• după procesare generează 10 proteine structurale și non-structurale
(reglatoare)

• 2 regiuni înalt conservate (5'-UTR și 3'-UTR), la capetele regiunii centrale

Etiologie
Proteinele structurale:
• Proteina core + 2 proteine capsulare (E1, E2)
• Două regiuni ale proteinei E2 = hipervariabile  au o rată extrem de
mare a mutațiilor
• Proteina E 2 se leagă de receptorul CD-81 de pe suprafața
hepatocitele și Lf. B  VHC pătrunde intracelular
Etiologie
Proteinele non-structurale
• NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A, NS5B și p7
• Funcționează ca și helicaze, proteaze și ARN-polimeraza ARN-
dependentă
• Sunt enzime importante în replicarea virală
• Sunt ținte atractive pentru tratamentele antivirale (actuale și viitoare)
Etiologie
• Analiza genomică a VHC a dus la clasificarea VHC în 6 genotipuri și
numeroase subtipuri.

Genotipurile (1-6)
• Genotipul 1
• Cel mai frecvent (40-80%)
• Afectare hepatică mai severă, risc mai mare de HCC
• Genotipurile 1a și 1b - predominante în SUA
• Genotipul 1b - mai frecvent în Europa, Turcia și Japonia
Transmiterea infectiei cu VHC
• Înainte de anul 1990: transfuzia de sânge contaminat
• Ulterior, testarea sângelui pentru Ac. anti-VHC  a scăzut mult riscul

• Droguri inj. (ace contaminate) sau intranazală (paie utilizate în comun)

• Expunere profesională la personalul sanitar (ace contaminate, etc)
• Transmiterea nosocomială (de la pacient la pacient) - endoscop
contaminat, dializă, intervenție chirurgicală
Transmiterea infectiei cu VHC

• Tatuare, aparate de ras folosite în comun, acupunctură cu ace

nesterile
• Mai rar: activitatea sexuală cu risc, transmiterea materno-fetală
• Extrem de rar: contactul casnic zilnic, contactul cu saliva persoanelor
infectate
• Adesea nu pot fi identificați factori de risc sau căi de transmitere
Fiziopatologie
• Infecția persistentă cu VHC  inflamație hepatică și fibroză
• ARN-polimeraza ARN-dependentă
• Esențială în replicarea VHC
• Nu are capacitatea de a corecta erorile generate de replicarea ARN

• Rezultă un număr mare de virusuri mutante (cvasispecii)

•  o provocare majoră pentru dezvoltarea unui controlul imun asupra VHC
•  pot explica evoluția clinică variabilă și dificultățile în dezv. unui vaccin

• VHC poate produce cel puțin 10 trilioane de noi particule virale în fiecare zi.
Tablou clinic
• Majoritatea pacienților = asimptomatici
• Simptome nespecifice: oboseala, disconfortul
• Simptome extrahepatice (articulare, musculare, cutanate etc.) :
• Artralgii
• Mialgii
• Parestezii
• Prurit
• Sindromul sicca
• Neuropatie senzorială
Tablou clinic
• Etape avansate  Simptome ale complicațiilor (insuficiența hepatică
și/sau hipertensiunea portală):

• Alterarea statusului mental (encefalopatie hepatică)

• Edeme ale membrelor inferioare, distensie abdominală (ascita)

• Hematemeză sau melenă (hemoragie variceală)

Examen fizic
Doar în etapele avansate (semne ale HTP, decompensarii hepatice) :
• Cutanate: steluțe vasculare (angioame stelate, spider nevi), peteșii,
echimoze, escoriații secundare pruritului

• La nivelul mâinii: eritem palmar, contractură Dupuytren, asterixis,

leukonichie, clubbing

• La nivel cefalic: icter scleral, atrofia musculaturii temporale,

hipertrofia glandei parotide, cianoză
Examen fizic
• Semne abdominale: hernie ombilicala, ascită, caput medusae,
hepatosplenomegalie, sufluri abdominale

