HEPATITA CRONIC LA COPIL Definiie Hepatita cronic (HC) este o disfuncie hepatic argumentata clinicobiologic, cauzat de inflamaia progresiv

a structurilor hepatice, cu o durata de evoluie mai mare de 6 luni. Reprezint cronicizarea unui proces hepatitic iniial acut, de diverse etiologii, acceptat ca un stadiu intermediar ntre acesta i posibilitatea evoluiei spre leziune ireversibil (ciroza hepatic). ntre aceste limite exist diverse etape evolutive n istoria natural a bolii sau induse de terapie. Criterii numeroase de definire sunt utilizate n stabilirea diagnosticului p ozitiv, a diverselor clasificri i aprecieri ale eficienei terapiei. Procesul hepatitic acut este depistat rar cu certitudine, iar unii factori etiologici apar adiional n evoluia bolii cronice, modificnd tabloul clinic i biologic. Criteriile de definire cronologice, etiologice, biologice, histologice, stadial evolutive trebuie coroborate i sunt necesare pentru individualizarea fiecrui caz. Criteriul cronologic va fi luat n consideraie iniial pentru temporizarea PBH (puncie biopsie hepatic) la bolnavii cu anamnez recent semnificativ n privina bolii virale acute, certificat de dovezi serologice (Mowat 1987, 1994). PBH este investigaia princeps" n definirea bolii, dar trebuie s ofere datele complete ale cronicizrii pentru o interpretare corect. Etiologie i clasificri Etiologia reprezint criteriul esenial de clasificare. Mowat, Buligescu, Oancea, Fodor, Pascu, V. Popescu, L. urcanu, Hoofhagle, C. Roy, Perillo, Patrick G. Quinn consider important ncadrarea ntr-una dintre principalele categorii etiologice: 1. Hepatita cronic postviral. 2. Hepatita cronic autoimun. 3. 4. Hepatita cronic indus de toxice (medicamentoase i nonmedicamentoase). Hepatita cronic metabolic (boala Wilson, deficit de alfal-AT etc).

HC postvirale sunt dominate etiologic la copil de hepatita viral B (HVB) i hepatita viral C (HVC) dar se discut i intervenia altor virusuri: Epstein-Barr, CMV, paramixovirusuri (hepatita cu celule sinciiale gigante), arbovirusuri, infecia HIV; relaia cu statusul imun al gazdei n aceste situaii este important i bidirecional (tabelul VI). Tulburrile metabolice care pot determina afectare hepatic sunt: deficitul de alfal-antitripsin (AT), boala Wilson, galactozemia, tirozinemia, fbroza chistic, iar dintre factorii toxici sunt implicai tetraclorura de carbon, plumbul,

Amanita phalloides, tuberculostaticele, paracetamolul, metotrexatul, anticomiialele de ultim generaie.

macrolidele,

Unele boli specifice cronice biliare i intestinale, ca i anomaliile cilor biliare pot asocia leziuni hepatice cronice ntreinute n special de colestaz. HC autoimun posed o mare heterogenitate imunologic i clinic, dominat de manifestri extrahepatice i prezeni autoanticorpilor organspecifici i nonorgan-specifici n prezena unor markeri HLA. Problemele de diagnostic sunt dificile pentru departajarea autoimunitii de perturbrile imune induse de virusuri. Factorii de mediu (geografici) i genetici determin o anumit endemicitate pentru VHB, VHC i o anumit prevalent a disfunciei imune a gazdei. De aceea, practic se folosete o clasificare dup criteriul seroimunologic n trei grupe mari, n scopul unei terapii eficiente. 1. HC postviral cu markeri pentru virusuri: VHB (i posibil suprainfecie cu VHD) sau VHC, dar pot exista co- sau suprainfecii virale n care, prin competiie, domin replicativ unul dintre virusuri; 2. HC autoimun (HAI) cu markeri HLA i autoanticorpi nespecifici sau specifici de organ; 3. HC seronegativ fr markeri virali sau autoimuni. Clasificarea HAI se face n funcie de anticorpii circulani (markeri imunoserologici). Tabelul IX: Clasificarea hepatitei cronice autoimune HAI Anticorpi antinucleari (ANA) Ac. anti m. neted (SMA) Ac. antimitocondriali (AM) Anticorpi anti-LKMl Anticorp anti-SLA

