Sunteți pe pagina 1din 16

MEDICATIA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV PARASIMPATIC PARTEA 2

SUBSTANTELE NICOTINICE

Sunt agonisti ai receptorilor nicotinici ganglionari dar si musculari, cum este cazul nicotinei.

ganglionari dar si musculari, cum este cazul nicotinei. F-EPSP=fast excitatory postsynaptic potential; S-EPSP - slow

F-EPSP=fast excitatory postsynaptic potential; S-EPSP - slow excitatory postsynaptic potential ; S-IPSP -slow inhibitory postsynaptic potential;

Ganglionii vegetativi, atât simpatici cât şi parasimpatici utilizează ca neurotransmiţător acetilcolina.

Aceasta, eliberată în fanta sinaptică, poate determina două tipuri de potenţiale postsinaptice.

1.

Unele sunt potenţiale postsinaptice excitatorii rapide (F-EPSP), care apar cu o latenţă de o aproximativ o milisecundă şi au o durată scurtă, de 10 până la 50 de milisecunde – produse prin receptori N N.

2. Altele sunt potenţiale postsinaptice excitatorii lente (S-EPSP) care apar cu o latenţă de ordinul secundelor şi se menţin o perioadă relativ lungă de timp, între 30 şi 60 de secunde – produse prin receptori muscarinici de tip M 1 .

3. În afara acestora există de asemenea unele potenţiale postsinaptice lente tardive (S-IPSP), care se menţin pe perioade de timp, de ordinul minutelor, şi sunt produse prin intermediul unor receptori peptidergici, receptori α adrenergici sau receptori muscarinici de tip M 2 .

Peptidele şi acetilcolina sunt eliberate din aceleaşi terminaţii nervoase. Receptorii α adrenergici sunt acţionaţi de noradrenalina conţinută în unele terminaţii adrenergice prezente în ganglion sau de noradrenalina sau dopamina conţinută în unele celule prezente în ganglion, al căror rol nu este foarte clar stabilit, şi care sunt cunoscute sub numele de celule mici intens fluorescente (small intensely fluorescent – SIF). Rolul de a declanşa un potenţial de acţiune autopropagat în terminaţia postsinaptică revine receptorilor postsinaptici nicotinici de tip N N care produc potenţialele postsinaptice excitatorii rapide => acţionarea acestor receptori va declanşa un potenţial autopropagat dacă:

se eliberează o cantitate suficient de mare de acetilcolină în fanta sinaptică, astfel încât potenţialul postsinaptic excitator rapid să fie suficient de amplu,

sau dacă se descarcă o cantitate mai mică de acetilcolină, dar într-un moment în care membrana postsinaptică este parţial depolarizată, fie ca urmare a unui potenţial postinaptic excitator lent produs anterior prin intermediul unor receptori muscarinici, fie ca urmare a unui potenţial postsinaptic excitator lent tardiv produs prin intermediul peptidelor, fie a ambelor tipuri. Potenţialele postsinaptice inhibitorii diminuă capacitatea receptorilor nicotinici de a declanşa un potenţial postsinaptic autopropagat. Aceasta face ca sinapsa ganglionului vegetativ să răspundă mai amplu şi la cantităţi mai mici de acetilcolină dacă este supusă unor stimuli repetitivi cu frecvenţă relativ mare şi să raspundă mai slab şi numai la cantităţi relativ mari de acetilcolină eliberată în fanta sinaptică dacă este supusă unor stimuli care se produc rar. Existenţa acestor sisteme de reglare complexe la nivelul ganglionilor vegetativi face ca sinapsa ganglionară să poată fi influenţată prin multe tipuri de substanţe. Cea mai puternică influenţă asupra funcţiei sinapsei ganglionare o are acţionarea receptorilor nicotinici de tip N N deoarece mesajul principal este transmis prin intermediul

acestor receptori, ceilalţi receptori existenţi la nivelul sinapsei ganglionare având numai rol modulator al informaţiei principale.