• Edeme ale membrelor inferioare

• Ginecomastie, atrofie testiculară, scăderea pilozității corporale

• Fetor hepaticus
Manifestări extrahepatice
• Crioglobulinemie mixtă esențială
• Glomerulonefrită membranoproliferativă
• Purpură trombocitopenică idiopatică
• Lichen plan, Porfiria cutanea tarda
• Cheratoconjunctivita sicca, Sd. Sjogren
• Sd. Raynaud, Vasculită cutanată necrotizantă
• Limfom non-Hodgkin
Investigații paraclinice. Diagnostic.
• Hemograma (uneori trombocitopenie)
• Teste funcționale hepatice
• Teste funcționale tiroidiene
• Teste pentru coinfecția cu VHB, HIV
• Crioglobulinele serice (50% dintre pacienți)
• Mai rar: Ac. anti-nucleari (ANA), Ac. anti-fibră musculară netedă
(ASMA), Factor reumatoid (FR), Ac. anti-cardiolipină, Ac. anti-tiroidă
• Testele de screening (abuzul de alcool, abuzul de droguri)
• Consult psihiatric (depresie, anxietate)
Testele pentru detectarea VHC
Anticorpi anti-VHC
• Testele imuno-enzimatice (EIA) sau teste rapide
• Specificitate de 97%
• Nu pot diferenția între o infecție acută și una cronică
• La persoanele imunocopromise (HIV, insuficiență renală) pot apare
rezultate fals negative
Testele pentru detectarea VHC
Viremia / încărcătura virală
• Detectarea ARN-VHC calitativ / cantitativ
• Reacția de polimerizare în lanț (PCR)
• Amplificare mediată de transmisie (TMA)
• Se utilizează la monitorizarea răspunsului terapeutic

Genotipare VHC
• Se corelează cu tratamentul
Investigații paraclinice. Diagnostic.
Biopsia hepatică
• Nu este obligatorie
• Poate fi de ajutor în unele situatii:
• Diagnostic incert
• Alte coinfecții / afecțiuni hepatice prezente
• La pacientul imunodeprimat
Investigații paraclinice. Diagnostic.
Ex. histopatologic
• Hepatită cronică VHC: infiltrare limfocitară, necroză hepatocitară și
fibroză portală sau în punți

• Ciroză hepatică VHC: noduli de regenerare

• Sisteme histopatologice de măsurare cantitativă (scoruri)

• Pentru activitatea inflamatorie (gradul)
• Pentru fibroză (stadiul)
• Scorul Ishak, scorul Knodell, scorul METAVIR
Investigații paraclinice. Diagnostic.
Metodele non-invazive de evaluare a fibrozei hepatice
• Mai utilizate în prezent:

• Elastografia hepatică (FibroScan, Shear-wave, ARFI)

• măsoară rigiditatea ficatului

• FIBROMAX
• se bazează pe măsurarea nivelului seric al:
• produșilor de degradare a matricei extracelulare (glicoproteine,
propeptide)
• enzimelelor implicate (lizil-oxidaza, lizil-hidroxilaza, propil-hidroxilaza)
FIBROSCAN
FIBROSCAN
FIBROMAX
Diagnostic diferențial
• Alte hepatite virale
• Hepatita autoimuna (HAI)
• Colangita
Prognostic
• Infecția acută  Infecție cronică (70-80%)
•  Ciroza (20%) > 20 de ani de la debut
•  HCC (10% dintre ciroze)

Factori care agravează progresia la ciroză:

• Coinfecția cu VHB, VHC, alcool și supraîncărcarea cu Fe
Tratament
• Tratamentul hepatitei C a evoluat rapid în ultimii ani

• Infecția acută cu VHC

• Interferon (IFN) standard / PEG-IFN (6 luni)
• Exista șansa unei rezoluții spontane  de aceea se așteapă 2-4 luni
de la debut

• Infecția cronică cu VHC

• Ghiduri naționale și internaționale
• Prioritizare (fibroză avansată, ciroză)
Tratament
Obiective
• Eradicarea susținută a VHC (RVS = răspunsului viral susținut)
• = absența persistentă a ARN-VHC la 6 luni după terminarea tratamentului
• Prevenirea progresiei spre ciroză / HCC