LKM 1 - liver-kidney microsomal autoantibody type 1. SLA - sollible liver antigen. GOR - antigen ce nu este codat de HVC i de ctre genomul gazdei. Este bine exprimat n celulele tumorale. Anticorpii anti-GOR sunt in dicatori ai hepatitei virale C asociind fenomene autoimune. Tipul II (LKM 1 pozitiv) este particular copilului i are relaii nc incomplet elucidate cu hepatita produs de VHC, dovedit prin anticorpi GOR (subtip a GOR+ i subtip b GOR-). S-a ncercat i se perfecteaz nc un consens privind caracteristicile anatomopatologice, n ideea c leziunile sunt comune (n general), n ciuda unor mari varieti etiologice (Sheila Sherlock). Clasificarea anatomopatologic

global dup localizarea i severitatea (extinderea) leziunilor necroinflamatorii i fibrozei este urmtoarea: HC persistent (HCP): * infiltrat limfocitar strict n spaiul port;

* arhitectur tabular pstrat i membran limitant intact;

HC lobular (HCL): * * * inflamaie extins n lobul; necroz hepatocelular intralobular; membran limitant intact;

HC agresiv medie (HCA medie): * * * infiltrat inflamator cronic (limfoplasmocitar) cu depirea sau distrugerea membranei limitante i extinderea n lobul; piece-meal necrosis n zona periportal;

HC agresiv sever: - aspectele descrise la HCA medie i n plus: - septuri fibroase extinse centrolobular cu izolarea celulelor n rozet"; - puni bridging" necrosis portal-centrale i portal-portale, necroz extins i colaps parenchimatos; - arhitectura lobular pstrat.

Anumite aspecte sunt sugestive pentru etiologie: - celule ground-glass" pentru VHB; - foliculi limfoizi, steatoz i anomalii biliare pentru VHC; - celule gigante (paramixovirusuri); - aspecte granulomatoase i corpi PAS+ (deficit de alfa1AT). Se impun tehnici de imunohistochimie i chiar microscopie electronic pentru elucidarea etiologic n hepatita cu celule gigante sau granulomatoas. Necroza i inflamaia reflect agresivitatea procesului (index de activitate histologica), iar extensia fibrozei, care se asociaz, determin ulterior regenerare nodular.

Consensul actual de clasificare histologica impune o cuantificare adecvat a gradului necroinflamator i a stadiului fibrozei, necesare pentru precizarea diagnosticului, evaluare prognostic i monitorizare a efectului terapiei. S-a adoptat un sistem numeric de scor (1981), care a nlocuit clasificarea Grupului Internaional pe criterii pur morfologice. Scorurile numerice pentru gradul i stadiul bolii (Knodell, grila Metavir, Scheuer, Ludwig, Bianchi, Ishak, Pr odromos Hytiroglon) trebuie folosite la diagnostic i n monitorizarea bolnavilor n timpul terapiei. Boala necesit deci o definiie multicriterial: etiologic, histol ogica prin scor numeric de grad i stadiu, form clinic, profil serologic, viremie i biochimie. Acestea trebuie apreciate evolutiv n diverse etape terapeutice. Gradul i stadiul leziunilor se noteaz separat. Patogenie Citoliza i clearance-ul virusurilor implicate sunt sub controlul mecanismelor imune umorale i celulare. Calitatea rspunsului imun este determinat genetic i influenat multifactorial. Virusurile hepatitice nu sunt direct citopatice, cu excepia VHC i VHD. n special VHB modific lipoproteinele membranare i iniiaz reacii autoimune. inta conflictului imun, al crui efector este limfocitul T citotoxic, este AgHBc exprimat pe membrana hepatocitar infectat. Cooperarea Th/Ts/Tc este modulata i de interferonul endogen. Deficitul de interferon alfa endogen sau disabilitatea sa pentru inhibarea sintezei virale i exprimarea membranar insuficient a AgHLAII (esenial eficienei efectului citotoxic) poate determina cronicizarea bolii. Sunt participani eseniali reactivitatea gazdei i particularitile virusurilor (replicare, genotipuri, serotipuri, mutani). In HAI patogenia este dominat de citotoxicitatea mediat celular la o gazd cu susceptibilitate genetic asociat complexuhi HLA de pe cromozomul 6: Al, B8, DR3, DR4 i Dl. Suportul anti-genic are la baz i factori de risc alelic pentru anumii epitopi (the disease susceptibility motive"): DRB1 0301LLEQKR, DRB1 0401-LIEQKR, DRB1 1501-LLEQAR. Mecanismul imun induce inflamaia, necroza i apoptoza celular. Semne clinice Debutul este nespecific. Exist o mare variabilitate semiologic, n formele uoare copiii fiind asimptomatici sau cu simptome nespeci fice, iar n perioada de stare, n HAI sau HCA este posibil un tablou acut hepattis-like" cu insuficien hepatic fulminant sau ictei, hepatomegalie, ascit i eterne marcat. Exist n: asociate insuficientei hepatice acute senine sugestive ale afectrii cronice: hepatomegalie dur asimetric (stng), hipotrofie ponderal ete. Tabloul clinic instalat cronic poate fi discret sau grav. Se disting semne generale, digestive i manifestri extrahepatice.