Efectele nicotinei

Sistem

La doze mici – efecte inotrop pozitiv, cronotrop pozitiv si cresterea debitului cardiac. Creste TA sistolica si diastolica. Vasoconstrictie periferica Dozele mari produc paralizia ganglionilor vegetativ cu colaps vascular => reducerea marcata a TA.

cardiovascular

Sistem

Doze mici – stimularea respiratiei prin activarea chemoR de la nivelul crosei aortice si carotidei iar dozele mari prin stimularea directa a centrilor respiratori. Dozele toxice – deprima respiratia prin inhibarea centrilor respiratori si prin actiune complexe la nivelul placilor neuromusculare ceea ce determina paralizia musculaturii respiratorii. Bronhoconstricţie şi creşterea secreţiilor bronşice, greu de apreciat dacă acestea sunt produse prin stimularea ganglionilor parasimpatici sau prin iritaţia directă a mucoasei bronşice produsă de fumul de ţigară

respirator

Sistemul

Efecte parasimpatomimetice: creşterea motilităţii gastro-intestinale cu greţuri, vărsaturi, diaree, crampe abdominale

digestiv

SNC

Tremor, convulsii, initial stimulare respiratorii iar apoi deprimare respiratorie, greata si varsaturi prin actiune la nivelul centrilor bulbari.

Musculatura

stimularea receptorilor nicotinici musculari => tremor La doze toxice => paralizia musculaturii striate, inclusiv a celei respiratorii

striata

Glande

creşte secreţia sudorală

sudoripare

FC NICOTINEI: se absoarbe foarte bine la nivelul cav. bucale, tractului gastrointestinal si sistemului respirator. Daca fumul de tigara se mentine timp de 2 secunde la nivelul cavitatii bucale, aprox. 70% din nicotina se absoarbe. Daca fumul este inhalat, 90-98% din nicotina continuta se absoarbe. Dupa absorbtie nicotina se distribuie in intreg organismul, trece BHE si BFP. Este metabolizata 80% la nivel hepatic, renal si pulmonar. Nicotina nemetabolizata si metabolitii sai se elimina rapid la nivel renal.

Alte substante nicotinice: TMA – tetrametilamoniu – interes experimental. Substantele nicotinice nu se utilizeaza in terapie.

SUBSTANTELE GANGLIOPLEGICE

Sunt reprezentate de substante care blocheaza receptorii N N – antagonisti ai receptorilor nicotinici ganglionari.

Organe aflate predominant sub control predominant PARASIMPATIC – efectele substantelor GGplegice

OCHI Muschi circular/radiar al irisului

midriaza incompleta

Muschi ciliar

Cicloplegie => tulburări de acomodaţie

INIMA

Atrii + NSA

Tahicardie

Tract gastrointestinal

Scaderea motilitatii intestinale si constipatie / ileus paralitic; scad secreţia clorhidropeptică şi motilitatea gastrică

Vezica urinara

Retentie urinara - creşterea tonusului sfincterului vezical şi creşterea capacităţii vezicii urinare întârziind micţiunea

Glande

Salivare

Reducerea secretiei salivare cu uscaciunea gurii

Organe aflate predominant sub control predominant SIMPATIC – efectele substantelor GGplegice

INIMA

Ventriculi

Reducerea fortei de contractie

VASE SANGUINE

Arteriole

Vasodilatatie, cresterea fluxului sanguin periferic, hipoTA ortostatica

 
 

Vasodilatatie,

scaderea

intoarcerii

venoase

=>

reducerea

Venule

debitului cardiac

Glande

Sudoripare

Reducerea secretiei sudoripare cu uscaciunea tegumentelor

EFECTE CARDIOVASCULARE Vasele sanguine sunt inervate exclusiv adrenergic iar înlăturarea acestui control va determina hipoTA. Hipotensiunea arterială produsă de aceste substanţe are o importantă componentă ortostatică. La trecerea din clinostatism în ortostatism, în mod normal, tendinţa de scădere a tensiunii arteriale datorată efectului gravitaţional este contracarată de declanşarea unor reflexe simpatice presoare care, în mod evident, implică ganglionii vegetativi simpatici. Blocarea ganglionilor simpatici împiedică funcţionarea acestor reflexe, ceea ce explică caracterul ortostatic al hipotensiunii arteriale produsă de ganglioplegice. Reducerea marcata a controlului simpatic asupra tonusului vascular va determina scaderea semnificativa a irigarii creierului, cordului si musculaturii scheletice. Frecventa cardiaca este controlata de ambele sisteme: simpatic si parasimpatic iar predominanta unui dintre cele 2 sisteme este influentata de caracteristici individuale astfel incat la unele persoane GGplegicele pot produce bradicardie, la alte tahicardie.