• Tratamentul hepatitei C a evoluat de-a lungul anilor

• Inițial: Monoterapie cu IFN
• Ulterior: IFN + Ribavirină
• Apoi: PEG-IFN + Ribavirină
Tratament
• Într-o etapă ulterioară, tripla-terapie :
• PEG-IFN + R + Inhibitorii de protează NS3/4A (boceprevir și
telaprevir )
• Actual a fost abandonată

• Actual:
• Sofosbuvir (inhibitor de polimerază NS5B) + Simeprevir (inhibitor
de protează NS3/4A) per os, 12 sapt.
• 24 de săptămâni pentru ciroza hepatică
• RVS = 93-97%
Tratament
• Actual (continuare):
• Sofosbuvir + Ledipasvir (inhibitor de NS5A), RVS = 94-99%

• Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir (o tabletă) + Dasabuvir (o

tabletă)
• Ombitasvir (inhibitor al NS5A)
• Paritaprevir (inhibitor de serin-proteazei NS3/4A)
• Dasabuvir (inhibitor non-nucleozidic de polimeraza NS5B)
• Ritonavir (booster farmacologic pentru paritaprevir)
Tratament
• Alte opțiuni terapeutice (94-97%):

• Elbasvir (inhibitor de protează NS5A) + Grazoprevir (inhibitor de

protează NS3/4A)

• Daclatasvir (un inhibitor al proteazei NS5A) + Asunaprevir

(inhibitor de protează NS3)
Tratament
• Interferonul si peg-interferonul (interferonul pegylat)
• IFN alfa-2b (Intron-A), inj. s.c. x 3 / săpt.
• IFN alfa-2a (Roferon-A)

• PEG-IFN (persistență mai lungă)  o adm. / săpt.

• PEG-IFN alfa-2b (PEG-Intron), 12 kD de PEG monocatenar, excretat prin rinichi

• PEG-IFN alfa-2a (Pegasys), 40 de kD de PEG ramificat, metabolizat în în ficat

• Se asociază cu RIBAVIRINA
Tratament
• PEG-IFN + R
• VHC genotip 1  48 de săptămâni
• VHC genotip 2 sau 3  24 de săptămâni

• Efecte adverse frecvente (75%)

Tratament
Efectele adverse ale IFN:
• Hematologice (anemie, leucopenie cu neutropenie, trombocitopenie)
• Neuropsihiatrice (afectarea memoriei și a capacitatii de concentrare,
tulburări de vedere, cefalee, depresie, iritabilitate)
• Sindrom pseudo-gripal (frisoane, febră, mialgii, curbatură)
• Metabolice (hipotiroidism, hipertiroidism, febră de grad scăzut)
• Gastro-intestinale (greață, vărsături, scădere în greutate)
• Dermatologice (alopecie)
• Pulmonare (fibroză interstițială)
Tratament
Efectele adverse ale ribavirinei:
• Hematologice (anemie hemolitică)
• Metabolice (gută)
• Ale funcției de reproducere (malformații congenitale)
The following slides are not requested
Tratament

• Actual (continuare)
• Sofosbuvir + Ledipasvir (inhibitor de NS5A), RVS = 94-99%
• Ombitasvir, Paritaprevir, Ritonavir (o tabletă) + Dasabuvir (o tabletă)
• Ombitasvir (inhibitor al NS5A)
• Paritaprevir (inhibitor de serin-proteazei NS3/4A)
• Dasabuvir (inhibitor non-nucleozidic de polimeraza NS5B)
• Ritonavir (inhibitor de enzime CYP3A4, folosit ca și booster (augumentator) farmacologic
pentru paritaprevir); nu are activitate anti-VHC, dar crește semnificativ concentrațiile
plasmatice ale paritaprevir
• Ombitasvir / paritaprevir / ritonavir (2 comprimate, priză unică) + Dasabuvir (1
comprimat x 2/zi)