Piesele de puzzle care dau natere diabetului zaharat

Introducere
Diabetul zaharat este o tulburare complexa a metabolismului energetic al organismului (centrala atomo-electrica ce produce energie in organism), care include modificari lipidice (obezitate, grasimi crescute in sange, in ficat si in muschi), glucidice (hiperglicemie, depunearea glucidelor pe proteine) si proteice (consumarea proteinelor organismul se mananca pe el insusi). In aceasta boala organismul nu produce sau nu poate utiliza insulina. Insulina este hormonul, secretat de insulele Langerhans, ce domina etapa anabolica a metabolismului. Este principalul hormon cu actiune hipoglicemianta, favorizand in perioadele de alimentare depozitarea excesului caloric sub forma de lipide, glucide, proteine. Efectele insulinei pot fi grupate in: - Efecte asupra metabolismului glucidic, lipidic si proteic; - Efecte asupra permeabilitatii membranelor celulare; - Efecte de crestere: proliferarea si diviziunea celulara, diferentierea celulara, regenerare celulara. Insulina este una dintre marile descoperiri ale secolului al XX-lea. Intens studiat, acum este bine cunoscut, transformndu-se ntr-un medicament minune n anul 1922, cnd a intrat n terapeutic. Acest moment a nsemnat salvarea a milioane de diabetici, a cror via e dependent de administrarea zilnic a insulinei. Introducerea ei n terapia diabetului zaharat reprezint contribuia biochimitilor Collip, MacLeod, Banting i Best, dar descoperirea aparine lui Nicolae Paulescu, care a fost eclipsat de notorietatea strnit de cei patru canadieni. Decernarea Premiului Nobel n anul 1923 pentru fiziologie i medicin a fost cea mai grav eroare nregistrat vreodat n istoria instituiei suedeze. Redescoperirea contribuiei lui Paulescu la izolarea insulinei a fost fcut de diabetologul scoian Ian Murray, care a scris un istoric al celebrei descoperiri. El a scris patru articole prin care a reuit s conving comunitatea tiinific internaional c naintea canadienilor, Paulescu publicase articole prin care descria amnunit aciunea insulinei n organism. n 1996, la celebrarea a 75 de ani de la descoperire, au fost reluate discuiile despre contribuia romnului. Astfel, el revine n rndul marilor fiziologi ai lumii, cu una dintre realizrile importante ale secolului trecut: descoperirea insulinei. Diabetul insulino-dependent(tip 1) - caracterizat de distrugerea celulelor producatoare de insulina (celule ) din pancreas, de obicei conducnd la lipsa totala de insulina. Apare mai ales la

copii si tineri, dar poate afecta si oamenii maturi. In lipsa aportului din afara de insulina (prin injectii) apare cetoacidoza si deces. a) Autoimun Sistemul imun confunda celulele producatoare de insulina (celule ) din pancreas cu ceva strain organismului, de ex. cu niste microbi si incearca din rasputeri sa lupte impotriva lor, incercand in mod gresit sa salveze organismul de ele. b) Idiopatic Idiopatic este un termen medical care inseamna necunoscut.

Piesele de puzzle
Hiperglicemia este o cretere anormal a glicemiei(nivelul glucozei din snge) deasupra valorii de 6,7 milimoli(adic 1,2gr/l). Hiperglicemia este caracteristic diabetului; plecnd de la un anumit nivel ea provoac o glicozurie(trecerea glucozei n urin). Indiferent de motivul aparitiei ei, hiperglicemia sta la baza producerii leziunilor cronice specifice DZ. Efectele ei negative se manifesta prin fortarea unor cai metabolice anormale, dintre care cele mai importante sunt: 1) glicozilarea neenzimatica si enzimatica a proteinelor; 2) activarea excesiva a caii poliol; 3) stimularea producerii radicalilor liberi de oxigen si a peroxidarii lipidelor, in special a LDL-C (low density lipoprotein colesterol) si scaderea capacitatii antioxidante. Aceste trei efecte ale hiperglicemiei pot fi considerate piesele care dau nastere diabetului zaharat. 1) Glicozilarea neenzimatica si enzimatica a proteinelor Glicozilarea neenzimatica si enzimatica a proteinelor conduce la scaderea catabolismului LDL-C si VLDL (very low density lipoprotein), la cresterea catabolismului HDL-C (high density lipoprotein colesterol) si la stimularea sintezei hepatice de VLDL, toate aceste fenomene favorizand ateroscleroza. Alte modificari secundare glicozilarii proteinelor sunt: alterarea ubicuitara a structurii si a functiei proteinelor din vase si din nervi, cresterea susceptibilitatii proteinelor glicozilate la stresul oxidativ, ingrosarea membranei bazale glomerulare si ingrosarea peretilor capilari, modificari care stau la baza aparitiei micro- si macroangiopatiei diabetice. In conditii de hiperglicemie cronica, are loc o crestere a sintezei colagenului si o incetinire a degradarii lui, fenomene partial stopate de terapia cu insulina. Procesul de glicozilare a moleculelor de colagen de la nivelul cordului este responsabil de aparitia miocardiopatiei diabetice dismetabolice. Glicozilarea enzimatica a proteinelor continand acid sialic scade incarcarea electronegativa a acestora, ceea ce conduce la diminuarea respingerii fiziologice fata de albuminele plasmatice incarcate electronegativ la nivel glomerular renal, cu

producerea micro- si ulterior a macroalbuminuriei diabetice. Scaderea electronegativitatii endoteliului favorizeaza cresterea adezivitatii plachetare si proteice pentru fibrinogen, declansand modificari micro- si macrovasculare.