FARMACOCINETICA Cu excepţia mecamilaminei care este liposolubilă, medicamentele ganglioplegice străbat cu dificultate membranele biologice astfel încât absorbţia lor digestivă este limitată şi impredictibilă.

TRIMETAFANUL se administreaza de obicei în perfuzie i.v. iar efectul său apare în 2-4 minute și durează maxim 10 minute de la oprirea perfuziei i.v. Efectele sale se datoreaza in principal vasodilatatiei pe care o induce. Indicații:

in crizele hipertensive

in anevrismul disecant de aorta

limitarea sângerării în plagă în timpul intervențiilor chirurgicale

Potențează blocarea neuromusculară indusă de tubocurarină și prezintă proprietăți histamino- eliberatoare => utilizare cu atenție la pacienții cu alergii.

MECAMILAMINA Este o amină secundară cu liposolubilitate crescută. Se absoarbe complet din intestin și traversează BHE + BFP. Se acumulează la nivel hepatic și renal. Se elimina ca atare la nivel renal. Spre deosebire de celelalte GGplegice poate produce efecte SNC: tremor, confuzie, manie sau depresie. Se folosește foarte rar ca antihipertensiv (de ultimă linie în HTA severă) datorită efectelor

SNC.

CURARIZANTELE

CURARIZANTELE La nivelul jonctiunilor neuromusculare eliberarea de acetilcolina din veziculele sinaptice este determinată

La nivelul jonctiunilor neuromusculare eliberarea de acetilcolina din veziculele sinaptice este determinată de potențialul membranar prin depolarizare membranara favorizeaza pătrunderea calciului și exocitoza veziculelor ce conțin acetilcolină. Acetilcolina poate fi hidrolizata de acetilcolinesterază sau se poate lega de receptorii nicotinici musculari cu inducerea unui potential de acțiune la nivelul membranei celulei musculare.

Receptorii nicotinici de tip N M de la nivelul plăcii motorii sunt canale ionice pentru sodiu constituite prin asamblarea a 5 subunităţi. La formarea unui receptor nicotinic muscular participă întotdeauna 2 subunităţi alfa alături de 3 alte subunităţi care pot fi beta, gamma, delta sau beta, epsilon, delta. Situsul receptor pentru acetilcolină este în legătură cu subunitatea alfa astfel încât pe un receptor nicotinic există întotdeauna 2 situsuri receptoare pentru acetilcolină de care se pot fixa 2 molecule de acetilcolină. Foarte probabil distanţa între cele două situsuri receptoare pentru acetilcolină este aproximativ egală cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon.

două situsuri receptoare pentru acetilcolină este aproximativ egală cu lungimea unei catene de 10 atomi de
Fixarea a 2 molecule de acetilcolină de receptorul nicotinic deschide canalul de sodiu activând curentul

Fixarea a 2 molecule de acetilcolină de receptorul nicotinic deschide canalul de sodiu activând curentul de sodiu transmembranar care produce depolarizare membranară soldată cu apariţia unui potenţial postsinaptic excitator. Odată deschis canalul de sodiu ramâne în stare deschisă aproximativ 1 milisecundă după care se închide automat. Terminarea efectului este datorată dispariţiei acetilcolinei din fanta sinaptică produsă prin difuziune şi, în special, prin metabolizarea acesteia de către acetilcolinesterază.

Curarizantele sunt substanțe care influențează funcționarea joncțiunilor neuromusculare prin interacțiuni cu receptorii nicotinici muscular. Curarizantele conţin în structura lor chimică două grupări cuaternare de amoniu situate la o distanţă aproximativ egală cu lungimea unei catene de 10 atomi de carbon. Legătura între cele două grupări cuaternare de amoniu se poate face printr-un lanţ simplu, suplu şi flexibil de atomi, situaţie în care substanţele sunt numite leptocurare, sau printr-o structură chimică relativ complexă, situaţie în care substanţele sunt numite pahicurare.