- Semnele generale i digestive sunt dominate de: sindrom astenovegetativ: tulburri de somn, fatigabilitate, iritabilitate, stri subfebrile neexplicate, randament colar sczut; sindrom dispeptic i de suferin hepatic propriu-zis, manifestat prin inapeten, intoleran la alimente colecistochinetice, dureri abdominale recurente, hepatalgii de efort, balonri postprandiale, grea, vrsturi; * hepatomegalie cu consisten crescut, lobul stng predorninant, marginea anterioar ascuit (90% ficat dur); consistena are importan mai mare dect dimensiunile; * Splenomegalie discret (grad II), inconstant n cele virale, 60% n HAI sau n formele cu agresivitate sever; * icter sclerotegumentar rccidivant (Roy) declanat de efort, cu teste inflamatorii pozitive; * * * urine hipercrome n puseele icterice; epistaxis (insuficien hepatocelular); spider nevi;

* n unele cazuri bolnavul se decompenseaz, se agraveaz sau apar semne de boal imun sub interferon alfa (atenie la reconsiderarea diagnosticului etiologic!). - Semnele sistemice extrahepatice sugereaz n general boal imun sau autoimun, dar pot fi asociate infeciei cronice cu VHB i n special cu VHC: * semne de hipercorticism i hiperestrogenie (facies cushingoid, vergeturi, acnee, eritroz facial, ginecomastie, amenoree secundar); * semne cutanate diverse: vitligo, eritem nodos, stelue vasculare, eritroz palmar, erupii cutanate lupice, dermatit papuloas, lichen plan; * miozit; * semne articulare: artralgii, artrit la care se asociaz mialgii, semne pleuropulmonare manifestate ca pleurezii, infiltrate pulmonare, wheezing;

semne renale: Proteinurie, hematurie cu suport histologic de glomerulite membranoase sau membranoproliferative n HAI, hepatitele B i C; * semne hematologice: aplazie medular (infecie VHB, VHC i VHG), aneme hemolitic, trombocitopenie, tulburri ale hemostazei; * semne endocrine (tiroidit, diabet zaharat, hipoparatiroidism);

* semne digestive (colite, colelitiaze, colangite) care pot avea rsunet asupra strii de nutriie.

