Educatia la soareci Datoram descoperirile din domeniul epigeneticii in special cercetarilor facute pe soareci, in laborator.

Pentru motive care nu au fost elucidate pe de-a-ntregul, tiparele de metilare lipsesc din anumite regiuni ale genomului soarecilor inainte de nasterea acestora. La 12 ore dupa ce soarecii vin pe lume, se formeaza un nou tipar de metilare. Abia dupa aceea, mama-soricioaica incepe sa-si linga puiul (o forma de educatie la rozatoare), in viata caruia prima saptamana este decisiva. Specialistii au observat ca soarecii linsi sarguincios de catre mame in prima saptamana de viata dezvolta tipare de metilare in regiuni ale creierului unde se regleaza nivelul hormonilor de stres secretati de glandele suprarenale, in timp ce puii neglijati prezinta ca adulti o rezistenta mai scazuta la stres. In timp ce secventele de ADN pot fi comparate cu un text scris, epigenetica suporta comparatia cu formatarea intr-un program de procesare Word. Adica, desi literele raman aceleasi, fontul poate fi mai mare sau mai mic, Times New Roman sau Arial, italic sau bold, subliniat sau nu si in oricare dintre culorile curcubeului.

alt sesiune plenar a avut ca tem central interaciunea genetic - alimentaie i rolul ei asupra diabetului zaharat, sindromului metabolic i riscului cardiovascular. In modele experiementale s-a artat de exemplu, c modificri nedorite ale stilului de via, cum ar fi aportul lipidic crescut sau concentraia sczut de acizi greai polinesaturai (PUFA) la prini, au efecte nefaste asupra greutii la animale din generaiile urmtoare. Aceast ramur nou a geneticii care studiaz influena alimentaiei asupra rspunsului genic, a cptat denumirea de nutrigenomic. Mecanismele prin care aceasta acioneaz au la baz ci epigenetice care infleneaz expresia genomic, de exemplu prin metilarea CpG (citozinfosfat guanidin). Astfel, pe aceast cale acelai material genetic poate fi tradus diferit dnd natere la sintez protetic diferit. Autorul a prezentat n aceast lucrare modificrile materialului genetic ce pot surveni prin alimentaie, ct i efectele acestora asupra metabolismului. Parcurgnd paii transcripionali, informaia genetic ajunge s se reflecte diferit la nivelul celulelor int. Astfel a accentuat rolul semnalului dat de insulin la nivel hepatocitar dar i hipotalamic. Transcripia genetic i efectele sale pot fi influenate prin alimentaie i post.

Se stia deja de multa vreme ca alimentele pe care le consuma femelele insarcinate fie ca viitoarele mame sunt femele de soareci, de musculite de otet sau femei pot marca profund predispozitia progeniturilor lor pentru anumite boli, dar abia de curand au inceput sa inteleaga cercetatorii resorturile din spatele acestui mecanism. Asadar, dinspre domeniul epigeneticii ar putea veni raspunsurile la multe probleme pe care abordarile clasice ale geneticii s-au dovedit a fi incapabile sa le rezolve. De ce doar unul dintre gemenii asa-numiti identici dezvolta schizofrenia? De ce anumite gene purtatoare de boli afecteaza numai anumite persoane? De ce maladii complexe precum autismul ii marcheaza prepoderent pe baieti? Pentru a obtine raspunsuri, unul dintre mecanismele biologice pe care le analizeaza