FARMACOCINETICA Existenţa celor două grupări cuaternare de amoniu conferă o mare polaritate moleculelor acestor medicamente, ceea ce nu le permite traversarea membranelor biologice. Ele nu se absorb digestiv (faptul permitea băştinaşilor amerindieni să consume carnea otrăvită cu curara), astfel încât se administrează numai intravenos, şi nu pătrund în general în ţesuturi şi organe. Nu străbat bariera hematoencefalică, ceea ce face ca aceste medicamente să fie lipsite de efecte nervos centrale. Curarizantele antidepolarizante se elimină din organism în principal pe cale urinară. Efectul lor se instalează în general în 5-6 minute de la administrare şi durează în general 30-60 de minute. Suxametoniul, o leptocurară care are o structură chimică foarte asemănătoare cu acetilcolina, este metabolizat foarte repede în sânge de către pseudocolinesterază. Efectul său se instalează în cca. un minut şi durează aproximativ 10 minute.

membrelor, ulterior muşchii trunchiului, apoi muşchii intercostali, ultimul muşchi paralizat fiind diafragmul. Paralizia muşchiului diafragm poate determina moartea prin asfixie. Raportul între intensitatea paralizării muşchilor gâtului şi intensitatea paralizării diafragmului este întotdeauna supraunitar şi poate fi considerat o măsură a siguranţei terapeutice a acestor medicamente.

lanţ simplu, suplu şi flexibil de atomi agonişti ai receptorilor nicotinici de tip N M => faciliteaza

mai bine inervaţi, responsabili de efectuarea mişcărilor fine, sunt mai puternic influenţaţi decât muşchii mai puţin bine inervaţi. Aceasta

Paraliza musculaturii striate produsă de medicamentele curarizante nu interesează în egală măsură toate grupele musculare. În general muşchii

Efectul curarizantelor depolarizante nu este antagonizat de substante

face ca paralizia musculaturii striate să se instaleze într-o anumită ordine, începând cu muşchii feţei, gâtului şi mâinii, continuând cu muşchii

curarizante depolarizante fasciculaţii musculare paralizia musculaturii în urma stimulării prelungite a membranei postsinaptice se formează în jurul sinapsei o zonă de inhibiţie responsabilă de paralizie

9

anticolinesterazice ci dimpotrivă este potenţat de acestea.

contractia musculara

-

-

-

-

a

structură chimică relativ complexă blocante ale receptorilor nicotinici de tip N M => impiedica

nivelul

fanta sinaptică - dacă se administrează substanţe

Efectul poate fi antagonizat competitiv prin creşterea cantităţii de

ganglionilor vegetativi => efect ganglioplegic. Proprietati histaminoeliberatoare => bronhospasm, scaderea TA,

marcată

la

scăderea

de

tonusului muscular şi paralizia musculaturii striate

N N

depolarizarea membranara. curarizante antidepolarizante

receptorii

cu

neuromusculare

anticolinesterazice, cum ar fi neostigmina.

şi

măsură

sinapsei

oarecare

paralizia

eruptii cutanate.

acetilcolină în

în

Blocheaza

-

-

LEPTOCURARE

PAHICURARE

clinic uneori sub forma unor fasciculaţii musculare, iar durata efectului este foarte scurtă, de aproximativ 10 minute. deficit genetic în pseudocolinesterază => metabolizare dificila a

un minut, paralizia

latenţa

asemănătoare cu cea a acetilcolinei => metabolizare foarte rapida

Suxametoniul (succinilcolina) - este compus din 2 molecule de acetilcolină unite la capătul opus grupării cuaternare de amoniu astfel încât prezintă două grupări cuaternare de amoniu unite

musculaturii striate este precedată de contracţii musculare vizibile

foarte

10

chimică

repede,

foarte

structura

se de aproximativ

instalează

în sânge de către pseudocolinesterază.

=>

atomi

fiind

medicamentului

10

musculare

de

Facilitarea IOT

lanţ

paraliziei

printr-un

efectul

în anesteziologie pentru a produce paralizia musculaturii striate necesară intervenţiei chirurgicale, în special în intervenţiile pe abdomen şi torace reducerii unor fracturi vechi relaxarea musculaturii respiratorii la bolnavii care necesită respiraţie asistată pentru perioade relativ lungi de timp în scopul scăderii rezistenţei opuse de cuşca toracică la respiraţia asistată. tratamentul unor stări tetanice deosebite.