Tabloul clinic global este corelabil cu stadiul evolu tiv histologic, dar este i condiionat de unele mijloace terapeutice (impregnare cortizonic, efecte secundare ale terapiei antivirale). Tablou biologic i paraclinic Este complex i vizeaz aprecierea gradului insuficienei hepatice (sindromul hepatopriv i alte sindroame hepatice), sindromul hematologic, manifestrile imune i markerii virali, PBH, evaluarea anatomic hepatic i altele. Epuizarea parenchimului hepatic este reflectat de un grad sever de colestaz, hipoalbuminemie, timp Quick prelungit care nu rspunde la vitamina K, iar semne de alert sunt: scderea brusc a transami-nazelor i albuminei, alterarea profund a coagulrii, suferina neurologic. Explorarea global prin msurarea reteniei BSP se uziteaz mai puin astzi. * Sindromul hepatocitolitic este reflectat de: cr eteri ale ALT (TGP) semnificative peste 2N (dublul valorilor normale), AST (TGO) peste 2N (creterile sunt mari n HAI i HVB, iar valorile sunt fluctuante, chiar normale, n HVC caracterizat printr-un model polifazic al transaminazelor). Ornitin-carbamil transferaza (OCT) crescut este un test de precocitate, iar gama-glutamil transpeptidaza (y-GT) se asociaz sindroamelor colestatice. Citoliza este argumentat i de creterea valorilor flerului seric. * Sindromul hepatopriv este manifestat prin sc derea albuminei, fbrinogenului, complexului protrombinic i pseudocolinesterazelor serice. * Sindromul mezenchimal inflamator poate avea unele aspecte tipice cu valori foarte mari ale gamaglobulinelor n HAI i la bolnavii cu deficit imun secundar prin HIV. * Sindromul excretobiliar este demonstrat de hiperbilirubinemia cu predominan direct pn la sindrom de colestaz tipic cu valori mari ale bilirubinei directe, colesterolului, lipidelor, fosfatazelor alcaline, 5'nucleotidazei, y-GT. * Modificrile imunologice atest perturbri nimunitatea umoral: IgG, IgM crescute, IgA sczute, CIC (complexe imune circulante) la titru nalt, crioglobulinemie mixt sau tip II n hepatita C, eozinoflie, scderea fraciunilor C3, C4 ale complementului etc. - Autoanticorpii: antinucleari (ANA), anti-muchi neted (SMA), anti-actin (tipul I HAI), anti LKM 1 i anti-GOR (tipul II HAI), anti-liver solubil anti-gen (SLA) (tipul III HAI), inticorpi ANCA, P i C, anti-liver citosolic (LC) i alii. Manifestrile autoimune i chiar celulele ljpice au fost descrise clasic n toate tipurile de hepatit cronic activ. Trebuie precizat titrul i contextul markerilor virali, deoarece exist forme atipice (sindroame Overlap). - Studiul populaiilor limfocitare completeaz dovada perturbrilor imune (Th, Ts, Tc).

Markerii virali reprezint argumente serioase de diagnostic i apreciere a indicaiei terapiei i eficienei sale. Infecia cronic VHB este obiectivat de markeri de suprafa, AgHBs pozitiv, n toate modelele clinice ale bolii. Dovada trecerii prin boal: prezena Ac anti-HBc (imunizarea este documentat de Ac anti-HBs izolai). * Markeri de replicare: AgHBc hepatocitar (imunohistochimie), AgHBe pozitiv n ser, ADN polimeraz, ADN VHB (prin R-T, PCR sau Ligand Change Reaction - LCR). * Markeri de seroconversie: Ac anti-HBe i Ac anti-HBs (indic evoluie favorabil, se vor cerceta sub terapie). o Exist ns i profile paradoxale" cauzate de virusuri mutante (AgHBe negativ, AcHBe pozitiv, ADN VHB pozitiv). * Infecia cu VHD apare ca infecie, concomitent sau suprainfecie la un purttor de VHB (n orice faz replicativ sau nonreplicativ). Markeri de certitudine: AgVHD n hepatocit, Ac anti-VHD (IgM-infecie recent, IgG-infecie veche, IgA-infecie cronic). Infecia cu VHD se coreleaz de obicei cu agravarea bolii i grbete evoluia spre ciroz. * Infecia cronic prin VHC se demonstreaz prin teste screening ELISA gen. I, II i III, apoi deconfirmare prin teste RIBA 1, II i III a Ac anti-VHC. RIBAII deceleaz Ac pentru antigenele CI00-3, 5(NS), C33 C(NS), C22-3 (C) ale proteinelor VHC. Esenial pentru terapie este cuantificarea viremiei ARN VHC (PCR) i genotiparea (detecia genomului viral prin amplificarea genomic PCR). Se poate folosi serotiparea existnd o oarecare concordan cu genotiparea (n absena PCR). Genotipul Ib rspunde mai puin la interferon alfa, d leziuni histologice mai grave i din pcate este frecvent n ara noastr. Semnele hematologice sunt relevate de anemie hemolitic megaloblastic, semne de hipersple-nism biologic sau aplazie medular. sau