specialistii in epigenetica este metilarea. Acesta actioneaza fie ca o pedala de acceleratie, fie ca o frana, adica poate activa sau dezactiva o gena in functie de o sumedenie de factori. Atunci cand spermatozoidul si ovulul se intalnesc pentru a forma un embrion, fiecare prezinta un anumit tipar de gene metilate. Tiparele nu se transmit ereditar, asa cum se intampla cu genele, dar, in batalia chimica dintre sexe, unele reusesc totusi sa mearga mai departe (in general, tiparele ovulului s-au dovedit a fi mai razbatatoare, fiind cel mai adesea mostenite). De fapt, procesul de metilare este modalitatea pe care Mama Natura a ales-o pentru a permite factorilor de mediu sa influenteze exprimarea unei gene fara a provoca mutatii ireversibile. Totodata, insa, o expunere de scurta durata la orice factor in masura sa influenteze tiparele de metilare pe perioada dezvoltarii poate schimba un animal sau un om pentru tot restul vietii, avand in vedere ca grupurile metilice sunt derivate in intregime din ceea ce omul sau animalul consuma, iar consecintele epigenetice sunt un fel de ruleta ruseasca: pot fi faste sau nefaste. Un numar de medicamente care inhiba procesul de metilare sunt testate acum ca modalitati de tratament al cancerului. In plus, s-a dovedit ca metilarea care are loc imediat dupa nastere poate contura trasaturi de comportament precum curajul si increderea in sine. Asta pentru ca nutritia este doar unul dintre protagonistii repertoriului epigenetic. Comportamentul are un impact direct asupra conexiunilor creierului si afecteaza in mod cert chimia ADN-ului, pentru ca, spun specialistii, pana la urma nu suntem decat niste mozaicuri de tipare epigenetice si de secvente de gene. Memoria genelor

La inceputul anilor 80, pe cand preda genetica la Great Ormond Street Hospital, profesorul Marcus Pembrey s-a numarat printre primii cercetatori care au evidentiat faptul ca anumite gene umane sunt imprimate cu un marker epigenetic, un fel de semnatura ce dezvaluie de la care dintre parinti provin. La acea vreme, Pembrey studia o maladie rara, sindromul Angelman, cauzat de o mutatie in care o secventa scurta de ADN lipseste dintr-unul dintre cromozomi. Cei afectati de aceasta boala nu pot vorbi, rad intruna si au mersul teapan.

Pembrey a descoperit ca acest sindrom apare doar atunci cand lipsa secventei de ADN este mostenita de la mama. Ulterior, alti savanti au ajuns la concluzia ca, daca aceeasi anomalie este mostenita de la tata, ea cauzeaza o boala complet diferita, sindromul Praeder-Willi, care se manifesta la copii printr-o pofta de mancare pantagruelica. Pentru fiecare tip de marcaj epigenetic metilare, fosforilare i aa mai departe exist un set specific de proteine care scriu, citesc sau terg acel marcaj. O boal pur epigenetic ar putea fi aceea n care epigenomul este alterat fr o modificare concomitent a secvenelor de ADN. n practic este dificil de dovedit c mutaiile n ADN nu au jucat i ele un rol, dar unele afeciuni ar putea fi pur epigenetice. De exemplu, o afeciune congenital cunoscut sub numele de sindromul Beckwith-Wiederman implic proasta funcionare a unei gene

care se ocup de codificarea unei molecule semnalizatoare numit IGF2, care stimuleaz creterea ftului (mai multe detalii n prima parte a seriei). Copia acestei gene care provine de la tat este activat n mod normal, n timp ce copia provenind de la mam este dezactivata, sau imprimat, prin metilarea ADN-ului. Atunci cnd gena matern nu este dezactivat n mod corect, prezena unei cantiti prea mari de IGF2 duce la dezvoltarea unui fetus anormal de mare, la malformaii congenitale i apariia de tumori n timpul copilriei. n multe cazuri nu pot fi detectate mutaii n secvena de ADN i riscul recurenei n familiile afectate este mai redus dect ar fi de ateptat dac o mutaie genetic real ar fi fost implicat. Unele cazuri de sindrom Beckwith-Wiedemann ar putea avea astfel o origine epigenetic.

Tehnologiile de asistare a reproducerii cum ar fi fertilizarea in vitro par a crete uor ansele de apariie a sindromului Beckwith-Wiedermann i a altor afeciuni de imprimare (vezi prima parte a seriei pentru noiunea de "imprimare"). Exist, de asemenea, o rat mai mare a unor astfel de anormaliti n cazul animalelor clonate. Aceasta sugereaz faptul c ar putea exista perioade critice n cadrul dezvoltrii embrionare n care un mediu alterat poate cauza erori epigenetice.