- curarizant de sinteză, cu potenţă mai mare decât

Galamina este o pahicurară de sinteză, cu potenţă mai mică decât

adverse cum ar fi hipotensiune arterială, tahicardie, bronhospasm

tubocurarina, dar care prezintă mult mai slab exprimate efecte

cazul

reacţii

efecte

histaminoeliberatoare; dar poate produce fenomene histaminice

probabil printr-un mecanism parasimpatolitic, iar uneori poate

şi

tahicardie,

ganglioplegice

în

+

=>

curarizant

convulsii

Determina

histaminoeliberatoare

efectul

efecte

de

histaminoeliberatoare.

produs

tratamentului electroconvulsivant

-

slabe

produce creşterea presiunii arteriale.

(d-tubocurarina)

disconfortului

proprietăţi

foarte

sau erupţii cutanate.

cu

şi

+

Tubocurarina

diminuarea

ganglioplegice

ganglioplegice

şi

Pancuroniul

galamina



Activitatea musculară exagerată produsă de suxametoniu înaintea instalării paraliziei musculare poate determina eliberarea unor cantităţi mari de potasiu din fibra musculară striată şi creşterea

Există posibilitatea dozării pseudocolinesterazei serice înaintea deciziei de a se administra suxametoniul, dar frecvenţa deficitului

Fasciculaţiile musculare produse de suxametoniu pot fi cauză de dureri musculare postanestezice.

curarizante

antidepolarizante înaintea administrării de suxametoniu. Totuşi, dacă se

Există autori care afirmă că aceste fenomene ar putea fipotasemiei.

genetic în pseudocolinesterază este atât de mică încât, practic, dozarea pseudocolinesterazei serice nu se justifică din punct de vedere economic.

suxametoniu necesare curarizării convenabile sunt în general cu 30-50%

de

medicamentului => efectul suxametoniului este intens şi de lungă durată, dozele terapeutice obişnuite putând să determine o

diafragmului,

11

dozele

anidepolarizante,

de

a

administrarea

inclusiv

respiratori,

curarizante

prin

parţial,

prelabil

muşchilor

puţin

în

cel

administrează

a

periculoasă.

combătute,

mai mari.

paralizie

cum ar fi bronhospasm sau erupţii cutanate; poate determina tahicardie şi creşterea tensiunii arteriale, probabil prin stimularea ganglionilor vegetativi simpatici.

veracurium - rar, reacţii adverse cardio-vasculare sau fenomene de

cisatracurium,

atracurium,

bronhospasm şi erupţii cutanate.

mivacurium,

Rocurium,

ANTICOLINESTERAZICE

Sunt

reprezentate

de

un

acetilcolinesterazei.

grup

de

substanţe

care

inhibă

activitatea

Acetilcolinesteraza (AchE) este enzima care degradează acetilcolina din fanta sinaptică in 2

etape:

1. hidroliza moleculei de acetilcolină, eliberarea colinei şi fixarea covalentă a grupării acetil de enzimă sub formă de acetil-AchE

2. desfacerea legăturii covalente dintre gruparea acetil şi AchE cu reactivarea enzimei.

Exista 2 mecanisme prin care poate fi influentata activitatea acetilcolinesterazei:

a) blocarea situsului de legare al Ach – inhibitie competitiva – asa actioneaza alcoolii cuaternari de amoniu.

b) actionarea ca substrat fals si modificarea situsului esteric => blocarea activitatii hidrolitice a acetilcolinesterazei – inhibitie noncompetitiva – cu formarea de compusi legati de enzima si care se desfac mult mai greu de pe enzima – asa actioneaza carbamatii care formeaza compusi carbamil-AchE si organofosforicele care determina formarea de dialchilfosforil-AchE si blocarea enzimei sub forma acestor compusi pentru perioade variabile de timp.

Anticolinesterazicele cu durată scurtă de acţiune sunt numite şi anticolinesterazice

reversibile, pe când anticolinesterazicele cu durată foarte lungă de acţiune sunt numite şi anticolinesterazice ireversibile, deşi termenii reversibil şi ireversibil nu corespund întru totul realităţii, cel puţin din punct de vedere chimic. Anticolinesterazicele reversibile:

alcoolii cuaternari de amoniu – edrofoniu

carbamatii – fizostigmina cu structura aminica (liposolubila) si neostigmina cu stuctura cuaternara de amoniu Anticolinesterazicele ireversibile:

organofosforice - somanul, sarinul şi tabunul – gaze de lupta; parationul - insecticid