In scopul unui diagnostic pozitiv etiologic i diferenial sunt necesare determinri de: cemloplasmin, cuprurie, alfal-AT, tipurile HLA, test Coombs, factor reumatoid, anticorpi HIV. Puncia biopsie hepatic (PBH) percutanat este esenial n agnosticul pozitiv i monitorizarea terapiei (se repet la 1 an de tratament sau iterativ n studiile de apreciere a efectelor terapiei). Se vor interpreta individual modelul necroinflamator i extinderea fibrozei (vezi clasificarea). Evaluarea anatomic se face prin ultrasonografe, CT hepatic, scintigrafe cu Tc, colangiopancreatografie retrograd etc. Alfa-fetoproteina i echografia pot depista transformarea malign precoce (hepatocarcinom).
99

Diagnostic pozitiv

Este sugerat de factori de risc anamnestic (transfuzii, tratamente injectabile, mam AgHBs sau AcVHC pozitiv, hemopatii, dializ) sau episod acut hepatitic. Se suspecteaz n prezena semnelor clinice hepatice i sistemice, cu citoliz, hipergamaglobulinemie i markeri virali sau autoimuni i este confirmat de modificrile histologice obinute prin PBH. Diagnosticul diferenial se impune cu citolizele extrahepatice, icterul de alte etiologii, hepatitele acute i/sau prelungite, hiperlipemiile cu suferin hepatic, ciroza hepatic (distrucia arhitecturii lobulare). Tumorile hepatice, alte maligniti nsoite de hepato-megalie, colagenozele i fbroza hepatic congenital sunt entiti care trebuie excluse prin contextul clinic, histologic, serologic i contextul genetic. Tratament Implic: * * * msuri igieno-dietetice; medicamentoase; profilaxia bolii.

Tratamentul igieno-dietetic include msuri complexe: repaus fizic, psihic, diet echilibrat i folosirea de alimente proaspete, dietetice i bogate caloric, dup testarea toleranei individuale. Se vor evita conservele, alcoolul, condimentele i automedicaia. Sunt necesare dispensarizarea i suportul psihologic. Tratamentul medicamentos trebuie departajat pentru: formele fr markeri virali (HAI) i formele cu markeri virali. 1. Formele far markeri virali (HAI) pot beneficia de terapie imunosupresiv (monoterapie sau terapie combinat). Terapia combinat const n asociere de prednison (2 mg/kg corp/zi) i azatioprin (1-2 mg/kgcorp/zi). Se ncepe cu doza de atac timp de 4-6 sptmni, urmat de tratament de ntreinere, cnd se menine doza de azatioprin, iar prednisonul se scade progresiv n 2-3 luni, trecndu-se la terapia altern (doz compatibil cu TGP/TGO normale). Tratamentul este lung, necesit supraveghere, iar ntreruperea poate anula remisiunea i determin recidive (Czaja). Monoterapia presupune administrarea de prednison, ciclosporin, tacrolimus (FK 506), mofetil, steroizi noi (Budesonid), andeorpi anti-celule T sau peptide blocante HLA. Tratamentul de excepie n decompensri rebele sau IH (insuficiena hepatic) sever este transplantul hepatic. 2. Tratamentul formelor cu markeri virali: prednisonul i imunosupresivele sunt contraindicate (poteneaz replicarea viral), cu excepia corticoterapiei iniiale primer" naintea interferonului la copiii cu transaminaze nomale (riscul decompen-srii) sau n cure scurte n manifestrile sistemice imune.

Tratamentul antiviral se poate administra n monoterapie sau terapie combinat. Condiii de tratament: * Semne clinice prezente, dar far decompensri. * Citoliz cu valori (ale enzimelor hepatice) cel puin duble fa de normal * PBH grad >2, stadiu <4. * AgHBe pozitiv. * ADN VHB pozitiv. * HIV negativ. * Mama AgHBs negativ. Pentru HC VHB dozele i schemele acceptate sunt: * Interferon alfa 2a, 2b sau N, n doze de 5-10 MU (milioane uniti) x 3 / sptmn, subcutanat sau intramuscular, timp de 16-24 sptmni. n caz de eec, recidiv sau factori predictivi de ineficient se pot folosi: * Timozina (hormon timic). * Interleukina 2, interleukina 12. * Analogi nucleozidici generaia II (lamivudina 100 mg/zi oral, 1-2 ani) n monoterapie sau n combinaie cu interferon. * Interferon beta. * Acid ursodeoxicolic (AUDC). Pentru HC VHB asociat cu VHD: - Interferon alfa 9 MU x 3/sptmn, timp de 24-48 sptmni.