2) Activarea excesiva a caii poliol n condiii de hiperglicemie, glucoza se metabolizeaz pe calea poliol, cu ajutorul aldozoreductazei. Hiperglicemia, impreuna cu o productie excesiva de sorbitol si fructoza, rezultate din activarea caii poliol conduc la hiperosmolaritate plasmatica, care favorizeaza afectarea celulei nervoase, cu scaderea vitezei de conducere nervoasa si cu producerea unor demielinizari segmentare. Aceste modificari stau la baza aparitiei neuropatiei diabetice, inclusiv a celei cardiovasculare, care se traduce prin: tahicardie cu ritm stabil, cresterea dispersiei QT(timpul de depolarizare si repolarizare ventriculara), alungirea intervalului QT, care favorizeaza tulburarile de ritm si moartea subita, scaderea variabilitatii R-R(intervalul dintre vrfurile R successive in cadrul unei electrocardiograme), lipsa durerii in cadrul infarctului miocardic acut (IMA), hipotensiune arteriala ortostatica, tulburari circulatorii cerebrale si ale extremitatilor, edeme ale membrelor inferioare. DZ este responsabil si de aparitia unor modificari hemoreologice, in cadrul carora eritrocitele devin mai rigide, din cauza modificarilor membranelor celulare legate de glicozilarea proteinelor, inclusiv a Hb. Se produc, de asemenea, alterari ale functiei trombocitare, cu cresterea agregabilitatii lor, ca raspuns la modificarile suferite de colagenul vascular si o sinteza crescuta de tromboxan A2. Echilibrul fluido-coagulant este modificat, prin cresterea concentratiilor unor factori ai coagularii (ex.: von Wilebrandt, VII, VIII, X), prin scaderea heparansulfatilor, prostaciclinei si prin reducerea fibrinolizei. Vasodilatatia mediata de oxidul nitric endotelial este scazuta. Carenta de insulina conduce la deficit in lipoproteinlipaza, care coexista cu anomalii ale unor apolipoproteine, rezultatul fiind hipertrigliceridemie si hipercolesterolemie. Hipercolesterolemia neasociata hipertrigliceridemiei apare insa la diabetici la fel de frecvent ca in cazul nediabeticilor. Specificul dislipidemiei din DZ rezida din asocierea unui HDL-C scazut, cu trigliceride crescute si cu prezenta de particule de LDL-C mici si electronodense, cu potential aterogen ridicat, implicate in aparitia macroangiopatiei diabetice. Suferinta cordului in DZ este deci consecinta intricarii variabile a urmatoarelor fenomene: macroangiopatia (ateroscleroza coronarelor si a vaselor mari); microangiopatia (afectarea arterelor cu diametrul sub 10 mm); neuropatia diabetica vegetative (afectarea sistemului nervos simpatic si parasimpatic);

miocardopatia dismetabolica (o consecinta a glicozilarii enzimatice si neenzimatice a structurilor miocardice-colagenice si a alterarii metabolismului energetic celular miocitar).

Macroangiopatia diabetica nu are nici o particularitate anatomica, fata de afectarea aterosclerotica a nediabeticilor. Se constata insa la diabetici o incidenta mai mare a tuturor manifestarilor macroangiopatice: cardiace, cerebrale, renale si vasculare periferice. In timp ce infarctul cerebral este mai frecvent inregistrat la sexul feminin, restul manifestarilor (cardiace si vasculare periferice) au o predominanta masculine. Studiul prevalentei bolii coronariene la diabetici, fata de nediabetici, indica: o aparitie de 2-3 ori mai frecventa la aceeasi varsta, aparitia manifestarilor la o varsta mai tanara cu 7 pana la 10 ani si un risc relativ al mortalitatii cardiovasculare de 2-3 ori mai mare. Infarctul miocardic acut la diabetici are o frecventa mai mare, caracterizandu-se la circa 80% dintre cazuri prin absenta simptomatologiei dureroase si printr-o mortalitate mai mare la o extensie egala a zonei infarctizate, din cauza frecventei crescute a tulburarilor de ritm si a insuficientei cardiace congestive (ICC), complicatii secundare miocardiopatiei diabetice dismetabolice si neuropatiei diabetice.

3) Stimularea producerii radicalilor liberi de oxigen si a peroxidarii lipidelor, in special a LDL-C (low density lipoprotein colesterol) si scaderea capacitatii antioxidante Hiperglicemia are ca rezultat generarea de specii reactive ale oxigenului (SRO), ducand in final la aparitia stresului oxidativ in tesuturi. In absenta unui raspuns antioxidant compensator corespunzator se creeaza un dezechilibru, ce determina activarea cailor intracelulare stresdependente. Atat in tipul 1 de diabet, cat si in tipul 2, complicatiile diabetice intereseaza endoteliul vascular, nervii si rinichii. Nefropatia diabetica este complicatia microvasculara, cea mai severa a diabetului, una din cauzele ce conduce la stadiul final al bolii renale, cu necesitate de terapie, de substitutie renala.
HIPERGLICEMIE Specii reactive ale oxigenului (SRO) STRES OXIDATIV

Un element comun observat in toate tesuturile afectate de diabet, inclusiv in rinichi, este prezenta unui stres oxidativ crescut. S-a sugerat ca stresul oxidativ, consecinta hiperglicemiei, ar detine un rol de importana critica in patogeneza complicatiilor diabetului. Stresul oxidativ are urmtoarele efecte: distrugerea acizilor nucleic, fragmentarea proteinelor, peroxidarea lipidelor(sunt afectate: lipidele circulante, lipidele din membranele celulare, lipidele din teaca de mielin).