EFECTELE FARMACODINAMICE ale acestor substanţe depind de mulţi factori care ţin atât de organism cât şi de particularităţile farmacodinamice şi farmacocinetice ale substanţei. Inhibarea activităţii AchE are drept consecinţă acumularea acetilcolinei în fanta sinaptică şi creşterea persistenţei acesteia la locul de acţiune. Aceasta face ca substanţele anticolinesterazice să prezinte efecte colinergice la nivelul tuturor sinapselor care utilizează acetilcolina ca neurotransmiţător. Efectele vor fi în principiu cu atât mai intense cu cât tonusul colinergic este mai intens în structurile respective:

musculatura striată - efecte nicotinice prin acumularea de acetilcolină la placa motorie – tremor – receptorii N M

sistem cardiovascular – reducerea frecventei cardiace si a TA – receptorii M 2

tubul digestiv - accelerarea tranzitului gastro-intestinal şi creşterea secreţiilor digestive, inclusiv a secreţiei de acid clorhidric – receptorii M 1 si M 3

aparat respirator – bronhoconstrictie si bronhoree – receptorii M 3

vezica urinară - favorizarea golirii vezicii urinare – receptorii M 3

glande sudoripare – cresterea secretiei

ochi – mioza, reducerea presiunii intraoculare, cresterea secretiei lacrimale

efecte nervos centrale pentru compusii liposolubili, ceea ce le creşte toxicitatea – receptori nicotinici si muscarinici centrali.

Anticolinesterazicele pot fi utilizate cu succes in tratamentul unor afectiuni ca:

Miastenia gravis este o boala autoimuna cu o incidenta de 1:10.000. Se caracterizeaza prin aparitia de anticorpi anti subunitati alfa ale receptorilor nicotinici musculari ceea ce determina degradarea receptorilor NM si diminuarea raspunsului postjonctional. Se caracterizeaza prin slabiciune musculara si senzatie cronica de oboseala. Pentru punerea diagnosticului se administreaza edrofoniu – daca pacientul are miastenia gravis, edrofoniul determina o imbunatatire imediata si semnificativa a simptomatologie; daca diagnosticul este gresit, pacientul nu va suporta reactiile adverse pentru o perioada pentru lunga. Pentru tratamentul de lunga durata se utilizeaza neostigmina.

Atonii ale musculaturii netede – atonii vezicale sau intestinale – anticolinesterazicele se pot folosi in tratamentul ileusului paralitic si al atoniilor vezicale post-interventii chirurgicale. Se utilizeaza neostigmina administrata s.c. sau i.m. Nu se administreaza in caz de obstructie mecanica.

Supradozajul cu parasimpatolitice sau cu alte substante cu proprietati parasimpatolitice –

o

o antidepresive triciclice, antipsihotice fenotiazinice (clorpromazina), antihistaminice. De obicei se utilizeaza fizostigmina (ezerina) dar aceasta produce frecvent aritmii cardiace si din acest motiv se foloseste doar in cazuri foarte severe de supradozaj cu substantele mentionate.

atropina, scopolamina

Boala Alzheimer – boala neurodegenerativa caracterizata de reducerea progresiva capacitatii cognitive si pierderi de memorie – dementa. Aceste modificari functionale sunt datorate scaderii transmisiei colinergice la nivelul neocortexului. Se utilizeaza 4 inhibitori de acetilcolinesteraza: tacrina, donepezil, rivastigmina si galantamina care traverseaza BHE. Acesti 4 compusi produc o ameliorare a functiei cognitive dar nu intarzie progresia bolii.

Glaucom – fizostigmina se utilizeaza in tratamentul glaucomului cu unghi deschis. Deoarece se administreaza topic efectele sale sistemice sunt minime dar utilizarea pe perioade luni determina cataracta. Se recomanda utilizarea PSM (pilocarpina) ca antiglaucomatoase in locul anticolinesterazicelor.

Blocul neuromuscular determinat de curarizantele antidepolarizante – neostigmina, edrofoniu.

Reactiile adverse ale anticolinesterazicelor:

1. CV - hipoTA si bradicardie, agravarea BAV

2. Digestiv – agravarea ulcerului g-d; diaree; crampe abdominale; hipersecretie salivara

3. Respirator – bronhoconstrictie si bronhoree => CI la pacientii cu astm bronsic

4. Fasciculatii musculare

Neostigmina creşte disponibilul de acetilcolină la nivelul sinapselor colinergice având în acest fel efecte colinomimetice. Este polara, nu traverseaza BHE => nu are efecte SNC. Indicatiile neostigminei:

miastenia gravis (se poate asocia cu atropina pentru diminuarea efectelor neostigminei asupra tubului digestiv, ap. respirator si cardiovascular)

atonii intestinale sau vezicale

antagonizarea blocurilor neuromusculare induse de curarizante antidepolarizante (tubocurarina, etc.)