Pentru HC VHC: - Interferon alfa 3 MU x 3/sptmn, 48 sptmni sau terapie de inducie cu INTa (intron alfa) 10 MU zilnic 12 zile, apoi terapie de ntreinere n doz de 5 MU x 3 / sptmn, timp de 48 sptmni. Se preconizeaz terapia combinat interferon alfa plus ribavirin 10 mg/kgcorp/zi n 2 prize orale pe toat durata interferonului. Rspunsul combinaiei este mai bun i durabil (chiar pentru genotipul Ib), care rspunde mai slab la interferon. Genotipul lb (Simmonds) domin epidemiologie n ara noastr. Metodele alternative se folosesc pentru ameliorarea rspunsului la interferon alfa. Rspunsul la tratamentul cu interferon este prin seroconversie HBe la 25-40% pacieni (47% dintre pacieni n cazuistica noastr) i

seroconversie HBs la 20%, iar n HC VHC cu dispariia viremiei i rspuns biochimic susinut n 20-30% cazuri. n cazul terapiei combinate, seroconversia HBe este de 50%, iar n hepatita C, rspunsul susinut apare la 47% din cazuri. Alte opiuni terapeutice cuprind acid ursodeoxicolic 10 mg/kg corp/zi sau 600 mg/m /zi sau AINS, vaccin terapeutic superantigenic pentru hepatita B, transplant medular de la imunizai, pentru hepatita B, N-acetilcistein, flebotomie etc. Sunt necesare ns studii clinice controlate. Argumentele pentru nceperea terapiei antivirale trebuie bine apreciate datorit efectelor secundare precoce i tardive, a preului foarte mare i beneficiilor controversate. Riscul infeciei cronice pe termen lung justific ns aceste terapii, iar din experiena acumulat putem aprecia o mai bun toleran a medicaiei antivirale la copil n comparaie cu adultul, factorii predictivi de rspuns bun fiind mai frecveni. Tratamentul profilactic include profilaxia hepatitelor acute cu potenial de cronicizare realizabil prin: limitarea i efectuarea corect a tratamentelor injectabile, transfuziilor, albuminei umane, gamaglobulinelor; controlul virusologie al donatorilor; screening-ul gravidelor; vaccinarea antihepatitic B la nou-nscui n primele 24 ore dup natere, datorit riscului epidemiologie al zonei. Primo-vaccinarea se face n scheme diverse cu vaccinuri: Engerix B, Recombivax HB, Genhevac B, 10 |i la 0-1-6 luni intramuscular sau 0-1-2 luni pentru nou-nscui din mame HBs pozitive sau 0-1-2-6 luni pentru cei cu deficit imun. Imunoglobulinele specifice anti-VHB sunt utile n contaminri accidentale i nou-nscuilor cu mame HBs pozitive n faza replicativ. Doza este de 0,05-0,07 ml/kg corp. Acestea se vor efectua concomitent cu vaccinarea. Riscul transmiterii mam-copil este mare pentru VHB, fiind de 80% dac mamele sunt n faz replicativ i 20% dac mamele sunt n faz nereplicativ. Riscul se menine la un nivel sczut chiar n condiiile vaccinrii la natere. Transmisia mam-copil pentru hepatita cu virus C este mai mic, dar riscul trebuie reinut pentru situaiile n care mama are ncrcarea ARN seric la nivele mari. Vaccinarea pentru virusul C nu este nc posibil. Evoluie. Prognostic. Complicaii Evoluia natural este marcat de pusee de activitate i perioade de remisiune. Fr tratament, ciroza se dezvolt n 10-20 ani, n funcie de etiologic Chiar n condiii de ameliorare clinicobiologic i hist ologica, persistena markerilor virali B, D i C prin integrarea virusului n genomul hepatocitar poate determina transformarea malign (hepatocarcinom).

Sub tratament evoluia este variabil i depinde de unii factori predictivi imuni, virusologiei, precocitatea diagnosticului i a instituirii terapiei.