Disfuncionalitatea epigenetic este, de asemenea, implicat n una din cele mai comune cauze ale deceselor din Occident: cancerul. Tumorile apar atunci cnd celulele sunt eliberate de sub aciunea unor constrngeri care n mod normal le opresc din diviziunea de producere a celulelor fiic. n schimb, ele prolifereaz i formeaz tumori. Exist dovezi abundente care sugereaz faptul c cauzele primare ale acestei ieiri de sub control sunt mutaiile genetice, dar de mai muli ani se cunoate faptul c metilarea ADN poate duce la cancer.

ntr-adevr, uneori, schimbrile epigenetice sunt suspectate a fi cauza primar a unei tumori. De exemplu, gena MLH1, a crei proteina este necesar pentru a repara avariile din ADN, sufer mutaii care duc la cancerul de colon. Dar poate fi regsit uneori dezactivat numai de metilarea ADN, fr prezena unei mutaii aparente. Medicamentele care anuleaz aciunea metilrii ADN reactiveaz aciunea genei MLH1 din celulele canceroase, sugernd faptul c nu este nimic greit n mod intrinsec cu gena exceptnd faptul c a fost dezactivat epigenetic.

n plus, unele mutaii din ADN, generatoare de cancer, i exercit efectele prin modificri epigenetice secundare: exist o lista n continu dezvoltare a mutaiilor canceroase care altereaz mainria epigenetic (acetia fiind cititorii, scriitorii i tergtorii descrii anterior). De exemplu, multe dintre cazurile de cancer mieloid care afecteaz celulele sanguine prezint mutaii ale unei gene numite TET2. Aceast gen codific o protein care convertete grupul metil din ADN ntr-un grup hidroximetil, care conduce ulterior la pierderea grupului metil, prevenind astfel dezactivarea inadecvat a genei. n schimb, n absena genei TET2, nivelul de metilare crete prea mult, conducnd la dezactivarea unor gene critice.

Poate cea mai bun dovad a importanei epigeneticii n cazul cancerului este faptul c medicamentele care au ca int procesele epigenetice pot fi ageni anticancer eficieni. De exemplu, medicamentul cu rol n demetilare numit decitabin este folosit cu succes n tratarea unor forme severe de leucemie, iar medicamentele care inhib activitatea enzimelor care terg grupurile acetil din histone sunt, de asemenea, folosite n cadrul clinicilor.

Ar putea fi de ateptat ca perturbarea marcajelor epigenetice prezente n ntregul corp n acest mod ar rezulta n efecte secundare profunde. n practic, celulele tumorale sunt de obicei omorte la doze care sunt relativ non-toxice, sugernd faptul c disfunciile epigenetice reprezint clciul lui Ahile al unor anumite tipuri de cancer. Avnd n vedere ateptata apariie a mai multor astfel de medicamente epigenetice, aceasta reprezint cu siguran o abordare promitoare pentru terapia anticancer.

Exist i alte boli cu influene epigenetice care ateapt s fie descoperite? Ar trebui s aflm n civa ani, avnd n vedere faptul c proiectele de cartografiere pe scar larg a epigenomului care au scopul de a rspunde la aceast ntrebare sunt n curs de desfurare. Termenul epigenetic se refer la o gama vast de mecanisme moleculare care afecteaz activitatea genic. Comutatoarele epigenetice activeaz sau dezactiveaz o gen. Ele produc efecte durabile care pot persista dup diviziunea celular i uneori chiar i dup reproducerea sexual. Proiectul genomului uman, chiar dac a fost att de ambiios, s-a dovedit a fi doar nceputul unei aventuri de a nelege modelul biologic al vieii. Privirile noastre se ntorc acum ctre epigenom.