Edrofoniul are în principiu aceleaşi efecte cu neostigmina dar de durată mult mai scurtă ceea ce nu permite utilizarea acestui medicament ca tratament de fond al miasteniei gravis. Indicatiile edrofoniului:

diagnosticul miasteniei gravis

TPSV - creşterea disponibilului de acetilcolină la nivelul cordului, determină modificări de aceeaşi natură cu manevrele vagale.

Ezerina (fizostigmina), datorită liposolubilităţii sale, este mult mai toxică decât neostigmina sau edrofoniul astfel încât substanţa nu poate fi administrată sistemic. Indicatii:

instilaţii conjunctivale pentru tratamentul glaucomului având efecte foarte asemănătoare pilocarpinei. Spre deosebire de pilocarpină ezerina este însă uşor iritantă, ceea ce face să fie în general mai puţin preferată comparativ cu pilocarpina.

Au existat de asemenea încercări de utilizare a ezerinei pentru tratamentul bolii Alzheimer având în vedere că ezerina străbate bariera hematoencefalică şi are efecte nervos centrale. După apariţia tacrinei şi donepezilului, mai bine suportate, această utilizare a ezerinei a fost abandonată.

Intoxicaţia acută cu organofosforice Liposolubilitatea foarte mare face ca aceste substanţe să se absoarbă foarte bine pe orice cale de administrare, inclusiv prin tegumente şi mucoase. De asemenea pătrund foarte bine în creier. Simptomatologie:

comă,

hipotensiune arterială cu bradicardie

pupilele sunt miotice

prezintă hipersecreţie abundentă a tuturor glnadelor exocrine: hipersudoraţie, hiperlacrimaţie, sialoree, rinoree, bronhoree, etc.

Tubul digestiv este stimulat prezentând diaree, uneori cu incontinenţă fecală şi urinară.

Poate prezenta fasciculaţii musculare şi chiar convulsii care ulterior pot evolua către paralizia musculaturii striate. În funcţie de cantitatea de toxic din organism simptomatologia poate fi exprimată parţial.

Tratamentul intoxicaţiei cu organofosforice presupune măsuri specifice şi măsuri generale.

Cea mai importantă măsură specifică constă în administrarea de atropină în doze foarte mari. Cel mai adesea se administrează injecţii intravenoase cu 1-2 mg atropină repetate la fiecare 5- 10 minute până la apariţia fenomenelor de atropinizare (spre exemplu midriaza).

O altă măsură specifică constă în administrarea de reactivatori de colinesterază (oxime) Oximele trebuiesc administrate precoce, înaintea instalării fenomenului de îmbătrânire a oximei.

Dintre măsurile generale un loc important îl ocupă înlăturarea toxicului prin mijloace adaptate căii de pătrundere a toxicului în organism. Întrucât cel mai adesea toxicul pătrunde prin tegumente sau mucoase, un loc important îl ocupă înlăturarea îmbrăcăminţii şi spălarea tegumentelor (şi a părului capului). Poate să fie nevoie de asemenea de spălături gastrice în funcţie de situaţie.

Alte măsuri terapeutice se aplică în funcţie de necesităţi: aspiraţie traheo-bronşică sau chiar respiraţie asistată, menţinerea tensiunii arteriale, anticonvulsivante, etc.

Oxime (obidoxima şi pralidoxima) accelerează procesul de desfacere a legăturii covalente dintre gruparea dialchilfosforil şi AchE. Aceasta reactivează enzima, motiv pentru care oximele mai sunt cunoscute şi ca reactivatori de colinesterază şi pot fi utile în tratamentul intoxicaţiei cu organofosforice. Efectul oximelor depinde de forma radicalilor alchil. Astfel spre exemplu aceşti reactivatori sunt mult mai activi faţă de dimetilfosforil decât faţă de dietilfosforil. În timp este posibil ca radicalul dialchilfosforil să piardă o grupare alchil, ceea ce împiedică efectul oximelor.